Zobrazovanie úlohy dopamínu v drogovej závislosti a závislosti (2009)

Komentáre: Jedna z posledných a najlepších recenzií úlohy dopamínu v závislosti. Volkow je jedným z premiérových odborníkov na závislosť a súčasným šéfom NIDA.


Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Publikované online 2008 Jun 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Balera F. Telang

Informácie o autorovi ► Autorské práva a licenčné informácie

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Neuropharmacology

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Dopamín sa podieľa na posilňovaní liekov, ale jeho úloha v závislosti je menej jasná. Tu popisujeme PET zobrazovacie štúdie, ktoré skúmajú zapojenie dopamínu do zneužívania drog v ľudskom mozgu. U ľudí sú zosilňujúce účinky liekov spojené s veľkým a rýchlym zvýšením extracelulárneho dopamínu, ktoré napodobňujú účinky vyvolané fyziologickým spaľovaním dopamínových buniek, sú však intenzívnejšie a zdĺhavejšie. Pretože dopamínové bunky pália v reakcii na významné stimuly, suprapyziologická aktivácia liekmi sa prejavuje ako veľmi výrazná (zvyšovanie pozornosti, vzrušenie, podmienené učenie a motivácia) a pri opakovanom užívaní drog sa môžu zvýšiť prahové hodnoty potrebné na aktiváciu a signalizáciu dopamínových buniek. Zobrazovacie štúdie skutočne ukazujú, že osoby, ktoré zneužívajú lieky, výrazne znížili receptory dopamínu D2 a uvoľňovanie dopamínu. Toto zníženie dopamínovej funkcie je spojené so zníženou regionálnou aktivitou v orbitofrontálnej kôre (podieľajúcej sa na pripisovaní významnosti; jej narušenie vedie k kompulzívnemu správaniu), cingulate gyrus (zapojenému do inhibičnej kontroly; jej narušeniu vedie k impulzivite) a dorsolaterálnej prefrontálnej kôre (zapojenej do exekutívy) jeho narušenie vedie k narušeniu regulácie úmyselných konaní). Paralelne s tým, kondicionovanie vyvolané liekmi vedie k zvýšenej signalizácii dopamínu, keď je vystavený podmieneným narážkam, čo potom motivuje k získaniu lieku čiastočne aktiváciou prefrontálnych a striatálnych oblastí. Tieto nálezy naznačujú deficity v dopamínovej aktivite - napustené prefrontálnou a striatálnou dereguláciou - v strate kontroly a nutkavom príjme drogy, ktorá nastane, keď závislá osoba vezme drogy alebo je vystavená podmieneným narážkam. Znížená funkcia dopamínu u závislých jedincov tiež znižuje ich citlivosť na prírodné zosilňovače. Terapeutické zásahy zamerané na obnovenie dopaminergného tonusu mozgu a aktivity kortikálnych projekčných oblastí by mohli zlepšiť prefrontálne funkcie, zvýšiť inhibičnú kontrolu a interferovať s impulzívnosťou a nutkavým podávaním liekov a zároveň pomôcť motivovať závislú osobu k tomu, aby sa zapojila do správania bez drog.

Kľúčové slová: Pozitónová emisná tomografia, orbitofrontálna kôra, cingulate gyrus, dorsolaterálny prefrontálny kortex, dopamínové D2 receptory, odmena, predispozícia, Salience, racloprid, fluoro-deoxyglukóza

Prejsť na:

1. Úvod

Drogy zneužívania spúšťajú veľké zvýšenie extracelulárneho dopamínu (DA) v limbických oblastiach (vrátane nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara a Imperato, 1988; Koob a Bloom, 1988), ktoré sú spojené s ich posilňujúcimi účinkami. Tieto účinky napodobňujú, ale predbiehajú DA, zvyšujúce sa sekundárne po fázovom streľbe DA buniek, ktoré hrajú fyziologickú úlohu pri kódovaní výraznosti a odmeňovania (Schultz a kol., 2000). Aj keď niektoré štúdie na zvieratách spochybňovali, do akej miery sú DA zvýšenie v NAc spojené s odmenou (Drevets a kol., 2001; Day a kol., 2007), štúdie zobrazovania na ľuďoch ukázali, že zvýšenie DA v striate vyvolané liekmi (vrátane ventrálneho striata, kde sa nachádza NAc) je spojené so subjektívnymi deskriptormi odmeny (vysoká eufória) ( Volkow a spol., 1996a; Drevets a kol., 2001). Je však tiež zrejmé, že rýchlosť paľby DA buniek kóduje nielen odmenu (Tobler a kol., 2007) a očakávanú odmenu (Volkow a kol., 2003b), ale aj asymetria danej udalosti alebo stimulu (Rolls a kol., 1984; Williams a kol., 1993; Horvitz, 2000; Zink a kol., 2003). Hlavným znakom udalosti je buď jej nečakaná povaha, novosť, podmienené očakávania, alebo jej posilňujúce účinky (pozitívne aj negatívne) (Volkow a kol., 2003, 2006b). Vypaľovanie DA buniek súčasne s užívaním lieku tiež uľahčí konsolidáciu pamäťových stôp spojených s liekom. Tieto zase spustia aktiváciu DA buniek s budúcou expozíciou stimulom spojeným s liekom (v očakávaní odmeny) (Waelti a kol., 2001). Z dôvodu úlohy DA v motivácii je pravdepodobné, že zvýšenie DA spojené s narážkami na drogy alebo samotným liekom moduluje motiváciu na získanie odmeny (McClure a kol., 2003).

