Dopamín a odmena: anhedóniová hypotéza 30 rokov. (2008)

FULL STUDY

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Informácie o autorovi ► Autorské a licenčné informácie ►
Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Neurotox Res
Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.
Prejsť na:

abstraktné

Hypotéza anhedónie - že mozog dopamín hrá rozhodujúcu úlohu v subjektívnom potešení spojenom s pozitívnymi odmenami - mala za cieľ upozorniť psychiatrov na rastúci dôkaz, že dopamín hrá rozhodujúcu úlohu v objektívnom posilňovaní a motivačnej motivácii spojenej s jedlom a vodou , odmenu za stimuláciu mozgu a psychomotorickú stimuláciu a odmenu za opiáty. Hypotéza upozornila na zjavný paradox, že neuroleptiká, lieky používané na liečbu stavu zahŕňajúceho anhedóniu (schizofréniu), zoslabili u laboratórnych zvierat pozitívne posilnenie, ktoré normálne spájame s radosťou. Hypotéza sa týkala len stručného záujmu psychiatrov, ktorí poukázali na to, že štúdie na zvieratách odzrkadľovali akútna pôsobenie neuroleptík, zatiaľ čo liečba schizofrénie sa javí ako dôsledok neuroadaptácií chronický neuroleptické podávanie a že pozitívne symptómy schizofrénie, ktoré neuroleptiká zmierňujú, skôr než negatívne symptómy, ktoré zahŕňajú anhedóniu. Možno z týchto dôvodov má hypotéza minimálny vplyv v psychiatrickej literatúre. Napriek svojej obmedzenej heuristickej hodnote pre pochopenie schizofrénie však hypotéza anhedónie mala veľký vplyv na biologické teórie posilňovania, motivácie a závislosti. Mozog dopamín hrá veľmi dôležitú úlohu pri posilňovaní návykov odozvy, podmienených preferencií a synaptickej plasticity v bunkových modeloch učenia a pamäti. Predstava, že dopamín hrá dominantnú úlohu pri posilňovaní, je základom psychomotorickej stimulačnej teórie závislosti, väčšiny neuroadaptačných teórií závislosti a súčasných teórií podmieneného posilňovania a predikcie odmeňovania. Správne pochopené, je tiež základom pre nedávne teórie motivačnej motivácie.

Kľúčové slová: Dopamín, Odmena, Posilnenie, Motivácia, Anhedondia
Prejsť na:

ÚVOD

Hypotéza anhedónie neuroleptického účinku (Wise, 1982) bol od svojho vzniku (múdry et al., 1978), čo je dôsledok širších hypotéz, dopamínových hypotéz odmeny (Wise, 1978) alebo vystuženie (Fibiger, 1978). Hypotézy dopamínu boli samy o sebe odchýlkami od skoršej katecholaminergickej teórie, noradrenergnej teórie odmeny (Stein, 1968). Predkladaný prehľad načrtáva pozadie, počiatočnú odozvu a aktuálny stav medzi-príbuzných dopamínových hypotéz: hypotézu dopamínovej odmeny, hypotézu dopamínového posilnenia a hypotézu anhedónie neuroleptického účinku.

Prejsť na:

HYPOTÉZY

Predstava, že správanie zvierat je riadené odmenou a trestom, je určite staršia ako zaznamenaná história (Plato ju pripisoval svojmu staršiemu bratovi). Pojem, že identifikovateľný mechanizmus mozgu podporuje túto funkciu, bol pevne zakotvený na biologickú skutočnosť zistením Stari a Milner (1954) že potkany budú pracovať pre elektrickú stimuláciu niektorých, ale nie iných oblastí predného mozgu. To viedlo k postulácii Starí (1956) „centier rozkoše“ v bočnom hypotalame a súvisiacich mozgových oblastiach. Štúdie stimulácie mozgu Sem-Jacobsen (1959) a Heath (1963) potvrdili, že ľudia budú pracovať na takejto stimulácii a zistili, že sú príjemné (Heath, 1972). Starí (Starí a starí, 1963) mapoval veľkú časť mozgu potkanov na stránky s odmenami a dokonca ako jeho nadpis „centrá potešenia“ (Olds, 1956) bolo zachytenie mysle generácie študentov, o ktorých premýšľal nie o izolovaných centrách, rovnako ako o prepojených obvodových prvkoch (Olds, 1956; 1959; Starí a starí, 1965). Starí (1956) predpokladal, že ide o špecializované okruhy, ktoré „by boli nadšené uspokojením základných pohonov - hlad, sex, smäd a tak ďalej.“

Prvé náznaky toho, čo neurotransmitery môžu prenášať signály súvisiace s odmenou v mozgu, pochádzajú z farmakologických štúdií. Stari a Travis (1960) a Stein (1962) zistili, že transkriptéry rezerpín a chlórpromazín dramaticky zoslabili intrakraniálnu samostimuláciu, zatiaľ čo stimulujúci amfetamín ju potencoval. Imipramín zosilňoval účinky amfetamínu (\ tStein, 1962). O rezerpíne je známe, že poškodzuje noradrenalín v mozgu, o ktorom je známe, že chlórpromazín blokuje noradrenergné receptory, o amfetamíne je známe, že je uvoľňovačom noradrenalínu a že je známe, že imipramín blokuje noradrenergnú reuptake. Na základe týchto skutočností a umiestnenia miest odmeňovania vo vzťahu k noradrenergným bunkám a vláknam, Stein (1968) navrhol, že funkcia odmeňovania bola sprostredkovaná noradrenergnou cestou pochádzajúcou z mozgového kmeňa (zaujímavé je, že Stein pôvodne identifikoval bunkovú skupinu A10, ktorá sa ukázala ako primárny pôvod tohto systému ako skôr dopaminergné ako noradrenergné neuróny). Sledujúc svoju hypotézu, CD Wise a Stein (1969; 1970) zistili, že inhibícia dopamín-β-hydroxylázy je enzým, ktorý premieňa dopamín na norepinefrín - zrušil samo-stimuláciu a eliminoval účinok amfetamínu zvyšujúceho rýchlosť; intraventrikulárne podávanie l-norepinefrin obnovil vlastnú stimuláciu a obnovil schopnosť dopamínu uľahčiť ju.

V čase počiatočnej formulácie noradrenergnej teórie odmeňovania bol dopamín známy ako noradrenergný prekurzor, ale nie ako vysielač. V tomto čase však Carlsson et al. (1958) navrhol, že dopamín môže byť samotný neurotransmiter. Objav, že noradrenalín a dopamín majú rozdielne rozdelenia v nervovom systéme (Carlsson, 1959; Carlsson a Hillarp, ​​1962) Zdá sa, že tento predpoklad potvrdzujú, a miesta odmeňovania v regióne buniek obsahujúcich stred dopamínu stredného mozgu viedli Crow a ďalších, aby navrhli, že dva katecholamínové vysielače v obvodoch predného mozgu - noradrenalín a dopamín - by mohli každý zachovať funkciu odmeňovania (Crow, 1972; Kokrhání et al., 1972; Phillips a Fibiger, 1973; Nemčina a Bowden, 1974).

Dôkazy, ktoré nakoniec vylúčili významnú úlohu norepinefrínu pri stimulácii mozgu a návykovej drogovej odmene, sa začali hromadiť z dvoch zdrojov: farmakológie a anatómie. Farmakologickým problémom bolo, či selektívne noradrenergné blokátory alebo deplécia narušili funkciu odmeňovania, alebo len znížili výkonnosť zvierat. Napríklad, Roll (1970) uvádza, že inhibícia noradrenergnej syntézy narušila samo-stimuláciu tým, že zvieratá ospalo; prebudení obnovilo správanie na určitý čas, kým zvieratá znova neuplynuli do spánku (Roll, 1970). Antagonisti noradrenergných receptorov jasne narušili intrakraniálnu samo-stimuláciu spôsobmi naznačujúcimi skôr oslabenie ako stratu citlivosti na odmenu (Fouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). Noradrenergní antagonisti tiež nedokázali narušiť intravenózne (IV) samodávkovanie amfetamínu (Yokel a Wise, 1975; 1976; Risner a Jones, 1976) alebo kokaínu (de Wit a Wise, 1977; Risner a Jones, 1980). Okrem toho lézie noradrenergných vlákien dorzálneho zväzku nedokázali narušiť samo-stimuláciu stimulačnými elektródami v blízkosti locus coeruleus, kde zväzok pochádza, alebo v laterálnom hypotalame, cez ktorý zväzok projektov (Corbett et al., 1977). Nakoniec pozorné mapovanie oblasti lokusu coeruleus a trajektórie dorzálnych noradrenergných svalových vlákien, ktoré z nich pochádzajú, odhalilo, že miesta pozitívnych odmien v týchto regiónoch nezodpovedali presnému umiestneniu histochemicky potvrdených noradrenergných prvkov (Corbett a Wise, 1979).

