Dopamínové výkyvy a pády v citlivosti na návyky: neurodevelopment model (2014)

abstraktné

Integrovaný model neurodevelopmentácie porúch užívania návykových látok

Závislosť od drog je v súčasnosti najrozšírenejšou neuropsychiatrickou poruchou, ktorá postihuje spoločnosť. Sociálne, lekárske a ekonomické náklady sú obrovské, pričom užívanie drog prispieva k 12% úmrtí na celom svete [1] a náklady na samotnú vládu USA sa odhadujú na miliardu 400 dolárov ročne [2-3].

Pretože iba menšina ľudí, ktorí vyskúšajú návykové látky, vyvinie poruchu užívania návykových látok (SUD), uskutočnili sa pokusy identifikovať predispozičné neurobiologické znaky. Jednou z dlho zvažovaných hypotéz je, že zvýšená citlivosť odráža existujúce poruchy v mezolimbickom dopamínovom systéme [4]. Stále sa však diskutuje, či sa táto porucha nakoniec prejaví ako pokles dopamínovej aktivity, ako je tomu v prípade procesov oponenta a deficitu odmeny [5-6] alebo zvýšená aktivita dopamínu, ako v modeloch stimulačnej senzibilizácie [7-8]. Súčasný neurodevelopmentálny model integruje každú z týchto funkcií. Uznáva úlohu tak hypo, ako aj hyperaktivity v mezolimbických dopamínových systémoch a načrtáva, ako by sa každý mohol zvlášť prejaviť u ohrozených jedincov.

Ako je zhrnuté nižšie, zbližujúce sa dôkazy zo štúdií na ľudských dospievajúcich, mladých dospelých a laboratórnych zvieratách naznačujú, že mladí ľudia, ktorí prejavujú zvýšené odozvy dopamínu na emocionálne intenzívne podnety, majú zvýšenú náchylnosť zapojiť sa do širokého spektra impulzívnych správania zameraných na odmeňovanie. Aj keď sa tieto správanie môžu spočiatku zameriavať na rôzne nedrogové stimuly, iniciácia užívania drog riadi zvýšenú reaktivitu dopamínu voči narážkam súvisiacim s liekom, čo vedie k kondicionovaniu a senzibilizácii liečiva. Tieto účinky ďalej zvyšujú mozgové dopamínové reakcie na lieky a narážky spárované s liečivom, čím zvyšujú pozornosť rizikových jednotlivcov zameraných na pozornosť na tieto stimuly a získanie lieku. Pretože nedrogové spárované narážky sa súčasne spájajú s porovnateľne nižšími odpoveďami na dopamín, celkovým výsledkom je zúžený repertoár správania, ktorý vytvára priestor na progresívne častejšie užívanie drog a SUD.

Tento model predstavuje odklon od teórií zneužívania drog s jedným faktorom (Tabuľka 1). Zahrnutím hypo- a hyper-dopamínových aktivácií a ich kombináciou s identifikovateľnými predispozičnými faktormi poskytuje súčasný neurodevelopmentálny model komplexnejšie zúčtovanie procesu závislosti. Navrhujeme tiež lepšie predpoklady na informovanie o vývoji účinnejších terapeutických stratégií.

   

Tabuľka 1

Porovnanie modelov odmeňovania a stimulačných senzibilizačných modelov zraniteľnosti voči integračnému modelu navrhnutému tu

Zvýšená impulzívna schopnosť odmeňovania a dopamínovej reakcie pred použitím drog

Nedávna séria adopčných, dvojitých a dlhodobých následných štúdií podporila prekvapivo konzistentný záver: mnohé SUD odrážajú výsledok „externalizujúcej“ trajektórie charakterizovanej rizikovým vzrušujúcim hľadaním, sociálnou gregariousness a opozičnými tendenciami v detstve a dospievaní [9-19]. Predpokladá sa, že kľúčové procesy, na ktorých sú založené tieto predispozície, zahŕňajú nadmernú a nedostatočnú citlivosť na odmeňovanie a tresty súvisiace s narážkami [20-22]. Napríklad dospievajúci s vysokými externalizujúcimi vlastnosťami robia riskantné rozhodnutia a uprednostňujú vysokofrekvenčné odmeny, aj keď sú straty vyššie [23-25].

