KOMENTÁRE: Eric Nestler uvádza veľa podrobností o DeltaFosB a závislosti. (Odvtedy bolo objavených viac.) Jednoducho povedané, DeltaFosB stúpa v okruhu odmien v reakcii na chronické požívanie drog a určitých prirodzených odmien. Jeho evolučným účelom je dosiahnuť, aby ste ho dostali, kým je dobré (jedlo a sex) - to znamená, že senzibilizujte centrum odmien. Avšak mimoriadne normálne verzie prírodných odmien môžu viesť k nadmernej konzumácii a akumulácii DeltaFosB… a zmenám mozgu, ktoré spôsobujú väčšie chcenie a binging. Je zaujímavé, že dospievajúci produkujú oveľa viac DeltaFosB ako dospelí, čo je jeden z dôvodov, prečo sú náchylnejšie na závislosť.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Október 2008 vol. 363 č. 1507 3245-3255
+ Autorské príslušnosti Oddelenie neurovedy, Mount Sinai School of Medicine
New York, NY 10029, USA
abstraktné
Regulácia génovej expresie sa považuje za prijateľný mechanizmus drogovej závislosti vzhľadom na stabilitu abnormalít správania, ktoré definujú závislý stav. Medzi mnohými transkripčnými faktormi, o ktorých je známe, že ovplyvňujú proces závislosti, je jedným z najlepšie charakterizovaných ΔFosB, ktorý je indukovaný v oblastiach odmeny mozgu chronickým vystavením prakticky všetkým zneužívaným drogám a sprostredkuje senzibilizované reakcie na vystavenie účinkom lieku. Pretože AFosB je vysoko stabilný proteín, predstavuje mechanizmus, ktorým lieky vyvolávajú trvalé zmeny v expresii génov dlho po ukončení užívania lieku. V súčasnosti prebiehajú štúdie na preskúmanie podrobných molekulárnych mechanizmov, pomocou ktorých AFosB reguluje cieľové gény a vyvoláva ich behaviorálne účinky, Blížime sa k tejto otázke pomocou DNA expresných polí spojených s analýzou remodelácie chromatínu - zmien v posttranslačných modifikáciách histónov na promótoroch génov regulovaných liečivom - na identifikáciu génov, ktoré sú regulované liekmi zneužívania prostredníctvom indukcie AFosB a na získanie prehľadu podrobných molekulárnych mechanizmov. Naše zistenia stanovujú remodeláciu chromatínu ako dôležitého regulačného mechanizmu, ktorý je základom liečivej plasticity vyvolanej liečivom, a sľubujú, že odhalia zásadne nový pohľad na to, ako AFosB prispieva k závislosti regulovaním expresie špecifických cieľových génov v dráhach odmeňovania mozgu.
1. Úvod
Štúdia transkripčných mechanizmov závislosti je založená na hypotéze, že regulácia génovej expresie je jedným z dôležitých mechanizmov, prostredníctvom ktorých chronické vystavenie sa drogám spôsobujúcim dlhodobé zmeny v mozgu, ktoré sú základom behaviorálnych abnormalít, ktoré definujú stav závislosti. (Nestler 2001). Dôsledkom tejto hypotézy je, že zmeny vyvolané liečivami v dopaminergnom a glutamatergickom prenose av morfológii určitých typov neuronálnych buniek v mozgu, ktoré sú v korelácii so závislým stavom, sú čiastočne sprostredkované zmenami v expresii génov.
Práca za posledných 15 rokov priniesla čoraz viac dôkazov o úlohe génovej expresie pri drogovej závislosti, pretože niekoľko transkripčných faktorov - proteínov, ktoré sa viažu na špecifické prvky odpovede v promótorových oblastiach cieľových génov a regulujú expresiu týchto génov - sa podieľa na drogová akcia. Medzi prominentné príklady patrí AFosB (proteín rodiny Fos), proteín viažuci cAMP-responzívny element (CREB), indukovateľný skorý represor cAMP (ICER), aktivujúce transkripčné faktory (ATF), proteíny odpovede na skorý rast (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), nukleárny faktor κB (NFκB) a glukokortikoidový receptor (O'Donovan a kol. 1999; Mackler a kol. 2000; Ang a kol. 2001; Deroche-Gamonet a kol. 2003; Carlezon a kol. 2005; Green a kol. 2006, 2008). Tento prehľad sa zameriava na AFosB, ktorý, ako sa zdá, zohráva jedinečnú úlohu v procese závislosti, ako spôsob na ilustráciu typov experimentálnych prístupov, ktoré boli použité na výskum transkripčných mechanizmov závislosti.
2. Indukcia AFosB v nucleus accumbens liekmi zneužívania
AFosB je kódovaný fosB génom (Obrázok 1) a zdieľa homológiu s inými faktormi transkripcie rodiny Fos, medzi ktoré patria c-Fos, FosB, Fra1 a Fra2 (Morgan & Curran 1995). Tieto proteíny rodiny Fos heterodimerizujú s proteínmi rodiny Jun (c-Jun, JunB alebo JunD) za vzniku aktívnych aktivátorových proteínov -1 (AP-1) transkripčných faktorov, ktoré sa viažu na miesta AP-1 (konsenzus sekvencia: TGAC / GTCA) prítomný v promótory určitých génov na reguláciu ich transkripcie. Tieto proteíny rodiny Fos sú indukované rýchlo a prechodne v špecifických oblastiach mozgu po akútnom podaní mnohých liekov zneužívania (Obrázok 2; Graybiel a kol. 1990; Young a kol. 1991; Hope a kol. 1992). Tieto reakcie sú najvýraznejšie pozorované v nucleus accumbens a dorzálnom striate, ktoré sú dôležitými mediátormi odmeňovania a lokomotorického pôsobenia liekov. Všetky tieto proteíny rodiny Fos sú však vysoko nestabilné a počas niekoľkých hodín po podaní liečiva sa vracajú na základné hodnoty.
Obrázok 1
Biochemický základ jedinečnej stability ΔFosB: a) FosB (338 aa, Mr približne. 38 kD) a (b) AFosB (237 aa, Mr približne. 26 kD) sú kódované génom fosB. ΔFosB je generovaný alternatívnym zostrihom a chýba mu C-koncových 101 aminokyselín prítomných vo FosB. Sú známe dva mechanizmy, ktoré zodpovedajú za stabilitu ΔFosB. Najskôr ΔFosB chýbajú dve degronové domény prítomné na C-konci FosB s plnou dĺžkou (a nachádzajú sa tiež vo všetkých ostatných proteínoch rodiny Fos). Jedna z týchto degronových domén sa zameriava na FosB na ubikvitináciu a degradáciu v proteazóme. Ďalšia degronová doména je zameraná na degradáciu FosB mechanizmom nezávislým od ubikvitínu a proteazómu. Po druhé, AFosB je fosforylovaný kazeínkinázou 2 (CK2) a pravdepodobne inými proteínkinázami (a) na svojom N-konci, čo ďalej stabilizuje proteín.
Obrázok 2
Schéma ukazujúca postupnú akumuláciu AFosB v porovnaní s rýchlou a prechodnou indukciou iných proteínov rodiny Fos v reakcii na drogy zneužívania. a) Autorádiogram ilustruje diferenciálnu indukciu proteínov rodiny Fos v jadre accumbens akútnou stimuláciou (1 – 2 hodín po jednorazovej expozícii kokaínu) oproti chronickej stimulácii (1 deň po opakovanej expozícii kokaínu). (b) (i) Niekoľko vĺn proteínov rodiny Fos (obsahujúcich c-Fos, FosB, AFosB (izoformu 33 kD) a prípadne (a) Fra1, Fra2) sú indukované v nucleus accumbens a dorzálnych striatálnych neurónoch akútnym podávaním. drog. Tiež sú indukované biochemicky modifikované izoformy AFosB (35 – 37 kD); sú indukované na nízkych úrovniach akútnym podávaním liekov, ale pretrvávajú v mozgu dlhodobo kvôli ich stabilite. (ii) Pri opakovanom podávaní (napr. dvakrát denne) každý akútny stimul indukuje nízku hladinu stabilných izoforiem AFosB. Toto je indikované dolnou množinou prekrývajúcich sa línií, ktoré indikujú AFosB indukované každým akútnym stimulom. Výsledkom je postupné zvyšovanie celkových hladín AFosB s opakovanými stimulmi v priebehu chronickej liečby. Toto je indikované rastúcou stupňovitou čiarou v grafe.
