Dopamín v zneužívaní a závislosti drog: výsledky zobrazovacích štúdií a dôsledky liečby (2007)

Dopamín (DA) je neurotransmiter, ktorý bol klasicky asociovaný s posilňujúcimi účinkami návykových látok a môže mať kľúčovú úlohu pri spúšťaní neurobiologických zmien spojených so závislosťou. Tento pojem odráža skutočnosť, že všetky drogy zneužívania zvyšujú extracelulárnu koncentráciu DA v nucleus accumbens. Zvýšenie úrovne DA má dôležitú úlohu pri odmeňovaní a predikcii odmeny, v motivačnom úsilí o získanie odmeny a pri uľahčovaní učenia.¹ Predpokladá sa tiež, že DA kódy nie sú len za odmenu, ale za saliálnosť, ktorá okrem odmeny zahŕňa aj averzívne, nové a neočakávané stimuly. Rozmanitosť účinkov DA je pravdepodobne preložená špecifickými oblasťami mozgu (limbické, kortikálne a striatálne), ktoré moduluje.

V tomto dokumente sú zhrnuté zistenia zo zobrazovacích štúdií, ktoré využívali pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) na skúmanie úlohy DA v posilňujúcich účinkoch liekov, dlhodobých mozgových zmenách v drogovo závislých subjektoch a zraniteľnosti voči závislosti. Hoci väčšina štúdií PET o závislosti sa zamerala na DA, je jasné, že sú zahrnuté aj adaptácie vyvolané liekmi v iných neurotransmiteroch (tj glutamát, kyselina y-aminomaslová, opioidy a kanabinoidy), ale nedostatok rádioligandov je obmedzený vyšetrovania.

Účinky krátkodobého vystavenia lieku pôsobeniu extracelulárnych DA koncentrácií v ľudskom mozgu sa môžu študovať s použitím rádioaktívnych ligandov PET a D2 DA receptorov, ktoré sú citlivé na kompetíciu s endogénnou DA, ako je napríklad racloprid označený uhlíkom 11 (¹¹C). Vzťah medzi účinkami liekov na DA a ich posilňujúcimi vlastnosťami v ľudskom mozgu (hodnotený samohláskami „vysokého“ a „eufória“) bol študovaný pre stimulanty metylfenidátu a amfetamínu. Metylfenidát, podobne ako kokaín, zvyšuje DA blokovaním transportérov DA, zatiaľ čo amfetamín, ako metamfetamín, zvyšuje DA tým, že ho uvoľňuje z terminálu prostredníctvom transportérov DA. Intravenózny metylfenidát (0.5 mg / kg) a amfetamín (0.3 mg / kg) zvýšili extracelulárnu DA koncentráciu DA v striate a tieto zvýšenia boli spojené so zvýšením self-reportov vysokej a eufórie.² Na rozdiel od toho, pri perorálnom podávaní metylfenidát (0.75-1 mg / kg) tiež zvýšil DA, ale nebol vnímaný ako posilňujúci.³ Pretože intravenózne podávanie vedie k rýchlym zmenám DA, zatiaľ čo perorálne podávanie sa pomaly zvyšuje DA, neschopnosť pozorovať vysokú hladinu perorálneho metylfenidátu pravdepodobne odráža jeho pomalú farmakokinetiku. Rýchlosť, s akou sa drogy zneužívania dostávajú do mozgu, sa skutočne uznáva ako ovplyvňujúca ich zosilňujúce účinky.⁴ Táto asociácia sa tiež preukázala v štúdiách PET, ktoré hodnotili farmakokinetiku kokaínu (s použitím \ t¹¹C] kokaín) a MP (s použitím [¹¹C] metylfenidát) v ľudskom mozgu, dokumentujúc, že ​​to bolo rýchle vychytávanie lieku do mozgu, ale nie koncentrácia v mozgu ako taká, ktorá bola spojená so zvýšením.⁵ Závislosť zosilňujúcich účinkov liekov na farmakokinetické vlastnosti mozgu naznačuje možnú asociáciu s fázovým prepaľovaním buniek DA (rýchle prepaľovanie pri frekvenciách> 30 Hz), ktoré tiež vedie k rýchlym zmenám v koncentrácii DA a ktorých funkciou je zvýrazniť význam stimulov.⁶ To je v protiklade s tonickým vypaľovaním DA buniek (pomalé vypaľovanie pri frekvenciách okolo 5 Hz), ktoré udržiava základné úrovne ustáleného stavu DA a ktorých funkciou je nastaviť celkovú odozvu systému DA. To nás viedlo k špekulácii, že drogy zneužívania indukujú zmeny v koncentrácii DA, ktoré napodobňujú, ale prekračujú tie, ktoré produkujú fázové paľby DA buniek.