Na druhej strane, ako sa selektívne antagonisty dopamínových receptorov stali dostupnými, dôkazy sa začali hromadiť, že blokáda dopamínových receptorov narušila samo-stimuláciu spôsobmi, ktoré znamenali skôr znehodnotenie odmeny než zhoršenie výkonnostnej kapacity. V minulosti sa vyskytli značné obavy, že účinok antagonistov dopamínu - neuroleptík - bol primárne motorickým poškodením (Fibiger et al., 1976). Naša prvá štúdia v tejto oblasti nebola predmetom tejto interpretácie, pretože výkon v našej úlohe bol skôr posilnený ako narušený neuroleptikami. V našej štúdii boli potkany vyškolené na pákové stlačenie IV injekcií amfetamínu, liečiva, ktoré spôsobuje uvoľnenie každého zo štyroch monoamínových neurotransmiterov - norepinefrínu, epinefrínu, dopamínu a serotonínu. Vycvičili sme zvieratá, aby sme si sami podali IV amfetamín a vyzvali selektívnymi antagonistami adrenergných alebo dopaminergných receptorov. Zvieratá liečené nízkymi a strednými dávkami selektívnych dopamínových antagonistov jednoducho zvýšili svoju reakciu (rovnako ako zvieratá testované s nižšími ako normálnymi dávkami amfetamínu), zatiaľ čo zvieratá liečené vysokými dávkami zvýšili reakciu v prvej alebo dvoch hodinách, ale potom prerušovane reagovali (ako zvieratá s fyziologickým roztokom nahradeným amfetamínom) (\ tYokel a Wise, 1975; 1976). Podobné účinky sa pozorovali u potkaních potkanov pri kokaíne (de Wit a Wise, 1977). Veľmi odlišné účinky boli pozorované u selektívnych noradrenergných antagonistov; tieto lieky sa znížili od začiatku sedenia a neviedli k ďalšiemu zníženiu, keď zvieratá zarobili a zažili liek v tomto stave (Yokel a Wise, 1975; 1976; de Wit a Wise, 1977). Zvýšenie reakcie na odmeňovanie za drogy by zjavne nebolo možné pripísať zníženiu výkonnosti. Zistenia boli interpretované tak, že odrážajú zníženie účinnosti amfetamínu a kokaínu v odmeňovaní, takže trvanie odmeny z danej injekcie bolo znížené dopaminergnými, ale nie noradrenergnými antagonistami.

Súbežne s našimi farmakologickými štúdiami psychomotorickej stimulačnej odmeny sme uskutočnili farmakologické štúdie odmeny v mozgovej stimulácii. Tu však antagonisti dopamínu, ako je zníženie odmeny, znížili skôr než zvýšili pákový tlak. Dôvod, prečo neuroleptiká znižujú reakciu na stimuláciu mozgu a zvyšovanie reakcie na psychomotorické stimulanty, je zaujímavý a teraz je chápaný (Lepore a Franklin, 1992), ale v čase zníženej reakcie sa navrhlo, aby odrážali parkinsonovské vedľajšie účinky dopaminergného poškodenia (Fibiger et al., 1976). Zdá sa, že časový rozvrh nášho zistenia toto vysvetlenie vylučuje. Sledovali sme časový priebeh reakcie u dobre vycvičených zvierat, ktoré boli vopred ošetrené antagonistami dopamínu pimozidom alebo butaclamolom. Zistili sme, že zvieratá reagovali normálne v počiatočných minútach každej relácie, keď by očakávali normálnu odmenu z predchádzajúcej histórie posilnenia, ale spomalili alebo prestali reagovať v závislosti od neuroleptickej dávky, rovnako ako zvieratá neočakávane testované v podmienkach znížených hodnôt. odmena (Fouriezos a Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978). Zvieratá predošetrené noradrenergným antagonistom fenoxybenzamínom naopak vykazovali depresiu stlačenia páky od samého začiatku sedenia a ďalej nespolupracovali, keď zarobili a zažili odmeňujúcu stimuláciu. Výkon bol u zvierat liečených fenoxybenzamínom slabý, ale nezhoršil sa, keď zvieratá získali skúsenosti s odmenou, zatiaľ čo boli pod vplyvom lieku.

To, že dopaminergné, ale nie noradrenergné antagonisty zhoršili schopnosť odmeňovania udržať motivovanú reakciu, sa potvrdilo u zvierat testovaných v teste na diskrétnu skúšobnú dráhu. Zvieratá tu viedli dvojmetrovú uličku od štartovacieho boxu k bránke, kde mohli stlačiť na každý z 10 pokusov za deň, na 15 polsekundové vlaky odmeny za stimuláciu mozgu. Po niekoľkých dňoch tréningu sa zvieratá testovali po neuroleptickom predošetrení. V priebehu pokusov 10 v neuroleptickom stave zvieratá prestali opustiť štartovací box ihneď po otvorení dvierok, zastavili sa rýchlo a priamo do bránky a zastavili stlačenie páky na stimuláciu. Dôležitá je však skutočnosť, že konzumná reakcia - zarábajúca stimuláciu po dosiahnutí odozvy na box na box - sa zhoršila pred inštrumentálnymi odpoveďami - opúšťanie štartovacieho boxu a beh do uličky sa zhoršil. Zvieratá opustili začiatočný box s normálnou latenciou v prvých štúdiách 8, bežali normálne len počas prvých testov 7 a stlačili páku pri normálnych rýchlostiach iba pri prvých skúškach 6 v relácii neuroleptického testu. Zvieratá tak vykazovali známky sklamania v odmene - indikované zníženou odpoveďou v bránke - predtým, ako sa prejavil nedostatok motivácie, ktorá je indikovaná prístupom odpovedajúcim.

Tieto samo-stimulačné nálezy boli opäť nekompatibilné s možnosťou, že naše neuroleptické dávky jednoducho spôsobujú motorické deficity. Zvieratá vykazovali na začiatku sedenia normálnu kapacitu a pokračovali v behu na uličke pri maximálnej rýchlosti, až kým nezaznamenali sklamanie zo znamenia s odmenou v bránke. Okrem toho v experimentoch s pákovým lisovaním zvieratá liečené neuroleptikami niekedy vyskočili zo svojich otvorených testovacích komôr a vyvážene sa vyvážili na okraji preglejkových stien; zvieratá tak mali dobrú motorickú silu a koordináciu (Fouriezos, 1985). Okrem toho neurolepticky ošetrené zvieratá, ktoré prestali reagovať po niekoľkých minútach, tak neurobili kvôli vyčerpaniu; znovu iniciovali normálnu reakciu, keď prezentovali environmentálne stimuly predpovedajúce odmenu (Fouriezos a Wise, 1976; Franklin a McCoy, 1979). Okrem toho, po uhasení jednej naučenej odpovede na odmenu za stimuláciu mozgu, potkany liečené neuroleptikmi začnú s normálnou silou odpovede alternatívnu, skôr naučenú, inštrumentálnu odpoveď na rovnakú odmenu (potom prejdú postupným zánikom druhej odpovede: Gallistel et al., 1982). A napokon, mierne dávky odumierajúce neuroleptiká nekladú znížený strop odozvy ako zmeny v požiadavkách na výkon (Edmonds a Gallistel, 1974); skôr len zvyšujú množstvo stimulácie (odmeny) potrebnej na motiváciu reagovať pri normálnych maximálnych sadzbách (Gallistel a Karras, 1984). Tieto farmakologické nálezy naznačujú, že akékoľvek defekty kolaterálu, ktoré môžu spôsobiť, neuroleptické lieky devalvujú účinnosť stimulácie mozgu a psychomotorických stimulantov.

Súbežne s našimi farmakologickými štúdiami sme iniciovali anatomické mapovacie štúdie s dvoma výhodami oproti skorším prístupom. Najprv sme použili pohyblivú elektródu (Wise, 1976), aby sme mohli testovať niekoľko miest stimulácie v každom zvierati. U každého zvieraťa sme potom mali anatomické kontroly: neúčinné miesta stimulácie nad alebo pod lokusmi, kde bola stimulácia odmeňovaná. Pohyby elektród 1 / 8 mm často postačovali na to, aby sa hrot elektródy odobral z miesta, kde stimulácia nebola odmeňovaná na mieste, kde bola, alebo naopak. To nám umožnilo identifikovať dorzálne ventrálne hranice odmeňovacieho obvodu v rámci vertikálneho prieniku elektródy v každom zvierati. Po druhé sme využili novú histochemickú metódu (Bloom a Battenberg, 1976) na identifikáciu hraníc katecholamínových systémov v tom istom histologickom materiáli, ktorý ukázal dráhu elektródy. Predchádzajúce štúdie sa spoliehali na jednotlivé miesta elektród v každom zvierati a na porovnanie medzi histologickými rezmi nissl-zafarbenými a čiarovými výkresmi znázorňujúcimi umiestnenie systémov katecholamínov. Naše mapovacie štúdie ukázali, že hranice efektívnych zón stimulácie nezodpovedajú hraniciam noradrenergných bunkových skupín alebo zväzkov vlákien (Corbett a Wise, 1979) a zodpovedali hraniciam skupín dopamínových buniek vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a substantia nigra pars compacta (Corbett a Wise, 1980) a pars lateralis (Wise, 1981). Kým následná práca nastolila otázku, či stimulujúca stimulácia aktivuje vysokokapacitné katecholamínové systémy priamo alebo skôr aktivuje ich nízkoprahové vstupné vlákna (Gallistel et al., 1981; Bielajew a Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), štúdie mapovania mali tendenciu sústrediť pozornosť skôr na systémy dopamínu ako na norepinefrín ako substráty odmeny.

