Presluch medzi opioidnými a dopamínovými systémami kapa v kompulzívnom správaní (2020)

úvod

Dopaminergný systém v kompulzívnom správaní

Nútenie je nemožnosť samočinného zastavenia na vykonanie obvyklého konania so známym výsledkom napriek nepriaznivým následkom (Robbins a kol., 2012). Kompulzívne správanie je okrem iných psychiatrických ochorení charakteristickým znakom obsedantno-kompulzívnej poruchy (OCD) a drogovej závislosti. Kontrola správania je veľmi častá pri obsedantno-kompulzívnych poruchách spektra, ktoré sú charakterizované neustálym opakovaním určitej rutiny stereotypným alebo rituálnym spôsobom (Williams a kol., 2013). Široká škála normálneho správania (napr. Kontrola, čistenie, umývanie rúk, atď.) Sa môže u pacientov s OCD zmeniť na kompulzívne a vo všeobecnosti vzniká reakciou na obsedantné a nepríjemné myšlienky vyvolávajúce úzkosť. Podobne, hľadanie a konzumácia drog zneužívania sa stáva núteným u drogovo závislých Rovnako ako v prípade OCD, úzkosť zohráva kľúčovú úlohu pri spúšťaní nutkavej konzumácie drog u skúsených užívateľov drog. Rovnaké narušenia pri odmeňovaní a trestaní sa pozorujú v oboch podmienkach (Figee a kol., 2016), čo viedlo niektorých autorov k diskusii o OCD ako závislosti na správaní (Holden, 2001).

Jeden z možných mechanizmov vedúcich k kompulzívnemu správaniu je zostavený v rámci teórie závislosti a motivácie na senzibilizáciu, ktorá spočíva v tom, že zosilnená motivácia („túžba“) pre liek sa vyvíja počas závislosti bez toho, aby sa vyvinul zosilnený príjemný („páči sa“) efekt (Berridge a kol., 1989; Berridge a Robinson, 2016). Trvalá senzibilizácia obvodu odmeňovania a motivácie sa podieľa na vyvolaní stimulačnej senzibilizácie spojenej s vyhľadávaním drog. Odmena / motivačný obvod sa skladá z dopamínových neurónov stredného mozgu substantia nigra (SN) a ventrálnej oblasti tegmentálu (VTA), ktoré sa zameriavajú na dorzálnu a ventrálnu úroveň striata. Dopamínové neuróny, ktoré vyčnievajú na ventrálne striatum alebo nucleus accumbens (NAc), sa tradične spájajú s cieľovo orientovaným správaním, zatiaľ čo dopamínové neuróny, ktoré vyčnievajú na dorzálne striatum, sa spájajú so získavaním návykov (Everitt a Robbins, 2005; Wise, 2009; Yager a kol., 2015; Volkow a kol., 2017).

Senzibilizácia systému odmeňovania / motivácie sa pozoruje u hlodavcov ako postupné zvyšovanie pohybovej aktivity vyvolané opakovaným podávaním potenciálne návykovej pevnej dávky liečiva (Pierce a Kalivas, 1997; Robinson a Berridge, 2001). Senzibilizácia pohybového aparátu je trvalý jav, ktorý je pozorovateľný po týždňoch, mesiacoch a dokonca aj rok po vysadení lieku (Robinson a Berridge, 1993). To bolo čoskoro naznačovalo, že senzibilizácia odmeňovacieho / motivačného obvodu prispieva k nutkavému vyhľadávaniu drog (Robinson a Berridge, 1993). V súlade s tým lokomotorická senzibilizácia uľahčuje kokaín pri samo-podaní, ktorý sa snaží o obnovenie (De Vries et al., 2002). Okrem toho potkany s predĺženým prístupom k vlastnému podávaniu kokaínu vykazujú väčšiu lokomotorickú odpoveď na kokaín ako potkany s obmedzeným prístupom (Ferrario a kol., 2005). Okrem toho sa pri kompulzívnom vyhľadávaní liekov pozorujú aj neurochemické zmeny, ktoré sú základom lokomotorickej senzibilizácie na psychostimulanciá (Steketee a Kalivas, 2011; Giuliano a kol., 2019). Tieto údaje podporujú včasnú navrhovanú zhodu medzi lokomotorickou senzibilizáciou a nutkavým vyhľadávaním liekov pozorovaným u ľudí (Robinson a Berridge, 1993; Vanderschuren a Kalivas, 2000). Mechanicky opakované podávanie liekov zneužívajúcich senzibilizuje mezolimbické dopamínové okruhy a zvyšuje dopaminergnú neurotransmisiu. Psychostimulanty, ako je kokaín alebo amfetamíny, ktoré blokujú dopamínový transportér plazmatickej membrány (DAT), indukujú veľké zvýšenie dopamínu v synaptickom priestore v striatu a NAc, čím aktivujú pohybovú aktivitu (Steketee a Kalivas, 2011). Podobne ako v prípade drogových závislostí senzibilizácia okruhu odmeňovania / motivácie dopamínu prispieva k kompulzívnemu správaniu pozorovanému pri OCD. Opakovaná aktivácia dopamínových D2 receptorov (D2Rs) je skutočne dostatočná na vyvolanie lokomotorickej senzibilizácie a kontroly správania u potkanov aj myší (Szechtman a kol., 1998; Szechtman a kol., 1999; Sun a kol., 2019). Opakované podávanie chinpirolu, D2R / D3R agonistu, je akceptovaným modelom OCD, pretože rekapituluje tvárovú validitu prostredníctvom zvýšenia kompulzívnej kontroly a stereotypného správania, prediktívnej platnosti, ako je vidieť z poklesu kompulzívneho správania po chronickej liečbe spätným vychytávaním serotonínu. inhibítory (SRI) a konštruktová platnosť ako mozgové štruktúry zapojené do tohto modelu sa zdieľajú s tými v patológii (Stuchlik a kol., 2016; Szechtman a kol., 2017). Stručne povedané, opakovaná aktivácia prenosu dopamínu, buď predsynaptickým (uvoľňovanie dopamínu) alebo postsynaptickým (aktivácia D2R) vedie k lokomotorickej senzibilizácii a kompulzívnemu správaniu.