Zvýšenie vedomostí o rôznych úlohách DA v procesoch posilnenia viedlo k zložitejším modelom drogovej závislosti. V súčasnosti sa verí, že drogy sa posilňujú nielen preto, že sú príjemné, ale preto, že zvyšovaním DA sa spracúvajú ako hlavné stimuly, ktoré budú neodmysliteľne motivovať k získaniu väčšieho množstva drog (bez ohľadu na to, či je liek vedome vnímaný ako príjemný alebo nie) ).

Techniky zobrazovania mozgu výrazne prispeli k tomuto novému porozumeniu. Umožnili nám zmerať neurochemické a metabolické procesy v živom ľudskom mozgu (Volkow a spol., 1997a), skúmať povahu zmien DA vyvolaných zneužívaním drog a ich behaviorálnu relevantnosť a študovať plastické zmeny aktivity DA v mozgu a jej funkčné následky u drogovo závislých jedincov. Tento dokument poskytuje aktualizovaný prehľad relevantných zistení.

Prejsť na:

2. Liečivo indukované dopamíny sa zvyšujú v ľudskom mozgu a posilňujú

Použitie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) a špecifických rádioligandov D2 DA receptora (napr. [11C] racloprid, [18F]N-metylspiroperidol) sa ukázal ako neoceniteľný pre štúdium vzťahov medzi schopnosťou liečiva modulovať DA a jeho zosilňujúcimi (tj euforigénnymi, vysoko indukčnými, liekmi podobnými) účinkami v ľudskom mozgu. Tento prístup sa účinne použil na hodnotenie účinkov stimulačných liekov (tj metylfenidátu, amfetamínu, kokaínu), ako aj účinkov nikotínu (Barrett a kol., 2004; Brody a kol., 2004; Montgomery a kol., 2007; Takahashi a kol., 2007). Intravenózne podávanie metylfenidátu (0.5 mg / kg), ktoré rovnako ako kokaín, zvyšuje DA blokovaním DA transportérov (DAT), ako aj amfetamínu (0.3 mg / kg), ktoré podobne ako metamfetamín, zvyšuje DA jeho uvoľňovaním z terminálu cez DAT, zvyšujú extracelulárnu DA koncentráciu v striatu a takéto zvýšenia sú spojené so samo-hláseniami o „vysokej“ a „eufórii“ (Hemby a kol., 1997; Villemagne a kol., 1999). Je zaujímavé, že perorálne podávaný metylfenidát (0.75 – 1 mg / kg) tiež zvýšil DA, ale zvyčajne sa nepovažuje za posilňujúci (Chait, 1994; Volkow a kol., 2001b). Pretože intravenózne podávanie vedie k rýchlym zmenám DA, zatiaľ čo perorálne podávanie pomaly zvyšuje DA, nedodržanie „vysokého“ pri perorálnom podávaní metylfenidátu alebo amfetamínu (Stoops a kol., 2007) - pravdepodobne odráža pomalšiu farmakokinetiku (Parasrampuria a kol., 2007). Rýchlosť, ktorou drogy zneužívania vstupujú do mozgu, bola skutočne uznaná ako kľúčový parameter ovplyvňujúci jej zosilňujúce účinky (Balster a Schuster, 1973; Volkow a kol., 1995, 2000). Niet divu, že zvýšenie DA vo ventrálnom striatume indukovanom po fajčení, ktoré má podobne veľmi vysokú mieru absorpcie mozgu, je tiež spojené s jeho posilňujúcimi účinkami (Brody a kol., 2004).

Táto súvislosť medzi rýchlym vychytávaním mozgu (vedúcim k rýchlym zmenám DA) a posilňujúcimi vlastnosťami daného liečiva naznačuje zapojenie fázického vypaľovania DA. Rýchle záblesky (> 30 Hz) generované fázickým uvoľňovaním vedú k náhlym výkyvom hladín DA, ktoré prispievajú k zvýrazneniu význačného stimulu (Grace, 2000). Takýto mechanizmus stojí v kontraste s tonickým vypaľovaním DA buniek (s pomalšími frekvenciami okolo 5 Hz), ktorý je zodpovedný za udržiavanie základných hladín DA v rovnovážnom stave, ktoré určujú prahovú citlivosť systému DA. Preto sme navrhli, že drogy zneužívania dokážu vyvolať zmeny v koncentrácii DA, ktoré napodobňujú, ale výrazne presahujú, tie, ktoré sú produkované fyziologickým fázovým spaľovaním DA buniek. Na druhej strane je pravdepodobné, že orálne podávanie stimulačných liekov, čo je cesta používaná na terapeutické účely, vyvolá pomalé zmeny DA, ktoré sa podobajú zmenám spojeným s tonickým vypaľovaním DA buniek (Volkow a Swanson, 2003). Pretože stimulačné lieky blokujú DAT, ktoré sú hlavným mechanizmom na odstránenie DA (Williams a Galli, 2006), môžu - aj keď sa podávajú perorálne - zvýšiť zosilňujúcu hodnotu iných zosilňovačov (prírodných alebo drogových výhod) (Volkow a kol., 2001b). Podobne nikotín, ktorý uľahčuje spaľovanie DA buniek, tiež zvyšuje zosilňujúcu hodnotu stimulov, s ktorými je spárovaná. V druhom prípade sa kombinácia nikotínu s prírodnou odmenou neoddeliteľne spája s jeho posilňujúcimi účinkami.

