Signál dopamínu v správaní súvisiacich s odmenou (2013)

Predné neurónové obvody. 2013 Oct 11; 7: 152.

Baik JH.

zdroj

Laboratórium molekulárnej neurobiológie, Department of Life Sciences, Kórejská univerzita v Soule, Južná Kórea.

abstraktné

Dopamín (DA) reguluje emocionálne a motivačné správanie prostredníctvom mezolimbickej dopaminergnej cesty. Zistilo sa, že zmeny v mesolimbickej neurotransmisii DA modifikujú behaviorálne reakcie na rôzne environmentálne stimuly spojené s odmeňovaním. Psychostimulanciá, drogy zneužívania a prirodzená odmena, ako sú potraviny, môžu spôsobiť podstatné synaptické modifikácie mesolimbického DA systému. Nedávne štúdie využívajúce optogenetiku a DREADDs, spolu s neurónovo-špecifickými alebo obvodovo špecifickými genetickými manipuláciami zlepšili naše chápanie DA signalizácie v odmeňovacom okruhu a poskytli prostriedky na identifikáciu nervových substrátov komplexného správania, ako sú drogová závislosť a poruchy príjmu potravy. Tento prehľad sa zameriava na úlohu systému DA pri drogovej závislosti a motivácii potravín, s prehľadom o úlohe receptorov D1 a D2 pri kontrole správania spojených s odmenou.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:

dopamín, dopamínový receptor, drogová závislosť, odmeňovanie potravín, odmeňovací okruh

ÚVOD

Dopamín (DA) je prevládajúcim katecholamínovým neurotransmiterom v mozgu a je syntetizovaný mesencefalickými neurónmi v substantia nigra (SN) a ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). DA neuróny vznikajú v týchto jadrách a premietajú sa do striata, kôry, limbického systému a hypotalamu. Prostredníctvom týchto ciest DA ovplyvňuje mnohé fyziologické funkcie, ako je kontrola koordinovaných pohybov a sekrécia hormónov, ako aj motivované a emocionálne správanie (Hornykiewicz, 1966; Beaulieu a Gainetdinov, 2011; Tritsch a Sabatini, 2012).

Regulácia systému DA v správaní súvisiacich s odmeňovaním získala veľkú pozornosť z dôvodu vážnych dôsledkov dysfunkcie v tomto okruhu, ako sú drogová závislosť a obezita súvisiaca s výživou, ktoré sú obidvoma hlavnými problémami v oblasti verejného zdravia. Teraz je dobre akceptované, že po opakovanej expozícii návykovým látkam sa adaptačné zmeny vyskytujú na molekulárnej a bunkovej úrovni v mezolimbickej dráhe DA, ktorá je zodpovedná za reguláciu motivačného správania a za organizáciu emočného a kontextuálneho správania (Nestler a Carlezon, 2006; Steketee a Kalivas, 2011). Predpokladá sa, že tieto modifikácie mezolimbickej dráhy vedú k drogovej závislosti, čo je chronická, recidivujúca porucha, v ktorej kompulzívne správanie pri hľadaní liekov a užívaní drog pretrváva napriek vážnym negatívnym dôsledkom.s (Thomas a kol., 2008).

Nedávne zistenia naznačujú, že glutamátergické a GABAergické synaptické siete v limbickom systéme sú tiež ovplyvnené drogami zneužívania a že to môže zmeniť behaviorálne účinky návykových liekov. (Schmidt a Pierce, 2010; Lüscher a Malenka, 2011). CVýznamné dôkazy teraz naznačujú, že podstatné synaptické modifikácie mesolimbického DA systému sú spojené nielen s odmeňujúcimi účinkami psychostimulancií a iných drog zneužívania, ale aj s odmeňujúcimi účinkami prirodzenej odmeny, ako sú potraviny; avšak mechanizmus, ktorým drogy zneužívania indukujú modifikovanú synaptickú silu v tomto okruhu, zostáva nepolapiteľný, V skutočnosti sa signalizácia DA odmeny javí ako veľmi zložitá a je zapojená aj do procesov učenia a kondicionovania, čo dokazujú napríklad štúdie, ktoré odhaľujú kódovanie predikčnej chyby v učení o správaní (napr.Wise, 2004; Schultz, 2007, 2012), teda naznačujú potrebu jemnej disekcie na úrovni okruhu, aby sa správne pochopili tieto motivované správanie súvisiace s odmenou. Nedávne štúdie využívajúce optogenetiku a neuron-špecifické alebo obvodovo špecifické genetické manipulácie teraz umožňujú lepšie pochopenie DA signalizácie v odmeňovacom okruhu.

V tomto prehľade poskytnem stručné zhrnutie DA signalizácie v správaní súvisiacom s odmenou, s prehľadom nedávnych štúdií o správaní závislosti na kokaíne, ako aj o niektorých z nich o odmenách v potravinách v kontexte úlohy receptorov D1 a D2 pri regulácii tieto správanie.

DOPAMÍNOVÉ RECEPTORY

Dopamín interaguje s membránovými receptormi, ktoré patria do rodiny siedmich receptorov spojených s transmembránovou doménou G-proteínov, pričom aktivácia vedie k tvorbe druhých poslov a aktivácii alebo represii špecifických signálnych dráh. Doteraz bolo klonovaných päť rôznych podtypov DA receptorov z rôznych druhov. Na základe ich štrukturálnych a farmakologických vlastností sa uskutočnilo všeobecné rozdelenie na dve skupiny: receptory podobné D1, ktoré stimulujú intracelulárne hladiny cAMP, vrátane D1 (Dearry a kol., 1990; Zhou a spol., 1990) a D5 (Grandy a kol., 1991; Sunahara a kol., 1991) a receptory podobné D2, ktoré inhibujú intracelulárne hladiny cAMP, zahŕňajúce D2 (Bunzow a kol., 1988; Dal Toso a kol., 1989), D3 (Sokoloff a kol., 1990) a D4 (Van Tol a kol., 1991) receptory.

Receptory D1 a D2 sú najčastejšie exprimovanými DA receptormi v mozgu. Receptor D2 má dve izoformy vytvorené alternatívnym zostrihom rovnakého génu (Dal Toso a kol., 1989; Montmayeur a kol., 1991). Tieto izoformy, nazvané D2L a D2S, sú identické s výnimkou inzertu aminokyselín 29 prítomných v domnelej tretej intracelulárnej slučke D2L, čo je intracelulárna doména, o ktorej sa predpokladá, že zohráva úlohu pri spájaní tejto triedy receptora so špecifickými druhými poslami.

Receptory D2 sú lokalizované presynapticky, odhalené imunoreaktivitou D2 receptora, mRNA a väzbovými miestami prítomnými v DA neurónoch v celom strednom mozgu (Sesack a kol., 1994), s nižšou expresiou D2 receptora vVTA ako v SN (Haber a kol., 1995). Tieto autoreceptory typu D2 predstavujú buď somatodendritické autoreceptory, o ktorých je známe, že tlmia neuronálnu excitabilitáciu.y (Lacey a kol., 1987, 1988; Chiodo a Kapatos, 1992) alebo terminálne autoreceptory, wväčšinou znižujú syntézu a balenie DA (Onali a kol., 1988; Pothos a kol., 1998), ale tiež inhibujú uvoľňovanie závislé od impulzov (Cass a Zahniser, 1991; Kennedy a kol., 1992; Congar a kol., 2002). Preto hlavnou úlohou týchto autoreceptorov je inhibícia a modulácia celkovej neurotransmisie DA; bolo však naznačené, že v embryonálnom štádiu by mohol mať autoreceptor typu D2 inú funkciu pri vývoji neurónov DA (Kim a kol., 2006, 2008; Yoon a kol., 2011; Yoon a Baik, 2013). Preto je potrebné ďalej skúmať bunkovú a molekulárnu úlohu týchto presynaptických receptorov D2. Expresia receptorov D3, D4 a D5 v mozgu je podstatne obmedzenejšia a slabšia ako u receptorov D1 alebo D2.

Existuje určitý rozdiel v afinite DA k receptorom podobným D1 a receptorom podobným D2, ktoré sa väčšinou uvádzajú na základe štúdií testovania väzby receptor-ligand s použitím heterológne exprimovaných DA receptorov v bunkových líniách. Zdá sa, že napríklad receptory podobné D2 majú 10- až 100-násobne väčšiu afinitu k DA ako rodina podobná D1, pričom receptor D1 vykazuje najnižšiu afinitu k DA (Beaulieu a Gainetdinov, 2011; Tritsch a Sabatini, 2012). Tieto rozdiely naznačujú rozdielnu úlohu týchto dvoch receptorov vzhľadom na to, že DA neuróny môžu mať dva odlišné vzory uvoľňovania DA, „tonikum“ alebo „fázu“ na základe ich vlastností vypaľovania. (Grace a kol., 2007). Bolo navrhnuté, že nízkofrekvenčné nepravidelné vypaľovanie DA neurónov tonicky generuje nízku bazálnu hladinu extracelulárneho DA (Grace a kol., 2007), zatiaľ čo burstové streľby alebo „fázové“ aktivity sú rozhodujúcim spôsobom závislé od aferentného vstupu a predpokladá sa, že sú funkčne relevantným signálom poslaným na postsynaptické miesta, ktoré indikujú odmenu a modulujú správanie zamerané na cieľ. (Berridge a Robinson, 1998; Schultz, 2007; Grace a kol., 2007). Predpokladá sa teda, že kľúčová zložka systému odmeňovania DA neurónov, čo vedie k prechodnému zvýšeniu úrovne DA, je kľúčová zložka systému odmeňovania. (Overton a Clark, 1997; Schultz, 2007). Predpokladá sa teda, že receptor D1, známy ako DA receptor s nízkou afinitou, je prednostne aktivovaný prechodnými vysokými koncentráciami DA sprostredkovanými fázovými zábleskami DA neurónov (Goto a Grace, 2005; Grace a kol., 2007). Na rozdiel od toho sa predpokladá, že receptory podobné D2, o ktorých je známe, že majú vysokú afinitu k DA, môžu detekovať nižšie hladiny uvoľňovania tonickej DA (Goto a kol., 2007). Avšak vzhľadom na to, že merania afinity receptora sa spoliehajú na testy viazania ligandov z heterológne exprimovaných DA receptorov a neodrážajú väzbovú kapacitu receptora na downstream signalizačné kaskády, je ťažké vyvodiť, či receptory podobné D2 sú prednostne aktivované bazálnymi extracelulárnymi hladinami DA in vivo, Zostáva teda objasniť, ako sa tieto dva rôzne receptory zúčastňujú na rôznych vzore aktivity DA neurónov in vivo.

SIGNALIZAČNÉ PATHWAYS MEDIED ​​D1 A D2 RECEPTORY

Triedy receptorov podobných D1 a D2 sa funkčne líšia v intracelulárnych signálnych dráhach, ktoré modulujú. Receptory podobné D1, vrátane receptorov D1 a D5, sú spojené s heterotrimérnymi G-proteínmi, ktoré zahŕňajú G proteíny Gas a GaOLFS aktivácie vedúcej k zvýšenej aktivite adenylylcyklázy (AC) a zvýšenému cyklickému adenozínmonofosfátovému (cAMP) produktu.n. Táto dráha indukuje aktiváciu proteínkinázy A (PKA), čo vedie k fosforylácii variabilných substrátov a indukcii okamžitej expresie skorého génu, ako aj modulácii mnohých iónových kanálov. Naproti tomu DA receptory triedy D2 (D2, D3 a D4) sú spojené s Gαi a Gao proteíny a nregulovať produkciu cAMP, čo má za následok zníženie aktivity PKA, aktiváciu K+ kanálov a modulácie mnohých ďalších iónových kanálov (Kebabian a Greengard, 1971; Kebabian a Calne, 1979; Missale a kol., 1998; Beaulieu a Gainetdinov, 2011).