Značné individuálne rozdiely v užívaní látok sa pozorujú aj u laboratórnych zvierat a nie u všetkých sa ľahko vyvinie správanie pri podávaní liekov [26]. Jedným z najlepšie opísaných prediktorov náchylnosti na získanie vlastného užívania drog je väčšia tendencia skúmať nové prostredia [26-29]. Medzi tými zvieratami, ktoré si sami podávajú liek, iba podmnožina prejde na nutkavé užívanie, ako je definované ochotou pracovať viac pre daný liek, vydrží averzívne udalosti na jeho získanie a pretrváva v hľadaní drog oveľa dlhšie, ako je priemer [30-31]. Tieto „kompulzívne“ potkany užívajúce drogy sa vyznačujú preferenciou vysokej novosti a formami impulzívnosti, napríklad predčasnou reakciou na narážky [32].

Charakteristiky správania, ktoré predpovedajú správanie pri užívaní drog, sa líšia s tendenciou zapojiť sa do iných odmeňujúcich stimulov a individuálnych rozdielov v reakcii na dopamínové bunky. U potkanov predpovedá väčšie skúmanie dopamínových buniek na začiatku a uvoľňovanie v reakcii na rôzne výzvy väčšie skúmanie novosti [29,33], väčšie kŕmenie cukrom [29,34], viac motivujúce učenie [35] a rýchlejšie získanie samoaplnenia drog [4,29,36-38]. Dôkazy sú viac ako len korelačné. Agonisti dopamínu zvyšujú predčasné reakcie počas testov impulzivity a širokého spektra situačne závislých správania pri hľadaní odmien vrátane hľadania liekov (Box 1).

Aj u ľudí môžu byť rozdiely v externalizácii správania spojené s rozdielmi v reakcii na dopamín. U mladých zdravých dospelých sa väčšia odpoveď na striatálne dopamínové reakcie mení s hľadaním novosti [49-50] a ďalšie vlastnosti súvisiace s impulzívnosťou [50-52]. V štúdiách fMRI sú pozorované podobné výsledky. Čím väčšie sú striatálne reakcie na peňažnú odmenu, tým väčšia je tendencia k riskantnému správaniu [53-55]. Čím väčšia je striatálna reakcia na očakávanie peňažnej odmeny, tým vyššie je skóre pozitívnej afektívnej reakcie [56]. Čím väčšia je striatálna reakcia na narážky spárované s erotickými obrázkami, tým pravdepodobnejšie budú tieto narážky vybrané o dva mesiace neskôr [57]. Čím väčšie sú striatálne odpovede na obrázky jedla a pohlavia, tým väčší je prírastok na váhe a sexuálna aktivita pri následnom sledovaní o šesť mesiacov neskôr [58].

Predpokladá sa, že vyššie uvedené asociácie u ľudí odrážajú kauzálne účinky, pretože manipulácia s dopamínovým prenosom mení mnoho rovnakých procesov [59-61]. Znížený prenos dopamínu narúša kortikostiatálnu funkčnú konektivitu [62], regulácia kortexom zhora nadol a schopnosť podnetov súvisiacich s odmenami aktivovať striatum [63-64]. Tieto neurofyziologické účinky sú spojené so zníženou tendenciou správania sa prednostne reagovať na odmeny [65-67] a znížená ochota udržať úsilie o získanie odmien vrátane alkoholu [68], tabak [69] a peniaze [70]. Zvýšená funkcia dopamínu v porovnaní zvyšuje schopnosť podnetov spojených s výberom správania pri výbere správania [65], znižuje schopnosť rozlišovať medzi vysokou a nízkou hodnotou odmien [71] a vyvoláva výraznejšie časové diskontovanie, čo je forma impulzivity definovaná preferenciou okamžitých dostupných malých odmien oproti väčším a vzdialenejším [72]. V klinických populáciách majú pacienti so schizofréniou - považovaní za hyper dopamínové ochorenie - veľmi vysoké problémy s užívaním návykových látok [73] zatiaľ čo u pacientov s Parkinsonovou chorobou sa prejavuje znížená miera zneužívania návykových látok, ak vôbec niečo [60]. Podávanie liekov s agonistom dopamínu u pacientov s Parkinsonovou chorobou môže skutočne vyvolať dysregulačný syndróm charakterizovaný rôznymi problémami s kontrolou impulzov, vrátane patologického hráčstva, hyper sexuality a zneužívania návykových látok [60].