Prejsť na:

3. Úloha dopamínu pri dlhodobých účinkoch zneužívania drog na DA v ľudskom mozgu: zapojenie do závislosti

Synaptické zvýšenie DA sa vyskytuje počas intoxikácie drogami u závislých aj narkomanov (Di Chiara a Imperato, 1988; Koob a Bloom, 1988). Avšak iba menšina exponovaných jedincov - skutočná časť je funkciou použitého typu drogy - si vždy vyvinie nutkavú snahu pokračovať v užívaní drogy (Schuh a kol., 1996). To naznačuje, že samotné zvýšenie DA vyvolané akútnymi liekmi nemôže vysvetliť ďalší vývoj závislosti. Pretože drogová závislosť si vyžaduje chronické podávanie liekov, je pravdepodobné, že bude mať korene - u zraniteľných jedincov - pri opakovanej poruche systému DA, čím sa vyvolá neuroadaptácia za odmenu / saliency, motivácia / pohon, inhibičná kontrola / výkonná funkcia a pamäť / kondicionovanie. obvody, z ktorých všetky sú modulované dopaminergnými cestami (Volkow a spol., 2003a).

V súlade s touto myšlienkou existuje narastajúci dôkaz, že vystavenie stimulantom, nikotínu alebo opiátom spôsobuje trvalé adaptačné zmeny v štruktúre dendritov a dendritických chrbtičiek na bunkách v kľúčových oblastiach mozgu s úlohami v motivácii, odmeňovaní, úsudku a inhibičná kontrola správania (Robinson a Kolb, 2004). Napríklad chronické prispôsobenie signalizácie DA receptora môže spustiť kompenzačné reakcie glutamátového receptora s potenciálom ovplyvniť synaptickú plasticitu (Wolf a kol., 2003). Skutočnosť, že DA (Wolf a kol., 2003; Liu a kol., 2005), ale aj glutamát, GABA a ďalšie neurotransmitery sú vysoko všestrannými modulátormi synaptickej plasticity, nakreslujú priamu cestu spájajúcu účinky zneužívania drog s adaptívnymi zmenami, a to nielen v odmeňovacom stredisku, ale aj v mnohých ďalších obvodoch, prostredníctvom posilnenia, tvorby a eliminácie synapsií.

Na detekciu a meranie týchto typov zmien cieľov v rámci siete DA v ľudskom mozgu boli použité viaceré rádioaktívne značkovače (Tabuľka 1). Použitím [18F]N-metylspiroperidol alebo [11C] raclopride my a ďalší (Martinez a kol., 2004, 2005, 2007) preukázali, že subjekty závislé od širokej škály drog (kokaín, heroín, alkohol a metamfetamín) vykazujú významné zníženie dostupnosti D2 DA receptora v striatu (vrátane ventrálneho striata), ktoré pretrváva mesiace po zdĺhavej detoxikácii (Volkow a spol., 2007a). Podobné nálezy boli nedávno hlásené aj u osôb závislých od nikotínu (Fehr a kol., 2008).

Tabuľka 1

Tabuľka 1

Súhrn zistení PET porovnávajúcich rôzne ciele zapojené do DA neurotransmisie medzi užívateľmi drog a kontrolnými subjektmi, u ktorých boli identifikované štatisticky významné rozdiely medzi skupinami

V tejto súvislosti je tiež dôležité zdôrazniť, že striatálne zvýšenie DA vyvolané intravenóznym metylfenidátom alebo intravenóznym amfetamínom (hodnotené pomocou [11C] racloprid) u užívateľov kokaínu a alkoholikov je najmenej o 50% menej ako u kontrolných subjektov (Volkow a kol., 1997b; Martinez a kol., 2007). Pretože zvýšenie DA vyvolané metylfenidátom závisí od uvoľňovania DA - funkcie spustenia DA buniek - je rozumné predpokladať, že tento rozdiel pravdepodobne odráža zníženú aktivitu DA buniek u týchto užívateľov drog.

Je dôležité mať na pamäti, že výsledky štúdií PET vykonaných s [11C] racloprid, ktorý je citlivý na konkurenciu s endogénnym DA, je iba odrazom voľných D2 DA receptorov dostupných na naviazanie na indikátor. Akékoľvek zníženie dostupnosti D2 DA receptora merané pomocou [11C] racloprid by mohol odrážať buď zníženie hladín D2 DA receptorov a / alebo zvýšenie uvoľňovania DA (súťažiť o väzbu s [11C] racloprid pre D2 receptory) v striatu (vrátane NAc). Skutočnosť, že zneužívatelia kokaínu, keď sa podáva iv MP, vykazovala otupené zníženie špecifickej väzby (indikujúce znížené uvoľňovanie DA), naznačuje, že u zneužívateľov kokaínu dochádza k zníženiu hladín receptorov D2, ako aj k zníženiu uvoľňovania DA v striatu. Každý by prispel k zníženej citlivosti závislých jedincov na prírodné posilňovače (Volkow a kol., 2002b). Pretože drogy sú oveľa účinnejšie pri stimulácii DA odmeňovacích obvodov regulovaných DA ako prírodné zosilňovače, lieky by stále boli schopné aktivovať depresívne odmeňovacie okruhy. Táto znížená citlivosť by na druhej strane viedla k zníženému záujmu o environmentálne stimuly, pravdepodobne predisponujúce subjekty k hľadaniu stimulácie liečiva ako prostriedku na dočasnú aktiváciu týchto odmeňovacích okruhov. Postupom času môže chronická povaha tohto správania vysvetliť prechod od užívania drog, aby sa cítili „vysoko“ k tomu, aby sa cítili normálne.