Kappa opioidný systém je jedným z najrozšírenejších systémov, ktoré riadia prenos dopamínu v okruhu odmeňovania a motivácie. Dôkazy ukazujú, že prenos kappa-opioidov je v rozpore s účinkami dopamínu; akútna aktivácia kappa opioidných receptorov (KOR) pôsobí proti lokomotorickej aktivite vyvolanej psychostimulanciami (Gray a kol., 1999). Naopak, opakovaná aktivácia KOR udržuje a zvyšuje nutkavé a obvyklé vyhľadávanie liekov (Koob, 2013). Konzumácia drog zneužívania indukujú homeostaticky zosilnený prenos kappa opioidov, pravdepodobne prispievajúci k negatívnym emočným stavom dysforie (Koob, 2013) spustenie nutkavého užívania drog (Chavkin a Koob, 2016). Blokáda KOR v skutočnosti zabránila obnoveniu nikotínu vyvolanému stresom, ale nie liekmi (Jackson a kol., 2013), kokaín (Beardsley a kol., 2005) a etanolu (Sperling a kol., 2010). V súlade s týmto nálezom blokáda KOR odvracia dopaminergné zmeny v dorsolaterálnom striatu u potkanov senzibilizovaných na amfetamíny bez zmeny ich zvýšenej lokomotorickej reakcie na liečivo (Azocar a kol., 2019). Zdá sa teda, že systém KOR zvyšuje negatívne zosilnenie zvyšujúce hodnotu lieku. V prípade OCD vyvoláva negatívne zosilnenie posadnutosť, ktorá posilňuje daný nátlak, aby sa tejto posadnutosti zabránilo. Hoci to nebolo priamo testované, negatívne zosilnenie môže hrať úlohu pri senzibilizácii chinpirolu. D2R sa skutočne podieľa na vytváraní negatívneho zosilnenia. Napríklad u myší, ktorým chýba dlhá izoforma D2R, nebolo vyvinuté vyhýbanie sa miestu v oblasti párovanej s odberom morfínu (Smith a kol., 2002) a opakovaná liečba chinpirolom počas obdobia abstinencie obnovuje vyhľadávanie kokaínu a heroínu v paradigme automatického podávania, čo je účinok súvisiaci so senzibilizovanou lokomóciou s chinpirolom (De Vries et al., 2002), čo naznačuje spoločné mechanizmy medzi senzibilizáciou vyvolanou psychostimulantom a chinpirolom. Okrem toho zavedenie domácej klietky, nie však novej klietky, do arény otvoreného poľa znižuje citlivosť lokomotora a nutkavé kontrolné správanie (Szechtman a kol., 2001), čo naznačuje, že bezpečnostné / známe signály môžu konkurovať negatívnym environmentálnym narážkam, ktoré uprednostňujú senzibilizáciu. Podobne ako senzibilizácia vyvolaná psychostimulantom, opakovaná aktivácia KOR uľahčuje senzibilizáciu pohybového aparátu (Escobar a kol., 2017) a nutkavé kontrolné správanie (Perreault a kol., 2007) indukované opakovaným podávaním chinpirolu. Je potrebné ešte objasniť, či je tento zosilňujúci účinok dôsledkom zvýšeného negatívneho zosilnenia.

Dôkladná analýza, ktorá sa nedávno vykonala, ukazuje, že účinok kappa-opioidného systému na dopaminergný prenos je komplexný: závisí od zapojenej dopamínovej dráhy (Margolis a kol., 2006; Margolis a kol., 2008) a načasovanie medzi aktiváciou receptora KOR a aktiváciou receptora dopamínu (Chartoff a kol., 2016). V súlade s touto komplexnosťou bolo potenciálne diskutované potenciálne terapeutické použitie KOR ligandov, Navrhlo sa, že agonista KOR môže byť klinicky užitočný počas fázy užívania drog, pri oslabení hyperdopaminergie vyvolanej liekom (Shippenberg a spol., 2007). Na druhej strane môže byť antagonista KOR užitočný pri liečbe abstinenčného syndrómu vyvolaného zvýšením expresie dynorfínu po opakovanej konzumácii lieku (Wee a Koob, 2010). Preto sa navrhlo, aby KOR parciálny agonista (Béguin a kol., 2012) by mohla byť terapeutickou možnosťou na liečbu tak kompulzívneho príjmu drog, ako aj abstinenčných príznakov u závislých (Chartoff a kol., 2016; Callaghan a kol., 2018). V tomto prehľade analyzujeme časovo / kontextovo závislú moduláciu dopaminergných korelátov behaviorálnej senzibilizácie a kompulzivity.

Anatomické a funkčné presluchy medzi opiátmi kapa a dopaminergnými systémami v striatálnych a stredných mozgových oblastiach

