Signál kappa-opioidného receptora v Striatum ako potenciálny modulátor prenosu dopamínu v závislosti od kokaínu (2013)

, 2013; 4: 44.
Publikované online 2013 Jun 3. doi:  10.3389 / fpsyt.2013.00044
PMCID: PMC3669800
 

abstraktné

Závislosť od kokaínu je sprevádzaná znížením signalizácie striatálneho dopamínu, merané ako pokles väzby receptora dopamínu D2, ako aj otupenie dopamínu v striate. Tieto zmeny v dopamínovom prenose majú klinický význam a bolo preukázané, že korelujú s kokaínovým správaním a reakciou na liečbu závislosti od kokaínu. Mechanizmy prispievajúce k hypodopaminergnému stavu v závislosti od kokaínu však nie sú známe. Tu sa zaoberáme zobrazovacími štúdiami pozitrónovej emisnej tomografie (PET), ktoré ukazujú zmeny väzbového potenciálu receptora D2 a prenosu dopamínu u užívateľov užívajúcich kokaín a ich význam pri správaní, pri ktorom sa vyhľadáva kokaín. Na základe štúdií na zvieratách a ľuďoch navrhujeme, aby systém kappa receptor / dynorfín, kvôli svojmu vplyvu na prenos dopamínu a upreguláciu po vystavení kokaínu, mohol prispieť k hypodopaminergnému stavu hlásenému v závislosti od kokaínu, a mohol by teda byť relevantným cieľom liečby. rozvoj.

Kľúčové slová: zobrazovanie, kappa opioidný receptor, dopamín, závislosť na kokaíne, striatum, dopamínový receptor

úvod

Štúdie zobrazujúce neurochémiu spojenú so závislosťou od kokaínu u ľudí sa vo veľkej miere zamerali na dopamínovú signalizáciu v striate. Tieto štúdie ukazujú, že pre-synaptické uvoľňovanie dopamínu v reakcii na podávanie stimulancií sa znižuje u pacientov užívajúcich kokaín v porovnaní so zdravými kontrolami. To má dôležité dôsledky pre túto poruchu, pretože sa ukázalo, že zníženie uvoľňovania dopamínu koreluje so zvýšeným správaním pri vyhľadávaní kokaínu. Dôležité je, že zobrazovacie štúdie sa uskutočňovali pri abstinencii 14 dní, ktorá má klinický význam, pretože predchádzajúce štúdie ukázali, že osoby užívajúce kokaín, ktoré dosahujú 2 týždne abstinencie, majú lepšiu odpoveď na liečbu v porovnaní s tými, ktorí ju nemajú (Bisaga et al., ; Oliveto a kol., ). Očakáva sa teda, že lepšie pochopenie mechanizmov za únikom uvoľneného dopamínu bude mať vplyv na vývoj liečby. Medzi možnými mechanizmami, o ktorých je známe, že regulujú uvoľňovanie striatálneho dopamínu, je dynorfín pôsobiaci na kappa receptor. Ukázalo sa, že aktivácia kappa receptora v striate podporuje inhibíciu uvoľňovania dopamínu indukovanú stimulanciou, okrem hladín striatálneho dopamínu a aktivity dopamínových neurónov (pozri prehľad Koob a Le Moal, ; Muschamp a Carlezon, ). Okrem toho zo štúdií na ľuďoch a zvieratách vyplýva, že po chronickej expozícii kokaínu je dynorfín významne upregulovaný a že tento účinok je dlhodobý (pozri prehľad Koob a Le Moal, ; Muschamp a Carlezon, ), ktoré by mohli zodpovedať za pokles dopamínovej signalizácie pozorovanej po 2 týždňoch abstinencie v štúdiách zobrazovania u ľudí. Tu uvádzame údaje naznačujúce, že zvýšenie hladiny dynorfínu vyvolané kokaínom môže prispieť k hypodopaminergnému stavu pozorovanému pri závislosti od kokaínu.