Synaptické zvýšenie koncentrácie DA sa vyskytuje počas intoxikácie drog u závislých aj neregulovaných subjektov. Kompulzívna snaha pokračovať v užívaní drog, keď je vystavená lieku, však nie je spustená u všetkých subjektov. Vzhľadom na to, že závislosť má charakter straty kontroly a nutkavého užívania drog, krátkodobé zvýšenie hladiny DA vyvolané liečivom nemôže tento stav vysvetliť. Pretože závislosť od drog si vyžaduje dlhodobé podávanie liekov, navrhujeme, aby u zraniteľných jedincov (kvôli genetickým, vývojovým alebo environmentálnym faktorom) závislosť súvisela s opakovanou poruchou mozgových okruhov regulovaných DA, ktoré sú spojené s odmenou / motiváciou, motiváciou / pohonom , inhibičná kontrola / výkonná funkcia a pamäť / kondicionovanie. V tomto texte diskutujeme o zisteniach zo zobrazovacích štúdií o povahe týchto zmien.

Mnoho rádioaktívnych indikátorov sa použilo na posúdenie zmien v cieľoch zapojených do DA neurotransmisie (Tabuľka 1). Použitie 18-N-metylspiroperidol alebo [¹¹C] racloprid, my a iní ukázali, že jedinci so širokým spektrom drogových závislostí (kokaín, heroín, alkohol a metamfetamín) majú významné zníženie dostupnosti D2 DA receptora v striate (vrátane ventrálneho striatum), ktoré pretrvávajú mesiace po predĺžení detoxikáciu (prehľad v Volkow et al²). Tiež sme odhalili dôkazy o zníženej aktivite DA buniek u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Konkrétne sme ukázali, že striatálne zvýšenie hladiny DA vyvolané intravenóznym metylfenidátom (hodnotené s [¹¹C] racloprid) u pacientov užívajúcich kokaín boli v porovnaní s nárastom hladiny DA u kontrolných subjektov podstatne oslabené (50% nižšie).⁷ Pretože zvýšenie koncentrácie DA vyvolané metylfenidátom závisí od uvoľňovania DA, funkcie vypaľovania buniek DA, špekulovali sme, že tento rozdiel pravdepodobne odráža zníženú aktivitu DA buniek u užívateľov zneužívajúcich kokaín. Podobné zistenia boli zaznamenané u osôb požívajúcich alkohol.⁸

Tieto štúdie zobrazovania mozgu naznačujú abnormality 2 u závislých subjektov, ktoré by viedli k zníženiu výstupu obvodov DA súvisiacich s odmenou; to znamená zníženie D2 DA receptorov a zníženie uvoľňovania DA v striate (vrátane nucleus accumbens). Každý by prispel k zníženiu citlivosti u závislých subjektov na prirodzené posilňovače. Pretože lieky sú omnoho účinnejšie pri stimulácii okruhov odmeňovania regulovaných DA ako prirodzené zosilňovače, predpokladali sme, že drogy sú stále schopné aktivovať tieto down-regulované okruhy odmeňovania. Znížená citlivosť okruhov odmeňovania by viedla k zníženiu záujmu o každodenné environmentálne stimuly, čo by mohlo predisponovať subjekty k tomu, aby vyhľadávali stimuláciu drog ako prostriedok na dočasnú aktiváciu týchto okruhov odmeňovania, ktoré sú základom prechodu od užívania drog, aby sa cítili vysoko a aby ich cítili. normálu.