Prírodné regióny

KORs sú receptory spojené s proteínom Gi / o vysoko exprimované v dopamínovom systéme midbrain (Mansour a kol., 1996). Tieto receptory patria do rodiny opioidných receptorov zložených z mu (MOR), delta (DOR) a kappa (KORs). Endogénnymi agonistami týchto receptorov sú endorfíny, enkefalín a dynorfín. V striatu sa dynorfín syntetizuje pomocou dopamínových D1receptorov (D1R) obsahujúcich stredne veľké neuróny (MSN), ktoré majú opakujúce sa axóny aktivujúce KOR z rovnakých jadier (Mansour a kol., 1995). Snímky NAc z elektrónovej mikroskopie ukazujú, že KOR sa nachádzajú prevažne v presynaptických štruktúrach obsahujúcich DAT, zatiaľ čo malá časť KOR sa lokalizuje na dendritoch v porovnaní s DAT (Svingos a kol., 2001; Kivell a kol., 2014). Imunofluorescenčné štúdie charakterizujúce presynaptické-synaptozomálne prípravky od NAc ukazujú, že KOR a D2Rs prednostne koexistujú v synaptozómoch obsahujúcich enzým syntézy dopamínu, tyrozínhydroxylázu (TH) (TH) (Escobar a kol., 2017). KORs sú navyše hojné v bunkách tela NAc a striatum a kolokalizujú sa s D2R v bunkovej subpopulácii (Escobar a kol., 2017). Na základe genetických a molekulárnych poznatkov sa navrhlo, že v termináloch DA sa pozoruje 20% celkovej väzby KOR v striatu (Van't Veer a kol., 2013). Okrem toho, Tejeda a kol. (2017) ukázali, že MSN D1R aj D2R exprimujú KOR s vyššou preferenciou pre MSN obsahujúce D1R (Tejeda a kol., 2017). Tieto anatomické údaje naznačujú, že KOR sú prítomné pred a postsynapticky a regulujú neurotransmisiu dopamínu v okruhu odmeňovania / motivácie.

Niekoľko experimentálnych prístupov ukazuje, že aktivácia KOR inhibuje uvoľňovanie dopamínue. Akútna aktivácia KOR systémovou injekciou alebo lokálnou infúziou agonistov znižuje extracelulárne hladiny dopamínu v NAc (Di Chiara a Imperato, 1988; Spanagel a kol., 1992; Fuentealba a kol., 2006) a dorzálne striatum (Gehrke a kol., 2008). Priama infúzia dlhodobého a selektívneho antagonistu KOR nor-binaltorfimínu (nor-BNI) podporuje tonický inhibičný účinok KOR na dopamínovú neurotransmisiu.Broadbear a kol., 1994) zvyšuje bazálnu hladinu dopamínu v NAc (Spanagel a kol., 1992) a uvoľňovanie dopamínu v dorzálnom striatu (Azocar a kol., 2019). Konečný dôkaz tonickej inhibície dopamínu KOR bol preukázaný u knockoutovaných myší KOR, ktoré vykazovali zvýšené extracelulárne hladiny dopamínu v striatu a NAc (Chefer a kol., 2005). Mechanizmy zodpovedné za inhibíciu uvoľňovania dopamínu KOR nie sú úplne objasnené. Je však dobre známe, že aktivácia KOR vedie k zvýšeniu K + a zníženiu vodivosti Ca2 +, a tým indukuje hyperpolarizáciu buniek a blokovanie uvoľňovania vezikulárneho neurotransmiteru (Bruchas a Chavkin, 2010; Margolis a Karkhanis, 2019).

Okrem toho, in vitro a in vivo funkčné údaje naznačujú, že KORs modifikujú extracelulárne hladiny dopamínu moduláciou aktivity DAT, Napríklad aktivácia KOR v bunkách EM4, ktoré koexprimujú KOR a DAT, vedie k zvýšenému vychytávaniu dopamínu meranému voltametriou (Kivell a kol., 2014). ex vivo analýza tiež použitím voltametrie v dezagregovaných tkanivách ukázala, že systémová injekcia agonistu KOR U-69593 zvýšila absorpciu dopamínu v NAc (Thompson a kol., 2000). Podobný nedávny článok ukazuje, že nor-BNI blokuje zvýšenie absorpcie dopamínu vo ventrálnom a dorzálnom striatume, vyvolané akútnou systémovou injekciou MP1104, zmiešaného agonistu opioidného receptora kapa / delta (Atigari a kol., 2019). Účinok aktivácie KOR na absorpciu dopamínu však ešte nebol úplne objasnený. Systémové podávanie KOR parciálneho agonistu nalmefénu v závislosti od dávky znížilo absorpciu dávky striatálneho dopamínu, kvantifikovanú rýchlou skenovacou cyklickou voltametriou (FSCV) (Rose a kol., 2016). Pri použití mikrodialýzy bez toku u dospelých samcov potkanov bolo blokovanie KOR sprevádzané zvýšením extrakčnej frakcie (Ed), čo je nepriamou mierou absorpcie dopamínu (Chefer a kol., 2006; Azocar a kol., 2019), čo naznačuje, že tonická aktivácia KOR má inhibičnú kontrolu aktivity DAT (absorpcia dopamínu). Tieto výsledky poukazujú na komplexnú úlohu endogénnej aktivity KOR pri absorpcii dopamínu na kontrolu extracelulárnych hladín dopamínu. Prístupy s vyšším časovým rozlíšením, ako je FSCV, nepreukázali účinok KOR na absorpciu dopamínu (Ebner a kol., 2010; Ehrich a kol., 2015; Hoffman a kol., 2016), čo naznačuje, že aktivita DAT zvyšujúca KOR v striatálnych oblastiach potrebuje inkubačnú dobu. Zvýšenie aktivity DAT sprostredkované KOR sa dá vysvetliť zvýšením počtu DAT na bunkových membránach vyvolaných aktiváciou KOR, ako sa uvádza v striatálnych synaptozómoch a bunkách linky (Kivell a kol., 2014).