PET zobrazovanie dopamínového prenosu v závislosti od kokaínu

Zásady zobrazovania PET

Pozitrónová emisná tomografia (PET) umožňuje zobrazovanie neurochémie spojenej s drogovou závislosťou v ľudskom mozgu. Tento spôsob zobrazovania využíva ligandy značené rádionuklidmi, ktoré sa viažu na špecifický receptor a rádioligandy, ktoré sa najčastejšie používajú pri výskume závislosti, označujú receptory dopamínu. Radiotracery, ktoré označujú rodinu receptorov dopamínu typu 2 (označované ako D2), môžu byť tiež použité na meranie zmien v extracelulárnom dopamíne. To sa uskutočňuje zobrazovaním rádioaktívnych látok, ktoré sú citlivé na zmeny v extracelulárnom dopamíne, a získaním skenov pred a po podaní psychostimulantu (ako je amfetamín alebo metylfenidát). Tieto stimulanty zvyšujú hladiny extracelulárneho dopamínu, čo má za následok redukciu dopamínových receptorov, ktoré sú k dispozícii na naviazanie na rádioaktívny indikátor, znázornené na obrázku. Figure1.1, Z dôvodov, ktoré nie sú úplne pochopené, môže byť táto metóda použitá u väčšiny rádioaktívnych detektorov D2 receptora, ale nie u rádioaktívnych látok, ktoré sa viažu na receptor D1. Z tohto dôvodu môžu byť zobrazovacie štúdie používajúce rádioaktívne detektory receptora D2 (ako napríklad [11C] racloprid alebo [18F] fallyprid) použité na meranie zmien endogénneho dopamínu, zatiaľ čo rádioaktívne indikátory, ktoré označujú receptor D1 (ako napríklad [11C] NNC112 alebo [11C])SCH23390) (Abi-Dargham a kol., ; Chou a kol., ; Laruelle, ; Martinez a Narendran, ).

Obrázok 1 

Skenovanie PET u zdravého subjektu a subjektu závislého od kokaínu, Porovnanie vrchných panelov (podávanie pred a po amfetamíne) u zdravej kontroly ukazuje, že naviazanie rádiostimulátora ([11C] raclopridu) sa znižuje v striate po amfetamíne. ...

Hlavným výsledkom merania v rádioligandových zobrazovacích štúdiách je väzba receptora na rádioaktívny indikátor, označovaný ako BPND, definovaný ako pomer špecifickej a nešpecifickej väzby (Innis et al., ). Zmena v extracelulárnom dopamíne, ktorá je výsledkom podávania stimulancií, sa meria porovnaním východiskovej hodnoty BPND (pred-stimulačná aplikácia) a BPND po stimulante. Toto sa používa na odvodenie percentuálnej zmeny v BPND alebo ABPND, definovanej ako [(BPNDbaseline - BPNDchallenge) / BPNDbaseline]. Predchádzajúce štúdie na subhumánnych primátoch ukázali, že ABPND koreluje lineárne so zmenami extracelulárneho dopamínu, merané mikrodialýzou (Breier et al., ; Endres a kol., ; Laruelle a kol., ). ABPND teda poskytuje nepriame meranie pre-synaptického uvoľňovania dopamínu indukovaného stimulantom a môže sa použiť na charakterizáciu zmien v dopamínovej signalizácii, ktoré sa vyskytujú v závislosti od kokaínu.

PET zobrazovanie dopamínových receptorov pri závislosti od kokaínu

K dnešnému dňu sa uskutočnilo šesť štúdií zobrazujúcich receptor D2 u pacientov užívajúcich kokaín a tieto štúdie konzistentne ukazujú pokles väzby v striate v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolami (Volkow et al., , , ; Martinez a kol., , , ). Pokles je o 15 – 20% a vyskytuje sa vo ventrálnom aj dorzálnom striate. Dôležité je, že zvieratá s nízkymi hladinami receptora D2 v striate, pred expozíciou liečivu, vykazujú väčšie podávanie kokaínu (Morgan et al., ; Czoty a kol., ; Nader a kol., ; Dalley a kol., ). Zobrazovacie štúdie na ľuďoch ukazujú, že väzba nízko striatálneho receptora D2 u pacientov užívajúcich kokaín v striate je v korelácii so znížením metabolizmu glukózy v orbito-frontálnom kortexe a cingulárnom gyruse, ktoré spôsobujú pohon a ovplyvňujú a môžu viesť k pokračujúcemu správaniu užívania liekov (Volkow et al., , ). Niekoľko autorov navrhlo, aby zmeny v väzbe na receptor D2 v závislosti mohli odrážať zraniteľnosť voči správnemu podávaniu drog, ako je nedostatok kognitívnej kontroly alebo zvýšená impulzivita (Everitt et al., ; Dalley a kol., ; Groman a Jentsch, ).