Hyper- a hypo-dopamínová aktivita po začatí užívania drog

Po začatí užívania drog môžu byť niektoré z účinkov senzibilizované; tj predtým neúčinné nízke dávky môžu teraz vyvolať reakciu a predtým účinné dávky vyvolávajú väčšie reakcie. U laboratórnych zvierat môžu režimy opakovaného podávania liečiva viesť k progresívnemu zvýšeniu aktivácie správania vyvolanej liečivom, väčšej ochote udržať úsilie na získanie odmeny za liek a k väčšiemu uvoľňovaniu dopamínu vyvolaného liečivom [7-8].

Podmienky, ktoré s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolajú senzibilizáciu, sa podobajú schémam skorého užívania drog u ľudí: viacnásobné vystavenie sa stredne veľkým až vysokým dávkam s odstupom dní v prítomnosti rovnakých environmentálnych stimulov. Keď sa tieto podmienky v ľudskom výskume simulovali, preukázala sa senzibilizácia vyvolaná liečivom vrátane väčšieho uvoľňovania dopamínu vyvolaného liečivom a väčších stimulačných účinkov [74-76]. To poznamenáva, že ani za týchto podmienok nie všetky subjekty vykazujú zosilnené reakcie. U potkanov sa senzibilizácia pravdepodobne vyvinie u tých potkanov, ktoré vykazujú vysokú reaktivitu v nových prostrediach [27,33]. U ľudí bola senzibilizácia na dopamín vyššia u pacientov s vysokým skóre novosti [74].

Opakované podávanie liečiva môže tiež viesť k podmieneným účinkom; tj environmentálne stimuly spojené s liekom môžu vyvolať mnoho rovnakých účinkov ako samotné liečivo vrátane aktivácie správania, uvoľňovania dopamínu a hľadania odmeny [77-81]. Optimálne podmienky na dosiahnutie týchto podmienených účinkov sú rovnaké ako podmienky na vyvolanie senzibilizácie. Okrem toho sú zrejmé aj individuálne rozdiely [82]. Nakoniec sa potkany s vysokou úrovňou novosti zaoberajú aktívnejšími spôsobmi podania kokaínu a sú náchylnejšie na opätovné uvedenie drogy do pôvodného stavu vyvolané narážkou po zániku [83].

Aj u ľudí môžu narážky spojené s užívaním drog vyvolať veľa rovnakých účinkov ako drogy, vrátane zvýšeného hľadania odmeny [84], podmienené preferencie miesta [85-86], väčšia chuť na liek vyvolaná liekmi [87] a aktiváciu dopamínovej dráhy [88-89]. Jednotlivé rozdiely v dopamíne vyvolanom narážke [88] a odpovede na túžbu sú vidieť [21] a niektoré dôkazy naznačujú, že by to mohlo odrážať črtu [21].

Zdá sa, že účinky vyvolané narážkou sú obzvlášť výrazné u subjektov s rizikom závislosti. U ťažkých konzumentov alkoholu s rizikom porúch súvisiacich s alkoholom indukujú signály súvisiace s alkoholom zvýšený signál elektroencefalogramu (EEG) P300, index motivačného výhľadu [90]. V štúdiách fMRI vysoko externalizovaní dospievajúci vykazujú väčšie reakcie na oznamovanie peňažných odmien ako kontrolné subjekty vo ventrálnom striatume [54]. Podobne, v porovnaní so zdravými kontrolami, subjekty s rodinnou anamnézou porúch užívania alkoholu vykazujú väčšie reakcie na narážky spojené s alkoholom v nucleus accumbens a ďalšie aspekty mezokortikoidického obvodu [91-93]. V skutočnosti vo veľkej štúdii ťažkých konzumentov alkoholu (n = 326), čím väčšia je závažnosť problémov s alkoholom, tým väčšia je aktivácia striatalu vyvolaná alkoholom.94-95]. Zaujímavé predbežné dôkazy naznačujú, že subfarmakologická chuť piva vedie k významným striatálnym dopamínovým reakciám u účastníkov s rodinnou anamnézou porúch súvisiacich s požívaním alkoholu, ale nie u alkoholikov s nízkym rizikom [96].