Jedným z najlepšie študovaných substrátov PKA je fosfoproteín regulovaný DA a cAMP, Mr ~ 32,000 (DARPP-32), ktorý je inhibítorom proteínovej fosfatázy, a je prevažne exprimovaný v stredných ostnatých neurónoch (MSN) striata (Hemmings a kol., 1984a). Zdá sa, že DARPP-32 pôsobí ako integrátor zapojený do modulácie bunkovej signalizácie ako odozvy na DA v striatálnych neurónoch. Bolo preukázané, že fosforylácia DARPP-32 pri treoníne 34 pomocou PKA aktivuje inhibičnú funkciu DARPP-32 oproti proteínovej fosfatáze (PP1; Hemmings a kol., 1984a,b). V striatálnych neurónoch exprimujúcich receptor D1 vedie stimulácia receptora D1 k zvýšenej fosforylácii DARPP-32 v reakcii na aktiváciu PKA, zatiaľ čo stimulácia receptorov D2 v neurónoch exprimujúcich receptor D2 znižuje fosforyláciu DARPP-32 na treoníne 34, pravdepodobne ako následkom zníženej aktivácie PKA (Bateup a kol., 2008). Zdá sa však, že cesta nezávislá od cAMP sa tiež podieľa na regulácii DARPP-2 sprostredkovanej receptorom D32, vzhľadom na to, že defosforylácia treonínu 34 pomocou kalmodulín-dependentnej proteínovej fosfatázy 2B (PP2B; tiež známa ako kalcineurín), aktivovaný zvýšeným intracelulárnym Ca2+po aktivácii receptora D2 (Nishi a kol., 1997). Tieto zistenia naznačujú, že DA vykazuje obojsmernú kontrolu stavu fosforylácie DARPP-32, signálnej molekuly so zameraním na DA. Preto si možno predstaviť, že celkovo, pod DA tónmi, tieto signálne dráhy sprostredkované dvoma triedami receptorov môžu ovplyvniť neuronálnu excitabilitu a následne synaptickú plasticitu, pokiaľ ide o ich synaptické siete v mozgu, vzhľadom na to, že ich presná signalizácia sa líši v závislosti od typ bunky a oblasť mozgu, v ktorej sú exprimované (Beaulieu a Gainetdinov, 2011; Girault, 2012).

V prípade receptorov D2 je situácia ďalej komplikovaná, pretože receptory D2 sú alternatívne spojené, čo vedie k vzniku izoforiem s odlišnými fyziologickými vlastnosťami a subcelulárnymi lokalizáciami., Zdá sa, že veľká izoforma je exprimovaná dominantne vo všetkých oblastiach mozgu, hoci presný pomer dvoch izoforiem sa môže líšiť (Montmayeur a kol., 1991). V skutočnosti sa zistilo, že fenotyp myší s totálnym knockoutom D2 receptora (KO) je úplne odlišný od fenotypu myší D2L KO (Baik a kol., 1995; Usiello a kol., 2000), čo naznačuje, že dva izoformmight majú rôzne funkcie in vivo, Posledné výsledky z Moyer a kol. (2011) podporu diferenciálu in vivo funkcia izoforiem D2 v ľudskom mozgu, ukazujúca úlohu dvoch variantov D2 receptorového génu s intronovým jednoreotidovým polymorfizmom (SNP) v alternatívnom zostrihu D2 receptora a genetickej asociácii medzi týmito SNP a zneužívaním kokaínu u belochov (Moyer a kol., 2011; Gorwood a kol., 2012).

DA-MEDIATED SIGNALIZÁCIA V AKTIVÁCII PROTEÍNOVÝCH KINÁZOV AKTIVOVANÝCH MITOGÉNOM \ t

Jednou zo signálnych dráh zvláštneho záujmu v neurónoch sú mitogénom aktivované proteínkinázy, extracelulárne signálne regulované kinázy (ERK), ktoré sú aktivované receptormi D1 a D2. V súčasnosti sa všeobecne uznáva, že aktivácia ERK prispieva k rôznym fyziologickým reakciám v neurónoch, ako je bunková smrť a vývoj, ako aj synaptická plasticita, a že modulácia aktivity ERK v CNS môže viesť k rôznym neurofyziologickým reakciám (Chang a Karin, 2001; Sweatt, 2004; Thomas a Huganir, 2004). Okrem toho, aktivácia ERK môže byť regulovaná rôznymi systémami neurotransmiterov, čo je proces, ktorý môže byť komplexný, ale je jemne vyladený v závislosti od diferenciálnej regulácie signálnych dráh sprostredkovaných rôznymi neurotransmitermi. Preto je zaujímavé vidieť, aký by bol fyziologický výstup ERK signalizácie po DA stimulácii prostredníctvom týchto receptorov.

Výsledky získané zo systémov heterológnych bunkových kultúr naznačujú, že D1- aj D2-DA receptory môžu regulovať ERK1 a 2 (Choi a kol., 1999; Beom a kol., 2004; Chen a kol., 2004; Kim a kol., 2004; Wang a kol., 2005). Singelovanie ERK sprostredkované receptorom D1 zahŕňa interakciu s NMDA glutamátovým receptorom (Valjent a kol., 2000, 2005), ktorý bol väčšinou opísaný v striate. Stimulácia receptora D1 nie je schopná sprostredkovať fosforyláciu ERK samotnú, ale skôr vyžaduje endogénny glutamát (Pascoli a kol., 2011). Aktiváciou D1 receptora môže aktivovaná PKA sprostredkovať fosforyláciu DARPP-32 na svojom Thr-34, ako je uvedené vyššie. Fosforylovaný DARPP-32 môže pôsobiť ako účinný inhibítor proteínovej fosfatázy PP-1, ktorý defosforyluje inú fosfatázu, tyrozínfosfatázu obohatenú striatálnym nábojom (STEP). Defosforylácia STEP aktivuje svoju fosfatázovú aktivitu, čím umožňuje STEP defosforylovať ERK (Paul a kol., 2003). DARPP-32 tiež pôsobí proti smeru ERK, pravdepodobne inhibíciou PP-1, zabraňuje PP-1 z defosforylácie MEK, upstream kinázy ERK (Valjent a kol., 2005). Aktivácia receptora D1 teda zvyšuje fosforyláciu ERK tým, že bráni jeho defosforylácii pomocou STEP, ale tiež zabraňuje defosforylácii upstream kinázy ERK. K aktivácii ERK okrem toho prispieva aj skrížená reč medzi receptormi D1 a NMDA. Nedávna štúdia napríklad ukázala, že stimulácia receptorov D1 zvyšuje prívod vápnika cez receptory NMDA, čo je proces, ktorý zahŕňa fosforyláciu podjednotky NXDA receptora NR2B tyrozínkinázou rodiny Src (Pascoli a kol., 2011). Tento zvýšený prívod vápnika aktivuje rad signálnych dráh, vrátane vápnika a kalmodulín-dependentnej kinázy II, ktorá môže aktivovať ERK prostredníctvom Ras-Raf-MEK kaskády (Fasano a kol., 2009; Shiflett a Balleine, 2011; Girault, 2012). Následne aktivácia ERK sprostredkovaná receptorom D1 využíva komplexnú reguláciu fosfatázami a kinázami okrem krížového rozhovoru s signalizáciou glutamátového receptora (figúra Figure11).

OBRÁZOK 1   

Signálna dráha ERK aktivovaná receptorom D1. Spájanie ERK sprostredkované receptorom D1 zahŕňa interakciu s NMDA glutamátovým receptorom (pozri text), ktorý je exprimovaný prevažne v striate. Stimulácia receptorov D1 nie je schopná ...

Aktivácia ERK sprostredkovaná receptorom D2 bola opísaná v systémoch heterológnych bunkových kultúr (Luo a kol., 1998; Welsh a kol., 1998; Choi a kol., 1999). Aktivácia ERK sprostredkovaná receptorom D2 bola závislá na Gαi zdá sa, že vyžaduje transaktiváciu receptorovej tyrozínkinázy, ktorá aktivuje signalizáciu smerom dole na konečnú aktiváciu ERK (Choi a kol., 1999; Kim a kol., 2004; Wang a kol., 2005; Yoon a kol., 2011; Yoon a Baik, 2013). Tiež sa navrhuje, aby Arrestin prispel k aktivácii ERK sprostredkovanej receptorom D2 (Beom a kol., 2004; Kim a kol., 2004), ktoré môžu aktivovať signalizáciu MAPK mobilizáciou endocytózy sprostredkovanej klatrínom pri spôsobe závislom od p-arestínu / dynamínu (Kim a kol., 2004). Ďalšiu možnosť D2 receptorov spojených s proteínmi Gq nemožno vylúčiť; v tomto prípade by aktivácia PKC sprostredkovaná proteínom Gq mohla tiež indukovať aktiváciu ERK (Choi a kol., 1999; figúra Figure22).

OBRÁZOK 2   

Signálna dráha ERK aktivovaná receptorom D2. Aktivácia ERK sprostredkovaná receptorom D2 je závislá od Gai proteínová väzba. Tiež sa zdá, že aktivácia ERK sprostredkovaná receptorom D2 vyžaduje transaktiváciu receptorovej tyrozínkinázy, ...

Vzhľadom na fyziologickú úlohu tejto ERK signalizácie sprostredkovanej DA receptorom sa ukázalo, že v mesencefalických neurónoch DA aktivuje ERK signalizáciu prostredníctvom mesencefalických D2 receptorov, čo zase aktivuje transkripčné faktory, ako je Nurr1, transkripčný faktor kritický pre vývoj neurónov DA (Kim a kol., 2006). Naša nedávna práca okrem toho ukázala, že STEP alebo Wnt5a sa môžu zúčastniť na tejto regulácii interakciou s receptormi D2 (Kim a kol., 2008; Yoon a kol., 2011). Vo svetle týchto zistení je zaujímavé, či táto signalizácia môže hrať úlohu v DA neurotransmisii v dospelom mozgu.

Avšak v dorzálnom striate sa podaním typického antipsychotického antagonistu receptora triedy D2 haloperidolu stimulovala fosforylácia ERK1 / 2, zatiaľ čo atypický antipsychotický klozapín, ktorý je tiež antagonistom triedy D2, znížil fosforyláciu ERK1 / 2 , ktoré ukazujú, že haloperidol a klozapín indukujú odlišné vzory fosforylácie v dorzálnom striate (Pozzi a kol., 2003). Fyziologický význam tejto ERK signalizácie sprostredkovanej receptorom D2 teda zostáva otvoreným problémom.

Celkovo je zrejmé, že receptory D1 a D2 indukujú aktiváciu ERK prostredníctvom odlišných mechanizmov a možno si predstaviť, že aktivácia týchto receptorov môže mať rôzne dôsledky v závislosti od miesta a fyziologického stavu neurónov, ktoré ich exprimujú.

ÚLOHA D1 A D2 RECEPTOROV V SPRÁVANÍCH S DROGOM

Úloha receptorov D1 a D2 v správaní súvisiacom s odmenou bola farmakologicky skúmaná s použitím subtypovo špecifických agonistov a antagonistov, ako aj analýzou KO myší receptorového génu. Nedávny pokrok v optogenetike a použitie vírusových vektorov s rôznymi genetickými manipuláciami teraz umožňuje prepracované preskúmanie funkčnej dôležitosti týchto receptorov. in vivo (Tabuľka Table11).

Tabuľka 1   

Úloha receptorov dopamínu D1 a D2 pri správaní vyvolanom kokaínom.