Predklinické štúdie preukázali významnú úlohu DA v motivácii, ktorá sa zdá byť čiastočne sprostredkovaná prostredníctvom DA-regulovaného okruhu zahŕňajúceho orbitofrontálny kortex (OFC) a predný cingulárny gyrus (CG).⁹ V zobrazovacích štúdiách na ľudských subjektoch s použitím rádioaktívneho indikátora fludeoxyglukózy F 18 sme my a iní ukázali zníženú aktivitu v OFC a CG v rôznych triedach závislých subjektov (pozri Volkow et al.²). Okrem toho u subjektov závislých od kokaínu a metamfetamínu sme ukázali, že znížená aktivita v OFC a CG je spojená so zníženou dostupnosťou D2 DA receptorov v striate (prehľad v Volkow et al.⁷) (figúra). Pretože OFC a CG sa podieľajú na prideľovaní hodnoty posilňovačom ako funkcii kontextu, ich narušenie v zneužívateľovi by mohlo zasahovať do ich schopnosti zmeniť hodnotu významnosti lieku ako funkciu alternatívnych posilňovačov, čím by sa stalo hlavným motívom motivačného správania. , Na rozdiel od vzoru zníženej aktivity OFC a CG, keď závislí jedinci bez liečiva vykazujú zvýšenú aktiváciu v týchto oblastiach, keď sú prezentované s liekmi alebo stimulmi súvisiacimi s liečivom, v súlade so zvýšenými hodnotami saliálnosti liekov alebo posilňovačov liečiv u týchto subjektov. Okrem toho, zvýšená aktivácia OFC a CG bola spojená s intenzitou túžby po lieku. To nás viedlo k špekulácii, že hypermetabolizmus v OFC a CG spúšťaný liekmi alebo návykmi na drogy je základom kompulzívneho príjmu liekov, rovnako ako je základom nutkavého správania u pacientov s obsedantno-kompulzívnymi poruchami.¹⁰ Tento dvojitý účinok narušenia OFC-CG mozgového okruhu je v súlade s chovaním narkomana, ktorého nutkanie prijať liek má prednosť pred konkurenčnými kognitívnymi tendenciami neberieť liek; rovnako ako u pacientov s obsedantno-kompulzívnymi poruchami, nutkanie pretrváva napriek kognitívnym pokusom o zastavenie správania.

CG a OFC sa tiež podieľajú na inhibičnej kontrole, čo nás viedlo k postulácii, že narušená modulácia DA OFC a CG tiež prispieva k strate kontroly nad príjmom liečiva u drogovo závislých subjektov.¹⁰ Inhibičná kontrola je tiež závislá na dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe, ktorý je tiež ovplyvnený závislosťou (pozri Volkow et al.²). Očakáva sa, že abnormality v dorzolaterálnom prefrontálnom kortexe ovplyvnia procesy spojené s výkonným riadením, vrátane porúch pri vlastnom monitorovaní a kontrole správania, ktoré majú dôležitú úlohu v kognitívnych zmenách, ktoré udržiavajú samo-podávanie liekov.¹⁰

Okruhy, ktoré sú základom pamäti a učenia, vrátane podmieňovaného učenia, učenia zvykov a deklaratívnej pamäte (prehľad vo Vanderschuren a Everitt)¹¹), sa predpokladá, že sa podieľajú na drogovej závislosti. Účinky liekov na pamäťové systémy naznačujú, že neutrálne stimuly môžu nadobudnúť posilňujúce vlastnosti a motivačnú dôležitosť, teda prostredníctvom podmieneného učenia. Pri výskume relapsu bolo dôležité pochopiť, prečo subjekty závislé od drog zažívajú intenzívnu túžbu po drogách, keď sú vystavené miestam, kde užívali drogu, osobám, s ktorými sa predtým užívali drogy, a potrebným prostriedkom na spravovanie drog. liek. Toto je klinicky relevantné, pretože vystavenie podmieneným podnetom (stimuly spojené s liečivom) je kľúčovým prispievateľom k relapsu. Vzhľadom k tomu, DA je zapojený s predikciou odmeny (preskúmané v Schultz⁹), predpokladali sme, že DA by mohlo byť základom podmienených reakcií, ktoré spúšťajú túžbu. Štúdie na laboratórnych zvieratách podporujú túto hypotézu: keď sú neutrálne stimuly spárované s liečivom, získajú pri opakovaných asociáciách schopnosť zvýšiť DA v jadre accumbens a dorzálnom striate, čím sa stanú podmienenými podnetmi. Okrem toho sú tieto neurochemické reakcie spojené so správaním zameraným na drogy (prehľad Vanderschuren a Everitt.)¹¹). Štúdie PET u ľudí s [¹¹C] racloprid nedávno potvrdil túto hypotézu tým, že ukázal, že u užívateľov užívajúcich kokaín sa podania liekov (kokaín-cue video scén jedincov užívajúcich kokaín) podstatne zvýšili DA v dorzálnom striate a že tieto zvýšenia súviseli s túžbou po kokaíne.^12- 13 Pretože sa dorzálne striatum zapája do učenia sa o návykoch, táto asociácia pravdepodobne odráža posilnenie návykov ako postupuje chronická závislosť. To naznačuje, že základným neurobiologickým narušením závislosti môže byť podmienená reakcia vyvolaná DA, ktorá vedie k návykom vedúcim k nutkavej spotrebe drog. Je pravdepodobné, že tieto podmienené odpovede odrážajú adaptácie v kortikostriatálnych glutamátergických dráhach, ktoré regulujú uvoľňovanie DA (pozri Vanderschuren a Everitt).¹¹).