Prítomnosť vs, absencia narážok a súvislostí súvisiacich s drogami môže zmeniť pripravenosť reagovať na iné udalosti [76,97-99]. Ak je prirodzená odmena prezentovaná na mieste predtým spárovanom s drogou, zviera prejaví intenzívne zapojenie sa do tejto prirodzenej odmeny [82,100]. Ak sú zvyčajné drogové narážky prezentované v súvislosti s možnosťou prijatia drogy, podporuje sa správanie pri hľadaní drog [77,81,101]; ak sa liek podáva, expresia dopamínu [101] a je povolená senzibilizácia správania [102-103]. Naopak, narážky výslovne spárované s neprítomnosťou odmeny za liek môžu mať silné inhibičné účinky, ktoré aktívne znižujú uvoľňovanie dopamínu [104], aktivácia správania [97,102-103,105-106], ako aj užívanie drog a obnovenie drog [107-108].

Účinky stimulov výslovne spárovaných s neprítomnosťou odmeny za liek sú u ľudí menej študované. Najnovšie dôkazy však naznačujú, že môžu byť použité inhibičné procesy. Napríklad, keď boli cigaretovým narážkam prezentované nezávislé fajčiari, skóre chute sa výrazne zvýšilo nad východiskovú hodnotu; prezentácia podnetov výslovne spárovaných s neprítomnosťou cigariet v porovnaní s výrazným znížením túžby pod východiskovú hodnotu [109]. Dôkazy o týchto znížených účinkoch je možné vidieť aj v mozgu. Vysokorizikové subjekty, ktoré začali s užívaním návykových látok, vykazujú menšie odpovede EEG P300 na pozitívne signály nesúvisiace s látkou, ako je erotika, ako narážky súvisiace s drogami [90]. Štúdie fMRI podporujú ten istý záver: v porovnaní so zdravými kontrolami vykazujú rizikoví jedinci menšie striatálno-limbické reakcie na rôzne nízko-drogové narážky, pravdepodobne najmä na osoby s nízkym okamžitým významom [110-112; cf, 55].

Prítomnosť vs, absencia narážok súvisiacich s liekom môže tiež ovplyvniť pripravenosť dopamínových buniek reagovať u ľudí. Napríklad, keď nezávislí užívatelia stimulačných drog požívajú kokaín v prítomnosti podnetov súvisiacich s drogami (ponorené do známeho mikroprostredia prípravy a inhalácie kokaínového prášku) [113], čím väčšia je celoživotná anamnéza užívania stimulačných drog, tým väčšia je na liek navodená striatálna dopamínová reakcia. Na porovnanie, u nezávislých užívateľov stimulantov testovaných v neprítomnosti podnetov súvisiacich s liekom boli väčšie celoživotné histórie užívania látky spojené s menšími liekmi indukovanými striatálnymi odpoveďami na dopamín [114] (Obrázok 1). Jedna interpretácia týchto výsledkov je, že absencia podnetov súvisiacich s liekom tlmí reaktivitu dopamínových buniek (Obrázok 2).

   

Obrázok 1

Prítomnosť alebo neprítomnosť narážok liečiva odlišne reguluje uvoľňovanie dopamínu vyvolané liečivom ako funkciu celoživotnej histórie užívania drog

   