COCAINE-INDUKOVANÁ SENSITIZÁCIA

Vystavenie psychostimulantu, ako je kokaín, vyvoláva progresívny a trvalý nárast lokomotorického stimulačného účinku následného podávania, čo je fenomén známy ako senzibilizácia (Robinson a Berridge, 1993; Vanderschuren a Kalivas, 2000; Kalivas a Volkow, 2005; Steketee a Kalivas, 2011). Proces behaviorálnej senzibilizácie zahŕňa dve odlišné fázy; iniciácia a expresia. Iniciačná fáza sa vzťahuje na obdobie, počas ktorého je zvýšená behaviorálna odpoveď po dennom podávaní kokaínu spojená so zvýšením extracelulárnej koncentrácie DA. Po ukončení podávania kokaínu sa zvyšuje behaviorálna senzibilizácia a tento postup vedie k dlhodobej senzibilizácii, známej ako expresia senzibilizácie (Vanderschuren a Kalivas, 2000; Thomas a kol., 2001; Steketee a Kalivas, 2011). Expresná fáza je charakterizovaná pretrvávajúcou hyperreaktivitou lieku po ukončení liečby, ktorá je spojená s kaskádou neuroadaptácie (Kalivas a Duffy, 1990; Robinson a Berridge, 1993). Hoci tento jav bol študovaný hlavne na pokusných zvieratách, predpokladá sa, že neuronálna plasticita, ktorá je základom behaviorálnej senzibilizácie, odráža neuroadaptácie, ktoré prispievajú k nutkavej túžbe po drogách u ľudí (Robinson a Berridge, 1993; Kalivas a kol., 1998). Bolo navrhnuté, že mezolimbický DA systém z VTA do nucleus accumbens (NAc) a prefrontálneho kortexu je dôležitým mediátorom týchto plastických zmien v spojení s glutamátergickými obvodmi (Robinson a Berridge, 1993; Kalivas a kol., 1998; Vanderschuren a Kalivas, 2000).

Zvieratá behaviorálne senzibilizované na kokaín, amfetamín, nikotín alebo morfín (Kalivas a Duffy, 1990; Parsons and Justice, 1993) vykazujú zvýšené uvoľňovanie DA v NAc ako odpoveď na expozíciu lieku. Okrem zmien v uvoľňovaní neurotransmiterov hrá DA väzba na svoje receptory kľúčovú úlohu v behaviorálnej senzibilizácii (Steketee a Kalivas, 2011). Napríklad zvýšená excitabilita neurónov VTA DA, ktorá sa vyskytuje pri opakovanej expozícii kokaínu, je spojená so zníženou citlivosťou D2 autoreceptora (White a Wang, 1984; Henry a kol., 1989). Okrem toho opakované intra-VTA injekcie nízkych dávok antagonistu D2 eticlopridu, ktoré sú pravdepodobne selektívne selektívne voči autoreceptorom, zosilnili následné reakcie na amfetamín (Tanabe a kol., 2004).

Viaceré štúdie ukázali, že receptory D1 a D2 DA sa odlišne podieľajú na zmenách v lokomotorickej aktivite vyvolanej kokaínom. Napríklad počiatočné štúdie využívajúce farmakologické prístupy ukázali, že myši alebo potkany predošetrené antagonistom receptora D1 SCH 23390 vykazovali oslabenú lokomotorickú odpoveď na akútnu kokaínovú výzvu, zatiaľ čo antagonisti receptora D2 haloperidol a racloprid nemali takýto účinok (Cabib a kol., 1991; Ushijima a kol., 1995; Hummel a Unterwald, 2002). Tieto výsledky naznačujú rôzne úlohy podtypov DA receptorov pri modulácii stimulačných účinkov kokaínu na lokomóciu. Pokiaľ však ide o senzibilizáciu správania vyvolanú opakovanými injekciami kokaínu, bolo hlásené, že systémové podávanie antagonistu receptora D1 SCH23390 alebo antagonistov receptora D2 sulpiridu, YM-09151-2 alebo eticlopridu neovplyvňuje indukciu. senzibilizácie kokaínu (\ tKuribara a Uchihashi, 1993; Mattingly a kol., 1994; Steketee, 1998; White a kol., 1998; Vanderschuren a Kalivas, 2000).

U potkanov sa skúmali účinky priameho podania intracelulárneho podávania SCH23390-u na lokomóciu vyvolanú kokaínom, sniffing a podmienku preferovaného miesta (CPP) a tieto štúdie ukázali, že stimulácia receptorov podobných D1 v NAc je nevyhnutná pre kokaín. CPP, ale nie pre lokomóciu indukovanú kokaínom (Baker a kol., 1998; Neisewander a kol., 1998). Priama intra-akumulačná infúzia antagonistu D2 / D3 receptora sulpiridu u potkanov preukázala, že blokáda receptorov D2 zvráti akútnu lokomóciu indukovanú kokaínom (Neisewander a kol., 1995; Baker a kol., 1996), ale tieto štúdie neskúmali účinok na senzibilizáciu správania vyvolanú kokaínom. Zaujímavé bolo, že injekcia agonistu chinpirolu D2 receptora do intramediálneho prefrontálneho kortexu blokovala iniciáciu a zmiernila expresiu senzibilizácie vyvolanej kokaínom (Beyer a Steketee, 2002).

Myši s nulovým receptorom D1 boli vyšetrené v kontexte návykového správania a počiatočné štúdie ukázali, že myši s mutantným receptorom D1 nedokázali psychomotorický stimulačný účinok kokaínu na motorické a stereotypné správanie v porovnaní s ich prirodzenými typmi súrodencov (v súlade s normami).Xu a kol., 1994; Drago a kol., 1996). Zdá sa však, že D1 receptor KO ruší akútnu lokomotorickú reakciu na kokaín, ale nezabráni plne lokomotorickej senzibilizácii kokaínu vo všetkých dávkach (Karlsson a kol., 2008), čo dokazuje, že genetické KO receptorov D1 nie je dostatočné na úplné blokovanie senzibilizácie kokaínu za všetkých podmienok.

U D2 receptorov KO myší so zníženou celkovou lokomotorickou aktivitou je hladina motorickej aktivity indukovaná kokaínom nízka v porovnaní s WT myšami, ale tieto zvieratá boli podobné, pokiaľ ide o schopnosť indukovať kokaínmi sprostredkovanú senzibilizáciu správania alebo správanie, pri ktorom sa vyhľadáva kokaín. mierne zníženie citlivosti (Chausmer a kol., 2002; Welter a kol., 2007; Sim a kol., 2013). Deplécia receptorov D2 v NAc infúziou lentivírusového vektora so shRNA proti receptoru D2 neovplyvnila bazálnu lokomotorickú aktivitu ani kokaínom indukovanú behaviorálnu senzibilizáciu, ale spôsobila inhibíciu expresie kokaínmi indukovanej senzibilizácie vyvolanej stresom (Sim a kol., 2013). Tieto nálezy spolu s predchádzajúcimi správami silne naznačujú, že blokáda receptorov D2 v NAc nezabraňuje senzibilizácii správania sprostredkovanej kokaínom a že receptor D2 v NAc zohráva významnú úlohu v regulácii synaptickej modifikácie vyvolanej stresom a závislosťou od drog ,

Nedávne štúdie s použitím geneticky upravených myší, ktoré exprimujú Cre rekombinázu špecifickým spôsobom bunkového typu, ukázali určitú úlohu MSN v expresii D1 alebo D2 receptora pri kokaín-návykovom správaní. Napríklad strata DARPP-32 v bunkách exprimujúcich receptor D2 viedla k zvýšenej akútnej lokomotorickej odpovedi na kokaín (Bateup, 2010). Hikida a spolupracovníci používali vektory AAV na expresiu transkripčného faktora (Ta), ktorý inhibuje tetracyklín, použitím látky P (pre MSN exprimujúce D1) alebo promótorov enkefalínu (pre MSX exprimujúcich D2) (Hikida a kol., 2010). Tieto vektory boli injikované do NAc myší, v ktorých bol ľahký reťazec tetanického toxínu (TN) riadený elementom reagujúcim na tetracyklín, aby sa selektívne zrušila synaptická transmisia v každom subtype MSN. Reverzibilná inaktivácia MSN s expresiou D1 / D2 receptora toxínom tetanu (Hikida a kol., 2010) zistili prevládajúce úlohy buniek exprimujúcich receptor D1 pri učení sa odmeňovania a senzibilizácii kokaínu, ale nedošlo k žiadnej zmene v senzibilizácii spôsobenej inaktiváciou buniek exprimujúcich receptor D2. Použitie DREADD (návrhárskych receptorov výlučne aktivovaných dizajnérskymi liekmi) so stratégiami sprostredkovanými vírusmi (G \ tvstup / výstupľudský muskarín M4DREADD receptor, hM4D) ktorý je aktivovaný inak farmakologicky inertným ligandom, Ferguson a kol. (2011) ukázali, že aktivácia neurónov striata D2-receptora exprimujúcich receptory uľahčila rozvoj senzibilizácie vyvolanej amfetamínom. Optogenetická aktivácia buniek exprimujúcich receptor D2 v NAc však nespôsobila žiadnu zmenu v senzibilizácii správania vyvolanej kokaínom (Lobo, 2010).

Optogenetická inaktivácia MSNs exprimujúcich receptor D1 pomocou svetlom aktivovanej chloridovej pumpy, halorhodopsínu eNpHR3.0 (rozšírené Natronomonas pharaonis pri vystavení účinkom kokaínu viedlo k oslabeniu lokomotorickej senzibilizácie vyvolanej kokaínom (\ tChandra a kol., 2013). Okrem toho, podmienená rekonštrukcia funkčnej signalizácie D1 receptora v subregiónoch NAc u D1 receptorových KO myší viedla k expresii D1 receptora v jadrovej oblasti NAc, ale nie v škrupine sprostredkovanej senzibilizácii D1 receptora závislej od receptora (Gore a Zweifel, 2013). Tieto zistenia naznačujú, že mechanizmy DA kriticky sprostredkúvajú senzibilizáciu správania vyvolanú kokaínom, s odlišnými úlohami pre receptory D1 a D2, hoci presný prínos receptorov D1 a D2 a ich signálnych dráh po prúde zostáva určiť.

PREFERENCIA PODMIENENÉHO MIESTA

Paradigma CPP je bežne používaným predklinickým behaviorálnym testom s klasickým (Pavlovianovým) kondicionačným modelom. Počas tréningovej fázy CPP je jeden odlišný kontext spárovaný s injekciami drog, zatiaľ čo iný kontext je spojený s injekciami vehikula (Thomas a kol., 2008). Počas nasledujúceho testu CPP bez liečiva sa zviera rozhodne medzi kontextom párovania medzi liečivom a vehikulom. Zvýšená preferencia drogového kontextu slúži ako meradlo posilňujúcich účinkov lieku Pavlovian (Thomas a kol., 2008).

Napriek tomu, že predtým bolo hlásené, že systémová aplikácia a aplikácia intra-akumulovaného antagonistu receptora D1 SCH23390 zabránili CPP kokaínu (Cervo a Samanin, 1995; Baker a kol., 1998), Mutantné myši receptora D1 vykazujú normálne reakcie na odmeňovanie účinkov kokaínu v paradigme CPP (Miner a kol., 1995; Karasinska a kol., 2005). Čo sa týka úlohy receptorov D2 v CPP, v literatúre existuje značný konsenzus, že antagonisti typu D2 nedokážu ovplyvniť preferenciu miesta indukovanú kokaínom (Spyraki a kol., 1982; Shippenberg a Heidbreder, 1995; Cervo a Samanin, 1995; Nazarian a kol., 2004). V súlade s týmito farmakologickými štúdiami vykazovali myši D2 receptor KO myši porovnateľné skóre CPP s myšami WT (Welter a kol., 2007; Sim a kol., 2013). Okrem toho sa u myší D2L - / - vyvinula CPP na kokaín rovnako ako u myší WT (Smith a kol., 2002).

V poslednej dobe bol zaznamenaný vplyv podmieneného presynaptického KO receptorov D2 na návykové správanie a táto štúdia ukázala, že myši, ktorým chýbali autoreceptory D2, vykazovali supersenzitivitu kokaínu, vykazovali zvýšenú preferenciu pre kokaín, ako aj zvýšenú motiváciu pre potravinovú odmenu. absencia presynaptickej inhibície autoreceptormi, ktorá ďalej zvyšuje extracelulárny DA a maximalizuje stimuláciu postsynaptických DA receptorov (Bello a spol., 2011).