Jedna štúdia zobrazujúca PET merala väzbu D1 receptora pri zneužívaní kokaínu (Martinez et al., ). Táto štúdia nepreukázala žiadny rozdiel vo väzbe receptora D1 u pacientov užívajúcich kokaín v porovnaní s kontrolami, čo je v súlade so štúdiou post mortem receptorovej mRNA striatálneho D1 (Meador-Woodruff et al., ). Avšak zobrazovacia štúdia tiež ukázala, že v rámci subjektov závislých od kokaínu bola nízka väzba D1 receptora vo ventrálnom striatu spojená s väčšími možnosťami vlastného podávania kokaínu. Tento nález teda môže predstavovať fenotyp, v ktorom je väzba nízkeho receptora D1 v limbickom striate spojená s väčšou zraniteľnosťou voči zosilňujúcim účinkom kokaínu. To je v súlade s farmakologickými štúdiami na ľuďoch, čo ukazuje, že stimulácia receptorov D1 znižuje, zatiaľ čo blokáda receptora D1 zvyšuje, posilňujúce účinky kokaínu (Haney et al., , ). Súhrnne tieto štúdie naznačujú, že znížená signalizácia na receptore D1 môže byť spojená s väčším správaním užívania kokaínu.

Uvoľňovanie PET dopamínu u užívateľov zneužívajúcich kokaín

Zobrazovacie štúdie merajúce pre-synaptické uvoľňovanie dopamínu ukazujú, že závislosť na kokaíne je spojená so znížením citlivosti dopamínového systému na stimuláciu stimulantom. Napríklad u zdravých ľudských dobrovoľníkov podávanie psychostimulantu vedie k zníženiu väzby [11C] raclopridu (ΔBPND) 15 – 20% (Volkow et al., ; Drevets a kol., ; Martinez a kol., ; Munro a kol., ), ale u užívateľov užívajúcich kokaín je zníženie väzby [11C] raclopridu významne otupené (Volkow et al., ; Malison a kol., ; Martinez a kol., , ). Štyri štúdie teda ukázali, že závislosť od kokaínu je spojená so zníženým vytesňovaním [11C] raclopridu po podaní stimulancií v porovnaní so zdravými kontrolami, čo predstavuje zníženie predsynaptického uvoľňovania dopamínu. Štúdie PET zobrazovania tiež ukazujú, že zneužívanie kokaínu je spojené so zníženým príjmom [18F] DOPA a so striatálnym vezikulárnym monoamínovým transportérom 2, ktorý poskytuje meranie pre-synaptických zásob dopamínu (Wu et al., ; Narendran a kol., ).

Okrem zníženia uvoľňovania dopamínu vyvolaného stimulantmi, PET zobrazovanie tiež ukázalo, že hladiny dopamínu v pokojovom stave (bez akéhokoľvek podania stimulancií) sú znížené v závislosti od kokaínu. To sa uskutočňuje zobrazením receptorov D2 pred a po akútnej deplécii endogénneho dopamínu pomocou alfa-metyl-para-tyrozínu (AMPT). Zobrazovanie po podaní AMPT teda vedie k zvýšeniu väzby [11C] raclopridu, na rozdiel od zníženia pozorovaného po podaní stimulancií (Martinez et al., ). Podávanie AMPT viedlo k zvýšeniu 11.1 ± 4.4% v viazaní [11C] raclopridu v striate na zdravé kontroly, ale iba 5.7 ± 5.9% pre dobrovoľníkov závislých od kokaínu (Martinez et al., ), čo naznačuje, že bazálne hladiny dopamínu sú znížené pri zneužívaní kokaínu.

Súhrnne, zobrazovacie štúdie pri zneužívaní kokaínu konzistentne ukazujú zníženie prenosu striatálneho dopamínu v porovnaní so zdravými kontrolami, merané ako zníženie predsynaptického uvoľňovania dopamínu (Volkow et al., ; Malison a kol., ; Martinez a kol., , ) a znížených základných hladín endogénneho dopamínu (Martinez et al., ). Podobné nálezy boli preukázané u hlodavcov (Parsons et al., ; Robertson a kol., ; Rossetti a kol., ; Weiss a kol., ; Gerrits a kol., ) a primáty (okrem človeka) (Castner et al., ; Kirkland Henry a kol., ). Závislosť od kokaínu je teda spojená s hypodopaminergným stavom, ktorý koreluje so správaním, ktoré prispieva k závislosti a relapsu (Melis et al., ). Dôležité je, že PET skeny vykazujúce otupené uvoľňovanie dopamínu boli získané približne po týždňoch abstinencie 2, aby sa zabránilo akútnemu účinku kokaínu na signalizáciu dopamínu a vzhľadom na klinický význam tohto časového bodu. Predchádzajúce štúdie ukázali, že osoby užívajúce kokaín, ktoré môžu dosiahnuť 2 týždne abstinencie, majú lepšiu odpoveď na liečbu v porovnaní s tými, ktorí ju nemajú (Bisaga et al., ; Oliveto a kol., ).