Pojem „anhedonia“ bol prvýkrát zavedený v súvislosti so štúdiami potravinovej odmeny (múdry et al., 1978). Opäť sme zistili, že keď boli dobre vycvičené zvieratá najprv testované v miernych dávkach dopamínového antagonistu pimozidu, začali normálne reagovať na potravinovú odmenu. Zvieratá predošetrené pimozidom reagovali na toľko (pri 0.5 mg / kg) alebo skoro toľko (pri 1.0 mg / kg) prvý deň pod liečbou pimozidom, ako to bolo, keď sa potrava podávala v neprítomnosti pimozidu. Keď sa však rekvalifikovali dva dni a potom sa druhýkrát testovali pod pimozidom, opäť reagovali normálne v skorej časti svojich 45-min sedení, ale prestali reagovať skôr ako normálne a ich celková odpoveď na toto druhé sedenie bola významne nižšia ako na začiatku. deň bez liečiva alebo na prvý deň testovania pimozidu. Keď sa rekvalifikovali a testovali tretí a štvrtýkrát pod pimozidom, zvieratá stále začali reagovať normálne, ale postupne prestali reagovať skôr. Normálna reakcia v prvých niekoľkých minútach každej relácie potvrdila, že dávky pimozidu neboli jednoducho oslabujúce zvieratá; zníženie reakcie po ochutnaní potravy v stave pimozidu naznačilo, že odmeňovanie (udržanie reakcie) potravy bolo devalvované, keď bol blokovaný dopamínový systém.

V tejto štúdii bola porovnávacia skupina trénovaná rovnakým spôsobom, ale tieto zvieratá jednoducho neboli odmenené počas štyroch „testovacích“ dní, keď boli experimentálne skupiny predbežne ošetrené pimozidom. Rovnako ako zvieratá liečené pimozidom prvý deň stlačili normálne pre potravinové pelety 200-krát, rovnako aj zvieratá bez odmeny stlačili normálne 200-krát napriek normálnej potravinovej odmene. V nasledujúcich dňoch testovania však stlačenie páky v skupine bez odmeny pokleslo na 100, 50 a 25 reakcií, čo ukazuje očakávané zníženie odolnosti proti vyhynutiu, ktoré sa vyrovnalo vzoru pozorovanému u zvierat liečených pimozidom. Podobný vzorec naprieč postupnými testami je viditeľný, keď sa zvieratá trénované s depriváciou testujú niekoľkokrát za podmienok sýtosti; prvýkrát testované zvieratá reagovali a jedli jedlo, ktoré bolo voľne dostupné pred alebo počas testu. Rovnako ako stlačenie páky závislé od návykových látok u našich zvierat liečených pimozidom alebo zvierat bez odmeny, stravovacie návyky pod vplyvom sýtosti postupne klesajú s opakovaným testovaním. Morgan (1974) nazval postupné zhoršovanie sa reakcie pod sýtosťou „odporom k nasýteniu“, pričom upriamil pozornosť na paralelu s odporom k vyhynutiu. Za všetkých troch podmienok - reagovanie pod podmienkou neuroleptiky, reagovanie bez odmeny a reagovanie v sýtosti - je správanie riadené zvykom reakcie, ktorý sa rozpadá, ak nie je podporovaný normálnym posilňovaním. V našom experimente ďalšia porovnávacia skupina zistila, že nedochádza k následnému oslabujúcemu účinku opakovaného testovania s pimozidom, liekom s dlhým polčasom rozpadu, ktorý podlieha sekvestrácii tukom. Zvieratá tejto skupiny dostali pimozid do svojich domácich klietok, ale neboli testované prvé tri „testovacie dni“; smeli lisovať za potravu až po štvrtej sérii injekcií pimozidu. Tieto zvieratá po štvrtom ošetrení pimozidom horlivo odpovedali na jedlo, rovnako ako zvieratá, ktoré dostali príležitosť stlačiť potravu po prvom ošetrení pimozidom. Reakcia v teste 4 teda nezávisila iba od toho, či už v minulosti pimozid bol, ale aj od toho, či ochutnal jedlo v minulosti za podmienok pimozidu. Niečo o spomienke na potravinový zážitok z pimozidu - nielen samotného pimozidu - spôsobilo progresívne skoršie zastavenie odozvy, ktoré sa pozorovalo pri opakovaní pimozidových testov. Skutočnosť, že zvieratá vopred ošetrené pimozidom horlivo odpovedali na jedlo, až kým ich v pimozidovom stave neochutnali, nás priviedla k domnienke, že jedlo nebolo za pimozidových podmienok také príjemné. Základný rys toho, čo sa javilo ako devalvácia odmeny pod pimozidom, bol zachytený už skôr v poznámke Georga Fouriezosa v súvislosti s našimi experimentmi stimulácie mozgu: „Pimozid vytrháva otrasy z voltov.“

Včasné problémy

Formálne vyhlásenie anhedónie sa objavilo niekoľko rokov po štúdiu o odmene za jedlo v časopise, ktorý publikoval komentáre spolu s revíznymi dokumentmi (Wise, 1982). Dve tretiny pôvodných komentárov napadli hypotézu alebo navrhli alternatívu k nej (Wise, 1990). Primárne argumenty proti pôvodnej hypotéze sa týkali najmä motorických alebo iných výkonnostných deficitov (Freed a Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al., 1984; Ahlenius, 1985). Išlo o argumenty, ktoré sa týkali zistenia, že neuroleptiká spôsobili zníženú výkonnosť pri odmeňovaní potravou alebo stimuláciou mozgu, ale z väčšej časti sa nezaoberali skutočnosťou, že neuroleptiká skôr narušili údržbu než začatie reakcie. Nedokázali tiež vyriešiť skutočnosť, že keď zvieratá liečené neuroleptikami prestali reagovať, ich odpoveď mohla byť obnovená ich vystavením predtým podmieneným stimulom prediktívneho odmeňovania (Fouriezos a Wise, 1976; Franklin a McCoy, 1979). Tieto argumenty by tiež nemohli byť zosúladené so skutočnosťou, že takéto obnovené reagovanie sám zdanlivý zánik. Nakoniec neriešili skutočnosť, že neuroleptiká spôsobili kompenzáciu zvyšuje pákového lisovania amfetamínu a kokaínu (\ tYokel a Wise, 1975; 1976; de Wit a Wise, 1977).

Najkritickejší dôkaz proti motorickej hypotéze bol vypracovaný pred formálnym vyhlásením hypotézy anhedónie. Papier (múdry et al., 1978) je stále stabilne citovaný, ale v súčasnosti je pravdepodobne len zriedka čítaný v origináli. Pôvodné zistenia sú zhrnuté vyššie, ale naďalej unikajú pozornosti väčšiny zostávajúcich zástancov motorických hypotéz (alebo iných hypotéz o oslabení); z tohto dôvodu sa pôvodný papier stále oplatí prečítať. Kritické zistenia sú, že mierne dávky neuroleptík len silne zmierňujú reakciu na potravu potom, čo zviera má skúsenosti s touto potravou, zatiaľ čo je pod vplyvom neuroleptika. Ak má zviera skúsenosti s neuroleptikom v neprítomnosti potravy, jeho následný účinok na odpoveď na jedlo je minimálny; avšak po skúsenostiach s potravou pod vplyvom neuroleptika sa účinok neuroleptika postupne stáva silnejším. Podobné účinky sú pozorované, keď sú jedinými inštrumentálnymi odpoveďami požadovanými od zvieraťa tie, ktoré sú určené na vyzdvihnutie potravy, jej žuvanie a prehltnutie (Wise a Colle, 1984; Wise a Raptis, 1986).

Viaceré kritiky hypotézy anhedónie boli sémantickejšie než podstatné. Niektorí autori síce súhlasili s tým, že účinky neuroleptík nemožno vysvetliť ako jednoduchú motorickú debiláciu, ale navrhli ďalšie názvy stavu. Katz (1982) nazval to „hedonické vzrušenie“; Liebman (1982) nazval ju „neuroleptotézia“; Rech (1982) nazval ju „neurolepsa“ alebo „tlmenie emočnej reaktivity“; Kornetsky (1985) označil za problém „motivačného vzrušenia“; a Koob (1982) položil otázku tým, že ju nazval problémom s motorom „vyššieho rádu“. Rôzne kritiky sa odlišne zaoberali hypotézou anhedónie, hypotézou posilnenia a hypotézou odmien.

anhedonia

Hypotéza anhedónie bola skutočne dôsledkom hypotézy, že dopamín bol dôležitý pre objektívne meranú funkciu odmeňovania. Prvotné tvrdenie hypotézy bolo, že neuroleptický pimozid „sa javí ako selektívny tlmič prospešného účinku potravy a iných hedonických stimulov“ (Wise, 1978). Nešlo vlastne o hypotézu o subjektívne prežitej anhedónii, ale skôr o hypotézu o objektívne meranej funkcii odmeňovania. Prvýkrát bola hypotéza skutočne označená ako „hypotéza anhedonia“ (Wise, 1982), bolo uvedené takto: „Najjemnejším a najzaujímavejším účinkom neuroleptík je selektívne zoslabenie motivačného vzrušenia, ktoré je (a) kritické pre správanie zamerané na cieľ, (b) normálne vyvolané zosilňovačmi a súvisiacimi environmentálnymi stimulmi, a (c ) obvykle sprevádzaný subjektívnym zážitkom z potešenia. “ Hypotéza spájala funkciu dopamínu výslovne s motivačným vzrušením a posilnením - dvoma základnými vlastnosťami odmien - a implikovala iba čiastočnú koreláciu so subjektívnym prežívaním rozkoše, ktorá „zvyčajne“ sprevádza pozitívne posilnenie.