Aké sú metabolické a funkčné koreláty takejto dlhodobej liekom vyvolanej poruchy dopaminergnej rovnováhy? Používanie rádiového sledovača PET [18F] fluoro-deoxyglukóza (FDG), ktorá meria regionálny metabolizmus glukózy v mozgu, sme my a iní preukázali zníženú aktivitu v orbitofrontálnej kôre (OFC), cingulate gyrus (CG) a dorsolaterálnej prefrontálnej kôre (DLPFC) u závislých (alkoholici, kokaínoví zneužívatelia, zneužívatelia marihuany) (London et al., 1990; Galynker a kol., 2000; Ersche a kol., 2006; Volkow a spol., 2007a). Navyše v kokaíne (Volkow a Fowler, 2000) a metamfetamín (Volkowet a kol., 2001a) závislé osoby a alkoholici (Volkow a kol., 2007d), ukázali sme, že znížená aktivita v OFC, CG a DLPFC je spojená so zníženou dostupnosťou D2 DA receptorov v striatu (pozri Obr. 1 výsledky kokaínu a metamfetamínu). Pretože OFC, CG a DLPFC sa podieľajú na inhibičnej kontrole (Goldstein a Volkow, 2002) as emocionálnym spracovaním (Phan a kol., 2002), predpokladali sme, že ich abnormálna regulácia DA u závislých jedincov by mohla byť príčinou ich straty kontroly nad príjmom drog a ich zlej emocionálnej samoregulácie. Skutočne sa ukázalo, že u alkoholikov je zníženie dostupnosti D2 DA receptorov vo ventrálnom striatume spojené so závažnosťou túžby po alkohole as väčšou aktiváciou mediálnej prefrontálnej kôry a predného CG vyvolanej narážkou, ako sa hodnotilo pomocou fMRI (Heinz a kol., 2004). Okrem toho, pretože poškodenie OFC vedie k pretrvávajúcemu správaniu (Rolls, 2000) - a u ľudí sú poruchy OFC a CG spojené s obsedantno-kompulzívnym správaním (Saxena a kol., 2002) - predpokladali sme tiež, že zhoršenie DA v týchto regiónoch by mohlo byť základom kompulzívneho príjmu drog, ktorý charakterizuje závislosť (Volkow a kol., 2005).

Obr. 1

Obr. 1

A. Normalizované rozdelenie objemu [11C] Viazanie raclopridu v striatu zneužívateľov kokaínu a metamfetamínu a porovnávacích subjektov bez zneužívania drog. (B) Korelácia dostupnosti DA receptora (Bmax/Kd) v striatu s mierami metabolizmu ...

Asociácia by sa však mohla interpretovať aj tak, že naznačuje, že zhoršená aktivita v prefrontálnych oblastiach by mohla vystaviť jednotlivcov riziku zneužívania drog a že až potom opakované užívanie drog by mohlo mať za následok zníženie regulácie D2 DA receptorov.

DA tiež moduluje aktivitu hippocampu, amygdaly a dorzálneho striata, ktoré sú oblasťami zapojenými do pamäte, kondicionovania a tvorby návykov (Volkow a spol., 2002a). Úpravy v týchto regiónoch boli navyše zdokumentované v predklinických modeloch zneužívania drog (Kauer a Malenka, 2007). V skutočnosti sa čoraz viac uznáva význam a pravdepodobné zapojenie pamäťových a vzdelávacích mechanizmov do drogovej závislosti (Vanderschuren a Everitt, 2005). Účinky zneužívania drog na pamäťové systémy naznačujú spôsoby, ako môžu neutrálne stimuly získať posilňujúce vlastnosti a motivačný význam - to znamená prostredníctvom učenia s podmieneným stimulom. Pri výskume relapsu bolo veľmi dôležité pochopiť, prečo subjekty závislé od drog zažívajú intenzívnu túžbu po drogách, keď sú vystavené miestam, kde užili drogu, ľuďom, ktorým došlo k predchádzajúcemu použitiu drogy, a príslušenstvu používanému na podávanie liek. Toto je klinicky relevantné, pretože expozícia podmieneným narážkam (stimuly, ktoré sa silne spájajú so skúsenosťami s drogami) je kľúčovým prispievateľom k relapsu. Keďže spoločnosť DA sa podieľa na predikcii odmeny (Schultz, 2002), Bolo predpovedané, že DA bude základom podmienených reakcií, ktoré vyvolávajú túžbu. Predklinické štúdie podporujú túto hypotézu: keď sú neutrálne stimuly spárované s liekom, zvieratá - s opakovanými spojeniami - získajú schopnosť zvýšiť DA v NAc a dorzálne striatum, keď sú vystavené teraz podmienenému narážaniu. Zistilo sa, že tieto neurochemické reakcie sú spojené s chovaním pri hľadaní drog (Vanderschuren a Everitt, 2005).

U ľudí štúdia PET s [11C] racloprid nedávno potvrdil túto hypotézu tým, že preukázal, že v návykových látkach, ktoré zneužívajú kokaín, narážajú drogy (kokaínové video zo scén u osôb užívajúcich kokaín) významne pri DA v dorzálnom striate, a že tieto zvýšenia súvisia tiež s kokaínovou túžbou (Volkow a kol., 2006c; Wong a kol., 2006) spôsobom závislým na narážke (Volkow a kol., 2008). Pretože dorzálna striata je zapojená do návyku návykov, je pravdepodobné, že táto asociácia bude odrážať posilnenie návykov, ako sa vyvíja chronickosť závislosti. To naznačuje, že podmienené reakcie vyvolané DA, ktoré sa tvoria, prvé návyky a potom nutkavá konzumácia drog, môžu odrážať základné neurobiologické poruchy v závislosti na návyku. Je pravdepodobné, že tieto podmienené reakcie zahŕňajú úpravy v kortikostriálnych glutamatergických dráhach, ktoré regulujú uvoľňovanie DA (Vanderschuren a Everitt, 2005).