Výsledky získané z rôznych línií vyšetrovania ukázali, že keď sú D1-exprimujúce MSN selektívne aktivované optogenetikou, D1-Cre myši exprimujúce DIO-AAV-ChR2-EYFP v NAc vykazovali signifikantné zvýšenie preferencie kokaínu / modrého svetla v porovnaní s kontrolná skupina (Lobo, 2010). Naproti tomu D2-Cre myši exprimujúce DIO-AAV-ChR2-EYFP vykazovali významné zníženie preferencie kokaínu / modrého svetla v porovnaní s kontrolami (Lobo, 2010), čo implikuje úlohu aktivácie MSN exprimujúcich D1 pri zvyšovaní odmeňujúcich účinkov kokaínu, s aktiváciou MSN exprimujúcich D2, ktoré antagonizujú účinok odmeňovania kokaínu. Inhibícia D1-exprimujúcich MSN s toxínom tetanu (Hikida a kol., 2010Výsledkom bolo zníženie CPP kokaínu, zatiaľ čo po odstránení synaptického prenosu v MSN exprimujúcich D2 sa nepozorovali žiadne zmeny CPP kokaínu (Hikida a kol., 2010). Preto tieto údaje využívajúce optogenetiku a špecifickú inaktiváciu neurónov bunkového typu implikujú protichodné úlohy MSX exprimujúcich D1 a D2 v CPP, pričom MSN s expresiou D1 receptora sa podieľajú na podpore odozvy na psychostimulanty, ako aj D2 receptor-exprimujúcich MSN tlmiacich reakcií. týchto správ (Lobo a Nestler, 2011).

SAMOSPRÁVNA KOKAÍNOVÁ SPRÁVA A CHOROBY, KTORÉ VYKONÁVAJÚ KOCAÍN

Samopodávanie kokaínu je operatívnym modelom, v ktorom laboratórne zvieratá tlačia páky (alebo nosné vrece) na injekcie liekov. „Samoobslužná“ paradigma správania slúži ako model správania ľudí v patológii závislosti na zvieratách (Thomas a kol., 2008). Bolo publikované, že selektívna lézia DA terminálov s 6-hydroxy DA (6-OHDA), alebo s neurotoxínovou kyselinou kainovou v NAc významne zmierňuje samopodanie kokaínu, čo podporuje hypotézu, že zosilňujúce účinky kokaínu sú závislé od mezolimbických DA (Pettit a kol., 1984; Zito a kol., 1985; Caine a Koob, 1994). V súlade s týmito zisteniami, \ t in vivo Štúdie mikrodialýzy dokazujú, že akumulácia extrasynaptických hladín DA sa zvyšuje počas kokaínového podávania u potkanov (\ tHurd a kol., 1989; Pettit and Justice, 1989) a opice (Czoty a kol., 2000). Tieto zistenia naznačujú, že zvýšený prenos DA v NAc zohráva rozhodujúcu úlohu pri správaní sa kokaínu.

Antagonisty a agonisti receptora DA modulujú samopodávanie kokaínu, čo ukazuje dvojfázový účinok závislý od dávky. Napríklad selektívne antagonisty pre D1 (Woolverton, 1986; Britton a kol., 1991; Hubner a Moreton, 1991; Vanover a kol., 1991; Caine a Koob, 1994) a D2 (Woolverton, 1986; Britton a kol., 1991; Hubner a Moreton, 1991; Caine a Koob, 1994) receptory zvyšujú samoliečbu kokaínu v reakcii na nižšie dávky antagonistu, ale znižujú samopodanie v reakcii na vyššie dávky. Zdá sa, že táto modulácia je špecifická, keď sa injikuje do jadra NAc, ale nie do kaudátu, čo poukazuje na odlišnú úlohu NAc DA receptorov pri správaní sa kokaínu.

Neskôr, s použitím D1 a D2 receptora nulových myší, bolo skúmané zapojenie týchto receptorov do kokaínového samopodania. Zaujímavé je, že napriek pozorovaniu normálneho kokaínového CPP u D1 receptorov KO myší sa v týchto myšiach eliminovalo kokaínové podávanie (Caine a kol., 2007). U myší D2 receptor KO však neovplyvnilo samodávkovanie nízkych až stredných dávok kokaínu, zatiaľ čo samodávkovanie stredných až vysokých dávok kokaínu bolo skutočne zvýšené (Caine a kol., 2002). V poslednej dobe Alvarez a spolupracovníci uviedli, že synaptické posilňovanie na D2-exprimujúcich MSN v NAc sa vyskytuje u myší s anamnézou intravenózneho vlastného podávania kokaínu (Bock a kol., 2013). Inhibícia D2-MSN použitím chemikogenetického prístupu zvýšila motiváciu na získanie kokaínu, zatiaľ čo optogenetická aktivácia D2-MSN potlačila samopodávanie kokaínu, čo naznačuje, že nábor D2-MSN v NAc funkciách na obmedzenie kokaínovej samosprávy (Bock a kol., 2013).

Štúdie skúmajúce obnovenie správania, pri ktorom sa vyhľadáva kokaín, ukázali, že podávanie agonistov receptora D2 obnovuje správanie, pri ktorom sa vyhľadáva kokaín (Self a kol., 1996; De Vries et al., 1999, 2002; Spealman a kol., 1999; Khroyan a kol., 2000; Fuchs a kol., 2002). V súlade s týmito zisteniami antagonisti receptora D2 zmierňujú správanie pri vyhľadávaní drog vyvolané kokaínom (Spealman a kol., 1999; Khroyan a kol., 2000), zatiaľ čo predliečenie agonistom podobným D2 pred podaním injekcie kokaínu zosilnilo správanie (\ tSelf a kol., 1996; Fuchs a kol., 2002). Zdá sa však, že agonisti receptora podobného D1u neobnovujú správanie, pri ktorom sa vyhľadáva kokaín (Self a kol., 1996; De Vries et al., 1999; Spealman a kol., 1999; Khroyan a kol., 2000). Systémovo podávané agonisty a antagonisty podobné D1 v skutočnosti znižujú správanie pri vyhľadávaní liekov indukované injekciou kokaínu (pozri časť 4.4).Self a kol., 1996; Norman a kol., 1999; Spealman a kol., 1999; Khroyan a kol., 2000, 2003), vykazujúc rozdielne zapojenie receptorov D1 a D2 pri resekcii kokaínu, ktorá bola vyvolaná primingom.

Výsledky z nášho laboratória ukazujú, že v neprítomnosti receptorov D2 nebolo ovplyvnené opätovné zavedenie kokaínu (Sim a kol., 2013). Navrhuje sa, aby sa obnovenie správania, ktoré hľadá drogy, mohlo tiež urýchliť opätovným vystavením stimulom alebo stresorom súvisiacim s kokaínom (Shaham a kol., 2003). Keď bola táto možnosť testovaná, výsledky z nášho laboratória zistili, že zatiaľ čo stres potencuje reinkaciu vyvolanú kokaínom u WT myší, stres potlačil reinkaciu indukovanú kokaínom u mutantných zvierat receptora D2, čo svedčí o nepreskúmanej úlohe receptorov D2 pri regulácii synaptických receptorov. spúšťaním stresu a drogovej závislosti (Sim a kol., 2013).

DOPAMÍNOVÁ SIGNALIZÁCIA V POTRAVINÁCH

Jedlo a podnety súvisiace s potravinami môžu aktivovať rôzne mozgové okruhy, ktoré sú odmeňované, vrátane NAc, hipokampu, amygdaly a / alebo pred frontálneho kortexu a stredného mozgu (Palmiter, 2007; Kenny, 2011). Verí sa, že mesolimbický DA systém podporuje učenie sa asociácií medzi prirodzenou odmenou a prostredím, v ktorom sa nachádzajú; teda jedlo a voda, alebo podnety, ktoré ich predpovedajú, podporujú rýchle vypaľovanie DA neurónov a uľahčujú správanie zamerané na získanie odmeny (Palmiter, 2007). Myši s deficitom DA skutočne vykazujú stratu motivácie na kŕmenie (Zhou a Palmiter, 1995), zatiaľ čo myši s nulovým receptorom D1 vykazujú spomalený rast a nízke prežitie po odstavení; tento fenotyp môže byť zachránený poskytnutím KO myšiam ľahký prístup k chutnému jedlu, čo naznačuje, že neprítomnosť D1 receptora súvisí skôr s motorickým deficitom (Drago a kol., 1994; Xu a kol., 1994). Na rozdiel od toho, D2 receptor KO myši vykazujú znížený príjem potravy a telesnú hmotnosť spolu so zvýšenou bazálnou úrovňou energetického výdaja v porovnaní s ich prirodzeným typom súrodencov (Kim a kol., 2010). Preto je ťažké vymedziť presnú úlohu DA systému a receptorových podtypov v potravinovej odmene. Väčšina štúdií u ľudí však poukazuje na význam receptora D2 pri regulácii potravinovej odmeny v súvislosti s obezitou.

D2 RECEPTOR EXPRESIA V POTRAVINOVEJ NÁHRADE

Zvýšené dôkazy naznačujú, že variácie v DA receptoroch a uvoľňovaní DA zohrávajú úlohu pri prejedaní a obezite, najmä v spojení s funkciou a expresiou striatálneho receptora D2 (Stice a kol., 2011; Salamone a Correa, 2013). V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že kŕmenie zvyšuje koncentráciu extracelulárneho DA v NAc (Bassareo a Di Chiara, 1997), podobne ako drogy zneužívania. Na rozdiel od jeho účinku na správanie súvisiace so závislosťou od drog však deplécia NAc DA sama o sebe nemení správanie pri kŕmení (Salamone a kol., 1993). Zdá sa, že farmakologická blokáda receptorov D1 a D2 v NAc ovplyvňuje motorické správanie, množstvo a trvanie kŕmenia, ale neznižuje množstvo konzumovaných potravín (Baldo a kol., 2002). Zaujímavé je, že nedávne údaje ukázali, že akútne podanie jednostrannej hlbokej mozgovej stimulácie NAc shell je zmiernené prejedaním a tento účinok bol čiastočne sprostredkovaný aktiváciou D2 receptora, zatiaľ čo hlboká mozgová stimulácia chrbtového striata nemala na toto správanie žiadny vplyv. (Halpern a kol., 2013) u myší. Bolo však hlásené, že keď sú myši s nižšou hustotou D2 receptorov v putamene vystavené rovnakej diéte s vysokým obsahom tukov, vykazujú väčší prírastok hmotnosti ako myši s vyššou hustotou D2 receptorov v tej istej oblasti (Huang a kol., 2006). V tejto štúdii sa porovnávali hustoty DAT a D2 receptorov u chronických, obéznych, obéznych, obéznych rezistentných a nízkotučne kŕmených kontrolných myší s vysokým obsahom tukov a zistili, že hustota receptora D2 bola signifikantne nižšia v rostrálnej časti caudate putamen pri chronicky vysokých hladinách. - u obéznych myší vyvolaných diétou v porovnaní s kontrolnými myšami s obezitou rezistentnou a s nízkym obsahom tuku (Huang a kol., 2006). Táto nízka hladina receptora D2 môže byť spojená so zmeneným uvoľňovaním DA a tiež bolo hlásené, že konzumácia diéty s vysokým obsahom tukov s vysokým obsahom cukru vedie k zníženiu receptorov D2 (Small et al., 2003) a znížený obrat DA (Davis a kol., 2008).

V štúdiách na ľuďoch obézni ľudia a narkomani majú tendenciu prejavovať zníženú expresiu receptorov D2 v striatálnych oblastiach a zobrazovacie štúdie ukázali, že podobné oblasti mozgu sú aktivované podnetmi súvisiacimi s potravinami a drogami (Wang a kol., 2009). Štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) naznačujú, že dostupnosť receptorov D2 bola znížená u obéznych jedincov v pomere k ich indexu telesnej hmotnosti (Wang a kol., 2001), čo naznačuje, že deficit DA u obéznych jedincov môže zachovať patologické stravovanie ako prostriedok kompenzácie zníženej aktivácie okruhov odmeňovania sprostredkovaných DA. Volkow a spolupracovníci tiež uviedli, že obézni versus chudí dospelí vykazujú menej striatálneho viazania D2 receptora a že to pozitívne koreluje s metabolizmom dorsolaterálneho prefrontálneho, mediálneho orbitofrontálneho, predného cingulárneho gyrusu a somatosenzorických kortik (Volkow a kol., 2008). Toto pozorovanie viedlo k diskusii o tom, či zníženie striatálnych receptorov D2 by mohlo prispieť k prejedaniu prostredníctvom modulácie striatálnych prefrontálnych dráh, ktoré sa podieľajú na inhibícii inhibície a saliencie a či súvislosť medzi striatálnymi receptormi D2 a metabolizmom v somatosenzorických kortikách (regióny, ktoré by mohol byť základom jedného z mechanizmov, prostredníctvom ktorých DA reguluje posilňujúce vlastnosti potravín (\ tVolkow a kol., 2008).