Návrh, že dopamín by mohol byť dôležitý pre potešenie sám, sa čiastočne prejavil v subjektívnych správach pacientov (Ťažko, 1989) alebo normálnych subjektov (Hollister et al., 1960; Bellmaker a Wald, 1977) pri neuroleptickej liečbe. Dysforia spôsobená neuroleptikami je celkom v súlade s návrhom, že zmierňujú normálne potešenie života. V súlade s týmto názorom boli drogy ako kokaín a amfetamín - lieky, o ktorých sa predpokladá, že sú návykové aspoň čiastočne kvôli eufórii, ktorú spôsobujú (Bijerot, 1980) - zvýšenie hladiny extracelulárneho dopamínu (vanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Neuroleptický pimozid, kompetitívny antagonista na dopamínových receptoroch (a neuroleptikum používané v našich štúdiách na zvieratách), hlásil, že znižuje eufóriu vyvolanú IV amfetamínom u ľudí (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

Schopnosť neuroleptík blokovať subjektívne účinky eufórie bola spochybnená na základe klinických správ o pokračujúcom užívaní amfetamínu a kokaínu u schizofrenických pacientov liečených neuroleptikami a na základe novších štúdií o subjektívnych účinkoch normálnych ľudí liečených neuroleptikami. , Klinické pozorovania je ťažké interpretovať kvôli kompenzačným adaptáciám na chronickú blokádu dopamínových receptorov a kvôli variabilite v príjme liečiva, neuroleptickej dávke a dodržiavaniu liečby počas obdobia užívania stimulancií. Novšie kontrolované štúdie účinkov pimozidu na amfetamínovú eufóriu (Brauer a de Wit, 1996; 1997) sú tiež problematické. Po prvé, sú tu problémy s dávkou pimozidu: vysoká dávka skorých výskumníkov bola 20 mg (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), keďže kvôli obavám o extrapyramidálne vedľajšie účinky, vysoká dávka v novších štúdiách bola 8 mg. Problémom sú rozdiely v liečbe amfetamínom medzi pôvodnými a novšími štúdiami. V pôvodných štúdiách bol 200 mg amfetamínu podávaný intravenózne bežným užívateľom amfetamínu; v novších štúdiách sa 10 alebo 20 mg podávali normálnym dobrovoľníkom ústami v kapsulách. Človek sa musí pýtať, či normálni dobrovoľníci pociťujú a hodnotia tú istú eufóriu z ich kapsúl 20 mg, akú pociťujú chronickí užívatelia amfetamínu po podaní injekcie 200 mg IV.Grace, 2000; Volkow a Swanson, 2003).

Predstava, že neuroleptiká zmierňujú potešenie z potravinovej odmeny, bola tiež spochybnená na základe štúdií na potkanoch (Treit a Berridge, 1990; Pecina et al., 1997). Tu bola výzva založená na teste reaktivity chuti, zdanlivo testom hédonického vplyvu sladkej chuti (Berridge, 2000). Tento test sa použil na priame vyvrátenie hypotézy, že „pimozid a ďalší antagonisti dopamínu spôsobujú anhedóniu, konkrétne zníženie kapacity pre zmyslové potešenie“ (Pecina et al., 1997, s. 801). Táto výzva však podlieha vážnym výhradám: „Pri použití chuťovej reaktivity ako mierky„ záľuby “alebo hedonického vplyvu je potrebné si ujasniť potenciálny zmätok. Používanie výrazov ako „páči sa mi to“ a „nepáči sa mi to“ nie nevyhnutne znamenajú, že vzory reaktivity chuti odrážajú a subjektívny zážitok z radosti vyrobené potravinou “(Berridge, 2000, s. 192, zvýraznenie ako v origináli), a že „Dáme„ lajk “a„ chcieť “do úvodzoviek, pretože naše použitie sa dôležitým spôsobom líši od bežného používania týchto slov. Vo svojom bežnom význame sa tieto slová zvyčajne vzťahujú na subjektívne prežívanie vedomého potešenia alebo vedomej túžby. “(Berridge a Robinson, 1998, s. 313). Zdá sa, že je nepravdepodobné, že by test chuťovej reaktivity priamo meral subjektívne potešenie z jedla, pretože „normálna“ chuťová reaktivita sa v tejto paradigme pozoruje u potkanov s dekoráciou (Gril a Norgren, 1978) a podobné reakcie sú pozorované u anencefálnych detí (\ tSteiner, 1973). Zdá sa teda, že počiatočná interpretácia testu reaktivity chuti (Berridge a Grill, 1984) bolo správne: test meral ustálené akčné vzorce požitia alebo odmietnutia potravy - viac ako súčasť prehĺtania ako úsmevu - odrážajúci hedonický dopad iba do tej miery, že odráža pozitívnu alebo negatívnu valenciu tekutiny vstreknutej do úst pasívneho zvieraťa.

Anhedonia vs posilnenie

Hypotéza anhedónie bola založená na pozorovaní, že rôzne odmeny nedokázali udržať normálne úrovne inštrumentálneho správania u dobre trénovaných, ale neuroleptických zvierat. Toto nebolo brané ako dôkaz neurolepticky indukovanej anhedónie, ale skôr dôkaz zoslabenia pozitívnej spevnenia vyvolaného neurolopticky. Pri neuroleptickej liečbe vykazovali zvieratá normálnu iniciáciu, ale progresívne znižovanie odpovedí v rámci opakovaných pokusov, ako aj naprieč opakovanými pokusmi, a tieto poklesy boli paralelné vo vzore, ak nie v určitom stupni, podobné poklesy pozorované u zvierat, ktorým bolo umožnené odpovedať za podmienok bez odmeny (múdry et al., 1978). Okrem toho sa zistilo, že naivné potkany sa nevedia naučiť tlačiť normálne na jedlo, ak boli pred liečbou neuroleptikmi na ich tréningy (Wise a Schwartz, 1981). Účinok vytvárania návykov je teda silne zmiernený blokádou dopamínu. Tieto zistenia neboli spochybnené, ale boli skôr replikované kritikmi toho, čo sa nazýva hypotéza anhedónie (Tombaugh et al., 1979; Murár et al., 1980), ktorí tvrdili, že za ich podmienok neuroleptiká spôsobujú deficit výkonnosti vyššie jasným deficitom v posilňovaní. Vzhľadom na skutočnosť, že neuroleptiká blokujú všetky dopamínové systémy, z ktorých niektoré sa považujú za zapojené do motorickej funkcie, to nebolo prekvapujúce ani sporné (Wise, 1985).

Jasné podobnosti medzi účinkami neodmeňovania a účinkami odmeny pri neuroleptickej liečbe sú ďalej ilustrované dvoma oveľa jemnejšími paradigmami. Prvým je parciálny model posilnenia. Je dobre známe, že zvieratá reagujú viac v podmienkach vyhynutia, ak sú vyškolení, aby nečakali odmenu za každú odozvu, ktorú urobia. Že zvieratá reagujú viac pri vyhynutí, ak boli vytrénované za prerušovaného vystuženia, je známe ako čiastočný účinok zosilnenia zosilnenia (Robbins, 1971). Ettenberg a Camp zistili čiastočné účinky zosilnenia extinkcie s neuroleptickými problémami návykov reakcie na potraviny a vodu. Testovali zvieratá v zániku úlohy dráhy po tréningu v každej z troch podmienok. Zvieratá zbavené potravy alebo vody boli vyškolené, jedna skúška denne, aby bežali 155 cm na rovnej alejovej dráhe pre potraviny (Ettenberg a Camp, 1986b) alebo vody (Ettenberg a Camp, 1986a) odmena. Jedna skupina bola trénovaná podľa „nepretržitého“ posilňovacieho harmonogramu; to znamená, že dostali určenú odmenu za každý z 30 dní tréningu. Druhá skupina bola trénovaná pod čiastočným posilnením; určenú odmenu dostali iba v 20 z 30 tréningových dní; počas 10 dní, ktoré boli náhodne rozmiestnené v tréningovom období, zvieratá po príchode k cieľovému boxu nenašli žiadne jedlo ani vodu. Tretia skupina dostávala jedlo alebo vodu pri každom pokuse, ale bola pravidelne liečená neuroleptickým haloperidolom; pri 10 svojich tréningových pokusoch našli v bránkovisku jedlo alebo vodu, ale keďže v týchto dňoch boli predbežne ošetrení haloperidolom, zažili jedlo alebo vodu v podmienkach blokovania dopamínových receptorov. Dôsledky týchto tréningových režimov boli hodnotené v 22 nasledujúcich denných „testoch vyhynutia“, v ktorých bola každá skupina ponechaná na beh, ale v poli s cieľmi nedostala žiadnu odmenu. Ako pokračovali pokusy o vyhynutie, všetky zvieratá bežali postupne pomalšie. Avšak výkonnosť zvierat, ktoré boli cvičené za podmienok podmieneného vystuženia, sa zo dňa na deň zhoršovala oveľa rýchlejšie ako výkonnosť zvierat, ktoré boli cvičené za podmienok čiastočného posilnenia. Zvieratá, ktoré boli vycvičené za „čiastočných“ podmienok haloperidolu, tiež vytrvali viac ako zvieratá pri nepretržitom posilňovaní; prerušované haloperidolové zvieratá mali latencie štartovacieho boxu a doby chodu rovnaké ako u zvierat trénovaných s čiastočným posilnením. To znamená, že zvieratá predbežne ošetrené haloperidolom 1/3 svojho výcvikového dňa vykonali zánik, ako keby 1/3 svojho výcvikového dňa nezažili žiadnu odmenu. Nie je tu možnosť zneistenia, najprv preto, lebo výkonnosť zvierat liečených haloperidolom bola lepšia ako výkonnosť kontrolných zvierat, a druhá preto, že haloperidol nebol podávaný v testovacích dňoch, iba v niektoré z tréningových dní.