Obrázok 2

Model dopamínových aktivácií a behaviorálnych účinkov v závislosti

Spoločne vyššie uvedené štúdie naznačujú, že nízky prenos dopamínu v neprítomnosti podnetov súvisiacich s liekom môže byť výsledkom dvoch procesov. Prvým je pasívny proces, pri ktorom je prenos dopamínu nízky v porovnaní s odpoveďami pozorovanými pri podaní narážok na lieky. Druhým je aktívny proces odrážajúci podmienenú inhibíciu (Box 2). Okrem toho môžu tieto nrogové narážky uviesť v období nízkej dopamínovej aktivity a motivácie, že ich nedostatok príťažlivosti nemôže konkurovať ťahu drogovo spárovaných podnetov. Tieto účinky môžu mať tiež dôsledky na správanie sa počas abstinenčných príznakov a zvýšená náchylnosť vyhľadávať a užívať drogy v prípade abstinenčných príznakov môžu dobre odrážať rovnaké procesy. Rovnako ako deprivačné štáty môžu zvýšiť motivačnú hodnotu podnetov na prirodzenú odmenu, ako sú potraviny [116], presvedčivé dôkazy naznačujú, že vyhľadávanie liekov pozorované počas sťahovania drog môže tiež odrážať zvýšenú motivačnú dôležitosť podnetov na drogy, ako vyhnúť sa odňatiu [117-119]. Užívanie drog počas vysadenia teda môže odrážať skôr prvky pozitívneho ako negatívneho zosilnenia. Týmto spôsobom môžu byť signály nespárované s drogami kritické pre vývoj dvoch hlavných rysov SUD: progresívne zúženie záujmov voči narážkam súvisiacim s drogami a užívaniu drog a znížený záujem o splnenie cieľov nesúvisiacich s drogami, ktoré sú potrebné na prosperitu.

Dve najnovšie štúdie naznačujú, že subjekty s vysokým rizikom SUD môžu byť na tieto účinky obzvlášť citlivé (Obrázok 3). Po prvé, u používateľov impulzívnych látok so zvýšeným rizikom závislostí sa zaznamenala výrazne vysoká odozva na dopamín v porovnaní s užívateľmi s nízkym rizikom, keď boli testovaní na prítomnosť drogových návykov (alkohol požívaný pri pohľade na nápoj, zápach, chuť a dotyk) [120]. Po druhé a v prekvapujúcom kontraste sa pozorovalo mimoriadne nízke uvoľňovanie dopamínu u používateľov impulzívnych látok so zvýšeným rizikom závislostí, keď sa testovali bez prítomnosti drogových podnetov (d-amfetamínové tablety skryté v nedescriptových gélových kapsulách) [114]. V obidvoch týchto štúdiách pretrvávali skupinové rozdiely po kontrole používania látky počas celého života. V skutočnosti u týchto vysokorizikových užívateľov boli dopamínové reakcie v neprítomnosti podnetov súvisiacich s drogami výrazne nižšie ako reakcie pozorované u osôb s nízkym rizikom, ktoré sa zhodovali s históriou osobného užívania drog [114]. Takéto pozorovania zvyšujú možnosť, že v týchto vysokorizikových populáciách sa podmienená kontrola nad odmenami vyvíja rýchlejšie alebo rozsiahlejšie. Zistenia, ktoré sa tu skúmajú, spolu naznačujú, že kombinácia senzibilizácie, kondicionovania a individuálnych rozdielov v citlivosti na tieto účinky by mohla viesť k tomu, aby ohrozená mládež smerovala k progresívnejšie častejšiemu užívaniu drog, čím by sa vytvorila fáza SUD.

   

Obrázok 3

Dopamín a vývoj návykových látok u vysoko externalizovaných jedincov

Dôsledky na prevenciu a liečbu

Na rozdiel od jednofaktorových pohľadov na závislosť, ktoré sa zameriavajú buď na hyper- alebo hypo-mezolimbické dopamínové aktivácie, tu navrhovaný integračný model kombinuje obidve vlastnosti, čím poskytuje nový neurobiologický východiskový bod pre intervenčné stratégie vrátane prevencie (Box 3). Nedávna práca je dôvodom optimizmu. Napríklad externalizácia adolescentov, ktorým bol poskytnutý výcvik v oblasti kontroly impulzov, vykazuje pri dvojročnom sledovaní menšie problémy s užívaním návykových látok [129].