Regióny Midbrain

Autorádiografické testy vykonané na potkanovom strednom mozgu vykazujú významnú väzbu pre KOR na rostrocaudálnej osi SN a VTA (Speciale a kol., 1993). Na druhej strane údaje z elektrónovej mikroskopie ukazujú, že terminály obsahujúce dynorfín synapsujú priamo na TH pozitívnych dendritoch v SN a VTA (Sesack a Pickel, 1992), čo naznačuje, že KOR sa lokalizujú v somatodendritických kompartmentoch dopamínových neurónov. Striatálne D1R obsahujúce MSN sú jedným z dynorfínových vstupov do dopamínových neurónov midbraínu. Je zaujímavé, že blokovanie KOR nemodifikuje inhibičný účinok D1R-MSN na dopamínové neuróny VTA, čo naznačuje, že táto inhibícia je sprostredkovaná GABA (Edwards a kol., 2017). KOR modulujú somatodendritické reakcie dopamínových midbraínových neurónov. Elektrofyziologické štúdie ukazujú, že aktivácia KOR vo VTA hyperpolarizuje a znižuje spontánnu rýchlosť vypaľovania dopamínových neurónov (Margolis a kol., 2003). Preto infúzia agonistov KOR znižuje somatodendritický výtok dopamínu (Smith a kol., 1992; Dalman a O'Malley, 1999). Zdá sa však, že tento inhibičný účinok KOR na dopamínové neuróny závisí od obvodu. Infúzia kapa-opioidných agonistov vo VTA znižuje uvoľňovanie dopamínu v strednom prefrontálnom kortexe (mPFC) (Margolis a kol., 2006), ale nie v NAc (Devine a kol., 1993; Margolis a kol., 2006). Okrem toho, Margolis a kol. (2006) zistili, že KOR inhibujú dopamínové neuróny VTA, ktoré sa premietajú do mPFC a bazolaterálneho amygdaly, ale nie tie, ktoré sa premietajú do NAc. V tom istom roku Ford a kol. (2006) ukázali, že aplikácia agonistov KOR v kúpeli na plátky myšej VTA indukovala vyšší vonkajší prúd v dopamínových neurónoch, ktoré vyčnievajú na NAc, v porovnaní s tými, ktoré sa premietajú do bazolaterálneho amygdaly, čo naznačuje, že KOR vykazujú väčšiu inhibíciu dopamínových neurónov, ktoré vyčnievajú na NAc ako do amygdaly. Navyše aktivácia KOR znižuje amplitúdu excitátora (Margolis a kol., 2005) a inhibičné (Ford et al., 2007) postsynaptické prúdy do dopamínových neurónov v strednom mozgu. Rozdiely medzi druhmi a komplexnými proferáciami efektorov VTA na mPFC a NAc (Van Bockstaele a Pickel, 1995; Carr a Sesack, 2000) je náročné stanoviť, či KOR selektívne inhibujú niektoré populácie neurónových dopamínov vo VTA. Napriek tomu tu zhrnuté údaje naznačujú, že KOR sú v soma a termináloch dopamínových neurónov, ako aj vo vstupoch, ktoré ich regulujú, takže sú vynikajúco umiestnené na kontrolu synaptickej aktivity dopamínových neurónov midbrain.

Úloha KORs regulujúcich neurotransmisiu dopamínu v senzibilizácii a kompulzívnom správaní vyvolanom psychostimulantmi

Drogová závislosť je proces, ktorý zahŕňa spočiatku impulzívne vyhľadávanie liekov spojené s ich pozitívnymi účinkami. Na druhej strane je nutkavosť osobnou črtou, ktorá je u drogovo závislých pozorovateľná. Bolo navrhnutých niekoľko neuroadaptácií v dopaminergných dráhach, ktoré zodpovedajú za nutkavé vyhľadávanie a príjem liekov po opakovanej expozícii zneužívaniu drog (Everitt a Robbins, 2005; Koob a Volkow, 2016). Jednou z navrhovaných hypotéz ovplyvňujúcich nutkavý príjem liekov je senzibilizácia jeho negatívnych posilňujúcich účinkov (Koob, 2013). Inhibičná kontrola kappa opioidného systému pri uvoľňovaní dopamínu by mohla prispieť k negatívnym posilňujúcim vlastnostiam zneužívaných drog. Dôsledky aktivácie KOR na neurotransmisiu dopamínu a hľadanie kompulzívnych liekov sa však javia ako komplexné a zjavne protirečivé. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom a kokaínom je skutočne tlmené súčasným podávaním agonistov KOR (Heidbreder a Shippenberg, 1994; Maisonneuve a kol., 1994; Thompson a kol., 2000) a dokonca znižujú samoaplikáciu kokaínu (Negus a kol., 1997). KORs navyše vykazujú inhibičnú spätnú väzbu na uvoľňovanie mezolimbickej dráhy dopamínu v reakcii na trvalú aktiváciu postsynaptického D1R, ku ktorej dochádza pri opakovanej expozícii psychostimulanciám (Cole a kol., 1995; Nestler, 2001). Paradoxne môže aktivácia KOR tiež uľahčiť uvoľňovanie dopamínu v odmeňovacej / motivačnej dráhe (Fuentealba a kol., 2006; Fuentealba a kol., 2007) a spotrebu psychostimulantov (Wee a kol., 2009). Fuentealba a kol. (2007) ukázali, že po štyroch dňoch podávania U69593, agonistu KOR, sa zvýšilo uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom v NAc. Nedávno sa ukázalo, že blokovanie KOR zvracia zmeny v uvoľňovaní dopamínu a absorpcii dorzálneho striata, ku ktorému dochádza počas lokomotorickej senzibilizácie vyvolanej amfetamínom (Azocar a kol., 2019). Celkovo tieto údaje naznačujú, že aktivácia KOR môže tiež prispieť k pozitívnym posilňujúcim vlastnostiam zneužívania drog (Chartoff a kol., 2016).

Zdá sa, že aktivácia KOR tiež prispieva k nutkavému vyhľadávaniu drog; Blokáda KOR znižuje kokaín (Wee a kol., 2009), heroín (Schlosburg a kol., 2013) a metamfetamín (Whitfield a kol., 2015) príjem u potkanov s neobmedzeným prístupom k drogám (Wee a kol., 2009). Tento účinok sa prejavuje aj pri hľadaní liekov vyvolaných stresom. Napríklad knockoutované myši KOR nevykazovali preferenciu miesta kokaínu po nútenom plávaní (McLaughlin a kol., 2006a). Blokovanie KOR zmierňuje preferencie nikotínových miest vyvolané nútenou expozíciou pri plávaní (Smith a kol., 2012). Je zaujímavé, že blokovanie KOR zmierňuje hľadanie kokaínu a nikotínu vyvolané stresom, ale neovplyvnilo hľadanie vyvolané drogovou výzvou (Beardsley a kol., 2005; Jackson a kol., 2013). Zdá sa, že tento efekt KOR sprostredkovateľa vyvolaný stresom je sprostredkovaný obvodom odmeňovania a motivácie (Shippenberg a spol., 2007; Wee a Koob, 2010). V elegantnej štúdii, ktorú vykonala Dr. Kauer a jej skupina, sa preukázalo, že blokovanie KOR vo VTA, či už predtým, alebo po akútnom strese, inhibuje opätovné získanie kokaínu, čo je účinok spojený so záchranou dlhodobých liekov. potenciacia inhibičných synapsií v dopamínových neurónoch (Graziane a kol., 2013; Polter a kol., 2014).