Stice a spolupracovníci použili funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou (fMRI) na preukázanie toho, že jedinci sa môžu prejedať, aby kompenzovali hypofunkčné dorzálne striatum, najmä tie s genetickým polymorfizmom alely A1 TaqIA v receptore D2 (DRD2 / ANKK1) génu, ktorý je spojený s nižšou hustotou receptora D2 v striatálnej oblasti a oslabenou signalizáciou striatálneho DA (Stice a kol., 2008a,b). Tieto pozorovania naznačujú, že jedinci, ktorí vykazujú otupenú striatálnu aktiváciu počas príjmu potravy, sú ohrození obezitou, najmä tí, ktorí sú tiež vystavení genetickému riziku zhoršenej signalizácie DA v oblastiach mozgu zapojených do potravinovej odmeny (Stice a kol., 2008a, 2011). Nedávne údaje však ukázali, že obézni dospelí s poruchou prejedania alebo bez nej mali odlišný genetický polymorfizmus receptora TaqIA D2 (DRD2 / ANKK1) gén (Davis a kol., 2012); preto je pravdepodobné, že podobné systémy mozgových DA sú narušené tak v potravinovej motivácii, ako aj v závislosti od drog, hoci ešte nie je jasné, čo tieto DA receptorové údaje predstavujú z funkčného hľadiska DA neurotransmisie v mozgu.

Tak ako u obéznych ľudí, nízka dostupnosť receptora D2 je spojená s chronickým zneužívaním kokaínu u ľudí (Volkow a kol., 1993; Martinez a kol., 2004). Na rozdiel od toho nadmerná expresia receptorov D2 znižuje podávanie alkoholu u potkanov (Thanos a kol., 2001). U ľudí bola hlásená vyššia ako normálna dostupnosť receptora D2 u nealkoholických členov alkoholických rodín (Volkow a kol., 2006; Gorwood a kol., 2012), podporujúc hypotézu, že nízke hladiny receptorov D2 môžu byť spojené so zvýšeným rizikom návykových porúch. Preto je možné, že v mozgoch obéznych jedincov aj chronických užívateľov drog existujú nízke bazálne koncentrácie DA a periodické prehnané DA uvoľňovanie spojené s príjmom potravy alebo liečiva, spolu s nízkou expresiou alebo dysfunkčnými receptormi D2.

Hladiny expresie dopamínových receptorov v iných oblastiach mozgu môžu byť tiež dôležité. Napríklad, Fetissov a kol. (2002) pozorovali, že obézni potkany Zucker, ktoré vykazujú spôsob kŕmenia pozostávajúci z veľkej veľkosti jedla a malého čísla jedla, majú relatívne nízku úroveň expresie D2 receptora vo ventromediálnom hypotalame (VMH). Zaujímavé je, že vo svojej štúdii, keď bol selektívny antagonista D2 receptora, sulpirid injikovaný do VMH obéznych a chudých potkanov, hyperfágová odpoveď bola vyvolaná len u obéznych potkanov, čo naznačuje, že zhoršením už nízkej hladiny receptorov D2 to bolo možné zvýšiť príjem potravy. Táto nízka expresia D2 receptora môže spôsobiť prehnané uvoľňovanie DA u obéznych potkanov počas požitia potravy a zníženého efektu spätnej väzby sýtosti DA, čo by uľahčilo uvoľňovanie DA do oblastí mozgu „túžba po jedle“ pre DA (Fetissov a kol., 2002).

Nedávno, v elegantnej štúdii vykonanej Johnson a Kenny (2010)bolo pozorované, že zvieratá boli vybavené „stravou v jedálni“ pozostávajúcou z výberu vysoko chutnej potravy s vysokou hustotou energie, ktorá naberala na váhe a preukazovala nutkavé stravovacie správanie. Okrem ich nadmernej adipozity a nutkavého jedenia mali potkany s jedlom v kaviarni zníženú expresiu D2 receptora v striate. Prekvapivo, lentivírusom sprostredkované knockdown striatálnych D2 receptorov rýchlo zrýchlilo vývoj závislostí odmien závislých od závislosti a nástup kompulzívnych stravovacích návykov u potkanov s rozšíreným prístupom k chutným potravinám s vysokým obsahom tuku (Johnson a Kenny, 2010), čo opäť poukazuje na to, že bežné hedonické mechanizmy preto môžu byť základom obezity a drogovej závislosti. Naše vlastné laboratórium však zistilo trochu neočakávané výsledky, ktoré ukazujú, že myši D2 KO majú štíhly fenotyp so zvýšenou signalizáciou hypotalamického leptínu v porovnaní s myšami WT (Kim a kol., 2010). Preto nemôžeme vylúčiť, že receptor D2 hrá úlohu v homeostatickej regulácii metabolizmu v spojení s regulátorom energetickej homeostázy, ako je leptín, navyše k jeho úlohe v správaní motivácie potravín. Zvierací model s geneticky modifikovaným podmieneným obmedzením receptora D2 napríklad v bunkách exprimujúcich leptínový receptor alebo v iných neurónových bunkách súvisiacich s odmenou, spolu s nástrojmi na integráciu neurónov, by mohol potenciálne objasniť úlohu systému DA prostredníctvom receptorov D2 v potravinách a homeostatická regulácia príjmu potravy.

DOPAMINERGICKÁ ODPOROVACIA SIGNALIZÁCIA V SÚVISLOSTI S HOMEOSTATIC FEEDING CIRCUIT

Zvyšujúce sa dôkazy naznačujú, že homeostatické regulátory príjmu potravy, ako je leptín, inzulín a ghrelín, kontrolujú a interagujú s odmeňovacím okruhom príjmu potravy, a tým regulujú behaviorálne aspekty príjmu potravy a podmienečného správania sa potravín.Abizaid a kol., 2006; Fulton a kol., 2006; Hommel a kol., 2006; Baicy a kol., 2007; Farooqi a kol., 2007; Palmiter, 2007; Konner a kol., 2011; Volkow a kol., 2011). Nedávne zistenia ukazujú, že hormóny podieľajúce sa na regulácii energetickej homeostázy tiež narážajú priamo na DA neuróny; napríklad leptín a inzulín priamo inhibujú DA neuróny, zatiaľ čo ghrelín ich aktivuje (Palmiter, 2007; Kenny, 2011).

Hommel a spolupracovníci demonštrovali, že VTA DA neuróny exprimujú mRNA receptora leptínu a reagujú na leptín aktiváciou intracelulárnej dráhy JAK-STAT (Janus kinázový signálny prevodník a aktivátor transkripcie), čo je hlavná dráha zapojená do leptínového receptora. downstream signalizácia, ako aj zníženie rýchlosti streľby DA neurónov (Hommel a kol., 2006). Táto štúdia ukázala, že priame podávanie leptínu VTA spôsobilo znížený príjem potravy, zatiaľ čo dlhodobé RNAi sprostredkované knockdown leptínových receptorov vo VTA viedlo k zvýšenému príjmu potravy, lokomotorickej aktivite a citlivosti na vysoko chutné jedlo. Tieto dáta podporujú kritickú úlohu VTA leptínových receptorov regulujúcich stravovacie správanie a poskytujú funkčný dôkaz pre priame pôsobenie periférneho metabolického signálu na neuróny VTA DA. Tieto výsledky sú v súlade s myšlienkou, že signalizácia leptínu vo VTA normálne potláča DA signalizáciu a následne znižuje ako príjem potravy, tak pohybovú aktivitu. To naznačuje fyziologickú úlohu signalizácie leptínu vo VTA, hoci autori nepreukázali, že účinok injekcie vírusu na kŕmenie priamo koreloval so zvýšenou DA signalizáciou (Hommel a kol., 2006).

Fulton a spolupracovníci tiež skúmali funkčný význam pôsobenia leptínu v neurónoch VTA DA, aby sa rozšírilo porozumenie viacnásobných účinkov leptínu v obvode DA odmeny (Fulton a kol., 2006). Použitím imunohistochémie s dvojitou značkou pozorovali zvýšenú fosforyláciu STAT3 vo VTA po podaní periférneho leptínu. Tieto pSTAT3-pozitívne neuróny kolokalizovali s DA neurónmi av menšej miere s markermi pre GABA neuróny. Retrográdne neurónové sledovanie z NAc ukázalo kolokalizáciu indikátora s pSTAT3, čo naznačuje, že podmnožina VTA DA neurónov exprimujúcich leptínové receptory projektuje NAc. Keď hodnotili funkciu leptínu vo VTA, zistili to ob / ob myši mali zníženú lokomotorickú reakciu na amfetamín a chýbali lokomotorickej senzibilizácii na opakované injekcie amfetamínu, pričom obidve defekty boli zvrátené infúziou leptínu, čo naznačuje, že cesta mesoaccumbens DA, ktorá je kritická pre integráciu motivovaného správania, tiež reaguje na tento signál odvodený z tukového tkaniva (Fulton a kol., 2006). Tieto línie dôkazov dôležito navrhli pôsobenie leptínu v systéme odmeňovania DA. Avšak vzhľadom na to, že sa zdá, že fyziologická úroveň expresie leptínového receptora je v strednom mozgu veľmi nízka, zdá sa, že normálne hladiny cirkulujúceho leptínu majú malý vplyv na signalizáciu leptínového receptora vo VTA. Či už in vivo leptín môže mať významný účinok na inhibíciu aktivity DA neurónov prostredníctvom svojich receptorov vo VTA zostáva sporný (Palmiter, 2007).

Existujú aj štúdie na ľuďoch, ktoré dokazujú, že leptín môže skutočne kontrolovať odmeňovanie. Farooqi a spolupracovníci uviedli, že pacienti s vrodeným nedostatkom leptínu vykazujú aktiváciu DA mesolimbických cieľov (Farooqi a kol., 2007). V stave s nedostatkom leptínu, obrazy dobre-chutil potraviny vyvolali väčšiu chúlostivú reakciu, aj keď subjekt bol práve kŕmený, zatiaľ čo po liečbe leptínom, dobre-liked obrázky potravín vyvolali túto odpoveď len v stave nalačno, účinok konzistentný s odpoveďou u kontrolných subjektov. Leptín znižuje aktiváciu v NAc-caudate a mesolimbickú aktiváciu (Farooqi a kol., 2007). Táto štúdia teda naznačuje, že leptín zmenšuje odmeňovanie reakcií na potraviny, ktoré pôsobia v systéme DA (Farooqi a kol., 2007; Volkow a kol., 2011). Ďalšia štúdia fMRI od Baicy et al., Ktorá sa uskutočnila aj u pacientov s vrodeným nedostatkom leptínu, ukázala, že počas prezerania stimulov súvisiacich s jedlom znížila náhrada leptínu nervovú aktiváciu v oblastiach mozgu spojených s hladom (insula, parietálny a temporálny kortex), zatiaľ čo zvýšenie aktivácie v oblastiach spojených s inhibíciou a sýtosťou (prefrontálny kortex; Baicy a kol., 2007). Zdá sa teda, že leptín pôsobí na nervové obvody, ktoré sa podieľajú na hlade a sýtosti s inhibičnou kontrolou.