Význam hypodopaminergného stavu pri zneužívaní kokaínu

Vplyv prenosu dopamínu na závislosť sa preukázal už celé desaťročia, ale jeho skutočná úloha pri sprostredkovaní posilňujúcich účinkov drog zneužívania zostáva predmetom diskusie. Dopamín sa nezdá, že by len signalizoval „odmenu“ (drogy alebo prirodzené odmeny), hoci dopamínové neuróny v reakcii na príjem odmeny a počas očakávania odmeny. Signalizácia dopamínu však s väčšou pravdepodobnosťou sprostredkováva posilňujúce účinky prirodzených odmien a zneužívaných drog a robí správanie potrebné na získanie odmeny s väčšou pravdepodobnosťou opakovania (Schultz, ; Berridge, ; Wise, ; Salamone a Correa, ). Avšak zobrazovacie štúdie v závislosti od kokaínu konzistentne ukazujú, že predsynaptický dopamín je v porovnaní s kontrolami znížený, čo naznačuje, že táto porucha je spojená s hypodopaminergným stavom. Toto hrá kľúčovú úlohu pri hľadaní a užívaní drog, dokonca aj po predĺžených obdobiach bez užívania drog (Melis et al., ).

Zobrazovacie štúdie u ľudí, ktorí zneužívajú kokaín, ukazujú, že otupené uvoľňovanie dopamínu koreluje so zvýšením samoobsluhy kokaínu (Martinez et al., , ). Tieto štúdie ukázali, že nízke uvoľňovanie dopamínu u pacientov užívajúcich kokaín, merané ako ABPND, bolo spojené s rozhodnutím o užívaní kokaínu v prítomnosti konkurenčných non-drogových posilňovačov. Neschopnosť subjektov závislých od kokaínu s nízkym uvoľňovaním dopamínu zmeniť ich správanie možno považovať za neschopnosť reagovať na alternatívne zdroje odmeňovania. To je v súlade s teóriou, že znížená funkcia dopamínu v závislosti má za následok zníženie záujmu o stimuly, ktoré nesúvisia s drogami, a zvýšenú citlivosť na zvolený liek (Melis et al., ).

Tieto štúdie nastoľujú otázku týkajúcu sa mechanizmu tohto poklesu predsynaptického uvoľňovania dopamínu. Predchádzajúce štúdie na zvieratách ukázali, že vystavenie kokaínu vedie k zníženému prepáleniu dopamínových neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti (Brodie a Dunwiddie, ; Lacey a kol., ; Ackerman a White, ; Gao a kol., ). Po vysadení kokaínu boli zaznamenané aj poklesy extracelulárnych hladín dopamínu v nucleus accumbens (Parsons et al., ; Robertson a kol., ; Rossetti a kol., ; Weiss a kol., ). Bolo tiež preukázané, že podávanie kokaínu mení citlivosť autoreceptorov D2 stredného mozgu (Gao et al., ; Lee a kol., ; Marinelli a kol., ), ktoré by mohli znížiť uvoľňovanie pred synaptického dopamínu. Okrem týchto funkčných zmien v dopamínovej signalizácii štúdie na zvieratách tiež ukázali, že vystavenie kokaínu spôsobuje morfologické zmeny v dopamínových neurónoch. Tieto zahŕňajú zmeny hustoty a morfológie dendritickej chrbtice a redukciu veľkosti dopamínových neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti (Melis et al., ).