Zdá sa, že uľahčenie príjmu psychostimulantov, ktoré vynakladajú KOR, závisí od časového okna týkajúceho sa vystavenia drogám. Podávanie agonistu KOR U50488 1 hodinu pred expozíciou kokaínu zosilňuje preferenciu miesta kokaínu a relatívne uvoľňovanie dopamínu vyvolané kokaínom v NAc, zatiaľ čo opačné účinky sa pozorujú, keď sa podávajú 15 minút pred (McLaughlin a kol., 2006a; Ehrich a kol., 2014). Použitie intrakraniálnej sebakontulácie Chartoff a kol. (2016) pozorovali, že agonista KOR Salvinorín A má počiatočný averzívny a oneskorený výnosný účinok, sprevádzaný znížením a zvýšením stimulovaného uvoľňovania dopamínu v NAc, v danom poradí. Všetky tieto údaje naznačujú časovo závislý účinok aktivácie KOR na prospešné vlastnosti kokaínu a poukazujú na aktiváciu KOR sprostredkovanú stresom ako kľúčového hráča pri vývoji kompulzívneho hľadania liekov.

Chinpirolom indukovaná lokomotorická senzibilizácia a kompulzívne správanie

Skutočnosť, že dopamínový systém sa podieľa na tvorbe senzibilizácie a kompulzivity, je posilnená správaním pozorovaným u hlodavcov liečených agonistom D2R, chinpirolom. V stručnosti, D2Rs sú Gi spojené receptory široko exprimované v okruhu odmeňovania / motivácie; sú exprimované somatodendriticky a na axónových termináloch dopamínových neurónov (Sesack a kol., 1994) a jeho aktivácia znižuje hladinu extracelulárnych hladín dopamínu (Imperato a Di Chiara, 1988). V striatu sa D2R nachádzajú aj postsynapticky na stredne ostnatých neurónoch (Sesack a kol., 1994) a jeho aktivácia inhibuje nepriamu dráhu umožňujúcu lokomotorickú aktivitu.

Dr. Henry Szechtman začal študovať účinky chinpirolu na správanie potkanov na konci desaťročia 1980. Ich počiatočné zistenia ukázali, že akútne podávanie chinpirolu má na pohybovú aktivitu závislý od dávky. Pri nízkych dávkach (0.03 mg / kg) znižuje pohybovú aktivitu, zatiaľ čo pri vyšších dávkach (> 0.5 mg / kg) sa zvyšuje. (Eilam a Szechtman, 1989). Tieto účinky sú spojené s aktiváciou vysokoafinitných presynaptických D2R a nízkoafinitných postsynaptických D2R (Usiello a kol., 2000). Neočakávane opakované (každý druhý deň) podávanie chinpirolu indukuje postupné a trvalé zvýšenie lokomócie, pripomínajúce lokomotorickú senzibilizáciu indukovanú psychostimulanciami (Szechtman a kol., 1993; Szechtman a kol., 1994). Ukázalo sa, že lokomotorický senzibilizačný účinok závisí od D2R, pretože u myší s deficitom tohto receptora sa nevyvíja lokomotorická senzibilizácia na chinpirol (Escobar a kol., 2015).

Na začiatku 90. rokov Szechtman a Eilam uviedli, že spolu s pohybovou senzibilizáciou sa u potkanov vyvinulo stereotypné správanie, ktoré sa posilňuje pri každom podaní chinpirolu (Eilam a Szechtman, 1989; Szechtman a kol., 1993). Dnes je opakovaným podávaním chinpirolu overený model OCD (Szechtman a kol., 1999; Szechtman a kol., 2001; Eilam a Szechtman, 2005; Stuchlik a kol., 2016; Szechtman a kol., 2017), na základe pozorovania, že správanie sa potkanov sa stáva stále viac štruktúrovaným a nepružným, čo pripomína rituálne správanie, ktoré je charakteristické pre nutkavé kontrolné správanie (Szechtman a kol., 1998; Szechtman a kol., 2017). Posledné štúdie ukazujú, že opakovaný chinpirol u myší vyvoláva aj kompulzívne správanie, ako je kompulzívna kontrola (Sun a kol., 2019), nepružnosť v správaní a nutkavé žuvanie (Asaoka a kol., 2019), ktoré sa vrátia blokádou D2R v striatu, čo ďalej podporuje potrebu opakovanej aktivácie D2R na vyvolanie kompulzívneho správania. Údaje spolu poukazujú na zásadnú úlohu D2R v dopamínových dráhach stredných mozgových buniek na vyvolanie senzibilizácie a kompulzivity lokomotora. Opakované podávanie chinpirolu podnecuje kokaínom vyvolané stereotypné správanie (Thompson a kol., 2010) a pohybové účinky amfetamínu (Cope a kol., 2010), posilnenie myšlienky, že aktivácia D2R je základom senzibilizácie indukovanej psychostimulantom, a navrhnutie spoločného mechanizmu senzibilizácie vyvolanej chinpirolom a psychostimulanciami. Je zaujímavé, že senzibilizujúci účinok opakovanej aktivácie D2R sa zdá byť silnejší ako účinok vyvolaný psychostimulanciami, pretože u každej krysy liečenej chinpirolom sa vyvíja lokomotorická senzibilizácia (Escobar a kol., 2015), zatiaľ čo približne šesťdesiat percent potkanov senzibilizuje na amfetamín (Escobar a kol., 2012; Casanova a kol., 2013).