Veľmi odlišné reakcie sú pozorované po chronickom podávaní návykových látok (Obrázok 2). Biochemicky modifikované izoformy AFosB (Mr 35 – 37 kD) sa po opakovanom vystavení lieku akumuluje v tých istých oblastiach mozgu, zatiaľ čo všetci ostatní členovia rodiny Fos vykazujú toleranciu (tj znížená indukcia v porovnaní s počiatočnými expozíciami liekmi).; Chen a kol. 1995, 1997; Hiroi a kol. 1997). Takáto akumulácia AFosB sa pozorovala prakticky pri všetkých liekoch zneužívania (tabuľka 1; Hope a kol. 1994; Nye a kol. 1995; Moratalla a kol. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich a kol. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid a kol. 2006b), hoci rôzne lieky sa trochu líšia v relatívnom stupni indukcie pozorovanom v jadre nucleus accumbens verzus shell a dorzálne striatum (Perrotti a kol. 2008). Aspoň u niektorých liekov so zneužívaním sa indukcia AFosB javí ako selektívna pre podskupinu obsahujúcu dynorfín stredne ostnatých neurónov nachádzajúcich sa v týchto oblastiach mozgu (Nye a kol. 1995; Moratalla a kol. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee a kol. 2006), hoci je potrebné s určitosťou vyvinúť viac práce. Izoformy 35-37 kD AFosB dimerizujú prevažne s JunD, aby vytvorili aktívny a dlhodobý komplex AP-1 v týchto oblastiach mozgu (Chen a kol. 1997; Hiroi a kol. 1998; Pérez-Otao a kol. 1998). Zdá sa, že indukcia liečiva AFosB v nucleus accumbens je odpoveďou na farmakologické vlastnosti liečiva ako takého a nesúvisí s volumetrickým príjmom lieku, pretože zvieratá, ktoré si sami podávajú kokaín alebo dostávajú injekcie vstrekovaných liekov, vykazujú ekvivalentnú indukciu tohto transkripčného faktora. v tejto oblasti mozgu (Perrotti a kol. 2008).
Tabuľka 1
Lieky zneužívania, o ktorých je známe, že indukujú AFosB v nucleus accumbens po chronickom podávaní.
| opiátya |
| kokaína |
| amfetamín |
| metamfetamín |
| nikotína |
| etanola |
| fencyklidínu |
| kanabinoidy |
· ↵Indukcia hlásená pre liek podávaný samostatne, okrem liečiva podávaného výskumníkom. Lieková indukcia AFosB bola demonštrovaná u potkanov aj myší, okrem nasledujúcich: iba myši, kanabinoidy; len potkan, metamfetamín, fencyklidín.
Tizoformy 35 – 37 kD ΔFosB sa akumulujú s chronickou expozíciou liečivom v dôsledku ich mimoriadne dlhých polčasov (Chen a kol. 1997; Alibhai a kol. 2007). Na rozdiel od toho neexistuje žiadny dôkaz, že zostrih AFosB alebo stabilita jeho mRNA je regulovaná podávaním liečiva. V dôsledku svojej stability preto proteín AFosB pretrváva v neurónoch aspoň niekoľko týždňov po ukončení expozície liečiva. Teraz vieme, že táto stabilita je spôsobená nasledujúcimi dvoma faktormi (Obrázok 1(i) neprítomnosť dvoch degrónových domén v AFosB, ktoré sú prítomné na C-konci kompletného FosB a všetkých ostatných proteínov rodiny Fos a zameriavajú sa na tieto proteíny na rýchlu degradáciu a (ii) fosforyláciu AFosB na jej povrchu. N-koniec kazeínkinázou 2 a možno ďalšie proteínkinázy (Ulery a kol. 2006; Carle a kol. 2007). Tstabilita izoforiem AFosB poskytuje nový molekulárny mechanizmus, ktorým môžu pretrvávať zmeny v génovej expresii indukované liečivom napriek relatívne dlhým obdobiam vysadenia lieku. Navrhli sme preto, aby AFosB fungoval ako trvalý „molekulárny prepínač“, ktorý pomáha iniciovať a udržiavať závislý stav (Nestler a kol. 2001; McClung a kol. 2004).
3. Úloha AFosB v nucleus accumbens pri regulácii behaviorálnych reakcií na drogy zneužívania
Pohľad na úlohu AFosB pri drogovej závislosti pochádza prevažne zo štúdie o bitransgénnych myšiach, v ktorých môže byť AFosB indukovaný selektívne v rámci nucleus accumbens a dorzálnej striatum dospelých zvierat (Kelz a kol. 1999). Dôležité je, že tieto myši nadmerne exprimovať AFosB selektívne v stredne ostnatých neurónoch obsahujúcich dynorfín, kde sa predpokladá, že liečivá indukujú proteín. Behaviorálny fenotyp AFosB-nadmerne exprimujúcich myší, ktorý sa určitým spôsobom podobá zvieratám po chronickej expozícii lieku, je zhrnutý tabuľka 2. Myši vykazujú po akútnom a chronickom podávaní zosilnené lokomotorické odpovede na kokaín (Kelz a kol. 1999). Vykazujú tiež zvýšenú citlivosť na odmeňujúce účinky kokaínu a morfínu v testoch kondicionovania (Kelz a kol. 1999; Zachariou a spol. 2006) a samostatne podávajú nižšie dávky kokaínu ako sú súrodenci, ktorí nadmerne nestláčajú AFosB (Colby a kol. 2003). Nadmerná expresia AFosB v nucleus accumbens tiež zveličuje rozvoj opiátovej fyzickej závislosti a podporuje toleranciu opiátových analgetík (Zachariou a spol. 2006). Na rozdiel od toho, myši exprimujúce AFosB sú normálne v niekoľkých ďalších behaviorálnych doménach, vrátane priestorového učenia, ako je hodnotené v Morrisovom vodnom bludisku (Kelz a kol. 1999).
Transkripčné mechanizmy závislosti: úloha ΔFosB
Tabuľka 2
Behaviorálny fenotyp pri indukcii AFosB v dynorfíne + neurónoch nucleus accumbens a dorzálnom striatea.
| podnet | fenotypu |
| kokaín | zvýšená lokomotorická odpoveď na akútne podanie |
| zvýšená citlivosť pohybového aparátu na opakované podávanie | |
| zvýšená preferencia upraveného miesta pri nižších dávkach | |
| zvýšená sebestačnosť pri podávaní kokaínu pri nižších dávkach | |
| zvýšená motivačná motivácia v progresívnom pomere | |
| morfium | zvýšená preferencia podmieneného miesta pri nižších dávkach liečiva |
| zvýšený rozvoj fyzickej závislosti a vysadenia | |
| znížená počiatočná analgetická odpoveď, zvýšená tolerancia | |
| alkohol | zvýšené anxiolytické reakcie |
| chod kolesa | zvýšený chod kolesa |
| sacharóza | zvýšený stimul pre postup sacharózy v progresívnom pomere |
| plnotučný | zvýšené reakcie podobné úzkosti po vysadení diéty s vysokým obsahom tuku |
| pohlavia | zvýšené sexuálne správanie |
· ↵a Fenotypy opísané v tejto tabuľke sú založené na indukovateľnej nadmernej expresii AFosB u bitransgénnych myší, kde je expresia AFosB zameraná na neuróny dynorfínu + nukleus accumbens a dorzálne striatum; niekoľkokrát nižšie hladiny AFosB sú pozorované v hipokampe a frontálnom kortexe. V mnohých prípadoch bol fenotyp priamo spojený s expresiou AFosB v jadre accumbens per se použitím prenosu vírusom sprostredkovaného génu.