V súčasnosti nie je známe, či sa tieto zmeny vyskytujú v ľudskom mozgu. Štúdie ľudského dopamínu transportéra dopamínu (DAT), ktoré môžu slúžiť ako marker integrity dopamínových neurónov (Fusar-Poli a Meyer-Lindenberg, ), ukazujú, že DAT je zvýšený v post mortem štúdiách o zneužívaní kokaínu (Little et al., , ). Zobrazovacie štúdie však ukazujú, že DAT sa po ukončení užívania kokaínu krátkodobo zvyšuje, ale čoskoro sa vráti na kontrolné hladiny (Volkow et al., ; Wang a spol., ; Malison a kol., ). Meranie samotného viazania DAT však pravdepodobne neodhalí morfologické zmeny dopamínových neurónov a ešte nie sú k dispozícii iné prostriedky na vyšetrenie tohto javu u ľudí. Pokiaľ ide o dopamínové receptory v strednom mozgu, jedna štúdia u užívateľov zneužívajúcich metamfetamín a druhá u pacientov užívajúcich kokaín ukázala, že väzba receptora D3 je zvýšená v oblasti substantia nigra / ventrálnej tegmentálnej oblasti (SN / VTA) v porovnaní s kontrolami (Matuskey et al., ; Boileau a kol., ). Špecifická úloha receptora D3 pri modulácii prenosu dopamínu a jeho funkcie ako autoreceptora je stále veľmi diskutovaná (Sokoloff et al., ). Avšak vzhľadom na možné dôsledky tohto receptora na moduláciu syntézy dopamínu a uvoľňovanie (pre prehľad, Gross a Drescher, ), zvýšenie hladín receptora D3 v SN / VTA môže prispieť k hypodopaminergnému stavu pozorovanému pri závislosti.

Okrem zmien v samotných dopamínových neurónoch je možné, že iné systémy neurotransmiterov môžu regulovať dopamínový systém. Kandidátmi sú glutamátergické, GABAergné, serotoninergné alebo noradrenergné aferenty na dopamínové a striatálne neuróny, ktoré boli preskúmané skôr (Melis et al., ; Gerfen a Surmeier, ). V tomto prehľade sa zameriavame na systém kappa / dynorfín ako potenciálny modulátor uvoľňovania dopamínu pri zneužívaní kokaínu z nasledujúcich dôvodov: (1) medzi neurotransmitermi, ktoré modulujú prenos dopamínu, dôkazy zo štúdií na ľuďoch a zvieratách ukazujú, že expozícia kokaínu významne zvyšuje reguláciu signalizácia kappa / dynorphin (pre posúdenie pozri Wee a Koob, ; Muschamp a Carlezon, ); (2) v striate, signalizácia dynorfínu silne reguluje signalizáciu dopamínu a štúdie na zvieratách ukazujú, že aktivácia systému kappa znižuje uvoľňovanie pre-synaptického dopamínu (Koob a Le Moal, ; Muschamp a Carlezon, ). Zvýšená aktivita striatálneho dynorfínu na kappa receptore by teda mohla byť kompenzačná adaptácia, ktorá inhibuje uvoľňovanie dopamínu vyvolaného psychostimulantmi (Koob a Le Moal, ; Muschamp a Carlezon, ).

Dynorphin a kappa receptory

Signalizácia kappa receptora / dynorfínu

Dynorphin (DYN) je triedou peptidov štiepených z prodynorfínu, ktoré zahŕňajú dynorfín A a B (a ďalšie), ktoré majú vysokú afinitu k kappa receptoru (KOR) (Chen et al., ). V súčasnosti bol klonovaný iba jeden podtyp KOR (typ 1) a zatiaľ čo typy 2 a 3 boli hypoteticky potvrdené, ešte nie sú plne charakterizované (Shippenberg et al., ). V posledných rokoch boli vyvinuté selektívne agonisty a antagonisty KOR, ktoré umožňujú skúmať neurochemické a behaviorálne účinky systému DYN / KOR. KOR agonisti zahŕňajú arylacetamidy U69593 a U50488a salvinorín A, prirodzene sa vyskytujúci alkaloid nachádzajúci sa v rastline Salvia divinorum (Von Voigtlander a Lewis, ; Lahti a kol., ; Roth a kol., ). Medzi selektívne antagonisty KOR patria nor-binaltorfimín (nor-BNI), 5-guanidinonaltrindol (GNTI) a JDTic (Endoh et al., ; Jones a Portoghese, ; Carroll a kol., ). Aktivácia KOR je averzívna ako u ľudí, tak u zvierat, a agonisti KOR nie sú sami podávaní zvieratami (Mucha a Herz, ; Tang a Collins, ; Pfeiffer a kol., ; Bals-Kubik a kol., ; Walsh a kol., ; Wadenberg, ), hoci to isté sa nedá povedať o niektorých ľuďoch.