Senzibilizácia správania vyvolaná opakovanou aktiváciou D2R je sprevádzaná úpravami v motívovom a motivačnom obvode. Potkany senzibilizované chinpirolom majú v NAc nižší dopaminergný tonus, pozorovaný ako znížený bazálny (Koeltzow a kol., 2003) a stimulované uvoľňovanie tonického a fázového dopamínu (Escobar a kol., 2015), čo naznačuje zníženú kapacitu uvoľňovania dopamínu v dopamínovom strednom mozgu. Hladiny synaptického dopamínu v NAc sú kontrolované aktivitou aktivity neurónov DAT a dopamínu (Goto a Grace, 2008), ktoré in vivo pozostáva z tonického a prasknutia (Wilson a kol., 1977; Grace a Bunney, 1980). Predchádzajúce správy ukazujú, že chinpirole senzibilizované potkany vykazujú menší počet dopamínových neurónov pri tonických a roztrhnutých streľbách pri VTA (Sesia a kol., 2013). Tieto údaje spolu naznačujú, že zníženie uvoľňovania dopamínu pozorované po senzibilizácii chinpirolu je výsledkom zníženia celkovej aktivity dopamínových neurónov. Kompulzívne správanie a senzibilizovaná lokomotorická aktivita indukovaná opakovanou liečbou chinpirolom by mohli byť dôsledkom senzibilizácie D2R v dôsledku zníženého dopaminergného tonusu v NAc. Chin-senzibilizované potkany skutočne vykazujú zvýšenie väzby dopamínu D2R (Culver a kol., 2008) a zvýšenie afinitného stavu týchto receptorov (Perreault a kol., 2007), podporujúce túto hypotézu.

KOR-dopamínové interakcie pri chinpirolom indukovanom kompulzívnom správaní

Počiatočné štúdie týkajúce sa úlohy KOR v kompulzívnom správaní vyvolanom D2R pochádzajú tiež zo Szechtmanovej laboratória. Táto skupina skúmala súčasné podávanie KOR agonistu U69593 s chinpirolom na pohybovú aktivitu. Autori konkrétne podávali subkutánne injekcie potkanom so zmesou U69593 a chinpirolom, až kým nebolo dokončených 8 až 10 injekcií. Na rozdiel od hypolokomotorického účinku samotného U69593 sa hyperlokózia pozorovala pri súčasnom podávaní s nízkymi (presynaptickými) a vysokými (postsynaptickými) dávkami chinpirolu. U69593 zmenil hypolokomotorický účinok presynaptickej dávky chinpirolu na hyperlokomóciu a zvýšil hyperlokomotorický účinok postsynaptickej dávky chinpirolu (Perreault a kol., 2006). Spoločná aktivácia KOR tiež urýchlila indukciu lokomotorickej senzibilizácie a zosilnila účinok aktivácie D2R, pretože maximálna lokomotíva dosiahnutá dvojitým spracovaním zdvojnásobuje lokomotorický účinok indukovaný samotným chinpirolom (Perreault a kol., 2006; Escobar a kol., 2017). Spoločná aktivácia KOR tiež urýchľuje získavanie kompulzívneho kontrolného správania (Perreault a kol., 2007). Tieto zosilňujúce účinky KOR na chinpirolom indukované chovanie si vyžadujú opakovanú aktiváciu KOR. V skutočnosti akútna injekcia agonistu KOR U69593 ďalej nemodifikovala lokomotorickú aktivitu u potkanov senzibilizovaných chinpirolom (Escobar a kol., 2017). Mechanizmus senzibilizácie indukovanej D2R indukovanej KOR nie je známy. Jednou z možností je, že endogénny kappa opioidný systém sám sprostredkuje senzibilizáciu závislú od D2R. Táto možnosť sa však vyradila tým, že sa preukázalo, že predbežné podávanie norBNI nemodifikovalo lokomotorickú senzibilizáciu na chinpirol, čo naznačuje, že dynorfín sa neuvoľňuje po aktivácii D2R po prúde (Escobar a kol., 2017). Tieto údaje nevylučujú, že dynorfín môže hrať úlohu pri senzibilizácii kompulzívneho správania, napríklad stres indukuje uvoľňovanie dynorfínu a aktiváciu KOR, čo uľahčuje kompulzívne správanie (McLaughlin a kol., 2003; McLaughlin a kol., 2006a; McLaughlin a kol., 2006b).

Presluch medzi D2R a KOR je komplexný a zdá sa, že závisí od toho, či je aktivácia oboch receptorov zhodná alebo dočasne oddelená. Anatomické údaje naznačujú, že k presluchu medzi D2R a KOR môže dôjsť presynapticky v axónoch a somá dopamínových neurónov, ako aj postsynapticky v MSN striata. Hoci to nevylučuje úlohu KOR lokalizovaných na axónoch iných neurochemických systémov, anatomické údaje silne poukazujú na priamu úlohu KOR regulujúcich D2R. Aktivácia KOR buď akútna, alebo opakovaná, znižuje inhibičnú funkciu D2R na dopamínových neurónoch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že akútna aktivácia KOR v dopamínových neurónoch VTA a SN inhibuje D2R-sprostredkovaný inhibičný postsynaptický prúd, účinok sprostredkovaný pre a postsynaptickými mechanizmami, keď KOR znižuje uvoľňovanie dopamínu a dynorfín blokuje inhibičný účinok dopamínu aplikovaného kúpeľom (Ford et al., 2007). Neurochemické štúdie ukázali, že opakovaná aktivácia KOR blokuje D2R indukovanú inhibíciu uvoľňovania dopamínu v NAc (Fuentealba a kol., 2006). Okrem toho súbežná akútna aktivácia D2R a KOR znižuje inhibíciu uvoľňovania dopamínu v NAc v porovnaní s účinkom každého jednotlivého receptora (Escobar a kol., 2017). Presynaptické KOR teda nepôsobia aditívne alebo v synergii s presynaptickými D2R, naopak, KOR buď inhibujú alebo neuznávajú D2R inhibičný účinok. Tento mechanizmus by mohol vysvetliť lokomotorický aktivačný účinok akútnej dávky agonistov KOR sprevádzajúcich nízku dávku chinpirolu (Perreault a kol., 2006).