Aby sa vyhodnotilo, či zvýšenie DA vyvolané narážkou odráža primárnu alebo sekundárnu reakciu na narážku, v nedávnej zobrazovacej štúdii u osôb závislých od kokaínu sa hodnotil účinok zvyšujúceho sa DA (dosiahnutého perorálnym podaním metylfenidátu) s pokusom a bez podnetu v pokusu aby sa určilo, či zvýšenie DA môže samy osebe vyvolať túžbu. Výsledky štúdie odhalili jasnú disociáciu medzi DA zvýšenými perorálnymi metylfenidátmi a chutami spojenými s narážkou (Volkow a kol., 2008) naznačujúc, že ​​zvýšenie DA vyvolané podnetom nie je primárnym efektorom, ale skôr odráža downstream stimuláciu DA buniek (kortikostriálne glutamatergické dráhy, ktoré regulujú uvoľňovanie DA; Kalivas a Volkow, 2005). Toto pozorovanie ďalej osvetľuje jemné účinky rýchlosti spaľovania DA na obvody závislosti, pretože zlyhanie zvýšenia DA vyvolaného metylfenidátom na vyvolanie túžby v tomto paradigme sa dá vysvetliť pomalou povahou zvyšovania DA. Na druhej strane, rýchle zmeny DA vyvolané fázovým paľbou DA buniek - ako sekundárna reakcia na aktiváciu zostupných dráh - môžu byť základom úspešného vyvolania túžby po vystavení narážke. Je potrebné zdôrazniť, že Martinez et al. uviedli negatívnu koreláciu medzi zvýšeniami DA vyvolanými intravenóznym amfetamínom u užívateľov kokaínu a ich výberom kokaínu nad peniazmi, keď sa testovali na samostatnom paradigme (Martinez a kol., 2007). To znamená, že subjekty, ktoré vykázali nižšie zvýšenie DA, keď sa podal amfetamín, boli tie, u ktorých je väčšia pravdepodobnosť, že si vyberú kokaín pred menovým zosilňovačom. Pretože vo svojich štúdiách tiež uvádzali znížené zvýšenie DA u zneužívateľov kokaínu v porovnaní s kontrolami, mohlo by to naznačovať, že zneužívatelia kokaínu s najzávažnejším poklesom dopaminergnej aktivity v mozgu sú pravdepodobnejšími, ktorí si vyberajú kokaín pred inými zosilňovačmi.

Prejsť na:

4. DA a zraniteľnosť voči zneužívaniu drog

Jednou z najdôležitejších otázok vo výskume zneužívania drog zostáva pochopenie toho, prečo sú niektorí jednotlivci náchylnejší na závislosť od drog ako iní. Pri zdravých kontrolách bez zneužívania drog sme ukázali, že dostupnosť D2 DA receptorov v striatu modulovala ich subjektívne reakcie na stimulačný liek metylfenidát. Subjekty popisujúce zážitok ako príjemné mali podstatne nižšie hladiny receptorov v porovnaní s tými, ktoré opisujú metylfenidát ako nepríjemný (Volkow a kol., 1999, 2002c). To naznačuje, že vzťah medzi hladinami DA a zosilňujúcimi odozvami sleduje obrátenú krivku v tvare U: príliš málo je pre zosilnenie suboptimálne, zatiaľ čo príliš veľa sa môže stať averzívnymi. Vysoké hladiny D2 DA receptora by teda mohli chrániť pred vlastným podávaním liečiva. Podporujú to predklinické štúdie, ktoré ukázali, že vyššie hladiny D2 DA receptorov v NAc významne znížili príjem alkoholu u zvierat predtým trénovaných na samoaplikovanie alkoholu (Thanos a kol., 2001) a tendencia makakov druhu cynomolgus umiestnených v skupine k samopodaniu kokaínu (Morgan a kol., 2002) a klinickými štúdiami preukazujúcimi, že subjekty, ktoré napriek tomu, že alkoholizmus bol v anamnéze hustou rodinnou anamnézou, neboli alkoholici, mali v striate signifikantne vyššie receptory D2 DA ako jedinci bez takejto rodinnej histórie (Volkow a spol., 2006a). Čím vyššie sú receptory D2 DA u týchto jedincov, tým vyšší je ich metabolizmus v OFC a CG. Môžeme teda predpokladať, že vysoké hladiny D2 DA receptorov môžu chrániť pred alkoholizmom moduláciou čelných obvodov zapojených do pripisovania výbežkov a inhibičnej kontroly.

Na druhom konci spektra sme našli dôkaz o zníženej dopamínovej aktivite v špecifických oblastiach mozgu dospelých s ADHD v porovnaní s kontrolami. Nedostatky sa pozorovali na úrovni D2 DA receptorov a uvoľňovania DA v caudate (Volkow a kol., 2007b) a vo ventrálnom striatume (Volkow a kol., 2007c). A v súlade so súčasným modelom bol depresívny DA fenotyp spojený s vyššími skóre pri auto-správach o výskyte metylfenidátu (Volkow a kol., 2007b). Je zaujímavé, že ak sa nelieči, jednotlivci s ADHD majú vysoké riziko porúch návykových látok (Elkins a kol., 2007).

Nakoniec boli opakovane pozorované pohlavné rozdiely v návykových poruchách a bolo by vhodné opýtať sa, či zobrazovacie štúdie dokážu opodstatniť predklinické dôkazy naznačujúce, že tieto rozdiely sú čiastočne spôsobené striatálnymi rozdielmi v systéme DA a / alebo či vyplývajú z rozdielov v činnosti prefrontálne regióny (Koch a spol., 2007). Nedávne štúdie skutočne dokumentovali sexuálne dimorfné vzorce uvoľňovania striatálneho DA vyvolaného amfetamínmi (Munro a kol., 2006; Riccardi a kol., 2006), ktoré by mohli mať rôzny dopad na zraniteľnosť návykových látok u mužov a žien; Aj keď údaje v tomto bode neumožňujú jasný záver o tom, či muži alebo ženy prejavujú väčšie odpovede DA. Je tiež pravdepodobné, že vzorce budú citlivé na experimentálne podmienky, ako sú kontext, vek a štádium menštruačného cyklu.