Signalizácia KOR je komplexná a ukázalo sa, že agonisti aktivujú, inhibujú a / alebo nemajú žiadny účinok na signalizáciu downstream (tj cAMP, IP3 / DAG a Ca2+) v závislosti od experimentálnych podmienok (Tejeda et al., ). Je pravdepodobné, že agonisty KOR sú invertované U- efekty tvaru, kvôli schopnosti KOR prijímať aj inhibičný Gp3, Gαioza Gα16a stimulačné Gas, G-proteíny (Law et al., ; Tejeda a kol., ). Koncentrácie nanomolárnych ligandov majú za následok získavanie inhibičných G-proteínov a zníženie excitability membrány, ako aj uvoľňovanie vysielača prostredníctvom stimulácie K+-kanálová aktivita (Grudt a Williams, ) a inhibíciu Ca2+-kanálová a predsynaptická uvoľňovacia aktivita (Gross et al., ; Iremonger a Bains, ). Naproti tomu koncentrácie sub-nanomolárnych ligandov môžu viesť ku kondenzácii KOR na Gαs a spôsobiť opačné účinky (Crain a Shen, ; Tejeda a kol., ). Treba poznamenať, že aktivita KOR môže modulovať D2 autoreceptorovo závislé zníženie uvoľňovania dopamínu signalizačnou interakciou (Jackisch et al., ; Acri a kol., ; Fuentealba a kol., ).

Kappa receptor / dynorfín v priamych a nepriamych cestách striata

Stredné ostnaté neuróny (MSN) môžu byť rozdelené do najmenej dvoch podskupín podľa ich projekčných miest a proteínov, ktoré exprimujú (Gerfen, ; Gerfen a Surmeier, ). „Priama“ alebo striatonigrálna dráha vytvorená z MSN, ktoré premietajú monosynapticky do mediálneho globus pallidus a späť do teliesok dopamínových neurónov substantia nigra. MSN z priamej dráhy exprimujú dopaminergný receptor D1, muskarínový receptor M4, substanciu P a dynorfín. Nepriama striatopalidálna dráha je zložená z MSN, ktoré premietajú do laterálnej globus pallidus, ktoré dosahujú substantia nigra cez synaptické relé cez laterálne globus pallidus a subthalamické jadro. Tieto MSN exprimujú dopaminergný receptor D2, receptory adenozínu a enkefalín. Treba poznamenať, že segregácia týchto dvoch populácií MSN bola stanovená v dorzálnom striate, ale že niekoľko štúdií ukazuje, že subpopulácia MSNs v NAc sa javí ako koexpresia D1 a D2 receptorov (George a O'Dowd, ; Valjent a kol., ). Dopamín môže aktivovať alebo inhibovať cyklickú AMP-dependentnú signalizáciu prostredníctvom D1 receptora resp. D2 receptora, ako je uvedené nižšie. Preto je pravdepodobné, že dopamín bude mať rozdielne účinky na D1- a D2-exprimujúce MSN a nedávne údaje naznačujú, že podávanie kokaínu aktivuje signálne dráhy v D1-exprimujúcom, ale aktívne ich inhibuje v D2-exprimujúcich MSN (McClung et al., ; Bateup a kol., ), ktoré by mohli zodpovedať za nerovnováhu medzi priamymi a nepriamymi cestami závislosti (Lobo et al., ; Pascoli a kol., ).