Druhou jemnou paradigmou je paradigma dvojpákovej diskriminácie. Tu sú zvieratá trénované, aby pokračovali v reakcii na jednej z dvoch pák, pokiaľ táto páka prinesie potravinovú odmenu a keď už nie je odmeňovaná, prejde na druhú páku. Pri nízkych dávkach haloperidolu sa zvieratá nevysvetliteľne presunú na nesprávnu páku, ako keby nezískali žiadne jedlo s počiatočným stlačením páky (Colpaert et al., 2007). To znamená, že krysy ošetrené haloperidolom, ktoré získali potravu na základe počiatočného pákového lisu, sa správali ako normálne potkany, ktorým sa nepodarilo zarobiť jedlo na základe počiatočného pákového lisu. Toto nebolo odrazom nejakej formy motorického deficitu vyvolaného haloperidolom, pretože dôkaz, že potrava nebola odmeňovaná pod haloperidolom, nezahŕňa absenciu odpovede, ale skôr iniciovanie odpovede: odozva na druhej páke.

Je teda čoraz jasnejšie, že čokoľvek iné robia, neuroleptiká znižujú zosilňujúcu účinnosť radu normálne pozitívnych odmien.

Posilnenie vs Motivácia

Najnovšia výzva pre hypotézu anhedónie pochádza od teoretikov, ktorí tvrdia, že primárnym motivačným deficitom spôsobeným neuroleptikami je deficit v pohone alebo motivácia nájsť alebo zarobiť odmenu namiesto posilnenia, ktoré sprevádza príjem odmeny (Berridge a Robinson, 1998; Salamone a Correa, 2002; Robinson et al., 2005; Baldo a Kelley, 2007). Názor, že dopamín hrá dôležitú úlohu v motivačnom vzrušení, bol v skutočnosti zdôraznený silnejšie v pôvodnom výroku hypotézy o anhedónii ako v prípade samotnej anhedónie: „najjemnejším a najzaujímavejším účinkom neuroleptík je selektívne tlmenie motivačného vzrušenia, a) rozhodujúce pre správanie zamerané na cieľ… “(Wise, 1982). To, že zvýšenie extracelulárneho dopamínu môže motivovať sekvencie naučeného správania, je asi najlepšie ilustrované účinkom „primingu“, ktorý sa pozoruje, keď sa zvieratám, ktoré dočasne nereagujú na pomocné úlohy, poskytne bezplatná odmena (Howarth a Deutsch, 1962; Pickens a Harris, 1968). Tento účinok je najlepšie ilustrovaný obnovením reakcie vyvolanou liečivom u zvierat, ktoré podstúpili opakované pokusy s extinkciou (Stretch a Gerber, 1973; de Wit a Stewart, 1983). Jedným z najsilnejších podnetov na obnovenie reakcie u zvierat, ktoré vyhasli kokaínový alebo heroínový návyk, je nezistená injekcia bromokryptínu dopamínového agonistu (múdry et al., 1990). Zahrnutie motivačného vzrušenia je hlavnou črtou, ktorá odlišuje dopamínovú hypotézu odmeny od užšej dopamínovej hypotézy posilnenia (Wise, 1989; 2004).

Aj keď existuje dostatok dôkazov o tom, že dopamín môže zosilniť alebo zvýšiť motivačné vzrušenie, existujú aj dostatočné dôkazy o tom, že neuroleptické lieky neblokujú normálne motivačné vzrušenie, ktoré sa poskytuje pre dobre vyškolené zviera pomocou prediktívnych podnetov v prostredí. Ako bolo uvedené vyššie, zvieratá liečené neuroleptikami majú tendenciu normálne iniciovať reakčné návyky. Takéto zvieratá začínajú, ale normálne nepokračujú v pákovom stlačení, behaní alebo jedení v operačných komorách, dráhach alebo v testoch na voľné kŕmenie. Keď sa podávajú v úlohe diskrétnej skúšky, zvieratá liečené haloperidolom bežia normálne počas pokusu, keď sa podáva haloperidol; ich motivačný deficit sa objaví až nasledujúci deň, keď bol haloperidol metabolizovaný a všetko, čo zostalo z liečby, je \ t Pamäť liečby (McFarland a Ettenberg, 1995; 1998). Start-box podnety nespúšťajú spustenie z dráhy pre jedlo alebo heroín nie v deň, keď sú zvieratá pod vplyvom haloperidolu, ale na druhý deň, keď si len spomenú, čo bola odmena na haloperidolovom dni. Takže motivačné vzrušenie zvieraťa v deň, keď sa liečba haloperidolom dostane, nie je ovplyvnené liečbou; skôr musí byť spomienkou na degradovanú odmenu, ktorá odrádza zviera deň po skúške liečby. Toto je najvýraznejšie posolstvo zo štúdií účinkov neuroleptík na inštrumentálne správanie v celom rade úloh; neuroleptiká vo vhodných dávkach neinterferujú so schopnosťou naučených podnetov podnecovať motivované správanie až po tom, čo stimuly začali strácať schopnosť udržiavať toto správanie z dôvodu skúseností s odmenou v neuroleptickom stave (Fouriezos a Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978; múdry et al., 1978; Wise a Raptis, 1986; McFarland a Ettenberg, 1995; 1998).

To však neznamená, že dopamín je úplne nepodstatný pre motivované správanie, len to, že nárast fázového dopamínu, ktorý sa spúšťa prediktormi odmeňovania (Schultz, 1998) sú v súčasnosti zbytočné pre normálnu motiváciu zvierat s nekompromisnou históriou posilnenia. Dobre vycvičené zvieratá reagujú zo zvyku, a to aj v podmienkach blokády dopamínových receptorov. Ak je mozog dopamín úplne vyčerpané, avšak na motivované správanie sú veľmi dramatické účinky (Ungerstedt, 1971; Stricker a Zigmond, 1974). To je zrejmé zo štúdií mutantných myší, ktoré syntetizujú dopamín; tieto zvieratá, podobne ako zvieratá s experimentálnou depléciou dopamínu, sa nepohybujú, pokiaľ nie sú vyvolané bolesťou alebo stresom, agonistom dopamínu alebo stimulačným kofeínom nezávislým od dopamínu (Robinson et al., 2005). Minimálne hladiny funkčného dopamínu sú teda nevyhnutné pre všetky normálne správanie; dopamínom depletované zvieratá, ako napríklad Parkinsonoví pacienti s depléciou dopamínu (\ tHornykiewicz, 1979), sú takmer úplne neaktívne, pokiaľ nie sú \ tZigmond a Stricker, 1989). Medzi primárne deficity spojené s depléciou dopamínu patria afagia a adipsia, ktoré majú motivačné a motorické zložky (Teitelbaum a Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker a Zigmond, 1974). Dávky neuroleptík blokujúce odmeňovanie však nespôsobujú hlbokú katalepsiu, ktorá je spôsobená hlbokou depléciou dopamínu.

Accumbens vs Ostatné dopamínové koncové polia

Konečné pole dopamínu, ktorému bola venovaná najväčšia pozornosť vzhľadom na funkciu odmeňovania, je nucleus accumbens. Pozornosť bola upriamená najprv na nucleus accumbens, pretože lézie tohto, ale nie iného katecholamínového systému, narušili samopodávanie kokaínu (Roberts et al., 1977). Ďalšia pozornosť bola vytvorená na základe návrhov, že nucleus accumbens septi by sa mal považovať za limbické rozšírenie striata namiesto rozšírenia septa (Nauta et al., 1978a,b) a že je to rozhranie medzi limbickým systémom - koncepčne prepojeným s funkciami motivácie a emócií - a extrapyramidovým motorickým systémom (Mogenson et al., 1980). Štúdie odmeňovania opiátov tiež naznačili, že ide o mezolimbický dopamínový systém - systém, ktorý premieta primárne z ventrálnej tegmentálnej oblasti do nucleus accumbens - čo je spojené s funkciou odmeny. Zistilo sa, že morfín vo ventrálnej tegmentálnej oblasti sa aktivuje (Gysling a Wang, 1983; Matthews a nemecky, 1984) tým, že ich zakázal (Johnson a Sever, 1992), dopaminergné neuróny a mikroinjekcie morfínu v tejto oblasti potencovali odmenu za stimuláciu mozgu (Broekkamp et al., 1976), vytvorili podmienené preferencie miesta (Phillips a LePiane, 1980) a boli samostatne spravovaní (Bozarth a Wise, 1981).