Keď sa kombinujú, tieto pozorovania poskytujú kritický pohľad na príspevok systému striatálneho DA k zraniteľnosti závislosti, k výskytu častých psychiatrických komorbidných párov a k pozorovaným sexuálne dimorfným vzorcom zneužívania návykových látok.

Prejsť na:

5. Dôsledky liečby

Zobrazovacie štúdie potvrdili úlohu DA pri posilňovaní účinkov zneužívania drog na ľudí a rozšírili tradičné názory na zapojenie DA do drogovej závislosti. Tieto zistenia naznačujú, že na liečbu drogovej závislosti sú potrebné viacpriestorové stratégie, ktoré by sa mali pokúsiť (a) znížiť hodnotu odmeňovania vybraného lieku a zvýšiť hodnotu odmeňovania látok, ktoré nepodporujú drogy; b) oslabujú podmienené drogové správanie a motivačnú motiváciu k užívaniu drogy; a (c) posilnenie čelnej inhibičnej a výkonnej kontroly. V tomto prehľade sa nehovorí o kritickom zapojení obvodov, ktoré regulujú emócie a reakcie na stres (Koob a Le Moal, 1997), ako aj osoby zodpovedné za interceptívne vnímanie potrieb a túžob (Gray a Critchley, 2007), ktoré sú tiež potenciálnymi cieľmi terapeutických zásahov.

Prejsť na:

Referencie

  1. Balster RL, Schuster CR. Schéma zosilnenia kokaínu s pevným intervalom: účinok dávky a trvanie infúzie. J. Exp. Anal. Behave. 1973, 20: 119-129. [Článok bez PMC] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Hedonická reakcia na fajčenie cigariet je úmerná uvoľňovaniu dopamínu v ľudskom striate, merané pozitrónovou emisnou tomografiou a [11C] raclopridom. Synapsie. 2004, 54: 65-71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED, a kol. Fajčenie vyvolané uvoľňovanie dopiatu striatum striatum. Am. J. Psychiatria. 2004, 161: 1211-1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Posilňujúce a subjektívne účinky metylfenidátu u ľudí. Behave. Pharmacol. 1994, 5: 281-288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Štrukturálne a metabolické zmeny mozgu v striatu spojené so zneužívaním metamfetamínu. Addiction. 2007; 102 Suppl. 1: 16-32. [PubMed]
  6. Deň JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Asociatívne učenie sprostredkuje dynamické posuny v signalizácii dopamínu v jadre accumbens. Nat. Neurosci. 2007, 10: 1020-1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Drogy zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptického dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278. [Článok bez PMC] [PubMed]
  8. Drevety WC, Gautier C, Cena JC, a kol. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom v ľudskom ventrálnom striatu koreluje s eufóriou. Biol. Psychiatrami. 2001, 49: 81-96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Perspektívne účinky poruchy pozornosti / hyperaktivity, porúch správania a pohlavia na používanie a zneužívanie adolescentných látok. Arch. Gen. Psychiatry. 2007, 64: 1145-1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, a kol. Rozdiely v orbitofrontálnej aktivácii počas rozhodovania medzi užívateľmi opiátov udržiavanými metadónom, používateľmi heroínu a zdravými dobrovoľníkmi. Psychofarmakológia (Berl.) 2006; 188: 364 – 373. [Článok bez PMC] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, a kol. Asociácia dostupnosti receptorov D2 s nízkym obsahom striatalu s nikotínovou závislosťou podobnou ako pri iných zneužívaných drogách. Am. J. Psychiatria. 2008, 165: 507-514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoaminoxidáza a fajčenie cigariet. Neurotoxicology. 2003, 24: 75-82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S., Miner C, a kol. Cerebrálny metabolizmus u opiátovo závislých jedincov: účinky udržiavania metadónu. Mt. Sinai J. Med. 2000, 67: 381-387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: dôkazy o neuroobrazení týkajúce sa zapojenia frontálneho kortexu. Am. J. Psychiatria. 2002, 159: 1642-1652. [Článok bez PMC] [PubMed]
  15. Grace AA. Tonikový / fázový model regulácie dopamínového systému a jeho dôsledky pre pochopenie túžby po alkohole a psychostimulancii. Addiction. 2000; 95 Suppl. 2: S119-S128. [PubMed]
  16. Gray MA, Critchley HD. nteroceptívny základ pre túžbu. Neurón. 2007, 54: 183-186. [Článok bez PMC] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, a kol. Korelácia medzi dopamínovými D (2) receptormi vo ventrálnom striatu a centrálnym spracovaním alkoholových tág a túžbou. Am. J. Psychiatria. 2004, 161: 1783-1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, a kol. Korelácia túžby po alkohole so striatálnou syntézou dopamínu a dostupnosťou D2 / 3 receptora: kombinovaná štúdia [18F] DOPA a [18F] DMFP PET u detoxikovaných alkoholických pacientov. Am. J. Psychiatria. 2005, 162: 1515-1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Neurobiologický základ zosilnenia liečiva. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, a kol. Striatálne väzobné vlastnosti dopamínového receptora D2 in vivo u pacientov so závislosťou od alkoholu. Psychofarmakológia (Berl.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mezolimbokokortikálne a nigrostriatálne dopamínové reakcie na výrazné non-odmeny udalosti. Neuroscience. 2000, 96: 651-656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Neurálny základ závislosti: patológia motivácie a výberu. Am. J. Psychiatria. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Synaptická plasticita a závislosť. Nat. Neurosci. 2007, 8: 844-858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, a kol. Pohlavné rozdiely v kognitívnej kontrole emócií: štúdia fMRI. Neuropsychológie. 2007, 45: 2744-2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Bunkové a molekulárne mechanizmy drogovej závislosti. Science. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, a kol. Transport dopamínu sa zvyšuje v ľudskom mozgu po odňatí alkoholu. Mol. Psychiatrami. 1999, 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Opakovaná expozícia kokaínu in vivo uľahčuje indukciu LTP v dopamínových neurónoch midbrain. Nature. 2005, 437: 1027-1031. [Článok bez PMC] [PubMed]
  29. London ED, Cascella NG, Wong DF, a kol. Kokaín vyvolané zníženie využívania glukózy v ľudskom mozgu. Štúdia využívajúca pozitrónovú emisnú tomografiu a [fluór 18] -fluórodeoxyglukózu. Arch. Gen. Psychiatry. 1990, 47: 567-574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, a kol. Zvýšené striatálne dopamínové transportéry počas akútnej abstinencie kokaínu merané pomocou [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psychiatria. 1998, 155: 832-834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, a kol. Závislosť od kokaínu a dostupnosť D2 receptora vo funkčných podtriedach striata: vzťah k správaniu sa pri vyhľadávaní kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2004, 29: 1190-1202. [PubMed]
  32. Martinez D, GilR, Slifstein M, a kol. Závislosť od alkoholu je spojená so zníženým prenosom dopamínu vo ventrálnom striatu. Biol. Psychiatrami. 2005, 58: 779-786. [PubMed]
  33. Martinez D., Narendran R., Foltin RW, a kol. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom: výrazne oslabené v závislosti od kokaínu a predpovedá výber vlastného podania kokaínu. Am. J. Psychiatria. 2007, 164: 622-629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Výpočtový substrát pre stimulačný význam. Trendy Neurosci. 2003, 26: 423-428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Účinok nikotínu na uvoľňovanie striatálneho dopamínu u človeka: štúdia [11C] raclopridu PET u ľudí. Synapsie. 2007, 61: 637-645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD, a kol. Sociálna dominancia u opíc: dopamínové receptory D2 a samopodávanie kokaínu. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169-174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF, a kol. Sexuálne rozdiely v uvoľňovaní striatálneho dopamínu u zdravých dospelých. Biol. Psychiatrami. 2006, 59: 966-974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, a kol. Hodnotenie farmakokinetiky a farmakodynamických účinkov týkajúcich sa potenciálu zneužívania jedinečnej perorálnej osmoticky riadenej formulácie metylfenidátu s predĺženým uvoľňovaním u ľudí. J. Clin. Pharmacol. 2007, 47: 1476-1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funkčná neuroanatómia emócií: metaanalýza štúdií aktivácie emócií v PET a fMRI. Neuroimage. 2002, 16: 331-348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R, a kol. Sexuálne rozdiely v amfetamínom vyvolanom vytesnení [(18) F] fallypridu v striatálnych a extrastriatálnych oblastiach: štúdia PET. Am. J. Psychiatria. 2006, 163: 1639-1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Štrukturálna plasticita spojená s vystavením návykovým látkam. Neuropharmacology. 2004; 47 Suppl. 1: 33-46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Orbitofrontálna kôra a odmena. Cereb Cortex. 2000, 10: 284-294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Reakcie striatálnych neurónov u opičiaka. 3. Účinky ionoforeticky aplikovaného dopamínu na normálnu reakciu. Neuroscience. 1984, 12: 1201-1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML, a kol. Diferenciálne metabolické zmeny v mozgu pri liečbe paroxetínom pri obsedantno-kompulzívnej poruche oproti veľkej depresii. Arch. Gen. Psychiatry. 2002, 59: 250-261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET štúdia konkurencie medzi intravenóznym kokaínom a [11C] raclopridom na dopamínových receptoroch u ľudských jedincov. Am. J. Psychiatria. 1997, 154: 1209-1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Farmakologické determinanty závislosti na tabaku. Am. J. Ther. 1996, 3: 335-341. [PubMed]