Je známe, že ďalší peptidový hormón, ghrelín, ktorý sa tvorí v žalúdku a pankrease, zvyšuje chuť do jedla a príjem potravy (Abizaid a kol., 2006). Receptor receptora rastového hormónu ghrelínu 1 (GHSR) je prítomný v hypotalamických centrách, ako aj vo VTA. Abizaid a spolupracovníci ukázali, že u myší a potkanov sa ghrelín viaže na neuróny VTA, kde spúšťa zvýšenú aktivitu DA neurónov, tvorbu synapsií a obrat DA v NAc spôsobom závislým na GHSR. Okrem toho demonštrovali, že priame podávanie ghrelínu VTA tiež vyvolalo stravovacie správanie, zatiaľ čo intra-VTA podávanie selektívneho antagonistu GHSR blokovalo orexigénny účinok cirkulujúceho ghrelínu a otupený rebound kŕmenie po pôste, čo naznačuje, že DA odmeňovacie obvody sú zacielené ghrelín ovplyvňuje motiváciu k jedlu (Abizaid a kol., 2006).

Inzulín, ktorý je jedným z kľúčových hormónov podieľajúcich sa na regulácii metabolizmu glukózy a inhibuje kŕmenie, tiež dokázal regulovať DA systém v mozgu. Inzulínové receptory sú exprimované v oblastiach mozgu, ktoré sú bohaté na DA neuróny, ako je striatum a stredný mozog (Zahniser a kol., 1984; Figlewicz a kol., 2003), čo naznačuje funkčnú interakciu medzi inzulínovými a DA systémami. Ukázalo sa, že inzulín pôsobí na neuróny DA a infúzia inzulínu do VTA znižuje príjem potravy u potkanov (Figlewicz a kol., 2008; Bruijnzeel a kol., 2011). Nedávne štúdie selektívnej delécie inzulínových receptorov v neurónoch DA stredného mozgu u myší ukázali, že táto manipulácia má za následok zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšenie hmotnosti tuku a hyperfágiu (Konner a kol., 2011). Kým inzulín akútne stimuloval frekvenciu pálenia v 50% dopaminergných neurónov VTA / SN, táto odpoveď bola zrušená u týchto myší s inzulínovým receptorom selektívne deletovaným v DA neurónoch. Je zaujímavé, že u týchto myší bola expresia D2 receptora vo VTA znížená v porovnaní s kontrolnými myšami. Okrem toho tieto myši vykazovali zmenenú odozvu na kokaín za podmienok obmedzených potravou (Konner a kol., 2011). Iná nedávna správa uvádza, že inzulín môže indukovať dlhodobú depresiu (LTD) myšacích excitačných synapsií na neurónoch VTA DA (Labouèbe a kol., 2013). Ďalej, po sladenom jedle s vysokým obsahom tuku, ktoré zvyšuje hladiny endogénneho inzulínu, je LTD indukovaná inzulínom okludovaná. Napokon, inzulín vo VTA znižuje predpovedanie potravy u myší a CPP pre potkany. Táto štúdia vyvoláva zaujímavú otázku, ako inzulín môže modulovať obvody odmeňovania a navrhuje nový typ synaptickej plasticity vyvolanej inzulínom na neurónoch VTA DA (Labouèbe a kol., 2013).

ZÁVERY A BUDÚCE SMERNICE

Tento prehľad sa zameral na úlohu systému DA, pričom sa sústreďuje predovšetkým na úlohy receptorov D1 a D2 pri správaní závislom od odmeňovania, vrátane závislosti a motivácie potravín. Je však dobre známe, že DA systém v tomto odmeňovacom okruhu je jemne modulovaný glutamátergickými, GABAergickými a inými neurotramistterovými systémami, ktoré tvoria špecifické okruhy na kódovanie neuronálnych korelátov správania. Nedávne prielomy v optogenetických nástrojoch na zmenu neuronálneho pálenia a funkcie so svetlom, ako aj DREADDs, spolu s genetickou manipuláciou špecifických neurónových buniek alebo okruhov nám teraz umožňujú vylepšiť náš pohľad na okruhy odmien v závislosti a hedonickú hodnotu príjmu potravy. , Niet pochýb o tom, že tieto línie vyšetrovania poskytli základ pre budúce smerovanie nášho štúdia v neurocircuitry systému DA v týchto situáciách. Budúce štúdie by mohli zahŕňať rozšírené manipulácie dôležitých signálnych molekúl, napríklad signálnych molekúl zapojených do signálnych kaskád D1 a D2 receptorov, aby sa preskúmal vplyv týchto molekúl na indukciu a expresiu špecifického správania pri odmeňovaní. Vzhľadom na to, že tieto dva receptory využívajú odlišné signálne dráhy, pokiaľ ide o ich zodpovedajúce G-proteínové väzby, ako aj pri aktivácii bežných singlingových molekúl, ako je ERK, môže diferenciálna distribúcia receptorov, ako aj ich downstream signálnych molekúl viesť k iný typ fyziologickej odozvy. Okrem toho, s týmto koncepčným a technickým vývojom DA systému v správaní, bude mať tento výskum dôležité dôsledky v klinickom skúšaní príbuzných neurologických porúch a psychiatrických ochorení. Preto naše pokračujúce snahy identifikovať a charakterizovať organizáciu a modifikáciu DA synaptických funkcií u zvierat aj ľudí prispejú k objasneniu nervových obvodov, ktoré sú základom patofyziológie drogovej závislosti a porúch príjmu potravy.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autor deklaruje, že výskum sa uskutočňoval bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by sa mohli chápať ako potenciálny konflikt záujmov.

Poďakovanie

Táto práca bola podporená z grantu Národnej výskumnej nadácie pre Kóreu (NRF) financovaného kórejskou vládou (MSIP; č. 2011-0015678, č. 2012-0005303), MSIP: Ministerstvo vedy, IKT a plánovania budúcnosti a z grantu kórejského projektu pre výskum a vývoj v oblasti zdravotníckych technológií (A111776) z Ministerstva zdravotníctva a starostlivosti v Kórejskej republike.