Nedávna štúdia ukazuje, že aktivácia KOR vo VTA sprostredkuje kompulzívne správanie merané ako inhibícia správania a pochovanie mramoru (Abraham a kol., 2017), posilňujúc myšlienku, že aktivácia KOR je skutočne spúšťačom nutkavosti. Údaje zverejnil Margolis a kol. (2006; 2008) naznačujú, že interakcie KOR a D2R by sa mali uskutočňovať na dopamínových neurónoch zacielených na mPFC (Margolis a kol., 2006; Margolis a kol., 2008). Nehľadiac na, Ford a kol. (2006; 2007) zistili, že KORs inhibícia D2R sprostredkovaného IPSC prebieha na dopamínových neurónoch zameraných na NAc (Ford et al., 2006; Ford et al., 2007). Spoločne tieto údaje ukazujú, že interakcie KOR s D2R v somatodendritickom kompartmente dopamínových neurónov by mohli vzniknúť v dôsledku kríženia v tom istom dopamínovom neuróne. Či sa to stane v mezolimbických alebo mezokortikálnych projekciách, je stále kontroverzné.

Je pozoruhodné, že KOR sa našiel v MSN NAc (Escobar a kol., 2017; Tejeda a kol., 2017), čo naznačuje, že zosilnenie kompulzívneho správania vyvolaného D2R môže tiež vzniknúť priamym pôsobením na cieľové bunky dopamínových neurónov. V tejto súvislosti je potrebné uviesť, že opakované podávanie U69593 zvyšuje množstvo D2R v stave vysokej afinity (Perreault a kol., 2007). Neurochemické údaje naznačujú, že znížená extracelulárna hladina dopamínu je spojená so senzibilizáciou D2R. Ko-aktivácia KORs ďalej neznižuje extracelulárne hladiny dopamínu v NAc, ktoré sa už znížili opakovanou aktiváciou D2R (Escobar a kol., 2017), ktorým sa vylučuje úloha pre presynaptické KOR urýchľujúce alebo zosilňujúce senzibilizáciu D2R v NAc prostredníctvom tohto mechanizmu. Preto KOR spúšťajú pomalé molekulárne mechanizmy, ktoré ďalej senzibilizujú neurochemické a behaviorálne účinky D2R, čo naznačuje, že zvýšenie lokomočnej senzibilizácie by mohlo byť skôr dôsledkom adaptívneho postsynaptického než presynaptického účinku. V tomto ohľade opakovaná aktivácia KOR môže spustiť inhibíciu D2R nepriamej striatálnej dráhy prepínania rovnováhy D1R / D2R na D1R indukujúcu kompulzivitu (Obrázok 1).

Rozdiely pohlaví KOR-dopamínových interakcií v kompulzívnom správaní

Klinické štúdie preukázali pohlavné rozdiely v kompulzívnom správaní vrátane kompulzívneho hľadania liekov. U mužov je v porovnaní so ženami pozorovaný skorší výskyt symptómov OCD (Mathis a kol., 2011), pričom u žien sa vyskytujú častejšie príznaky kontaminácie a čistenia (Labad a kol., 2008). Pokiaľ ide o pohlavné rozdiely v drogovej závislosti, klinické dôkazy naznačujú, že zatiaľ čo užívanie drog je u mužov častejšie, ženy vykazujú rýchlejší progres vo vyhľadávaní nutkavých látok ako muži (Hernandez-Avila a kol., 2004; Fattore a Melis, 2016).

Predklinické dôkazy v poslednej dobe silne zdôraznili neurobiologické základy, ktoré sú základom rozdielov v pohlavnom zneužívaní drog pozorovaných v klinických štúdiách (Becker a Chartoff, 2019). Prvé pozorovania pomocou mikrodialýzy bez sieťového toku ukázali, že extracelulárna koncentrácia dopamínu v dorzálnom striatu sa mení počas estrálneho cyklu s vyššími hladinami proestru a estra v porovnaní s diestrom. Navyše, zatiaľ čo ovariektómia znižuje striatálnu dopamínovú extracelulárnu koncentráciu u samíc potkanov, kastrácia samcov potkanov nemodifikuje dopamínovú striatálnu extracelulárnu koncentráciu (Xiao a Becker, 1994), čo poukazuje na dôležitú úlohu ovariálnych hormónov pri dopamínovej aktivite. Ženské hormóny navyše regulujú reakciu na psychostimulanty. zavčas in vitro experimenty ukázali, že estradiol plus progesterón obnovuje uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom zo striatálneho tkaniva získaného z ovariektomizovaných samíc potkanov (Becker a Ramirez, 1981). Štúdie cyklickej voltametrie s rýchlym skenom nedávno ukázali, že ženy vykazujú väčšie elektricky stimulované uvoľňovanie a príjem dopamínu v porovnaní s mužmi (Walker a kol., 2000). Tieto pohlavné rozdiely v dopamínovej neurotransmisii môžu byť dôvodom zvýšeného hľadania kokaínu a amfetamínu pozorovaného u žien. (Roberts a kol., 1989; Cox a kol., 2013).