Špecifické zacielenie nadmernej expresie AFosB na nucleus accumbens použitím prenosu génov sprostredkovaného vírusmi prinieslo ekvivalentné údaje (Zachariou a spol. 2006), čo naznačuje, že táto konkrétna mozgová oblasť môže zodpovedať za fenotyp pozorovaný u bitransgénnych myší, kde AFosB je tiež exprimovaný v dorzálnom striate a v menšom rozsahu v niektorých ďalších oblastiach mozgu. Okrem toho, zacielenie stredných ostnatých neurónov obsahujúcich enkefalín v nucleus accumbens a dorzálne striatum v rôznych líniách bitransgénnych myší, ktoré nedokážu ukázať väčšinu týchto behaviorálnych fenotypov, konkrétne implikuje neuróny dynorfínu + nucleus accumbens v týchto javoch.
Na rozdiel od nadmernej expresie AFosB, nadmerná expresia mutantného Jun proteínu (ACJun alebo AJunD), ktorý funguje ako dominantný negatívny antagonista AP-1-sprostredkovanej transkripcie, použitím bitransgénnych myší alebo vírusom sprostredkovaného prenosu génov vytvára opačný účinky na správanie (Peakman a kol. 2003; Zachariou a spol. 2006). Ttieto údaje naznačujú, že indukcia ΔFosB v stredne ostnatých neurónoch obsahujúcich dynorfín v nucleus accumbens zvyšuje citlivosť zvieraťa na kokaín a iné zneužívané drogy a môže predstavovať mechanizmus na relatívne predĺženú senzibilizáciu na tieto lieky.
Účinky ΔFosB sa môžu rozšíriť nad rámec regulácie citlivosti na liek per se na zložitejšie správanie súvisiace s procesom závislostí. Myši, ktoré nadmerne exprimujú AFosB, pracujú s väčšou snahou pri samo-podávaní kokaínu v progresívnych skúškach s vlastným podávaním, čo naznačuje, že AFosB môže senzibilizovať zvieratá na motivačné motivačné vlastnosti kokaínu a tým viesť k sklonu k relapsu po vysadení lieku. (Colby a kol. 2003). Myši s nadmernou expresiou AFosB tiež vykazujú zvýšené anxiolytické účinky alkoholu (Picetti a kol. 2001), fenotyp, ktorý bol spojený so zvýšeným príjmom alkoholu u ľudí. Spoločne tieto skoré zistenia naznačujú, že AFosB, okrem zvýšenej citlivosti na drogy zneužívania, produkuje kvalitatívne zmeny v správaní, ktoré podporujú správanie hľadajúce drogy, a podporuje názor uvedený vyššie, že AFosB funguje ako trvalý molekulárny prepínač pre závislých. stáť. Dôležitou otázkou v súčasnom skúmaní je, či akumulácia AFosB počas vystavenia liečivu podporuje správanie, pri ktorom dochádza k vyhľadávaniu liečiva po predĺžených ochranných obdobiach, dokonca aj po normalizácii hladín AFosB (pozri nižšie).
4. Indukcia AFosB v nucleus accumbens prirodzenými odmenami
Predpokladá sa, že nucleus accumbens funguje normálne reguláciou reakcií na prirodzené odmeny, ako sú potraviny, nápoje, sex a sociálne interakcie. V dôsledku toho existuje značný záujem o možnú úlohu tejto oblasti mozgu v tzv. Prírodných závislostiach (napr. Patologické prejedanie, hazardné hry, cvičenie atď.). Zvieracie modely takýchto podmienok sú obmedzené; Napriek tomu sme s inými zistili, že vysoká úroveň konzumácie viacerých druhov prirodzených odmien vedie k akumulácii stabilných izoforiem 35 – 37 kD AFosB v nucleus accumbens. To bolo vidieť po vysokých úrovniach behu kolies (Werme a kol. 2002) ako aj po chronickej konzumácii sacharózy, jedla s vysokým obsahom tuku alebo pohlavného styku (Teegarden & Bale 2007; Wallace a kol. 2007; Teegarden a kol. v tlači). V niektorých prípadoch je táto indukcia selektívna pre podskupinu dynorfínu + stredne ostnatých neurónov (Werme a kol. 2002). Štúdie indukovateľných, bitransgénnych myší a prenosu génov sprostredkovaných vírusmi preukázali, že nadmerná expresia AFosB v nucleus accumbens zvyšuje pohony a spotrebu týchto prirodzených odmien, zatiaľ čo nadmerná expresia dominantného negatívneho Jun proteínu spôsobuje opačný efekt.t (tabuľka 2; Werme a kol. 2002; Olausson a kol. 2006; Wallace a kol. 2007). Tieto zistenia naznačujú, že ΔFosB v tejto oblasti mozgu senzibilizuje zvieratá nielen na odmeňovanie liekov, ale aj na prirodzené odmeny a môže prispieť k stavom prirodzenej závislosti.
5. Indukcia AFosB v nucleus accumbens chronickým stresom
Vzhľadom na podstatný dôkaz, že AFosB je indukovaný v nucleus accumbens chronickým vystavením účinkom liekov a prirodzených odmien, bolo zaujímavé pozorovať, že AFosB je tiež vysoko indukovaný v tejto oblasti mozgu po niekoľkých formách chronického stresu, vrátane stresu, chronického nepredvídateľného stresu a stresu. sociálna porážka (Perrotti a kol. 2004; Vialou a kol. 2007). Na rozdiel od liekov a prirodzených odmien je však táto indukcia pozorovaná v širšom rozsahu v tejto oblasti mozgu v tom, že sa pozoruje prominentne v podskupinách dynorfínu + a enkefalínu + v stredne veľkých spinálnych neurónoch., Včasné dôkazy naznačujú, že táto indukcia AFosB môže predstavovať pozitívnu, zvládajúcu reakciu, ktorá pomáha jednotlivcovi prispôsobiť sa stresu. Táto hypotéza je podporená predbežnými zisteniami, že nadmerná expresia AFosB v nucleus accumbens, použitím indukovateľných, bitransgénnych myší alebo prenosu génov sprostredkovaných vírusmi, prejavuje reakcie podobné antidepresívam v niekoľkých behaviorálnych testoch (napr. Sociálna porážka, test núteného plávania). Expresia ACJun spôsobuje účinky podobné depresii (Vialou a kol. 2007). Okrem toho, chronické podávanie štandardných antidepresívnych liečiv vykazuje účinok podobný stresu a indukuje AFosB v tejto oblasti mozgu. Hoci je na potvrdenie týchto zistení potrebná ďalšia práca, takáto úloha by bola v súlade s pripomienkami ΔFosB zvyšuje citlivosť obvodov odmeňovania mozgu a môže tak pomôcť zvieratám zvládať stresové obdobia. Je zaujímavé, že táto hypotetická úloha pre AFosB v nucleus accumbens je podobná úlohe, ktorá bola nedávno preukázaná pre periakveduktálnu sivú, kde transkripčný faktor je tiež indukovaný chronickým stresom (Berton a kol. 2007).
6. Cieľové gény pre AFosB v nucleus accumbens
Pretože AFosB je transkripčný faktor, pravdepodobne produkuje tento zaujímavý behaviorálny fenotyp v nucleus accumbens zvýšením alebo potlačením expresie iných génov.. Ako je zobrazené v Obrázok 1, AFosB je skrátený produkt fosB génu, ktorému chýba väčšina C-koncovej transaktivačnej domény prítomnej v FosB plnej dĺžky, ale zachováva si dimerizačné a DNA-väzbové domény. AFosB sa viaže na členov rodiny Jun a výsledný dimér viaže miesta AP-1 v DNA. Niektoré štúdie in vitro naznačujú, že pretože AFosB nemá veľa svojej transaktivačnej domény, funguje ako negatívny regulátor aktivity AP-1, zatiaľ čo niekoľko ďalších ukazuje, že AFosB môže aktivovať transkripciu v miestach AP-1 (Dobrazanski a kol. 1991; Nakabeppu a Nathans 1991; Yen a kol. 1991; Chen a kol. 1997).