Jedna výzva pre hypotézu dopamínu tak vznikla na základe zistenia, že lézie nucleus accumbens nedokázali narušiť všetky inštrumentálne správanie (Salamone et al., 1997). Okrem problému, že je takmer nemožné selektívne a súčasne úplne poškodiť léziu nucleus accumbens, existujú ďalšie dôvody predpokladať, že lézie nucleus accumbens by nemali eliminovať všetky motivačné účinky dopamínu. Po prvé, kokaín sa podáva priamo sám nielen do nucleus accumbens (Carlezon et al., 1995; Ikemoto, 2003), ale aj - a viac aventilne - do mediálneho prefrontálneho kortexu (Goeders a Smith, 1983; Goeders et al., 1986) a čuchový tuberkul (Ikemoto, 2003). Intravenózna odmena kokaínu je oslabená nielen mikroinjekciou D1 antagonistu do ventrálnej tegmentálnej oblasti (\ tRanaldi a Wise, 2001), ale aj podobnými injekciami do substantia nigra (Quinlan et al., 2004). Napokon uvoľňovanie dopamínu po skúške v dorzálnej striatum zvyšuje konsolidáciu učenia a pamäte (White a Viaud, 1991) a blokáda dopamínu v dorzálnej striatum zhoršuje dlhodobú potenciáciu (bunkový model učenia a pamäte) v tejto oblasti (Centonze et al., 2001). Potenciácia konsolidácie pamäte je v podstate substanciou zosilnenia (Landauer, 1969) sa zdá, že dopamín potencuje konsolidáciu pamäte v dorzálnom striate a rôznych ďalších štruktúrach (Biela, 1989; Wise, 2004).

Z rôznych dôvodov by teda hypotéza dopamínu nemala byť redukovaná na hypotézu nucleus accumbens. Nucleus accumbens je jedným z koncových polí dopamínu, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní.

Aktuálne problémy

Aj keď sa neustále hromadia dôkazy o dôležitej úlohe dopamínu vo funkcii odmeňovania, túto úlohu sme pôvodne zhrnuli voľne ako „motivačné vzrušenie“, naše chápanie presnej povahy tejto funkcie sa naďalej vyvíja v jemnosti a zložitosti. V nedávnej literatúre sa okrem variácií na hypotézu o starom motore objavili štyri problémy.

Motivácia alebo úsilie?

Jeden návrh, ponúkaný ako priama výzva pre hypotézu anhedónie a hypotézu dopamínu odmeny (Salamone et al., 1994; 1997; 2005) je, že to, čo neuroleptiká znižujú, nie je motivácia alebo posilnenie, ale skôr ochota zvieraťa vyvinúť úsilie (Salamone et al., 2003). Tento návrh je len sémantický. Ochota vyvíjať úsilie je podstatou toho, čo máme na mysli pod motiváciou alebo pohonom, prvý prvok v úvodnom trojdielnom výroku hypotézy anhedónie (Wise, 1982).

Potrebné alebo dostatočné?

Štúdie mutantných myší bez dopamínu v dopaminergných neurónoch (ale zachovávajúc si ich v noradrenergných neurónoch) ukazujú, že dopamín v mozgu nie je absolútne nevyhnutný pre inštrumentálne učenie, ktoré sa odmeňuje od potravín. Ak sa im podá kofeín, môžu sa im dopamín-deficientné myši naučiť vybrať si správne rameno T-bludiska pre potravinovú odmenu (Robinson et al., 2005). To implikuje dopamín v motivačnom vzrušení, ktorému chýbajú myši s deficitom dopamínu, ktoré nie sú liečené kofeínom, a naznačuje, že dopamín nie je nevyhnutný na to, aby - hoci normálne významne prispieva k - odmeňovaniu účinkov potravy. Je však zaujímavé poznamenať, že kofeín - ak sa majú mutantné myši správať vôbec bez dopamínu - tiež obnovuje kŕmnu reakciu, ktorá sa stráca po neurotoxických léziách dopamínových neurónov u dospelých zvierat (Stricker et al., 1977). Mechanizmus účinkov kofeínu nie je úplne pochopený, ale kofeín ovplyvňuje rovnaké stredne veľké ostnaté striatálne neuróny, ktoré sú normálnymi neuronálnymi cieľmi dopaminergných vlákien nigro-striatálnych a mezo-limbických dopamínových systémov. Pôsobí tu ako inhibítor fosfodiesterázy, ktorý zvyšuje intracelulárny cyklický AMP (Greengard, 1976) a ako antagonista receptora adenozínu (Snyder et al., 1981). Okrem toho, adenozínové receptory, ktoré sú blokované kofeínom, normálne tvoria heteroméry s dopamínovými receptormi a ovplyvňujú intracelulárnu odpoveď na účinky dopamínu na týchto receptoroch (Ferre et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). Komplexné interakcie dopamínových a adenozínových receptorov v striate zvyšujú možnosť, že kofeín umožňuje učenie sa u myší s deficitom dopamínu nahradením dopamínu v spoločnej alebo prekrývajúcej sa intracelulárnej signálnej kaskáde.

Odmena alebo Odhad predikcie?

Schultz a jeho kolegovia ukázali, že ventrálne tegmentálne dopamínové neuróny zapojené do funkcie odmeňovania reagujú nielen na potravinovú odmenu samotnú, ale v dôsledku skúseností aj na prediktory potravinovej odmeny (Romo a Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). Keď sa zviera dozvie, že environmentálne stimuly predpovedajú odmenu za jedlo, 200 milisekundový výbuch dopaminergného vypaľovania nervov, ktorý bol pôvodne spustený samotnou prezentáciou jedla, sa namiesto toho spája s stimulom predpovedania potravín, ktorý mu predchádza. Ak potravinový prediktívny stimul predpovedá potravu len v zlomku pokusov, dopaminergné neuróny v menšej miere prasknú v reakcii na prediktor aj na potravu; Čím silnejšia je pravdepodobnosť predikcie, tým silnejšia je reakcia na prediktor a slabšia je odpoveď na prezentáciu potravín.

Skutočnosť, že dopaminergné neuróny prestávajú reagovať na samotnú potravu a namiesto toho reagujú na predpovede potravín, vyvoláva otázku, či chuť jedla nie je sama osebe iba prediktorom odmien (Wise, 2002). Niektoré chute sa javia ako nepodmienené posilňovače od narodenia (Steiner, 1974), ale iní získavajú motivačný význam prostredníctvom spojenia ich chuti s následnými následkami po požití (Sclafani a Ackroff, 1994).

Dopamín a „Pečiatka“.

Pojem „posilnenie“ je konceptom „vtláčania“ združení (Thorndike, 1898). Či je spojenie medzi podmieneným a nepodmieneným stimulom (Pavlov, 1928), podnet a reakcia (Thorndike, 1911), alebo odpoveď a výsledok (\ tSkinner, 1937), posilnenie sa vzťahuje na posilnenie asociácie prostredníctvom skúseností. Ďalším spôsobom, ako sa na to pozerať, je to, že posilnenie je proces, ktorý zvyšuje konsolidáciu pamäte pre asociáciu (Landauer, 1969). Štúdie dopamínergnej aktivácie po ukončení štúdie naznačujú, že dopamín slúži na zlepšenie alebo posilnenie pamäti pre nedávno zaznamenané udalosti a asociácie, a že to robí v rôznych dopamínových terminálnych poliach (White a Milner, 1992). Niekoľko dôkazových línií (Reynolds et al., 2001; Wise, 2004; Hyman et al., 2006; Wickens et al., 2007) teraz implikujú modulačnú úlohu dopamínu v bunkových modeloch učenia a pamäti, ktorá je v súlade s názorom, že dopamín hrá dôležitú úlohu pri posilňovaní.

Prejsť na:

SÚČASNÝ STAV

Zatiaľ čo variácie hypotézy anhedónie alebo hypotézy dopamínu o odmene alebo posilnení sa naďalej objavujú, hypotéza, ako sa pôvodne uviedla, stále zachytáva rozsah zapojenia dopamínu do motivačnej teórie. Normálne hladiny dopamínu v mozgu sú dôležité pre normálnu motiváciu, zatiaľ čo fázové zvýšenia dopamínu hrajú dôležitú úlohu v posilňovaní, ktoré vytvára návyky a známky odozvy v asociácii medzi odmenami a stimulujúcimi stimulmi. Subjektívne potešenie je normálny korelát odmeňujúcich udalostí, ktoré spôsobujú fázové zvýšenie dopamínu, ale stresové udalosti môžu tiež spôsobiť zvýšenie dopamínu; potešenie teda nie je nevyhnutným korelátom elevácií dopamínu ani samotného posilnenia (Kelleher a Morse, 1968).