  47. Schultz W. Formálne formovanie dopamínu a odmeny. Neurón. 2002, 36: 241-263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Spracovanie v primitívnej orbitálnej ploche kôry a bazálnych gangliách. Cereb. Cortex. 2000, 10: 272-284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, a kol. Metabolizmus glukózy v mozgu a dostupnosť D (2) / D (3) receptorov u mladých dospelých so závislosťou od kanabisu meranou pozitrónovou emisnou tomografiou. Psychofarmakológia (Berl.) 2008; 197: 549 – 556. [PubMed]
  50. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Akútne predliečenie d-amfetamínom u ľudí nemení stimulačné podávanie. Pharmacol. Biochem. Behave. 2007, 87: 20-29. [Článok bez PMC] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M., a kol. Zvýšené uvoľňovanie dopamínu nikotínom u fajčiarov cigariet: dvojito slepá, randomizovaná, placebom kontrolovaná pilotná štúdia. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, a kol. Nadmerná expresia dopamínových D2 receptorov znižuje samopodávanie alkoholu. J. Neurochem. 2001, 78: 1094-1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Kódovanie hodnoty odmien odlišné od kódovania neurčitosti súvisiacej s rizikovým postojom v systémoch odmeňovania ľudí. J. Neurofyziol. 2007, 97: 1621-1632. [Článok bez PMC] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Behaviorálne a nervové mechanizmy kompulzívneho hľadania liekov. Eur. J. Pharmacol. 2005, 526: 77-88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, a kol. GBR12909 zmierňuje amfetamínom indukované uvoľňovanie striatálneho dopamínu merané pomocou PET (skenov [(11) C] racloprid) kontinuálnej infúzie. Synapsie. 1999, 33: 268-273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, nutkanie a nutkanie: zapojenie orbitofrontálneho kortexu. Cereb. Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Premenné, ktoré ovplyvňujú klinické použitie a zneužívanie metylfenidátu pri liečbe ADHD. Am. J. Psychiatria. 2003, 160: 1909-1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, a kol. Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov kokaínu. Synapsie. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, a kol. Je metylfenidát podobný kokaínu? Štúdie o ich farmakokinetike a distribúcii v ľudskom mozgu. Arch. Gen. Psychiatry. 1995, 52: 456-463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Vzťah medzi „vysokou“ a dopamínovou transportnou aktivitou vyvolanou psychostimulantom. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996a; 93: 10388 – 10392. [Článok bez PMC] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Príjem kokaínu je znížený v mozgu detoxikovaných užívateľov kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 1996b; 14: 159-168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Pokles v dopamínových receptoroch, ale nie u dopamínových transportérov v alkohole. Alcohol Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594-1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Zobrazovanie živého ľudského mozgu: zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie a pozitrónová emisná tomografia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997a; 94: 2787 – 2788. [Článok bez PMC] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u pacientov závislých od detoxifikovaného kokaínu. Nature. 1997b; 386: 830-833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Predpoveď posilňujúcich reakcií na psychostimulanty u ľudí pomocou hladín receptora dopamínu D2 v mozgu. Am. J. Psychiatria. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, a kol. Účinky spôsobu podania na blokádu dopamínového transportéra indukovanú kokaínom v ľudskom mozgu. Life Sci. 2000, 67: 1507-1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, a kol. Nízka hladina mozgových dopamínových receptorov D2 u zneužívateľov metamfetamínu: súvislosť s metabolizmom v orbitofrontálnej kôre. Am. J. Psychiatria. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, a kol. Terapeutické dávky perorálneho metylfenidátu významne zvyšujú extracelulárny dopamín v ľudskom mozgu. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Úloha dopamínu, frontálny kortex a pamäťové obvody v drogovej závislosti: vhľad z zobrazovacích štúdií. Neurobiol. Učiť. Mem. 2002; 78: 610-624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Úloha dopamínu pri posilňovaní liekov a závislosti na ľuďoch: výsledky zo zobrazovacích štúdií. Behave. Pharmacol. 2002b; 13: 355-366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Receptory DA D2 v mozgu predpovedajú zosilňujúce účinky stimulancií u ľudí: replikačná štúdia. Synapsie. 2002c; 46: 79-82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L., a kol. Účinky detoxikácie alkoholu na receptory dopamínu D2 u alkoholikov: predbežná štúdia. Psychiatry Res. 2002d; 116: 163-172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Závislý ľudský mozog: poznatky zo zobrazovacích štúdií. J. Clin. Invest. 2003; 111: 1444-1451. [Článok bez PMC] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, a kol. Očakávanie zvyšuje regionálny metabolizmus mozgu a posilňujúce účinky stimulancií na osoby, ktoré zneužívajú kokaín. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461-11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, a kol. Aktivácia orbitálnej a mediálnej prefrontálnej kôry metylfenidátom u osôb závislých od kokaínu, ale nie u kontrol: význam pre závislosť. J. Neurosci. 2005, 25: 3932-3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, a kol. Vysoké hladiny dopamínových D2 receptorov u neovplyvnených členov alkoholových rodín: možné ochranné faktory. Arch. Gen. Psychiatry. 2006; 63: 999-1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, a kol. Účinky očakávania na metabolické odpovede mozgu na metylfenidát a jeho placebo u subjektov, ktoré nezneužívajú drogy. Neuroimage. 2006b; 32: 1782-1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, a kol. Kokaínové narážky a dopamín v dorzálnom striatume: mechanizmus túžby po závislosti od kokaínu. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583-6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamín v zneužívaní a závislosti na drogách: výsledky zobrazovacích štúdií a dôsledky liečby. Arch. Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, a kol. Znížená aktivita dopamínu v kaudáte a predbežné dôkazy o limbickom postihnutí dospelých s poruchou pozornosti / hyperaktivity. Arch. Gen. Psychiatry. 2007b; 64: 932-940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, a kol. Hladiny transportéra dopamínu v mozgu u dospelých liečených ADHD a doteraz neliečených dospelých. Neuroimage. 2007c; 34: 1182-1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, a kol. Výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu v striate u detoxikovaných alkoholikov: možné orbitofrontálne postihnutie. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700-12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, a kol. Zvýšenie hladiny dopamínu v dopamíne nevyvoláva túžbu u užívateľov kokaínu, pokiaľ nie sú spojené s narážkami na kokaín. Neuroimage. 2008, 39: 1266-1273. [Článok bez PMC] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Reakcie dopamínu sú v súlade so základnými predpokladmi formálnej teórie učenia. Nature. 2001, 412: 43-48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, a kol. Dostupnosť dopamínového D2 receptora u pacientov závislých od opiátov pred a po vysadení naloxónom. Neuropsychofarmakologie. 1997, 16: 174-182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Dopamínový transportér: ostražitá hraničná kontrola pre psychostimulačné pôsobenie. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronálne reakcie vo ventrálnom striateum makaka. Behave. Brain Res. 1993, 55: 243-252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mechanizmy, ktorými môžu dopamínové receptory ovplyvňovať synaptickú plasticitu. Ann .. NY Acad. Sci. 2003, 1003: 241-249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, a kol. Zvýšená obsadenosť dopamínových receptorov v ľudskom striate počas túžby po vyvolaní kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 2716-2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, a kol. Zníženie príjmu striatalu 6-FDOPA so zvyšujúcou sa dĺžkou vysadenia kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 1997, 17: 402-409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, a kol. Znížená dostupnosť dopamínového transportéra u fajčiarov - štúdia SPECT s duálnym izotopom. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatrami. 2008, 32: 274-279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Ľudská striatálna reakcia na najdôležitejšie nevyznávajúce stimuly. J. Neurosci. 2003, 23: 8092-8097. [PubMed]