Použitím našich indukovateľných, bitransgénnych myší, ktoré nadmerne exprimovali AFosB alebo jeho dominantne negatívny ACJun a analyzovali expresiu génov na čipoch Affymetrix, sme demonštrovali, že v nucleus accumbens in vivo, AFosB funguje primárne ako transkripčný aktivátor, zatiaľ čo slúži ako represor pre menšiu podskupinu génov. (McClung & Nestler 2003). jaJe zrejmé, že táto diferenciálna aktivita AFosB je funkciou trvania a stupňa expresie AFosB s krátkodobými nižšími hladinami vedúcimi k väčšiemu množstvu génovej represie a dlhodobým vyšším hladinám vedúcim k väčšej aktivácii génu. To je v súlade so zistením, že krátkodobé a dlhodobé expresie AFosB vedú k opačným účinkom na správanie: krátkodobá expresia AFosB, podobne ako expresia ACJun, znižuje preferenciu kokaínu, zatiaľ čo dlhodobejšia expresia AFosB zvyšuje preferenciu kokaínu. (McClung & Nestler 2003). Mechanizmus zodpovedný za túto zmenu je v súčasnosti predmetom vyšetrovania; jedna nová možnosť, ktorá zostáva špekulatívna, je, že AFosB, na vyšších úrovniach, môže tvoriť homodiméry, ktoré aktivujú transkripciu AP-1 (Jorissen a kol. 2007).
Niekoľko cieľových génov AFosB sa stanovilo použitím kandidátskeho génového prístupu (tabuľka 3). Jeden kandidátsky gén je GluR2, kyselina alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolepropiónová (AMPA) podjednotka receptora glutamátu (Kelz a kol. 1999). Nadmerná expresia AFosB u indukovateľných bitransgénnych myší selektívne zvyšuje expresiu GluR2 v nucleus accumbens, pričom nie je pozorovaný žiadny účinok na niekoľko ďalších analyzovaných podjednotiek glutamátového receptora AMPA, zatiaľ čo expresia ACJun blokuje schopnosť kokaínu upregulovať GluR2 (Peakman a kol. 2003). AP-1 komplexy obsahujúce AFosB (a najpravdepodobnejšie JunD) viažu konsenzus AP-1 miesto prítomné v GluR2 promótore. Nadmerná expresia GluR2 prostredníctvom prenosu vírusu sprostredkovaného vírusom navyše zvyšuje odmeňujúce účinky kokaínu, podobne ako predĺžená nadmerná expresia AFosB. (Kelz a kol. 1999). Pretože AMPA kanály obsahujúce GluR2 majú nižšiu celkovú vodivosť v porovnaní s AMPA kanálmi, ktoré neobsahujú túto podjednotku, kokaínová a AFosB-sprostredkovaná upregulácia GluR2 v nucleus accumbens by mohla prinajmenšom čiastočne zodpovedať zníženým glutamátergickým reakciám pozorovaným u týchto neurónov po chronickej expozícii lieku (Kauer & Malenka 2007; tabuľka 3).
Príklady validovaných cieľov pre AFosB v nucleus accumbensa.
| terč | oblasti mozgu |
| ↑ GluR2 | znížená citlivosť na glutamát |
| ↓ dynorfinb | down-regulácia spätnej väzby κ-opioidu |
| ↑ Cdk5 | expanzia dendritických procesov |
| ↑ NFkB | rozšírenie dendritických procesov; regulácia dráh prežitia buniek |
| ↓ c-Fos | molekulárny prechod z proteínov rodiny Fos s krátkou životnosťou indukovaný akútne na AFosB indukovaný chronicky |
· ↵a Aj keď ΔFosB reguluje expresiu mnohých génov v mozgu (napr. McClung & Nestler 2003), v tabuľke sú uvedené iba tie gény, ktoré spĺňajú najmenej tri z nasledujúcich kritérií: (i) zvýšená (↑) alebo znížená (↓) expresia po ΔFosB nadexpresia, (ii) recipročná alebo ekvivalentná regulácia pomocou ΔcJun, dominantného negatívneho inhibítora transkripcie sprostredkovanej AP-1, (iii) komplexy AP-1 s obsahom AFosB sa viažu na miesta AP-1 v promótorovej oblasti génu a ( iv) AFosB spôsobuje podobný účinok na aktivitu génového promótora in vitro, aký je viditeľný in vivo.
· ↵b Napriek dôkazom, že AFosB potláča gén dynorfínu v modeloch zneužívania drog (Zachariou et al. 2006), existujú aj iné dôkazy, že môže pôsobiť na aktiváciu génu za rôznych okolností (pozri Cenci 2002).
Tabuľka 3
Príklady validovaných cieľov pre AFosB v nucleus accumbensa.
Ďalší kandidátny cieľový gén AFosB v nucleus accumbens je opioidný peptid, dynorfín, Pripomeňme, že sa zdá, že AFosB je indukovaný návykovými látkami, špecificky v bunkách produkujúcich dynorfín v tejto oblasti mozgu. Lieky so zneužívaním majú komplexné účinky na expresiu dynorfínu, pričom zvýšenie alebo zníženie sa pozoruje v závislosti od použitých podmienok liečby. Gén dynorfínu obsahuje miesta podobné AP-1, ktoré môžu viazať AP-1 komplexy obsahujúce AFosB. Okrem toho sme ukázali, že indukcia AFosB potláča expresiu génu dynorfínu v nucleus accumbens (Zachariou a spol. 2006). Predpokladá sa, že Dynorphin aktivuje κ-opioidné receptory na VTA dopamínových neurónoch a inhibuje dopaminergnú transmisiu, a tým downreguluje mechanizmy odmeňovania (Shippenberg & Rea 1997). HPreto by represia ΔFosB dynorfínovej expresie mohla prispieť k zlepšeniu mechanizmov odmien sprostredkovaných týmto transkripčným faktorom. Teraz existujú priame dôkazy podporujúce zapojenie represie génu dynorfínu do fenotypu správania ΔFosB (Zachariou a spol. 2006).
Nedávne dôkazy ukázali, že AFosB tiež potláča c-fos gén, ktorý pomáha vytvárať molekulárny prepínač - z indukcie niekoľkých proteínov rodiny Fos s krátkou životnosťou po akútnom vystavení liečivu prevládajúcej akumulácii AFosB po chronickej expozícii lieku—Zadané skôr (Renthal a kol. v tlači). Mechanizmus zodpovedný za AFosB represiu expresie c-fos je komplexný a je uvedený nižšie.
Iný prístup použitý na identifikáciu cieľových génov AFosB meral zmeny génovej expresie, ku ktorým dochádza pri indukovateľnej nadmernej expresii AFosB (alebo ACJun) v nucleus accumbens použitím DNA expresných polí, ako je opísané vyššie. Tento prístup viedol k identifikácii mnohých génov, ktoré sú hore alebo dole regulované expresiou AFosB v tejto oblasti mozgu (Chen et al. 2000, 2003; Ang a kol. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gény, ktoré sa zdajú byť indukované pôsobením ΔFosB ako transkripčného aktivátora, sú kináza závislá od cyklínu-5 (Cdk5) a jej kofaktor P35 (Bibb a kol. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 je tiež indukovaný chronickým kokaínom v nucleus accumbens, čo je účinok blokovaný expresiou ACJun a AFosB sa viaže na a aktivuje gén Cdk5 prostredníctvom miesta AP-1 vo svojom promótore (Chen a kol. 2000; Peakman a kol. 2003). Cdk5 je dôležitým cieľom AFosB, pretože jeho expresia bola priamo spojená so zmenami v stave fosforylácie mnohých synaptických proteínov vrátane podjednotiek receptora glutamátu. (Bibb a kol. 2001), ako aj zvýšenie dendritickej hustoty chrbtice (Norrholm a kol. 2003; Lee a kol. 2006), v nucleus accumbens, ktoré sú spojené s chronickým podávaním kokaínu (\ tRobinson & Kolb 2004). V poslednom čase bola regulácia aktivity Cdk5 v nucleus accumbens priamo spojená so zmenami v behaviorálnych účinkoch kokaínu (Taylor a kol. 2007).
Iný cieľ AFosB identifikovaný použitím mikročipov je NFκB. Tento transkripčný faktor je indukovaný v nucleus accumbens prostredníctvom nadmernej expresie AFosB a chronického kokaínu, čo je účinok blokovaný expresiou ACJun (Ang a kol. 2001; Peakman a kol. 2003). Posledné dôkazy naznačujú, že indukcia NFκB môže tiež prispieť k schopnosti kokaínu indukovať dendritické tŕne v neurónoch nucleus accumbens (Russo a kol. 2007). Okrem toho sa NFκB podieľa na niektorých neurotoxických účinkoch metamfetamínu v striatálnych oblastiach (Asanuma & Cadet 1998). Pozorovanie, že NFKB je cieľovým génom pre AFosB, zdôrazňuje komplexnosť mechanizmov, ktorými AFosB sprostredkováva účinky kokaínu na génovú expresiu. Okrem génov regulovaných AFosB priamo prostredníctvom miest AP-1 na promótoroch génov by sa očakávalo, že AFosB bude regulovať mnoho ďalších génov prostredníctvom zmenenej expresie NFκB a pravdepodobne iného transkripčného regulačného proteínu.s.
DNA expresné polia poskytujú bohatý zoznam mnohých ďalších génov, ktoré môžu byť priamo alebo nepriamo zacielené AFosB. Medzi tieto gény patria ďalšie receptory neurotransmiterov, proteíny podieľajúce sa na pre- a postsynaptických funkciách, mnohé typy iónových kanálov a intracelulárne signálne proteíny, ako aj proteíny, ktoré regulujú neuronálny cytoskelet a rast buniek (McClung & Nestler 2003). Ďalšia práca je potrebná na potvrdenie každého z týchto početných proteínov ako bona fide cieľov kokaínu pôsobiacich prostredníctvom AFosB a na stanovenie presnej úlohy, ktorú každý proteín hrá pri sprostredkovaní komplexných neurálnych a behaviorálnych aspektov pôsobenia kokaínu. V konečnom dôsledku bude mať zásadný význam prejsť od analýzy jednotlivých cieľových génov k regulácii skupín génov, ktorých koordinovaná regulácia je pravdepodobne potrebná na sprostredkovanie závislého stavu.
7. Indukcia AFosB v iných oblastiach mozgu
Diskusia sa doteraz zameriavala výlučne na nucleus accumbens. Aj keď je to kľúčový región odmeňovania mozgov a dôležitý pre návykové aktivity kokaínu a iných drog zneužívania, mnohé ďalšie oblasti mozgu sú tiež kľúčové pri rozvoji a udržiavaní stavu závislosti. Dôležitou otázkou je, či AFosB pôsobiaci v iných oblastiach mozgu za jadrom nucleus accumbens môže tiež ovplyvniť závislosť od drog. jaV súčasnosti sa zvyšuje množstvo dôkazov o tom, že stimulačné a opiátové drogy zneužívajú indukciu AFosB v niekoľkých oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na rôznych aspektoch závislosti.n (Nye a kol. 1995; Perrotti a kol. 2005, 2008; McDaid a kol. 2006,b; Liu a kol. 2007).
Nedávna štúdia systematicky porovnávala indukciu AFosB v týchto rôznych oblastiach mozgu na štyroch rôznych drogách zneužívania: kokaín; morfín; kanabinoidy; a etanol (tabuľka 4; Perrotti a kol. 2008). Všetky štyri liečivá indukujú transkripčný faktor v rôznom stupni v nucleus accumbens a dorzálnom striatu, ako aj v prefrontálnom kortexe, amygdale, hipokampuse, jadre lôžka stria terminalis a intersticiálnom jadre zadnej končatiny prednej komôrky., Samotný kokaín a etanol indukujú AFosB v laterálnej priehradke, všetky liečivá okrem kanabinoidov indukujú AFosB v perikveduktálnom sivom stave a kokaín je jedinečný pri indukcii AFosB v ergonomických bunkách gamma-aminomaslovej kyseliny (GABA) v zadnej ventrálnej tegmentálnej oblasti (Perrotti et. al. 2005, 2008). Okrem toho sa ukázalo, že morfín indukuje AFosB vo ventrálnej pallidum (McDaid a kol. 2006). V každej z týchto oblastí sú to izoformy 35-37 kD AFosB, ktoré sa akumulujú s chronickou expozíciou liečivu a pretrvávajú počas relatívne dlhého obdobia počas vysadenia.
Tabuľka 4
Porovnanie oblastí mozgu, ktoré vykazujú indukciu AFosB po chronickom vystavení reprezentatívnym liekoma.
| kokaín | morfium | etanol | kanabinoidy | |
| nucleus accumbens | ||||
| jadro | + | + | + | + |
| škrupina | + | + | + | + |
| chrbtové striatum | + | + | + | + |
| ventral pallidumb | nd | + | nd | nd |
| prefrontálnych kôrac | + | + | + | + |
| priečne prepážky | + | - | + | - |
| mediálne septum | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| bájna morská príšera | ||||
| zubatý gyrus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| Amygdala | ||||
| bazolaterální | + | + | + | + |
| centrálnej | + | + | + | + |
| prostredný | + | + | + | + |
| periakveduktálna sivá | + | + | + | - |
| ventrálna tegmentová oblasť | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵Tabuľka neuvádza relatívne hladiny indukcie AFosB rôznymi liekmi. Pozri Perrotti et al. (2008) pre tieto informácie.
· ↵b Účinok kokaínu, etanolu a kanabinoidov na indukciu AFosB v ventrálnej palideum sa zatiaľ neskúmal, ale takáto indukcia sa pozorovala v reakcii na metamfetamín (McDaid et al. 2006b).
· ↵Indukcia AFosB je pozorovaná v niekoľkých subregiónoch prefrontálneho kortexu, vrátane infralimbického (mediálneho prefrontálneho) a orbitofrontálneho kortexu.
Hlavným cieľom budúceho výskumu je uskutočniť štúdie, analogické s tými, ktoré sú opísané vyššie pre nucleus accumbens, na určenie neurálnych a behaviorálnych fenotypov sprostredkovaných AFosB pre každú z týchto oblastí mozgu. Predstavuje to obrovský záväzok, je však rozhodujúci pre pochopenie globálneho vplyvu AFosB na závislosť.
Nedávno sme urobili významný krok v tomto ohľade použitím prenosu génov sprostredkovaného vírusmi na charakterizáciu účinkov AFosB v subregióne prefrontálneho kortexu, menovite orbitofrontálneho kortexu. Tento región je silne zapojený do závislosti, najmä v prispievaní k impulzívnosti a kompulzívnosti, ktorá charakterizuje závislý stav (Kalivas & Volkow 2005). Zaujímavé je, že na rozdiel od nucleus accumbens, kde samo podávaný a vyvolaný kokaín indukujú porovnateľné hladiny AFosB, ako bolo uvedené vyššie pozorovali sme, že samopodanie kokaínu spôsobuje niekoľkonásobne vyššiu indukciu AFosB v orbitofrontálnom kortexe, čo naznačuje, že táto odpoveď môže súvisieť s voliteľnými aspektmi podávania liekov. (Winstanley a kol. 2007). Potom sme použili testy pozornosti a rozhodovania hlodavcov (napr. Sériový reakčný čas piatich volieb a testy oneskorenia diskontovania), aby sme zistili, či AFosB v orbitofrontálnom kortexe prispieva k zmenám kognície vyvolaným liečivom. Zistili sme, že chronická liečba kokaínom spôsobuje toleranciu k kognitívnym poruchám spôsobeným akútnym kokaínom. Vírusom sprostredkovaná nadmerná expresia AFosB v tejto oblasti napodobňovala účinky chronického kokaínu, zatiaľ čo nadmerná expresia dominantného negatívneho antagonistu, AJunD, zabraňuje tejto behaviorálnej adaptácii. Analýza DNA expresie microarray identifikovala niekoľko potenciálnych molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom tejto zmeny správania, vrátane zvýšenia transkripcie metabotrofného glutamátového receptora mGluR5 a GABA sprostredkovaného metabotrofným glutamátom sprostredkovaným kokaínom a AFosB.A ako aj substancia P (Winstanley a kol. 2007). Vplyv týchto a mnohých ďalších predpokladaných cieľov AFosB vyžaduje ďalšie skúmanie.
Tieto zistenia ukazujú, že AFosB pomáha sprostredkovať toleranciu k účinkom kokaínu, ktoré narúšajú kognitívne funkcie. Užívatelia, ktorí pociťujú toleranciu voči škodlivým účinkom kokaínu, sa s väčšou pravdepodobnosťou stanú závislými od kokaínu, zatiaľ čo tí, ktorí považujú drogu za rušivejšiu v práci alebo v škole, sú menej náchylní k závislosti (Shaffer & Eber 2002). Tolerancia kognitívnych porúch spôsobených akútnym kokaínom u jedincov so skúsenosťami s kokaínom preto môže uľahčiť udržanie závislosti. Týmto spôsobom môže indukcia AFosB v orbitofrontálnom kortexe podporovať závislý stav, podobný jeho účinkom v nucleus accumbens, kde AFosB podporuje závislosť zvýšením odmeňovacích a stimulačných motivačných účinkov lieku.
8. Epigenetické mechanizmy pôsobenia AFosB
Až donedávna sa všetky štúdie transkripčnej regulácie v mozgu spoliehali na merania hladín mRNA v ustálenom stave. Napríklad hľadanie cieľových génov ΔFosB zahŕňalo identifikáciu zvýšenia alebo zníženia mRNA po nadmernej expresii ΔFosB alebo ΔcJun, ako už bolo uvedené. Táto úroveň analýzy bola veľmi užitočná pri identifikácii predpokladaných cieľov pre ΔFosB; je však neodmysliteľne obmedzený v poskytovaní vhľadu do príslušných základných mechanizmov. Všetky štúdie mechanizmov sa skôr spoliehali na opatrenia in vitro, ako je väzba AFosB na promótorové sekvencie génu v testoch gélového posunu alebo regulácia AFosB promótorovej aktivity v bunkovej kultúre. To je neuspokojivé, pretože mechanizmy regulácie transkripcie ukazujú dramatické variácie medzi bunkovými typmi a bunkovými typmi, takže je prakticky úplne neznáme, ako zneužívaná droga alebo AFosB reguluje svoje špecifické gény v mozgu in vivo.
Štúdie epigenetických mechanizmov umožňujú po prvý raz posunúť obal o jeden krok ďalej a priamo skúmať transkripčnú reguláciu v mozgoch chovaných zvierat (Tsankova a kol. 2007). Historicky termín epigenetika opisuje mechanizmy, ktorými môžu byť bunkové znaky dedené bez zmeny v DNA sekvencii. Termín používame v širšom zmysle, aby zahŕňal „štrukturálnu adaptáciu chromozomálnych oblastí tak, aby sa registrovali, signalizovali alebo udržiavali zmenené stavy aktivity“ (Bird 2007). Teraz teda vieme, že aktivita génov je riadená kovalentnou modifikáciou (napr. Acetyláciou, metyláciou) histónov v okolí génov a získavaním rôznych druhov koaktivátorov alebo korepresorov transkripcie. Testy chromatínovej imunoprecipitácie (ChIP) umožňujú využiť tieto rastúce znalosti biológie chromatínu na stanovenie stavu aktivácie génu v konkrétnej oblasti mozgu zvieraťa liečeného zneužívaným liekom.
Príklady, ako nám štúdie chromatínovej regulácie pomôžu pochopiť podrobné molekulárne mechanizmy pôsobenia kokaínu a AFosB, sú uvedené v Obrázok 3, Ako je uvedené vyššie, AFosB môže fungovať buď ako transkripčný aktivátor alebo represor, v závislosti od cieľového génu, ktorého sa to týka. Aby sme získali prehľad o týchto činnostiach, analyzovali sme stav chromatínu dvoch reprezentatívnych cieľových génov pre AFosB, cdk5, ktorý je indukovaný AFosB a c-fos, ktorý je potlačený v nucleus accumbens. Štúdie imunoprecipitácie chromatínu ukázali, že kokaín aktivuje gén cdk5 v tejto oblasti mozgu prostredníctvom nasledujúcej kaskády: AFosB sa viaže na gén cdk5 a potom rekrutuje histón acetyltransferázy (HAT; ktoré acetylovať blízke históny) a faktory SWI – SNF; obe akcie podporujú transkripciu génu (Kumar a kol. 2005; Levine a kol. 2005). Chronický kokaín ďalej zvyšuje acetyláciu histónov prostredníctvom fosforylácie a inhibície histónových deacetyláz (HDAC; ktoré normálne deacetylovali a reprimujú gény; Renthal a kol. 2007). Naopak kokaín potláča c-fos gén: keď sa AFosB viaže na tento gén, regrutuje HDAC a možno aj histónové metyltransferázy (HMT; ktoré metylujú blízke históny) a tým inhibujú transkripciu c-fos (Obrázok 3; Renthal a kol. v tlači). Ústredná otázka znie: čo určuje, či ΔFosB aktivuje alebo potláča gén, keď sa viaže na promótor tohto génu?
Obrázok 3
Epigenetické mechanizmy pôsobenia AFosB. Obrázok ilustruje veľmi odlišné následky, keď sa AFosB viaže na gén, ktorý aktivuje (napr. Cdk5) verzus represie (napr. C-fos). (a) Na promótore cdk5 regrutuje AFosB faktory HAT a SWI – SNF, ktoré podporujú aktiváciu génu. Existujú aj dôkazy o vylúčení HDAC (pozri text). (b) Naproti tomu u c-fos promótora AFosB rekrutuje HDAC1, ako aj snáď HMT, ktoré represujú expresiu génu. A, P a M znázorňujú acetyláciu, fosforyláciu a metyláciu histónov.
Tieto skoré štúdie epigenetických mechanizmov drogovej závislosti sú vzrušujúce, pretože sľubujú odhalenie zásadne nových informácií o molekulárnych mechanizmoch, ktorými lieky na zneužívanie regulujú génovú expresiu v nucleus accumbens a iných oblastiach mozgu. Kombinácia expresných polí DNA s takzvanými ChIP testmi na čipoch (kde je možné analyzovať zmeny v štruktúre chromatínu alebo väzbe transkripčného faktora v širokom spektre genómu) povedie k identifikácii cieľových génov liečiva a AFosB s oveľa vyššími úrovňami spoľahlivosti a úplnosti. Okrem toho sú epigenetické mechanizmy obzvlášť atraktívnymi kandidátmi na sprostredkovanie veľmi dlhotrvajúcich javov, ktoré sú centrálne pre stav závislosti. Takýmto spôsobom zmeny vyvolané liečivom a AFosB v modifikáciách histónov a súvisiacich epigenetických zmenách poskytujú potenciálne mechanizmy, ktorými môžu transkripčné zmeny pretrvávať dlho potom, čo prestane pôsobiť liek a možno aj potom, čo AFosB degraduje na normálne hladiny.
9. závery
Schéma indukcie ΔFosB v nucleus accumbens chronickým vystavením prírodným odmenám, stresu alebo zneužívaniu návykových látok vyvoláva zaujímavú hypotézu o normálnom fungovaní proteínu v tejto oblasti mozgu. Ako je znázornené v Obrázok 2existuje za normálnych podmienok znateľná hladina ΔFosB v nucleus accumbens. Toto je jedinečné pre striatálne oblasti, pretože ΔFosB je na základnej čiare inde v celom mozgu nedetegovateľný. Predpokladáme, že hladiny ΔFosB v nucleus accumbens predstavujú odpočet vystavenia jednotlivca emocionálnym stimulom, pozitívnym aj negatívnym, integrovaným počas relatívne dlhého časového obdobia vzhľadom na časové vlastnosti proteínu. Čiastočné rozdiely v bunkovej špecifickosti indukcie ΔFosB odmeňovaním oproti averzívnym stimulom sú zle pochopené a je potrebné vyvinúť ďalšie úsilie na objasnenie funkčných dôsledkov týchto rozdielov. Ďalej predpokladáme, že keď vyššia úroveň emočnej stimulácie indukuje viac ΔFosB v neurónoch nucleus accumbens, ich fungovanie sa zmení tak, že sa stanú citlivejšími na stimuly, ktoré sa oplatia. Týmto spôsobom by indukcia ΔFosB podporovala pamäť súvisiacu s odmenou (tj. Emocionálnu) prostredníctvom aferentných projektov nucleus accumbens. Za normálnych okolností by indukcia miernych hladín ΔFosB odmeňovaním alebo averznými stimulmi bola adaptívna zosilnením prispôsobenia zvieraťa výzvam v oblasti životného prostredia. Avšak nadmerná indukcia ΔFosB pozorovaná za patologických podmienok (napr. Chronické vystavenie sa zneužívaniu drog) by viedla k nadmernej senzibilizácii obvodov nucleus accumbens a v konečnom dôsledku by prispela k patologickému správaniu (napr. Nutkavé hľadanie a užívanie drog) spojené s drogovou závislosťou. Indukcia ΔFosB v iných mozgových oblastiach by pravdepodobne prispela k odlišným aspektom závislého stavu, ako to naznačujú nedávne zistenia pôsobenia ΔFosB v orbitofrontálnej kôre.
Ak je táto hypotéza správna, zvyšuje sa zaujímavá možnosť, že hladiny ΔFosB v nucleus accumbens alebo možno v iných mozgových oblastiach by sa mohli použiť ako biomarker na hodnotenie stavu aktivácie obvodov odmeňovania jednotlivca, ako aj stupňa, do ktorého jedinec je „závislý“, a to tak počas vývoja závislosti, ako aj pri jeho postupnom ubúdaní počas dlhodobého vysadzovania alebo liečby. Použitie AFosB ako markera stavu závislosti bolo demonštrované na zvieracích modeloch. Dospievajúce zvieratá vykazujú oveľa väčšiu indukciu ΔFosB v porovnaní so staršími zvieratami, čo je v súlade s ich vyššou citlivosťou na závislosť (Ehrlich a kol. 2002). Okrem toho, útlm odmeňovania účinky nikotínu s GABAB alosterického modulátora pozitívneho na receptor receptora je spojený s blokádou indukcie nikotínu AFosB v nucleus accumbens (Mombereau a kol. 2007). Aj keď je vysoko špekulatívne, je možné, že PET molekula s malou molekulou s vysokou afinitou k AFosB by mohla byť použitá na pomoc pri diagnostike návykových porúch, ako aj monitorovaní priebehu liečby.
Nakoniec samotný ΔFosB alebo ktorýkoľvek z mnohých génov, ktoré reguluje - identifikované prostredníctvom polí expresie DNA alebo ChIP na čipových testoch - predstavujú potenciálne ciele pre vývoj zásadne nových spôsobov liečby drogovej závislosti. Sme presvedčení, že je nevyhnutné hľadať nad rámec tradičných liekových cieľov (napr. Neurotransmiterové receptory a transportéry) potenciálne liečivé látky pre závislosť. Transkripčné mapy pre celý genóm schopné dnešných pokrokových technológií poskytujú sľubný zdroj týchto nových cieľov v našom úsilí lepšie liečiť a nakoniec liečiť návykové poruchy.
Poďakovanie
Zverejnenie. Autor neuvádza žiadne konflikty záujmov pri príprave tohto preskúmania.
poznámky pod čiarou
· Jeden príspevok zo 17 k číslu diskusného stretnutia „Neurobiológia závislosti: nové výhľady“.
· © 2008 Kráľovská spoločnosť
Referencie
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Zelená CK,
3. Potaškin JA,
4. Nestler EJ
2007 Regulácia expresie mRNA fosB a AfosB: štúdie in vivo a in vitro. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Indukcia NFκB v nucleus accumbens chronickým podávaním kokaínu. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Kadet JL
1998 Metamfetamínom indukované zvýšenie striatálnej NFKB DNA-väzbovej aktivity je zoslabené u superoxid dismutázových transgénnych myší. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. a kol.
2007 Indukcia AFosB v periakveduktálnom sivom stresom podporuje aktívne kooperačné reakcie. Neurón. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA,
2. a kol.
2001 Účinky chronickej expozície kokaínu sú regulované neuronálnym proteínom Cdk5. Nature. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Vtáčik A
2007 Vnímanie epigenetiky. Nature. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Absencia konzervovanej C-terminálnej degrónovej domény prispieva k jedinečnej stabilite ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Carlezon WA, ml.,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 Mnoho tvárí CREB. Trends Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Transkripčné faktory zapojené do patogenézy dyskinézy vyvolanej l-DOPA na krysom modeli Parkinsonovej choroby. Aminokyseliny. 23, 105–109.
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nie, HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Dúfam, BT,
7. Nestler EJ
1995 Regulácia AFosB a FosB-podobných proteínov elektrokonvulzívnym záchvatom (ECS) a kokaínom. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Dúfam, BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Chronické FRA: stabilné varianty AFosB indukované v mozgu chronickými liečbami. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Indukcia cyklín-dependentnej kinázy 5 v hipokampuse chronickými elektrokonvulzívnymi záchvatmi: úloha AFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 Downregulácia CCAAT-enhancer viažuceho proteínu beta u AFosB transgénnych myší a elektrokonvulzívnych záchvatov. Neuropsychofarmakologie. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Vlastné DW
2003 AFosB zvyšuje stimuláciu kokaínu. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. a kol.
2003 Glukokortikoidový receptor ako potenciálny cieľ na zníženie zneužívania kokaínu. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Oba produkty génu fosB, FosB a jeho krátka forma, FosB / SF, sú transkripčné aktivátory vo fibroblastoch. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.
17. ↵
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
Myši 2002 Periadolescent vykazujú zvýšenú reguláciu AFosB v reakcii na kokaín a amfetamín. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amfetamín a kokaín indukujú špecifickú aktiváciu c-fos génu v kompartmentoch striosómov a matríc. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. Zelená CK,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Indukcia expresie ICER v jadre accumbens stresom alebo amfetamínom zvyšuje behaviorálne reakcie na emocionálne podnety. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
20. ↵
1. Zelená CK,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Indukcia aktivačných transkripčných faktorov (ATF) ATF2, ATF3 a ATF4 v nucleus accumbens a ich regulácia emocionálneho správania. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N,
2. hnedá J,
3. Haile C,
4. Ye H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 FosB mutantné myši: strata chronickej kokaínovej indukcie proteínov príbuzných Fos a zvýšená citlivosť na psychomotorické a obohacujúce účinky kokaínu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. hnedá J,
3. Ye H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Základná úloha fosB génu pri molekulárnych, bunkových a behaviorálnych účinkoch elektrokonvulzívnych záchvatov. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
23. ↵
1. Nádej B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Regulácia expresie IEG a väzba AP-1 chronickým kokaínom v nucleus accumbens potkana. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. Dúfam, BT,
2. Nie, HE,
3. Kelz MB,
4. Vlastné DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Indukcia dlho trvajúceho komplexu AP-1 zloženého zo zmenených proteínov podobných Fos v mozgu chronickou kokaínom a inými chronickými liečbami. Neurón. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007 Dimerizácia a DNA-väzbové vlastnosti transkripčného faktora AFosB. Biochémie. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am. J. Psychiatria. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synaptická plasticita a závislosť. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. a kol.
1999 Expresia transkripčného faktora AFosB v mozgu riadi citlivosť na kokaín. Nature. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. a kol.
2005 Rekonštrukcia chromatínu je kľúčovým mechanizmom, ktorý je základom plasticity vyvolanej kokaínom v striate. Neurón. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 Kokaínom indukovaná tvorba dendritickej chrbtice u D1 a D2 stredných spinálnych neurónov obsahujúcich dopamínový receptor v nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-viažuci proteín riadi reakciu na kokaín acetyláciou histónov na promótore fosB v myšom striate. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. ústredie Zhu,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Mikroinjekcia M (5) muskarínového receptorového antisense oligonukleotidu do VTA inhibuje expresiu FosB v NAc a hipokampe potkanov senzibilizovaných na heroín. Neurosci. Bull. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 je mozgový POZ / BTB proteín, ktorý môže zabrániť senzibilizácii vyvolanej kokaínom u potkanov. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Regulácia génovej expresie a odmeny kokaínu pomocou CREB a AFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 AFosB: molekulárny prepínač pre dlhodobú adaptáciu v mozgu. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Zmeny v akumulácii pCREB a AFosB u pacientov s morfínom senzibilizovaných potkanov: korelácia s elektrofyziologickými opatreniami vyvolanými receptorom vo ventrálnom palide. Neuropsychofarmakologie. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. poslanec Graham,
3. Napier TC
Senzibilizácia vyvolaná metamfetamínom odlišne mení pCREB a AFosB v limbickom okruhu mozgu cicavcov. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Kryan JF
2007 GABAB receptorom-pozitívna modulácia indukovaná blokáda odmeňovania vlastností nikotínu je spojená so znížením akumulácie nukleozidov ACosB. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Sieťové zmeny v expresii indukovateľných proteínov Fos – Jun v striate pri chronickej liečbe a vysadení kokaínu. Neurón. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Okamžité skoré gény: desať rokov. Trends Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
Dopamínové receptory 2005 D1 modulujú indukciu AFosB v striatume potkana po prerušovanom podávaní morfínu. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Prirodzene sa vyskytujúca skrátená forma FosB, ktorá inhibuje transkripčnú aktivitu Fos / Jun. Bunka. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Molekulárna podstata dlhodobej závislosti od závislosti. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Vlastné DW
2001 AFosB: trvalý molekulárny prepínač pre závislosť. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Kokaínom indukovaná proliferácia dendritických spinov v nucleus accumbens závisí od aktivity kinázy-5 závislej od cyklínu. Neuroscience. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Nie, HE,
2. Nestler EJ
1996 Indukcia chronickej Fras (antigény súvisiace s Fos) v mozgu potkana chronickým podávaním morfínu. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Dúfam, BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakologické štúdie regulácie kokaínu chronickej indukcie Fra (Fos-príbuzného antigénu) v striate a nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 275, 1671 – 1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 EGR rodina transkripčne-regulačných faktorov: pokrok na rozhraní molekulárnej a systémovej neurológie. Trends Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 AFosB v nucleus accumbens reguluje inštrumentálne správanie a motiváciu posilnenú potravinami. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. a kol.
2003 Inducible, špecifická expresia dominantného negatívneho mutanta c-Jun v transgénnych myšiach v špecifickej oblasti mozgu znižuje citlivosť na kokaín. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
Parkinsonizmus 1998 MPTP je sprevádzaný pretrvávajúcou expresiou proteínu podobného A-FosB v dopaminergných dráhach. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Indukcia AFosB v oblastiach mozgu súvisiacich s odmenou po chronickom strese. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. a kol.
2005 AFosB sa akumuluje v populácii GABAergných buniek v zadnej časti ventrálnej tegmentálnej oblasti po psychostimulačnej liečbe. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. a kol.
2008 Rozlišujúce vzory indukcie AFosB v mozgu drogami zneužívania. Synapsie. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Účinky etanolu u ΔFosB transgénnych myší. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Bežné nervové substráty pre návykové vlastnosti nikotínu a kokaínu. Science. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal Ž,
2. a kol.
2007 Histón deacetyláza 5 epigeneticky riadi adaptáciu správania na chronické emocionálne stimuly. Neurón. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ V tlači. ΔFosB sprostredkováva epigenetickú desenzibilizáciu génu c-fos po chronickom amfetamíne. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Štrukturálna plasticita spojená s vystavením drogám zneužívania. Neuropharmacology. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ a kol. Signalizácia 2007 NFκB reguluje behaviorálnu a bunkovú plasticitu vyvolanú kokaínom. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Časová progresia symptómov závislosti na kokaíne v americkom Národnom prieskume komorbidity. Addiction. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Senzibilizácia na behaviorálne účinky kokaínu: modulácia agonistami dynorfínu a kappa-opioidného receptora. Pharmacol. Biochem. Behave. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Inhibícia Cdk5 v nucleus accumbens zvyšuje pohybové aktivačné a stimulačné motivačné účinky kokaínu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Zníženie potravinových preferencií spôsobuje zvýšenú emocionalitu a riziko relapsu diét. Biol. Psychiatrami. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL V tlači. Zmeny v dopamínovej signalizácii sprostredkované ΔFosB sa normalizujú chutnou stravou s vysokým obsahom tukov. Biol. Psychiatria.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal Ž,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Epigenetická regulácia u psychiatrických porúch. Nat. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 Regulácia stability AFosB fosforyláciou. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Úloha ΔFosB v nucleus accumbens pri chronickej sociálnej porážke. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Vplyv ΔFosB v nucleus accumbens o prirodzenom správaní sa k odmene. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB reguluje chod kolesa. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. a kol.
Indukcia 2007 AFosB v orbitofrontálnom kortexe sprostredkováva toleranciu kognitívnej dysfunkcii vyvolanej kokaínom. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Yen J,
2. Múdrosť RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 Alternatívna zostrihaná forma FosB je negatívnym regulátorom transkripčnej aktivácie a transformácie proteínmi Fos. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 kokaín indukuje striatálne c-fos-imunoreaktívne proteíny prostredníctvom dopaminergných receptorov D1. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. a kol.
2006 Podstatná úloha pre AFosB v nucleus accumbens pri účinku morfínu. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Complore
· Connotea
· Digg
Články citujúce tento článok
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD Hurt,
o a SC Ekker
Zebrafish pre štúdium biologických účinkov nikotínu nikotín Tob Res máj 1, 2011 13: 301-312
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o a JA Blendy
Ventrálne tegmentálne afenterity v strese indukovanom obnovení: Úloha cAMP responzívneho elementu-väzbového proteínuJ. Neurosci. December 1, 2010 30: 16149-16159
o V. Vialou,
o I. bludisko,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Watts,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o a EJ Nestler
Faktor odozvy na sérum Podporuje odolnosť voči chronickému sociálnemu stresu prostredníctvom indukcie {Delta} FosBJ. Neurosci. Október 27, 2010 30: 14585-14592
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o a PV Piazza
Prechod na závislosť je spojený s pretrvávajúcim poškodením v Synaptic PlasticityScience June 25, 2010 328: 1709-1712
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o a Z. Wang
Nucleus accumbens dopamín sprostredkováva amfetamínom indukované poškodenie sociálnej väzby u monogamných druhov hlodavcovProc. Natl. Acad. Sci. USA január 19, 2010 107: 1217-1222
o I. bludisko,
o HE Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. Mechanik,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Tarachovskij,
o A. Schaefer,
o a EJ Nestler
Základná úloha histónmetyltransferázy G9a v kokaínom indukovanej plasticityScience Január 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. bludisko,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
o A. Graham,
o SG Birnbaum,
o TA zelená,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o a EJ Nestler
Jadrový faktor B Signalizácia reguluje neuronálnu morfológiu a kokaínovú odmenu. Neurosci. Marec 18, 2009 29: 3529-3537
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Barón,
o A. Sands,
o AC Nairn,
o a P. Greengard
Tvorba dendritickej chrbtice vyvolanej metylfenidátom a expresia {Delta} FosB v nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA február 24, 2009 106: 2915-2920
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o a ND Volkow
Zaobchádzanie so zneužívaním drog a závislosťou v systéme trestného súdnictva: Zlepšovanie verejného zdravia a bezpečnostiJAMA január 14, 2009 301: 183-190
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Florencia,
o S. Chakravarty,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA zelená,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o a CA Bolanos-Guzman
Vplyv {Delta} FosB v Nucleus Accumbens na prirodzené správanie súvisiace s odmenou. Neurosci. Október 8, 2008 28: 10272-10277
;