Regulácia KOR na dopamínových extracelulárnych hladinách tiež ukazuje pohlavné rozdiely (Chartoff a Mavrikaki, 2015). Použitím intrakraniálnej autostimulácie a cyklickej voltametrie Conway a kol. (2019) ukázali, že nižšia citlivosť na akútny anhedonický účinok agonistu KOR pozorovaného u samíc potkanov v porovnaní so samcami potkanov je sprevádzaná oslabenou inhibíciou stimulovaného uvoľňovania dopamínu v NAc (Conway a kol., 2019). Bolo navrhnuté, že estradiol prispieva k zníženej inhibícii uvoľňovania dopamínu pozorovanej u samíc potkanov po aktivácii KOR (Abraham a kol., 2018). Zatiaľ čo presluch medzi KORs a dopamínovou signalizáciou sa skúmal u mužov (Tejeda a Bonci, 2019), výskum tejto interakcie a jej vplyvu na proces závislostí u žien chýba (Chartoff a Mavrikaki, 2015). U samíc potkanov akútne podávanie agonistu KOR U69593 atenuovalo kokaínom indukovanú hyperlokomáciu u potkanov, kontrolných aj ovariektomizovaných. Je zaujímavé, že opakované podávanie U69593 oslabilo hyperlokomóciu vyvolanú kokaínom spôsobom závislým od estradiolu (Puig-Ramos a kol., 2008). Tieto údaje naznačujú, že estradiol primárne stimuluje pôsobenie KOR u samíc potkanov, čo je účinok, ktorý by mohol súvisieť s rozdielmi medzi pohlaviami v stresovej reakcii (Puig-Ramos a kol., 2008). Či u samíc potkanov opakovaná aktivácia KOR uľahčuje uvoľňovanie striatálneho dopamínu, ako je pozorované u samcov, je nezodpovedanou otázkou.

Aj keď u žien v porovnaní so samcami potkanov je pozorované uľahčenie uvoľňovania dopamínu vyvolaného psychostimulanciami, rozdiely v pohlaví v mechanizmoch dopamínu, ktoré sú základom senzibilizácie lokomotorického amfetamínu, neboli úplne objasnené (Becker, 1999). Opakovaná expozícia amfetamínu indukuje väčšiu lokomotorickú aktivitu u dospievajúcich (Mathews a McCormick, 2007) a dospelých samíc potkanov (Milesi-Hallé a kol., 2007), u samíc dospievajúcich potkanov vykazujúcich silnejšiu lokomotorickú senzibilizáciu po opakovanej expozícii amfetamínu. Novorodenecká aktivácia receptora D2 zosilňovala amfetamínom indukovanú behaviorálnu senzibilizáciu iba u samíc potkanov (Brown et al., 2011). Ako už bolo uvedené, u samcov potkanov sa pozorovalo, že opakovaná expozícia agonistovi D2 indukuje lokomotorickú senzibilizáciu a kompulzívne správanie (Dvorkin a kol., 2006). Okrem toho koaktivácia KOR potencuje lokomotorickú senzibilizáciu indukovanú opakovanou expozíciou chinpirolu, čo uľahčuje inhibičnú kontrolu D2 receptorov pri uvoľňovaní DA v NAc (Escobar a kol., 2017). Rozdiely v pohlaví, ako napríklad pozorovaná nižšia citlivosť na inhibičný účinok KOR na uvoľňovanie dopamínu u žien (Conway a kol., 2019) môžu predstavovať rozdielny príspevok KOR na nutkavé vyhľadávanie liekov.

Závery

Ako KOR modulujú signalizáciu dopamínu, aby rozpracovali motivované správanie a kedy to vedie k senzitizovanému nutkavému správaniu? Anatomické údaje ukazujú, že KOR sú vynikajúco umiestnené na kontrolu synaptickej aktivity dopamínových neurónov midbrain. Funkčné údaje naznačujú, že KOR regulujú fungovanie DAT a D2R, ako aj rýchlosť vypaľovania neurónov dopamínu. Počiatočné dôkazy preukazujúce, že akútna aktivácia KOR znižuje uvoľňovanie dopamínu indukované zneužívaním drog, boli doplnené údajmi naznačujúcimi, že opakovaná aktivácia KOR uľahčuje uvoľňovanie dopamínu a nutkavé hľadanie liekov. Dopamínová signalizačná rovnováha priamych a nepriamych výstupných ciest zo striatálnych oblastí (Obrázok 1A). Buď chronická stimulácia psychostimulanciami, ktoré zvyšujú uvoľňovanie dopamínu a aktivujú D1R aj D2R (Obrázok 1B) alebo chinpirolu, ktorý aktivuje iba D2R (Obrázok 1C) vedie k lokomotorickej senzibilizácii a kompulzívnemu správaniu oslabenou nepriamou cestou D2R, čím sa rovnováha prepne na priamu cestu D1R. Prenos KOR je počas chronického príjmu psychostimulantu zvýšený zvýšením dynorfínu v striatálnych D1 neurónoch (Obrázok 1B). Zvýšený prenos KOR je napodobňovaný vo farmakologickom modeli OCD podávaním U69593. Táto sprievodná aktivácia KOR ďalej oslabuje nepriamu cestu D2 (Obrázok 1C). Budúci výskum by sa mal vykonať s cieľom úplne objasniť dôsledky aktivácie KOR na aktivitu DAT, porozumieť úlohe endogeózneho systému KOR v nutkavosti vyvolanej chinpirolmi a určiť príspevok systému KOR k pohlavným rozdielom pozorovaným pri kompulzívnom správaní.

Príspevky od autorov

K koncepcii rukopisu prispeli AE, MA a JF. AE a JF napísali prvý návrh rukopisu so vstupom od MA. RO a JC sa podieľali na kritickom preskúmaní a úprave rukopisu. Všetci autori to schválili na zverejnenie.

Financovanie

Práce autorov citovaných v tomto prehľade boli podporené číslami grantov FONDECYT: 1110352 a 1150200 pre MA; 1141088 až JF; DIPOG udelil JF 391340281; FONDECYT Postgraduálny kolega 3170497 na JC a 3190843 na AE.

Konflikt záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Editor spracovania v súčasnosti organizuje výskumné téma s jedným z autorov JF a potvrdzuje absenciu akejkoľvek ďalšej spolupráce.

Referencie