J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
abstraktné
Stabilné zmeny v expresii neurónových génov boli študované ako mediátory závislých stavov. Obzvlášť zaujímavý je transkripčný faktor AFosB, skrátený a stabilný génový produkt FosB, ktorého expresia v nucleus accumbens (NAc), kľúčová oblasť odmeňovania, je indukovaná chronickým vystavením prakticky všetkým drogám zneužívania a reguluje ich psychomotorické a odmeňujúce účinky.
Fosforylácia na Ser (27) prispieva k stabilite a akumulácii ΔFosB po opakovanej expozícii liekom a oNedávna práca ukazuje, že proteínkináza CaMKIIa fosforyluje AFosB v Ser (27) a reguluje jeho stabilitu in vivo.
Tu identifikujeme dve ďalšie miesta na AFosB, ktoré sú fosforylované in vitro pomocou CaMKIIa, Thr (149) a Thr (180), a demonštrovať ich reguláciu in vivo chronickým kokaínom. Ukázali sme, že fosfomimetická mutácia Thr (149) (T149D) dramaticky zvyšuje transkripčnú aktivitu AP-1, zatiaľ čo mutácia alanínu neovplyvňuje transkripčnú aktivitu v porovnaní s AFosB divokého typu (WT).
Použitie in vivo vírusom sprostredkovaného prenosu génu AFosB-T149D alebo AFosB-T149A in myš, zistili sme, že nadmerná expresia ΔFosB-T149D v NAc vedie k väčšej lokomotorickej aktivite ako odozva na počiatočnú nízku dávku kokaínu ako WT AFosB, pri nadmernej expresii ΔFosB-T149A nevyvoláva psychomotorickú senzibilizáciu na chronický nízky dávkový kokaín pozorovaný po nadmernej expresii WT AFosB a ruší senzibilizáciu pozorovanú u kontrolných zvierat pri vyšších dávkach kokaínu..
Ďalej demonštrujeme, že mutácia Thr (149) neovplyvňuje stabilitu AFosB nadmerne exprimovanú u myší NAc, čo naznačuje, že behaviorálne účinky týchto mutácií sú riadené ich zmenenými transkripčnými vlastnosťami.
Copyright © 2014 autori 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
CaMKII; accumbens; kokaín; fosforylácie; transkripcie; δFosB
;