Zostáva špekulatívne, či vyššie opísané procesy (externalizácia znakov, striedanie hyper- a hypop dopamínovej funkcie) sú relevantné, len čo sa vyvinie závažná závislosť. Na jednej strane narážky súvisiace s drogami neustále vyvolávajú striatálne aktivácie u ľudí so súčasnými závislosťami, tieto aktivácie sú väčšie ako tie, ktoré sa pozorujú pri zdravých kontrolách, a individuálne rozdiely vo veľkosti reakcií dopamínu vyvolaných drogami korelujú s túžbou [76]. Na základe týchto pozorovaní navrhujeme, že je predčasné odmietnuť zvýšený prenos dopamínu ako cieľ liečby.

Zároveň sa u jedincov so súčasnými SUD tiež uvádza, že pri expozícii amfetamínu v porovnaní so zdravými kontrolami neustále znižujú uvoľňovanie striatálneho dopamínu [61]. Tu sú zaujímavé dva body. Po prvé, vo všetkých okrem jednej z týchto štúdií [130], bol amfetamín podávaný bez prítomnosti návykov súvisiacich s drogami (Box 4). Po druhé, nie všetci jedinci so súčasnými SUD vykazujú znížené uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom, keď boli testovaní v neprítomnosti podnetov spárovaných s liekom. Zdá sa, že táto diferenciálna odpoveď má klinický význam: približne 50% subjektov, ktoré za týchto podmienok vykazujú normálnu dopamínovú odpoveď, tiež lepšie reaguje na behaviorálne terapie založené na peňažnom posilňovaní, čo zvyšuje zaujímavú možnosť, že pacienti, ktorí môžu vyjadriť dopamínovú odpoveď v absencia narážok súvisiacich s drogami je tiež schopná naučiť sa nové spôsoby správania súvisiace s odmeňovaním [138-139]. Zostáva nejasné, či nízke uvoľňovanie dopamínu pozorované u pacientov závislých od iných látok odráža absenciu návykov súvisiacich s liekom, rozdielnu zraniteľnosť voči neurotoxickým účinkom extenzívneho zneužívania návykových látok, existujúci znak, dopamínový D2 pre- a postsynaptický receptorový super -citlivosť alebo nejaká kombinácia týchto faktorov. Martinez a jeho kolegovia [138] prekvapivo poznamenalo, že títo jedinci by mohli mať biomarker, čo naznačuje, že by mali mať úžitok z behaviorálnych terapií, ak by boli vopred liečení látkami, ktoré zvyšujú presynaptickú dopamínovú funkciu, ako je L-DOPA [140].

Vyvíjajú sa aj iné liečebné stratégie založené na dopamíne. Ligandy receptorov dopamínu D1 a D2 preukázali malú účinnosť, ale antagonisty receptorov D3 preukázali predbežne potenciál [141]. Iné podtypy receptorov (D4, D5) sa ešte musia preskúmať. Nakoniec, pretože sa zdá, že závislí zažívajú dopamínové hroty v reakcii na narážky na lieky a poklesy, keď tieto narážky chýbajú, modulátory dopamínu môžu poskytnúť novú liečbu konzistentnú so súčasným modelom. Predpokladá sa, že tieto zlúčeniny znížia nárast dopamínu, ktorý obnovuje hľadanie liekov, bez toho, aby sa vylúčil všetok prenos dopamínu a spôsobil všadeprítomná strata záujmu [142].

Záverečné poznámky

Tento model kombinuje perspektívu neurodevelopmentu s dôkazom, že prítomnosť vs, absencia podnetov súvisiacich s liekom môže prísť k regulácii reaktivity dopamínu, usmerňovaniu motivačných procesov a stanoveniu podmienok pre stále častejšie užívanie drog a SUD. Táto integrovaná perspektíva ukazuje sľub na usmernenie preventívnych stratégií včasného zásahu a naznačuje, že plodným smerom pre nové farmakoterapeutické prístupy by mohlo byť vyvinutie zlúčenín, ktoré podporujú schopnosť udržať záujem o činnosti nesúvisiace s drogami. Posilnenie príťažlivosti týchto cieľov môže pomôcť tým, ktorí SUD vyhýbajú narážkam súvisiacim s drogami a lepšie sa venovať tým, ktoré sú potrebné pre zdravý životný štýl.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie