NOVINKY A POHĽADY
19 2018 decembra
Identifikovali sa mozgové okruhy kompulzívnej drogovej závislosti
Štúdia na myšiach identifikuje adaptáciu mozgu, ktorá je základom kompulzívneho správania spojeného s drogovou závislosťou a ktorá by mohla vysvetliť, prečo sa niektorí užívatelia drog správajú compulsively, zatiaľ čo iní nie.
Lieky zneužívania majú komplexné farmakologické účinky, ktoré spúšťajú mnohé zmeny funkcie mozgu. Jeden z týchto účinkov, priama alebo nepriama aktivácia neurónov, ktoré uvoľňujú neurotransmiter dopamín, je spoločný pre všetky drogy zneužívania a už dlho sa predpokladá, že prispieva k rozvoju závislosti. Písanie príroda, Pascoli et al.1 správa o neurobiologických mechanizmoch vyvolaných opakovanou aktiváciou dopamínových neurónov, ktoré by mohli vysvetliť, prečo niektorí užívatelia drog hľadajú odmenu napriek tomu, že čelia negatívnym dôsledkom - typ nutkavého správania, ktoré je určujúcim znakom závislosti na ľuďoch2.
Autori použili optogenetický prístup na napodobňovanie aktivácie dopamínových systémov mozgu liekmi zneužívania: používali laserové svetlo dodávané cez optické vlákno na aktiváciu dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) mozgov geneticky upravených myší. Myši samotné mohli priamo stimulovať tieto neuróny samotným stlačením páky a tento účinok vykonávali v priebehu testovacieho obdobia 40 minút denne počas takmer 2 týždňov.
V nasledujúcich dňoch dostali myši jednu krátku elektrickú šoku na nohy na jednej tretine príležitostí na pákové stlačenie, náhodne. Ich správanie v tomto stave odhalilo zaujímavú variabilitu: 40% myší (nazývaných renouncers) značne znížilo frekvenciu pákového stlačenia pri podaní šokov do nôh (obr. 1a), zatiaľ čo zvyšné 60% (pretrvávajúce) boli ochotné prijímať bolestivé reakcie. trestu za možnosť vlastného stimulovania ich dopamínových neurónov (Obr. 1b). Ako niektorí z týchto autorov už predtým ukázali3vytrvalé myši poskytujú model pre trvalé užívanie drog napriek negatívnym dôsledkom a súbežne s podskupinou užívateľov drog, ktorých užívanie drog sa stáva nutkavým.
Obrázok 1 | Kompulzívna aktivácia dopamínových neurónov v mozgu. V štúdii Pascoliho et al.1, myši stlačili páku na aktiváciu neurónov uvoľňujúcich dopamín prostredníctvom dodania laserového svetla uskutočneného optickým vláknom. Tieto neuróny, ktoré vychádzajú z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) do ventrálneho striata v mozgu, sú spojené s odmenou. aNiektoré myši, nazývané renouncers, znížili správanie páky pri stlačení, keď bolo spojené s bolestivým elektrickým šokom na nohách. Sila spojení medzi neurónmi orbitofrontálneho kortexu (OFC), ktoré vychádzajú do chrbtového striata, bola u týchto myší nízka. b, Ostatné myši, označované ako pereverers, pokračovali v zatlačení páky napriek trestu - znakom nutkavého správania. Neurálne spojenia medzi OFC a chrbtovým striatom boli u týchto myší silnejšie ako u renouncerov. Keď autori oslabili tieto spojenia u vytrvalých myší, kompulzívne správanie zvierat sa znížilo (nie je znázornené).
Ďalej sa autori pokúsili určiť, čo je medzi mozgami vytrvalosťou a vytrhávačmi. Merali aktivitu neurónov spájajúcich rôzne oblasti mozgu v reálnom čase, aby určili, ktoré siete boli aktívne, keď myši stlačili páku. Komunikácia medzi orbitofrontálnou kôrou (OFC), oblasťou zapojenou do rozhodovacieho procesu, a chrbtovým striatom, ktorý je zapojený do dobrovoľnej činnosti, sa zvýšila pred stlačením páky u myší, ktoré boli ochotné získať šoky spolu so samo-stimuláciou dopamínom. Optogenetická inhibícia tejto neurálnej dráhy zmenila vytrvalé myši na renouncing myši. Toto zistenie ukazuje, že zvýšená aktivita neurónov premietaných z OFC do dorzálneho striata bola nevyhnutná pre túto formu kompulzívnej aktivácie dopamínových neurónov.
Tento prepínač správania však bol len dočasný: keď bola optogenetická inhibícia vypnutá, kompulzívne správanie sa obnovilo u vytrvalých myší. Autori sa domnievali, že dlhotrvajúce zmeny v synapsiách - spojeniach medzi neurónmi - ktoré spájajú OFC a dorzálne neuróny striatum, by mohli vzniknúť ako výsledok mnohých dní samo-stimulácie dopamínových neurónov. Ak by sa tieto zmeny vyskytli len u vytrvalých myší, vysvetlilo by to ich pretrvávajúce kompulzívne správanie.
Ak je táto hypotéza pravdivá, sila synaptických spojení medzi OFC a dorzálnymi striatum neurónmi by mala byť väčšia u vytrvalcov ako u vyraďovačov, čo umožňuje lepšiu aktiváciu neurónov dorzálnych striatum neurónov OFC. Naozaj, Pascoli et al. ďalej ukázali, že sila synapsií medzi OFC neurónmi a neurónmi dorzálnych striatum sa zvýšila u vytrvalých myší (Obr. 1). Renouncers, spolu s myšami, ktoré nikdy neboli vystavené experimentálnemu usporiadaniu a myšiam, ktoré dostali šoky, ale neboli povolené použiť páku, všetky vykazovali nízku synaptickú silu medzi OFC a dorzálnymi striatum neurónmi.
Je pozoruhodné, že autori zistili, že kompulzívne správanie by mohlo byť potlačené alebo vyvolané znížením alebo zvýšením sily tohto nervového spojenia. Oslabenie synaptických spojení medzi OFC a dorzálnym striatom u vytrvalých myší znížilo ich ochotu samovoľne sa stimulovať tvárou v tvár možnému šoku z nohy. Naopak, vytrieďovatelia by sa mohli zmeniť na vytrvalcov zvýšením sily týchto synaptických spojení. Na rozdiel od dočasnej reverzie pozorovanej po optogenetickej inhibícii OFC neurónov premietaných do dorzálneho striata, tieto zmeny synaptickej sily vyvolali zmenu správania, ktorá pretrvávala šesť dní.
pastviny et al. objavili neuroadaptáciu, ktorá umožňuje myšiam prekonať bolestivý podnet na pokračovanie aktivácie ich dopamínových neurónov. Chronická konzumácia návykových látok u ľudí vedie k opakovanej aktivácii toho istého dopamínového posilňovacieho obvodu, takže podobná neuroadaptácia môže spôsobiť, že budú pokračovať v užívaní drog napriek negatívnym dôsledkom. Na otestovanie tohto tvrdenia by sme mali určiť, či zmeny v sile spojov medzi OFC a dorzálnymi neurónmi striatum sprostredkovávajú kompulzívne správanie u myší stlačením páky na príjem kokaínu, amfetamínov alebo opioidov tvárou v tvár možnému šoku z nohy.
Má optogenetická stimulácia dopamínových neurónov presne napodobniť aktiváciu dopamínových neurónov liekmi zneužívania? Existujú zjavné rozdiely medzi rýchlym zapnutím a vypnutím lasera počas optogenetickej stimulácie a pomalším nástupom a dlhším trvaním účinku lieku. Autori však predtým ukázali4 že príjem kokaínu a optogenetická aktivácia indukujú takmer identické adaptácie v dopamínových neurónoch a ich bezprostredných následných cieľoch, čo poskytuje silný dôvod pre experimentálny prístup použitý v súčasnej štúdii.
Prečo vlastná stimulácia dopamínových neurónov vedie k nutkavému správaniu len v podskupine jednotlivcov? Vytrvalé a vzdorujúce myši samovoľne stimulované približne v rovnakom čase as podobným počtom udalostí pred začatím trestných šokov, sa však zdá, že sa mozgy týchto dvoch skupín zmenili odlišným spôsobom. Neuróny VTA dopamínu stimulované myšami sa nepripájajú priamo k OFC alebo dorzálnemu striatu, takže spojenie medzi týmito oblasťami musí zahŕňať viac synaptických spojení. V minulosti bola opísaná multisynaptická cesta, ktorou môže aktivácia VTA dopamínových neurónov spôsobiť zmeny v dorzálnom striate.5a bolo navrhnuté, aby podporovalo prechod z núteného na nutkavé užívanie drog6,7, Preexistujúce rozdiely v tomto multisynaptickom okruhu môžu vysvetliť, prečo sa kompulzívne správanie a súvisiace zmeny synaptických spojení vyskytujú len u niektorých myší.
Synaptické zmeny môžu trvať dni, roky alebo dokonca celý život. Mohli by sa objaviť zmeny, ktoré objavil Pascoli et al, tvoria základ trvalej zmeny správania, ktorá je charakteristickým znakom drogovej závislosti? Vyriešenie tejto otázky si bude vyžadovať experimentálny dôkaz, že samopodávanie liekov napriek negatívnym dôsledkom nastáva prostredníctvom posilnenia spojení medzi OFC a dorzálnym striatom a že je to skutočne aktivácia dopamínových systémov, ktorá rozbieha reťaz nervových udalostí, ktoré kulminujú v nutkavom užívaní drog.
príroda 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;