REFERENCIE

  • Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD a kol. (2006). Ghrelin moduluje aktivitu a synaptickú vstupnú organizáciu dopamínových neurónov stredného mozgu a zároveň podporuje chuť do jedla. J. Clin. Invest. 116 3229 – 3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baicy K., London ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., et al. (2007). Leptínová náhrada mení mozgovú reakciu na potravinové podnety u dospelých s nedostatkom geneticky leptínu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 18276 – 18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., et al. (1995). Lokomotorické poškodenie podobné parkinsonizmu u myší, ktorým chýbajú dopamínové receptory D2. príroda 377 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). Účinky intraaccumbens podávania SCH-23390 na kokaínom indukovanú lokomóciu a preferenciu podmieneného miesta. Synapse 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Diferenciálne účinky intraakobenzensulfuridu na lokomóciu vyvolanú kokaínom a preferenciu podmieneného miesta. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 392 – 401. [PubMed]
  • Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Účinky selektívnej blokády dopamínu D1 alebo D2 receptora v rámci nucleus accumbens subregiónov na ingestívne správanie a asociovanú motorickú aktivitu. Behave. Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Diferenciálny vplyv mechanizmov asociatívneho a neasociatívneho učenia na citlivosť prefrontálneho a akumulovaného dopamínového prenosu na potravinové stimuly u potkanov kŕmených ad libitum. J. Neurosci, 17 851 – 861. [PubMed]
  • Bateup HS (2010). Rozdielne podtriedy stredne ostnatých neurónov odlišne regulujú striatálne motorické správanie. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 14845 – 14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., et al. (2008). Bunková typovo špecifická regulácia fosforylácie DARPP-32 pomocou psychostimulantov a antipsychotík. Nat. Neurosci. 11 932 – 939. doi: 10.1038 / nn.2153. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fyziológia, signalizácia a farmakológia dopamínových receptorov. Pharmacol. Rev. 63 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noaïn D., Shin JH, Low MJ a kol. (2011). Supersenzitivita kokaínu a zvýšená motivácia k odmene u myší bez autoreceptorov dopamínu D (2). Nat. Neurosci. 14 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Beom S., Cheong D., Torres G., Caron MG, Kim KM (2004). Porovnávacie štúdie molekulárnych mechanizmov receptorov dopamínu D2 a D3 na aktiváciu extracelulárnej signálne regulovanej kinázy. J. Biol. Chem. 279 28304 – 28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Aká je úloha dopamínu v odmene: hedonický dopad, odmeňovanie učenia alebo motivácia? Brain Res. Brain Res. Rev. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Beyer CE, Steketee JD (2002). Senzibilizácia kokaínu: modulácia receptormi dopamínu D2. Cereb. kôra 12 526 – 535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF a kol. (2013). Posilnenie akumulovanej nepriamej cesty podporuje odolnosť voči kompulzívnemu užívaniu kokaínu. Nat. Neurosci. 16 632 – 638. doi: 10.1038 / nn.3369. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Dôkazy pre zapojenie receptorov D1 a D2 do udržania samoinjekcie kokaínu. Pharmacol. Biochem. Behave. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Účinky inzulínu a leptínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a oblúka hypotalamického jadra na príjem potravy a funkciu odmeňovania mozgu u samíc potkanov. Behave. Brain Res. 219 254 – 264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M. a kol. (1988). Klonovanie a expresia cDNA potkanieho D2 dopamínového receptora. príroda 336783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). Antagonisty D1 a D2 receptora odlišne ovplyvňujú lokomotorickú hyperaktivitu vyvolanú kokaínom u myší. Psychofarmakológia (Berl.) 105 335 – 339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Cross Ref]
  • Caine SB, Koob GF (1994). Účinky antagonistov dopamínu D-1 a D-2 na samopodávanie kokaínu pri rôznych schémach posilnenia u potkanov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 209 – 218. [PubMed]
  • Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., et al. (2002). Úloha dopamínových receptorov podobných D2 pri vlastnom podávaní kokaínu: štúdie s mutantnými myšami receptora D2 a novými antagonistami receptora D2. J. Neurosci. 22 2977 – 2988. [PubMed]
  • Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF a kol. (2007). Chýbajúce self-podanie kokaínu u dopamínových D1 receptorov knock-out myši. J. Neurosci. 27 13140 – 13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cass WA, Zahniser NR (1991). Blokátory draslíkových kanálov inhibujú D2 dopamín, ale nie adenosín A1, receptorom sprostredkovanú inhibíciu uvoľňovania striatálneho dopamínu. J. Neurochem. 57 147 – 152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cervo L., Samanin R. (1995). Účinky antagonistov dopaminergných a glutamátergických receptorov na získanie a expresiu preferencie miesta kondicionovania kokaínu. Brain Res. 673 242 – 250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH a kol. (2013). Optogenetická inhibícia D1R obsahujúceho neuróny nucleus accumbens mení reguláciu Tiam1 sprostredkovanú kokaínom. Predná. Mol. Neurosci. 24: 6-13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chang L., Karin M. (2001). Signálne kaskády cicavčej MAP kinázy. príroda 410 37 – 40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Kokaínom indukovaná lokomotorická aktivita a diskriminácia kokaínu u mutantných myší s receptorom dopamínu D2. Psychofarmakológia (Berl.) 163 54 – 61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). D1 dopamínový receptor sprostredkováva dopamínom indukovanú cytotoxicitu prostredníctvom signálnej kaskády ERK. J. Biol. Chem. 279 39317 – 39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Membránové vlastnosti identifikovaných mezencefalických dopamínových neurónov v primárnej disociovanej bunkovej kultúre. Synapse 11 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi EY, Jeong D., Park KW, Baik JH (1999). Aktivácia mitogénom aktivovaná proteínkinázou sprostredkovaná G proteínom dvoma receptormi dopamínu D2. Biochem. BIOPHYS. Res. Commun. 256 33 – 40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Cross Ref]
  • Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). D2receptory inhibujú sekrečný proces v smere toku od prívodu vápnika do dopaminergných neurónov: implikácia K + kanálov. J. Neurophysiol. 87 1046 – 1056. [PubMed]
  • Czoty PW, Justice JB, Jr., Howell LL (2000). Zmeny extracelulárneho dopamínu vyvolané kokaínom stanovené mikrodialýzou v opiciach bdelých veveričiek. Psychofarmakológia (Berl.) 148 299 – 306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A. a kol. (1989). Receptor dopamínu D2: dve molekulárne formy vytvorené alternatívnym zostrihom. EMBO J. 8 4025 – 4034. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Poruchy príjmu potravy a receptor dopamínu D2: genotypy a subfenotypy. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. psychiatrie 38 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ a kol. (2008). Expozícia zvýšeným hladinám tuku v strave zmierňuje psychostimulačnú odmenu a mesolimbický obrat dopamínu u potkanov. Behave. Neurosci. 122 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD a kol. (1990). Molekulárne klonovanie a expresia génu pre ľudský D1 dopamínový receptor. príroda 347 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). Relaps k správaniu kokaínu a heroínu sprostredkovanému receptormi dopamínu D2 je časovo závislý a súvisí so senzibilizáciou správania. neuropsychofarmakologie 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Dopaminergné mechanizmy sprostredkujúce motiváciu k vyhľadávaniu kokaínu a heroínu po dlhodobom vysadení intravenózneho podávania IV liekov. Psychofarmakológia (Berl.) 143 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Cross Ref]
  • Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994). Zmenená striatálna funkcia u mutantnej myši bez dopamínových receptorov D1A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 12564 – 12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). D1 myš s nedostatkom dopamínového receptora: kokaínom indukovaná regulácia expresie okamžitého skorého génu a substancie P v striate. Neurovedy 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). Leptín reguluje striatálne oblasti a stravovacie správanie ľudí. veda 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H. a kol. (2009). Faktor 1 uvoľňujúci Ras-guanín nukleotid (Ras-GRF1) riadi aktiváciu signalizácie extracelulárnej signálne regulovanej kinázy (ERK) v striate a dlhodobých reakciách na správanie kokaínu. Biol. psychiatrie 66 758 – 768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., et al. (2011). Prechodná neuronálna inhibícia odhaľuje protichodné úlohy nepriamych a priamych ciest pri senzibilizácii. Nat. Neurosci. 14 22 – 24. doi: 10.1038 / nn.2703. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fetissov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Expresia dopaminergných receptorov v hypotalame chudobných a obéznych Zuckerových dávok a príjmu potravy. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283 905 – 910. [PubMed]
  • Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). Inzulín účinkuje na rôznych miestach CNS, aby sa znížil príjem akútnej sacharózy a samopodanie sacharózy u potkanov. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 R388 – R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Expresia receptorov pre inzulín a leptín vo ventrálnej tegmentálnej oblasti / substantia nigra (VTA / SN) potkana. Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Khroyan TV, Neisewander JL (2002). Účinky 7-OH-DPAT na správanie, pri ktorom sa vyhľadáva kokaín, a na opätovné zavedenie samopodania kokaínu. Pharmacol. Biochem. Behave. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN a kol. (2006). Leptínová regulácia dopamínovej dráhy mezoaccumbens. Neurón 51 811 – 822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Girault JA (2012). Integrácia neurotransmisie v striatálnych stredných ostnatých neurónoch. Prísl. Exp. Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gore BB, Zweifel LS (2013). Rekonštrukcia dopamínovej D1 receptorovej signalizácie v nucleus accumbens uľahčuje prirodzené a liekové odozvy. J. Neurosci. 33 8640 – 8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Genetika dopamínových receptorov a drogová závislosť. Hum. Genet. 131 803 – 822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Goto Y., Grace AA (2005). Dopaminergná modulácia limbickej a kortikálnej stimulácie nucleus accumbens pri cielenom správaní. Nat. Neurosci. 8 805 – 812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Cross Ref]
  • Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Jin a jang uvoľňovania dopamínu: nová perspektíva. Neuropharmacology 53 583 – 587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Regulácia vypaľovania dopaminergných neurónov a kontrola cieleného správania. Trendy Neurosci. 30 220 – 227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L. a kol. (1991). Viacnásobné gény ľudského D5 dopamínového receptora: funkčný receptor a dva pseudogény. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Podskupiny dopaminergných neurónov stredného mozgu u opíc sa odlišujú rôznymi hladinami mRNA pre transportér dopamínu: porovnanie s mRNA pre receptor D2, tyrozínhydroxylázu a imunoreaktivitu kalbindínu. J. Comp. Neurol. 362 400 – 410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Cross Ref]
  • Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). Ameliorácia záchvatového prejedania nukleus accumbens v hlbokej mozgovej stimulácii u myší zahŕňa moduláciu D2 receptora. J. Neurosci. 33 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hemmings HC, Jr., Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, dopamineregulovaný neuronálny fosfoproteín, je silným inhibítorom proteínovej fosfatázy-1. príroda 310 503 – 505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, dopamín a adenozín 30: 50-monofosfát-regulovaný neuronálny fosfoproteín. II. Porovnanie kinetiky fosforylácie DARPP-32 a inhibítora fosfatázy 1. J. Biol. Chem. 259 14491 – 14497. [PubMed]
  • Henry DJ, Greene MA, White FJ (1989). Elektrofyziologické účinky kokaínu v dopamínovom systéme mesoaccumbens: opakované podávanie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 833 – 839. [PubMed]
  • Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Rozlišujúce úlohy synaptického prenosu v priamych a nepriamych striatálnych dráhach na odmeňovanie a averzívne správanie. Neurón 66 896 – 907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB a kol. (2006). Signalizácia receptora leptínu v dopamínových neurónoch stredného mozgu reguluje výživu. Neurón 51 801 – 810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hornykiewicz O. (1966). Dopamín (3-hydroxytyramín) a funkcie mozgu. Pharmacol Rev. 18 925 – 964. [PubMed]
  • Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F. a kol. (2006). Hustota väzby dopamínového transportéra a D2 receptora u myší je náchylná alebo rezistentná voči chronickej obezite vyvolanej diétou s vysokým obsahom tukov. Behave. Brain Res. 175 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hubner CB, Moreton JE (1991). Účinky selektívnych antagonistov D1 a D2 dopamínu na kokaínové podávanie u potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 105 151 – 156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hummel M., Unterwald EM (2002). D1 dopamínový receptor: predpokladaný neurochemický a behaviorálny vzťah ku kokaínovému účinku. J. Cell. Physiol. 191 17 – 27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hurd YL, Weiss F., Koob GF, a NE, Ungerstedt U. (1989). Posilnenie kokaínu a nadmerné pretečenie extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens u potkanov: in vivo štúdia mikrodialýzy. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Johnson PM, Kenny PJ (2010). Dopamínové receptory D2 pri závislosti závislej od dysfunkcie a nutkavého stravovania u obéznych potkanov. Nat. Neurosci. 13 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1990). Vplyv akútnej a dennej liečby kokaínom na extracelulárny dopamín v nucleus accumbens. Synapse 5 48 – 58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). Úloha senzibilizácie pri túžbe a recidíve závislosti od kokaínu. J. Psychopharmacol. 12 49 – 53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am. J. Psychiatry 162 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Cross Ref]
  • Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). Delécia receptorov dopamínu D1 a D3 diferencovane ovplyvňuje spontánne správanie a lokomotorickú aktivitu vyvolanú kokaínom, odmenu a fosforyláciu CREB. Eur. J. Neurosci. 22 1741 – 1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Porovnanie dopamínových D1 a D5 receptorových knockout myší na kokaínovú lokomotorickú senzibilizáciu. Psychofarmakológia (Berl.) 200 117 – 127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kebabian JW, Calne DB (1979). Viacnásobné receptory pre dopamín. príroda 277 93 – 96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kebabian JW, Greengard P. (1971). Dopamín-senzitívna adenylcykláza: možná úloha pri synaptickom prenose. veda 174 1346 – 1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Dynamické pozorovanie účinkov dopamínových autoreceptorov v rezoch potkana striatal. J. Neurochem. 59 449 – 455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kenny PJ (2011). Spoločné bunkové a molekulárne mechanizmy obezity a drogovej závislosti. Nat. Rev. Neurosci. 12 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
  • Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamínové receptory typu D1 a D2 v relapse k správaniu, pri ktorom dochádza ku kokaínu: účinky selektívnych antagonistov a agonistov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 680 – 687. [PubMed]
  • Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Zoslabenie relapsu k vyhľadávaniu kokaínu agonistami a antagonistami receptora dopamínu D1 u primátov okrem človeka. Psychofarmakológia (Berl.) 168 124 – 131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.-Y., Shin SW a kol. (2010). Zvýšená signalizácia hypotalamického leptínu u myší bez receptorov dopamínu D2. J. Biol. Chem. 285 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Výrazná regulácia internalizácie a aktivácia mitogénom aktivovanej proteínkinázou dvoma izoformami receptora dopamínu D2. Mol. Endocrinol. 18 640 – 652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS a kol. (2006). Receptor dopamínu D2 reguluje vývoj dopaminergných neurónov prostredníctvom extracelulárnej signálne regulovanej kinázy a aktivácie Nurr1. J. Neurosci. 26 4567 – 4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., et al. (2008). Proteín tyrozín fosfatáza obohatená o striatálne reguluje dopaminergný neuronálny vývoj prostredníctvom extracelulárnej signálne riadenej kinázovej signalizácie. Exp. Neurol. 214 69 – 77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Cross Ref]
  • Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., et al. (2011). Úloha inzulínovej signalizácie v katecholaminergných neurónoch pri kontrole energetickej homeostázy. Cell Metab. 13 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Antagonisty dopamínu môžu inhibovať senzibilizáciu metamfetamínu, ale nie senzibilizáciu kokaínu, keď sú hodnotené ambulantnou aktivitou u myší. J. Pharm. Pharmacol. 45 1042 – 1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S. a kol. (2013). Inzulín indukuje dlhodobú depresiu dopamínových neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti prostredníctvom endokanabinoidov Nat. Neurosci. 16 300 – 308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1987). Dopamín pôsobí na receptory D2 na zvýšenie vodivosti draslíka v neurónoch krysy substantia nigra zona compacta. J. Physiol. (Lond.) 392 397 – 416. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1988). Na zvýšenie vodivosti draslíka aktivované receptormi GABAB a dopamínovými receptormi D2 u potkaních substantia nigra neurónov. J. Physiol. (Lond.) 401 437 – 453. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Lobo MK (2010). Strata BDNF špecifickej pre bunkový typ napodobňuje optogenetickú kontrolu odmeňovania kokaínu. veda 330 385 – 390. doi: 10.1126 / science.1188472. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ (2011). Striatálne vyvažovacie pôsobenie pri drogovej závislosti: odlišné úlohy priamych a nepriamych dráh stredných ostnatých neurónov. Predná. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). D2 dopamínové receptory stimulujú mitogenézu prostredníctvom G proteínov citlivých na pertussis toxín a dráh ERK a SAP / JNK, ktoré sú zahrnuté v Ras, v gliómových bunkách C6 – D2L. J. Neurochem, 71 980 – 990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lüscher C., Malenka RC (2011). Synaptická plasticita vyvolaná liekmi v závislosti od molekulárnych zmien až po remodeláciu okruhu. Neurón 69 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., et al. (2004). Závislosť od kokaínu a dostupnosť receptora d2 vo funkčnom členení striatum: vzťah s kokaínovým správaním. neuropsychofarmakologie 29 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). Selektívny antagonizmus dopamínových D, - a D-receptorov neblokuje rozvoj behaviorálnej senzibilizácie na kokaín. Psychofarmakológiu 114 239 – 242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Cross Ref]
  • Miner LL, Drago J., Chamberlain PM, Donovan D., Uhl GR (1995). Udržanie preferovaného miesta pre kokaín v deficite receptora D1. Neuroreport 6 2314 – 2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Dopamínové receptory: od štruktúry k funkcii. Physiol. Rev. 78 189 – 225. [PubMed]
  • Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen. R., Borrelli E. (1991). Diferenciálna expresia izoforiem myšího receptora dopamínu D2. FEBS Lett. 278 239 – 243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
  • Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC a kol. (2011). Intronové polymorfizmy ovplyvňujúce alternatívne zostrih ľudského receptora dopamínu D2 sú spojené so zneužívaním kokaínu. neuropsychofarmakologie 36 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). Úloha receptorov D1 a D2 v kokaínom podmienenom mieste uprednostňuje samce a samice potkanov. Brain Res. Bull. 63 295 – 299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). Účinky SCH-23390 na obsadenie dopamínového D1 receptora a lokomóciu vyvolanú infúziou intraaccumbens kokaínu. Synapse 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Lokalizácia subtypov dopamínových receptorov obsadených antagonistami intra-akumulátorov, ktoré reverzujú lokomóciu indukovanú kokaínom. Brain Res. 671 201 – 212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). Mesolimbické dopamínové odmeňovanie v depresii. Biol. psychiatrie 59 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). Obojsmerná regulácia fosforylácie DARPP-32 dopamínom. J. Neurosci. 17 8147 – 8155. [PubMed]
  • Norman AB, Norman MK, Hall JF, Tsibulsky VL (1999). Prahová prahová hodnota: nové kvantitatívne meranie opätovného zavedenia samoobsluhy kokaínu. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Dôkazy, že adenozín A2 a dopamínové autoreceptory antagonizujú aktivitu tyrozínhydroxylázy v potkaních striatálnych synaptozómoch. Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Overton PG, Clark D. (1997). Pálenie v dopaminergných neurónoch stredného mozgu. Brain Res. Rev. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Palmiter RD (2007). Je dopamín fyziologicky relevantným sprostredkovateľom kŕmenia? Trendy Neurosci. 30 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Parsons LH, Justice JB, Jr (1993). Senzibilizácia serotonínu a dopamínu v nucleus accumbens, ventrálna tegmentálna oblasť a dorzálne jadro raphe po opakovanom podávaní kokaínu. J. Neurochem. 61 1611 – 1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Besnard A., Herve D., strany C., Heck N., Girault JA, et al. (2011). Fosforylácia NR2B nezávislá od cyklickej adenozínmonofosfátu nezávislá na kokaíne indukuje aktiváciu extracelulárnej signálne regulovanej kinázy. Biol. psychiatrie 69 218 – 227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). NMDA-sprostredkovaná aktivácia tyrozínfosfatázy STEP reguluje trvanie ERK signalizácie. Nat. Neurosci. 6 34 – 42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Deštrukcia dopamínu v nucleus accumbens selektívne oslabuje kokaín, ale nie heroínové podávanie u potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 84 167 – 173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pettit H. O, Justice JBJ (1989). Dopamín v jadre accumbens počas vlastného podávania kokaínu, ako bolo študované in vivo mikrodialýzou. Pharmacol. Biochem. Behave. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Presynaptický záznam quanta zo stredných mozgových dopamínových neurónov a modulácia kvantovej veľkosti. J. Neurosci. 18 4106 – 4118. [PubMed]
  • Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P. a kol. (2003). Opačná regulácia typickými a atypickými antipsychotikami ERK1 / 2, CREB a Elk-1 fosforylácie v myšom chrbtovom striate. J. Neurochem. 86 451 – 459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Nervový základ túžby po drogách: motivačno-senzibilizačná teória závislosti. Brain Res. Brain Res. Rev. 18 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Correa M. (2013). Dopamín a závislosť na potravinách: lexikón je veľmi potrebný. Biol. psychiatrie 73 e15 – e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Ventrolaterálna deplécia striata dopamínu zhoršuje kŕmenie a manipuláciu s potravinami u potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 44 605 – 610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmidt HD, Pierce RC (2010). Kokaínom indukované neuroadaptácie pri transmisii glutamátu: potenciálne terapeutické ciele pre túžbu a závislosť. Ann. NY Acad. Sci. 1187 35 – 75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2007). Behaviorálne dopamínové signály. Trendy Neurosci. 30 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2012). Aktualizácia dopamínových odmien. Akt. Opin. Neurobiol. 23 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Cross Ref]
  • Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Opačná modulácia kokaín-hľadajúceho správania agonistami dopamínového receptora podobného D1 a D2. veda 271 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Ultraštrukturálna lokalizácia imunoreaktivity podobnej receptoru D2 u dopamínových neurónov stredného mozgu a ich striatálnych cieľov. J. Neurosci. 14 88 – 106. [PubMed]
  • Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). Model návratu drogového relapsu: história, metodológia a hlavné zistenia. Psychofarmakológia (Berl.) 168 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shiflett MW, Balleine BW (2011). Príspevky ERK signalizácie v striate k inštrumentálnemu učeniu a výkonnosti. Behave. Brain Res. 218 240 – 247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Senzibilizácia na podmienené odmeňujúce účinky kokaínu: farmakologické a časové charakteristiky. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 808 – 815. [PubMed]
  • Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL a kol. (2013). Úloha receptorov dopamínu D2 v plasticite stresovo indukovaného návykového správania. Nat. Commun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malé DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením v dorzálnom striatu koreluje s hodnotami príjemnosti jedla u zdravých dobrovoľníkov. Neuroimage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Myši s vyradeným receptorom dopamínu D2L vykazujú deficity v pozitívnych a negatívnych posilňujúcich vlastnostiach morfínu a pri vyhýbanom učení sa. Neurovedy 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Molekulárne klonovanie a charakterizácia nového dopamínového receptora (D3) ako cieľa pre neuroleptiká. príroda 347 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Farmakologické a environmentálne determinanty relapsu k správaniu o kokaíne. Pharmacol. Biochem. Behave. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Klimatizácia indukovaná kokaínom: nedostatok účinkov neuroleptík a lézií 6-hydroxydopamínu. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Spoor S., Bohon C., Malá DM (2008a). Vzťah medzi obezitou a otupenou striatálnou odpoveďou na potravu je moderovaný alelou TaqIA A1. veda 322 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Malá DM (2008b). Vzťah odmeňovania od príjmu potravy a predpokladaného príjmu k obezite: funkčná zobrazovacia štúdia s magnetickou rezonanciou. J. Abnorm. Psychol. 117 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Dopamínová závislosť odmeňovania, genetika a prejedanie sa. Akt. Top. Behave. Neurosci. 6 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Cross Ref]
  • Steketee JD (1998). Injekcia SCH 23390 do ventrálnej tegmentálnej oblasti blokuje rozvoj neurochemickej, ale nie behaviorálnej senzibilizácie na kokaín. Behave. Pharmacol. 9 69 – 76. [PubMed]
  • Steketee JD, Kalivas PW (2011). Chcú drogy: behaviorálna senzibilizácia a recidíva k správaniu o hľadaní drog. Pharmacol. Rev. 63 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., et al. (1991). Klonovanie génu pre ľudský receptor dopamínu D5 s vyššou afinitou k dopamínu ako D1. príroda 350 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sweatt JD (2004). Mitogénom aktivované proteínkinázy v synaptickej plasticite a pamäti. Akt. Opin. Neurobiol. 14 311 – 317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). Blokáda receptorov dopamínu D2 vo VTA indukuje dlhotrvajúce zvýšenie lokomotorických aktivačných účinkov amfetamínu. Behave. Pharmacol. 15 387 – 395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G. a kol. (2001). Nadmerná expresia dopamínových receptorov znižuje self-podanie alkoholu. J. Neurochem. 78 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas GM, Huganir RL (2004). MAPK kaskádová signalizácia a synaptická plasticita. Nat. Rev. Neurosci. 5 173 – 183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Dlhodobá depresia v nucleus accumbens: neurálny korelát behaviorálnej senzibilizácie na kokaín. Nat. Neurosci. 4 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplasticita v mezolimbickom dopamínovom systéme a závislosť od kokaínu. Br. J. Pharmacol. 154 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Dopaminergná modulácia synaptického prenosu v kortexe a striate. Neurón 76 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). Zapojenie dopamínových systémov D1 a D2 do behaviorálnych účinkov kokaínu u potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 52 737 – 741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000). Rozlišovacie funkcie dvoch izoforiem dopamínových D2 receptorov. príroda 408 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Valjent E., Corvol JC, strany C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Zapojenie kaskády extracelulárnej signálne regulovanej kinázy na kokainerewardingové vlastnosti. J. Neurosci. 20 8701 – 8709. [PubMed]
  • Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC a kol. (2005). Regulácia proteínovej fosfatázovej kaskády umožňuje konvergentné dopamínové a glutamátové signály na aktiváciu ERK v striate. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 491 – 496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Zmeny dopaminergného a glutamatergického prenosu v indukcii a expresii behaviorálnej senzibilizácie: kritický prehľad predklinických štúdií. Psychofarmakológiu (Berl.) 151 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Blokáda diskriminačných stimulačných účinkov kokaínu u opíc rhesus s antagonistami dopamínu D (1) SCH-39166 a A-66359. Behave. Pharmacol. 2 151 – 159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, et al. (1991). Klonovanie génu pre ľudský receptor dopamínu D4 s vysokou afinitou pre antipsychotický klozapín. príroda 350 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ a kol. (1993) Znížená dostupnosť dopamínu D2 receptorová dostupnosť je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov užívajúcich kokaín. Synapse 14 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Odmena, dopamín a kontrola príjmu potravy: dôsledky pre obezitu. Trendy Cogn. Sci. 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F. a kol. (2006). Vysoká hladina receptorov dopamínu D2 u neovplyvnených členov alkoholických rodín: možné ochranné faktory. Arch. Gen. Psychiatry 63 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J. a kol. (2008). Nízke dopamínové striatálne receptory D2 sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych jedincov: možnými faktormi. Neuroimage 42 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Dopamínová D2 receptorová stimulácia mitogénom aktivovaných proteínkináz sprostredkovaných transaktiváciou receptorových tyrozínkináz závislou od bunkového typu. J. Neurochem. 93 899 – 909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W. a kol. (2001). Mozog dopamín a obezita. Lanceta 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Zobrazovanie mozgových dopamínových ciest: dôsledky pre pochopenie obezity. J. Addict. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Welsh GI, Hall DA, Warnes A., Strange PG, Proud CG (1998). Aktivácia proteínkinázy asociovanej s mikrotubulou (Erk) a p70, kinázy S6 dopamínovými receptormi D2. J. Neurochem. 70 2139 – 2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). Absencia dopamínových D2 receptorov odhalí inhibičnú kontrolu nad mozgovými obvodmi aktivovanými kokaínom. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 6840 – 6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • White FJ, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Antagonisty dopamínových receptorov nedokážu zabrániť indukcii senzibilizácie kokaínom. neuropsychofarmakologie 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Biela FJ, Wang RY (1984). Elektrofyziologický dôkaz A10 dopamínovej autoreceptorovej subtenzity po chronickej liečbe D-amfetamínom. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (2004). Dopamín, učenie a motivácia. Nat. Rev. Neurosci. 5 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
  • Woolverton WL (1986). Účinky D1 a antagonistu dopamínu D2 na samopodanie kokaínu a piribedilu opicami rhesus. Pharmacol. Biochem. Behave. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Eliminácia hyperaktivity vyvolanej kokaínom a neurofyziologických účinkov sprostredkovaných dopamínom u myší mutantných na dopamínový receptor D1. Bunka 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Yoon S., Baik JH (2013). Dopamín D2 receptorom sprostredkovaná transaktivácia receptora epidermálneho rastového faktora prostredníctvom dezintegrínu a metaloproteázy reguluje vývoj dopamínergného neurónu prostredníctvom aktivácie extracelulárnej signálnej kinázy. J. Biol. Chem. [Epub pred tlačou] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Interakcie receptora Wnt5a-dopamínu D2 receptory regulujú vývoj dopamínového neurónu prostredníctvom aktivácie extracelulárnej signálne regulovanej kinázy (ERK). J. Biol. Chem. 286 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Charakterizácia a regulácia receptorov inzulínu v mozgu potkana. J. Neurochem. 42 1354 – 1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R. a kol. (1990). Klonovanie a expresia humánnych a potkaních D1 dopamínových receptorov. príroda 347 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou QY, Palmiter RD (1995). Dopamín-deficientné myši sú silne hypoaktívne, adipsické a afagické. Bunka 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Narušenie vlastného podávania kokaínu a heroínu po lézii kainovej kyseliny v jadre nucleus accumbens. Pharmacol. Biochem. Behave. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Cross Ref]