Náročná otázka v neurobiológii zneužívania drog je dôvod, prečo sú niektorí jedinci zraniteľnejší ako iní, aby sa stali závislými od drog. Zobrazovacie štúdie naznačujú, že už existujúce rozdiely v DA obvodoch môžu byť jedným z mechanizmov, ktoré sú základom variability reakcie na drogy zneužívania. Konkrétne sa zistilo, že východiskové merania striatálnych D2 DA receptorov u neaddikovaných subjektov predpovedajú subjektívne reakcie na zosilňujúce účinky intravenóznej liečby metylfenidátom; jedinci, ktorí opisujú túto skúsenosť ako príjemnú, mali podstatne nižšie hladiny receptorov D2 DA v porovnaní s tými, ktoré opisujú metylfenidát ako nepríjemné (prehľad v Volkow et al.⁷). Z toho vyplýva, že vzťah medzi hladinami DA a zosilňujúcimi sa reakciami sleduje invertovanú krivku tvaru U: príliš málo nie je optimálne pre vystuženie, ale príliš veľa je averzívne. Vysoká hladina D2 DA receptora by teda mohla chrániť pred samopodaním liečiva. Podporu poskytli predklinické štúdie, ktoré ukázali, že up-regulácia D2 DA receptorov v nucleus accumbens dramaticky znížila príjem alkoholu u zvierat, ktoré boli predtým trénované na podávanie alkoholu.¹⁴ a klinickými štúdiami, ktoré ukázali, že pacienti, ktorí napriek tomu, že majú hustú rodinnú anamnézu alkoholizmu, neboli alkoholici, mali podstatne vyššie D2 DA receptory v striate v porovnaní s jedincami bez takejto rodinnej histórie.¹⁵ U týchto jedincov, čím vyššie sú D2 DA receptory, tým vyšší je metabolizmus v OFC a CG. Preto predpokladáme, že vysoké hladiny D2 DA receptorov môžu chrániť pred alkoholizmom modulovaním frontálnych obvodov zapojených do priradenia významnosti a inhibičnej kontroly.

Zobrazovacie štúdie potvrdili úlohu DA pri posilňovaní účinkov návykových látok u ľudí a rozšírili tradičné názory na zapojenie DA do drogovej závislosti. Tieto zistenia naznačujú, že viaczložkové stratégie na liečbu drogovej závislosti, ktoré zahŕňajú stratégie (1), znižujú hodnotu odmeny drogy podľa výberu a zvyšujú hodnotu odmeňovania nondrug zosilňovačov (2) oslabujú podmienené správanie drog (3) oslabujú motivačný (4) posilniť frontálnu inhibíciu a výkonnú kontrolu (Tabuľka 2).

Korešpondencia: Nora D. Volkow, MD, Národný inštitút pre zneužívanie drog, 6001 Executive Blvd, miestnosť 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([chránené e-mailom]).

Prijaté pre publikáciu: Január 17, 2007.

Príspevky od autorov:Štúdia koncepcie a dizajnu: Volkow. Získavanie údajov: Volkow, Wang, Swanson a Telang. Analýza a interpretácia údajov: Volkow, Fowler, Wang a Telang. Vypracovanie rukopisu: Volkow a Swanson. Kritická revízia rukopisu pre dôležitý intelektuálny obsah: Volkow, Fowler, Wang, Swanson a Telang. Štatistická analýza: Volkow. Získané finančné prostriedky: Volkow, Fowler a Wang. Administratívna, technická a materiálna podpora: Volkow, Fowler, Wang a Telang. Študijný dozor: Volkow, Wang a Telang.

Finančné zverejnenie: Nie sú hlásené.

Finančné / Support: Táto štúdia bola čiastočne podporená intramurálnym programom Národného inštitútu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmu; udeľuje DA 06891, DA 09490, DA 06278 a AA 09481 z National Institutes of Health; a Ministerstvo energetiky USA, Úrad pre biologický a environmentálny výskum.