Prejsť na:

Referencie

  • Ahlenius S. Funkčné zváženie anatomických spojení medzi bazálnymi gangliami a talamusom naznačuje, že antipsychotické lieky inhibujú začatie pohybu. Behave. Brain Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamín: metabolizmus, fyziologická dispozícia a jej účinky na skladovanie katecholamínov. In: Costa E, Garattini S, redaktori. Amfetamíny a príbuzné zlúčeniny. New York: Raven Press; 1970. s. 207 – 216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Diskrétne neurochemické kódovanie rozpoznateľných motivačných procesov: poznatky z kontroly jadra accumbens. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol v normále Br. J. Psychiatria. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Meranie hedonického vplyvu u zvierat a dojčiat: mikroštruktúra afektívnych vzorcov reaktívnej chuti. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Isohedonické chute podporujú dvojrozmernú hypotézu chutnosti. Chuti do jedla. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Aká je úloha dopamínu v odmene: hedonický dopad, odmeňovanie učenia alebo motivácia? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Dôkazy, ktoré naznačujú zostupné vlákna v samo-stimulácii mediálneho zväzku predného mozgu. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Závislosť na radosti: biologická a sociálno-psychologická teória závislosti. V: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redaktori. Teórie o zneužívaní drog: vybrané súčasné perspektívy. Rockville, MD: Národný inštitút pre zneužívanie drog; 1980. s. 246 – 255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Rýchla, jednoduchá a citlivá metóda na demonštráciu neurónov a axónov obsahujúcich centrálne katecholamíny pomocou fluorescencie indukovanej kyselinou glyoxylovou. II. Podrobný opis metodiky. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Intrakraniálne podávanie morfínu do ventrálnej tegmentálnej oblasti u potkanov. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Subjektívne odpovede na d-amfetamín samotný a po predošetrení pimozidom u zdravých dobrovoľníkov. Biol. Psychiatrami. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Vysoká dávka pimozidu neblokuje eufóriu vyvolanú amfetamínom u zdravých dobrovoľníkov. Pharmacol. Biochem. Behave. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Separácia inhibičných a stimulačných účinkov morfínu na samostimulačné správanie intracerebrálnymi mikroinjekciami. Eur. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Pôsobenie nomifensínu v nukleus accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Výskyt, distribúcia a fyziologická úloha katecholamínov v nervovom systéme. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamín a mozgové katecholamíny. In: Costa E, Garattini S, redaktori. Amfetamíny a príbuzné zlúčeniny. New York: Raven Press; 1970. s. 289 – 300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. O prítomnosti 3-hydroxytyramínu v mozgu. Science. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Bunková lokalizácia mozgových monoamínov. Acta Physiol. Scanda. 1962;56 Suppl: 1-28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dopaminergná kontrola synaptickej plasticity v chrbtovom striate. Eur. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Indukcia antipsychotík na „win-shift“ v paradigme drogovej diskriminácie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakraniálna samostimulácia vo vzťahu k vzostupným noradrenergným vláknovým systémom pontínového tegmentu a kaudálneho stredného mozgu: pohyblivá elektródová mapovacia štúdia. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intrakraniálna samostimulácia vo vzťahu k vzostupným dopaminergným systémom stredného mozgu: pohyblivá elektródová mapovacia štúdia. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Poruchy dorzálneho noradrenergného zväzku nedokážu narušiť samo-stimuláciu z oblasti locus coeruleus. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. Mapa potkaniaho mesencefalonu pre elektrickú samo-stimuláciu. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intrakraniálna samostimulácia s elektródami v oblasti locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Znovuzavedenie heroínu posilnenej reakcie u potkanov. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Blokáda zosilnenia kokaínu u potkanov s blokátorom dopamínových receptorov pimozidom, ale nie s noradrenergnými blokátormi fentolamínom alebo fenoxybenzamínom. Môcť. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel ČR. Parametrická analýza odmeny mozgovej stimulácie u potkanov: III. Vplyv výkonových premenných na funkciu sumácie odmeny. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Čiastočný zosilňujúci extinkčný účinok u potkanov vystužených vodou, prerušovane liečených haloperidolom. Pharmacol. Biochem. Behave. 1986;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidol indukuje čiastočný zosilňujúci extinkčný účinok u potkanov: dôsledky pre dopamínové zapojenie do potravinovej odmeny. Pharmacol. Biochem. Behave. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Interakcie adenozín-dopamínový receptor-receptor ako integračný mechanizmus v bazálnych gangliách. Trendy Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Drogy a posilňovacie mechanizmy: kritický prehľad teórie katecholaminov. Annu. Pharmacol. Toxicol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Zníženie intrakraniálnej samostimulácie po neuroleptikách alebo 6-hydroxydopamíne: dôkaz o sprostredkovaní skôr motorickým deficitom ako znížením odmeny. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Skákanie vyvolané sedáciou? Behave. Brain Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Pimozidom indukovaná extinkcia intrakraniálnej samostimulácie: modely odpovede vylučujú motorický alebo výkonový deficit. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neurolepticky indukovaný útlm odmeny stimulácie mozgu u potkanov. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Katecholamíny a samo-stimulácia: odmeny a výkony sa oddelili. Pharmacol. Biochem. Behave. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Pimozidom indukovaná extinkcia u potkanov: kontrola stimulácie odpovedí vylučuje motorický deficit. Pharmacol. Biochem. Behave. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Kritériá na vylúčenie sedácie ako interpretácie neuroleptických účinkov. Behave. Brain Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel ČR, Karras D. Pimozid a amfetamín majú protichodné účinky na funkciu sumácie odmeny. Pharmacol. Biochem. Behave. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Portrét substrátu pre vlastnú stimuláciu. Psychol. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Blokuje pimozid posilňujúci účinok stimulácie mozgu? Pharmacol. Biochem. Behave. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Nemecký DC, Bowden DM. Catecholamínové systémy ako nervový substrát pre intrakraniálnu samostimuláciu: hypotéza. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Kortikálne dopaminergné postihnutie kokaínového posilnenia. Science. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Neurofarmakologické hodnotenie kokaínového samoliečenia do mediálneho prefrontálneho kortexu. Pharmacol. Biochem. Behave. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grace AA. Tonický / fázový model regulácie dopamínového systému a jeho dôsledky pre pochopenie alkoholizmu a túžby po stimulantoch. Addiction. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Niektoré účinky pimozidu na nederivované potkany olizujúce roztoky sacharózy v paradigme anhedónie. Pharmacol. Biochem. Behave. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Možná úloha cyklických nukleotidov a fosforylovaných membránových proteínov pri postsynaptických účinkoch neurotransmiterov. Príroda. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Test citlivosti na chuť. II. Mimetické reakcie na chuťové podnety u chronických talamických a chronických krýs. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Klinické štúdie s liekmi blokujúcimi amfetamín. Psychiater. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Morfínom indukovaná aktivácia dopamínových neurónov A10 u potkanov. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neuroleptiká a psychická ľahostajnosť: prehľad. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Heath RG. Intrakraniálna samo-stimulácia u človeka. Science. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Potešenie a mozgová aktivita u človeka. J. Nerv. Prostredie. Disord. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorprom-azín u nepsychotických pacientov s pľúcnou tuberkulózou. Am. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Mozog dopamínu pri Parkinsonovej chorobe a iných neurologických poruchách. In: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redaktori. Neurobiológia dopamínu. New York: Akademická tlač; 1979. s. 633 – 653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Pokles pohonu: príčina rýchleho „vyhynutia“ návykov naučených na stimuláciu mozgu. Science. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurálne mechanizmy závislosti: úloha odmeňovania súvisiaceho učenia a pamäte. Annu. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Zapojenie čuchového tuberkulu do odmeňovania kokaínu: štúdie intrakraniálnej samosprávy. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioidy excitujú dopamínové neuróny hyperpolarizáciou lokálnych interneurónov. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Blokáda intravenóznej amfetamínovej eufórie u človeka. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedonické vzrušenie, pamäť a motivácia. Behave. Brain Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Plány používajúce škodlivé stimuly. 3. Reakcia bola zachovaná s reakciou spôsobenou elektrickými šokmi. J. Exp. Anal. Behave. 1968;11: 819-838. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Hypotéza dopamínovej anhedónie: farmakologická frenológia. Behave. Brain Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Neuroleptické lieky môžu zmierniť potešenie v komore operanta, ale v hlave schizofrenika môžu jednoducho znížiť motivačné vzrušenie. Behave. Brain Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Posilnenie ako konsolidácia. Psychol. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Modelovanie kinetiky liečiv s mozgovou stimuláciou: antagonisti dopamínu zvyšujú vlastnú stimuláciu. Pharmacol. Biochem. Behave. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Pochopenie neuroleptík: Od „anhedónie“ po „neuroleptotéziu“. Behave. Brain Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Reakcie oponových dopamínových neurónov počas učenia sa behaviorálnych reakcií. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Pimozidom vyvolané potlačenie odpovedí: dôkazy proti bloku potravinovej odmeny. Pharmacol. Biochem. Behave. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, nemecký DC. Elektrofyziologický dôkaz excitácie dopaminergných neurónov potkanieho ventrálneho tegmentálneho priestoru morfínom. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol odlišne ovplyvňuje spevnenie a motivačné procesy u potkanov, ktoré prevádzkujú alej na intravenózny heroín. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol neovplyvňuje motivačné procesy v operatívnom modeli pristávacej dráhy. Behave. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Od motivácie k akcii: funkčné rozhranie medzi limbickým systémom a motorickým systémom. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Odolnosť voči nasýteniu. Zvieracie správanie. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Križovatky limbických a striatálnych obvodov: hypotalamo-nigrálne spojenia. In: Livingston KE, Hornykiewicz O, redaktori. Limbické mechanizmy. New York: Plenum Press; 1978. s. 75 – 93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. V potkanoch boli prítomné efententné spojenia a africké aferentné elementy nucleus accumbens septi. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Výletné centrá v mozgu. Sci. Am. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Samosimulačné experimenty a diferencované systémy odmeňovania. V: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redaktori. Retikulárna tvorba mozgu. Boston: Little, Brown a Company; 1959. s. 671 – 687.
  • Olds J, Milner PM. Pozitívne zosilnenie produkované elektrickou stimuláciou septálnej oblasti a iných oblastí mozgu potkana. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Analýza vyhýbania sa prístupu potkanieho diencephalonu. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Pohony, odmeny a mozog. In: Newcombe TM, editor. Nové smery v psychológii. New York: Holt, Rinehart a Winston; 1965. s. 327 – 410.
  • Olds J, Travis RP. Účinky chlórpromazínu, meprobamátu, pentobarbitalu a morfínu na vlastnú stimuláciu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Prednášky o kondicionovaných reflexoch. New York: International Publishers; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozid neposúva chuťové vlastnosti: oddelenie anedónie od senzorimotorickej supresie reakciou reaktivity. Pharmacol. Biochem. Behave. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminergné a noradrenergné substráty s pozitívnym zosilnením: rozdielne účinky d- a l-amfetamínu. Science. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Posilnenie účinkov mikroinjekcie morfínu do ventrálnej tegmentálnej oblasti. Pharmacol. Biochem. Behave. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Samodávkovanie d-amfetamínu potkanmi. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blokáda substantia nigra dopamínu Receptory D1 znižujú intravenóznu odmenu kokaínu u potkanov. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Blokáda D1 receptory dopamínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti znižujú odmenu kokaínu: možnú úlohu dendriticky uvoľneného dopamínu. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsia: anhedónia alebo otupenie emocionálnej reaktivity. Behave. Brain Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Bunkový mechanizmus učenia súvisiaceho s odmenou. Príroda. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Úloha noradrenergných a dopaminergných procesov pri samopodávaní amfetamínu. Pharmacol. Biochem. Behave. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Intravenózne podávanie kokaínu a norkokaínu psami. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Čiastočné vystuženie: selektívna revízia alleyway literatúry od 1960. Psychol. Bull. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. O úlohe stúpajúcich katecholaminergných systémov pri intravenóznom podaní kokaínu. Pharmacol. Biochem. Behave. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Rozlišovanie, či dopamín reguluje sympatie, záujem a / alebo učenie sa o odmenách. Behave. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. Intrakraniálna seba-stimulácia a bdelosť: účinok manipulácie okolitých mozgových katecholamínov. Science. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Dopamínové neuróny stredného mozgu opíc: nepredvídané reakcie na aktívny dotyk počas samočinných pohybov rúk. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Motivačné pohľady na posilnenie: dôsledky pre pochopenie behaviorálnych funkcií nucleus accumbens dopamínu. Behave. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, bratranci MS, Bucher S. Anhedonia alebo anergia? Účinky haloperidolu a nucleus accumbens na depléciu dopamínu na selekciu inštrumentálnej odozvy v T-bludisku v pomere nákladov a prínosov. Behave. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, bratranci MS, Snyder BJ. Behaviorálne funkcie nucleus accumbens dopamín: empirické a koncepčné problémy s hypotézou anhedónie. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens dopamín a regulácia úsilia pri správaní potravín: implikácie pre štúdium prirodzenej motivácie, psychiatrie a zneužívania drog. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Okrem hypotézy odmien: alternatívne funkcie jadra accumbens dopamínu. Akt. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A receptory a fyziológiu bazálneho ganglia. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 Jún 26. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Schultz W. Prediktívny signál odmien dopamínových neurónov. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Glukózové a fruktózovo podmienené chuťové preferencie u potkanov: chuť versus postestestive kondicionovanie. Physiol. Behave. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Hĺbkovo-elektrografické pozorovania u psychotických pacientov: systém týkajúci sa emócií a správania. Acta Psychiatr. Scanda. 1959;34 Suppl.:412-416. [PubMed]
  • Skinner BF. Dva typy podmieneného reflexu: odpoveď Konorskému a Millerovi. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenozínové receptory a behaviorálne účinky metylxantínov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981;78: 3260-3264. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Stein L. Účinky a interakcie imipramínu, chlórpromazínu, rezerpínu a amfetamínu na vlastnú stimuláciu: možný neurofyziologický základ depresie. In: Wortis J, editor. Nedávne pokroky v biologickej psychiatrii. New York: Plenum; 1962. s. 288 – 308.
  • Stein L. Chémia odmeny a trestu. V: Efron DH, editor. Zborník Americkej vysokej školy NeuroPsychophar-macology. Washington, DC: Úrad vlády USA pre tlač; 1968. s. 105 – 123.
  • Steiner JE. Gustofaciálna odpoveď: pozorovanie na normálnych a anencefalických novorodencoch. Sympa. Oral Sensat. Vnem. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Vrodené, diskriminačné ľudské výrazy tváre na stimuláciu chuti a vône. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Opätovné navodenie samoliečebného správania u opíc vyvolané liečivom. Môcť. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Účinky na homeostázu intraventrikulárnych injekcií 6-hydroxydopamínu u potkanov. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Kofeín obnovuje kŕmnu reakciu na 2-deoxy-D-glukózu u potkanov liečených 6-hydroxydopamínom. Príroda. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Bočný hypotalamický syndróm: obnova kŕmenia a pitia po laterálnych hypotalamických léziách. Psychol. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Zvieracie spravodajstvo: experimentálna štúdia asociatívnych procesov u zvierat. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Inteligencia zvierat. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Porovnanie benzodiazepínových, serotonínových a dopamínových činidiel v paradigme chut-reaktivita. Pharmacol. Biochem. Behave. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia a afágia po 6-hydroxydopamínom indukovanej degenerácii nigro-striatálneho dopamínového systému. Acta Physiol. Scanda. 1971;367 Suppl.:95-122. [PubMed]
  • van Rossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Mechanizmus pôsobenia kokaínu a amfetamínu v mozgu. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Premenné, ktoré ovplyvňujú klinické použitie a zneužívanie metylfenidátu pri liečbe ADHD. Am. J. Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Biela NM. Odmena alebo posilnenie: aký je rozdiel? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • White NM, Milner PM. Psychobiológia zosilňovačov. Annu. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Biely NM, Viaud M. Lokalizovaný intrakaudát dopamínu D2 aktivácia receptora počas post-tréningového obdobia zlepšuje pamäť pre vizuálne alebo čuchové podmienené emocionálne reakcie u potkanov. Behave. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Dopaminergné mechanizmy v akciách a zvykoch. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Uľahčenie vlastnej stimulácie mozgu centrálnym podávaním norepinefrínu. Science. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amfetamín: uľahčenie správania zvýšeným uvoľňovaním norepinefrínu zo stredného zväzku predného mozgu. In: Costa E, Garattini S, redaktori. Amfetamíny a príbuzné zlúčeniny. New York: Raven Press; 1970. s. 463 – 485.
  • Wise RA. Pohyblivá elektróda pre chronickú stimuláciu mozgu u potkanov. Physiol. Behave. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Wise RA. Catecholamine teórie odmeny: kritické preskúmanie. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wise RA. Intrakraniálna samostimulácia: mapovanie proti laterálnym hraniciam dopaminergných buniek substantia nigra. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Wise RA. Neuroleptiká a operatívne správanie: hypotéza anhedónie. Behave. Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA. Hypotéza anhedónie: Mark III. Behave. Brain Sci. 1985;8: 178-186.
  • Wise RA. Mozog a odmena. In: Liebmanand JM, Cooper SJ, redaktori. Neurofarmakologický základ odmeňovania. Oxford: Oxford University Press; 1989. s. 377 – 424.
  • Wise RA. Lieky proti potešeniu. Akt. Obsah. 1990;22: 20.
  • Wise RA. Okruhy odmeňovania mozgov: pohľady na necitlivé stimuly. Neurón. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamín, učenie a motivácia. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, Colle LM. Pimozid zmierňuje voľné kŕmenie: analýza najlepších výsledkov odhalila motivačný deficit. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Účinky naloxónu a pimozidu na začiatočné a udržiavacie opatrenia voľného kŕmenia. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozid zoslabuje získavanie páky pri stlačení potravy u potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. „Anhedónia“ vyvolaná neuroleptikami u potkanov: pimozidové bloky odmeňujú kvalitu potravy. Science. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Samotné podávanie bromokryptínu a opätovné zavedenie kokaínom vyškolenej a heroínom vyškolenej páky na potkanoch. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Excitabilita mediálnych predných mozgových svalov axónov A9 a A10 dopamínových buniek. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Zvýšený tlak páky na amfetamín po pimozide u potkanov: dôsledky pre teóriu odmeny dopamínu. Science. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Tlmenie vnútrožilového zosilnenia amfetamínu centrálnou blokádou dopamínu u potkanov. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Zvieracie modely parkinsonizmu pomocou selektívnych neurotoxínov: klinické a základné implikácie. Int. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]