Receptory D1 získavajú adenylyl cyklázu prostredníctvom aktivácie stimulačného Gas a následne stimulujú produkciu adenozínového 3 *, 5-monofosfátu (cAMP), čo vedie k aktivácii signálnych dráh závislých od proteínkinázy A (PKA). Na rozdiel od toho receptor D2 inhibuje cesty adenylylcyklázy a cAMP / PKA rekrutovaním inhibičného Gai, Kokaín teda aktivuje signálnu dráhu PKA hlavne prostredníctvom aktivácie receptora D1 a manipulácia tejto dráhy mení reakcie správania na kokaín (Girault, ). Jedným z downstream cieľov PKA je transkripčný faktor CREB. Je zaujímavé, že zatiaľ čo nadmerná expresia CREB v nucleus accumbens znižuje odmeňujúce vlastnosti kokaínu, nadmerná expresia dominantne negatívnej formy ho zvyšuje (Carlezon et al., ; Walters a Blendy, ; McClung a Nestler, ) naznačujúc, že ​​aktivácia CREB by mohla pôsobiť proti postsynaptickým účinkom kokaínu, a teda znížiť behaviorálnu reakciu na kokaín. Jeden z downstream génov regulovaných CREB v nucleus accumbens kóduje preprodynorfín, prekurzorový génový produkt dynorfínu (McClung a Nestler, ). Aktivácia kapa receptora znižuje uvoľňovanie dopamínu vyvolané kokaínom (prehľad pozri Wee a Koob, ; Muschamp a Carlezon, ). Stimulácia receptora D1 teda zvyšuje expresiu dynorfínu, ktorá môže byť blokovaná antagonistami receptora (Liu a Graybiel, ). Preto sa navrhuje, že aktivácia dráhy D1 / PKA / CREB by mohla pôsobiť proti účinkom kokaínu syntézou a uvoľňovaním dynorfínu (prehľad pozri Wee a Koob, ; Muschamp a Carlezon, ), znázornené na obr Figure22.

Obrázok 2 

Model, ktorým by systém dynorfín / kappa mohol pôsobiť proti uvoľňovaniu dopamínu vyvolaného kokaínom, Podávanie kokaínu zvyšuje hladiny dopamínu. Viazanie dopamínu na receptor D1 exprimované stredne ostnatými neurónmi zo striatonigrálnej dráhy (priame ...

Kappa receptor / dynorfín a dopamínová signalizácia

Ukázalo sa, že receptorový systém DYN / KOR hrá významnú úlohu pri regulácii striatálneho prenosu dopamínu. Imunoreaktívne axónové terminály DYN pochádzajúce z MSN exprimujúcich D1 receptor sa nachádzajú v kaudáte, putamene a nucleus accumbens (Hurd a Herkenham, ; Van Bockstaele a kol., ). KOR je exprimovaný pre- a postsynapticky na dopamínových neurónoch a pre-synaptický KOR je označený ako DAT na dopamínových axónových termináloch, čo naznačuje, že tento systém úzko reguluje mezoaccumbálne dopamínové neuróny (Svingos et al., ).

Niekoľko štúdií na zvieratách ukázalo, že podávanie agonistu KOR znižuje hladiny dopamínu v striatum a aktivitu neurónov dopamínu v nucleus accumbens a ventrálnej oblasti tegmentu (Di Chiara a Imperato, ; Heijna a kol., , ; Donzanti a kol., ; Spanagel a kol., ; Maisonneuve a kol., ; Xi a kol., ; Thompson a kol., ; Margolis a kol., ; Zhang a kol., ). Aktivácia KOR v skutočnosti znižuje bazálne hladiny dopamínu a stimulačne indukované uvoľňovanie dopamínu (kokaín) (Spanagel et al., ; Maisonneuve a kol., ; Carlezon a kol., ; Gehrke a kol., ). Reverzná dialýza do nucleus accumbens redukuje extracelulárny dopamín (Donzanti et al., ; Zhang a kol., ). Tento účinok sa pozoruje najmä vtedy, keď sa agonista KOR podáva do striata, zatiaľ čo podávanie do VTA sa javí ako druhovo závislé (Spanagel a kol., ; Chefer a kol., ; Ford a kol., ; Margolis a kol., ).

Ukázalo sa, že aktivácia KOR inhibuje elektricky vyvolané [3H] uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens (Heijna et al., ; Yokoo a kol., ), ktorý tiež ukazuje, že aktivácia tohto receptora znižuje prenos striatálneho dopamínu. Nedávno Chefer a kol. () ukázali, že delécia KOR je spojená so zvýšením bazálneho uvoľňovania dopamínu. Alternatívne môžu antagonisty KOR stimulovať uvoľňovanie dopamínu v striatu (Maisonneuve et al., ; Vy a kol., ; Beardsley a kol., ). Nakoniec, opakované podávanie agonistu KOR znižuje striatálnu hustotu receptora D2 (Izenwasser et al., ). Tieto zistenia ukazujú, že signalizácia DYN / KOR má inhibičnú kontrolu nad uvoľňovaním dopamínu a signalizáciou dopamínového receptora v striatu (Bruijnzeel, ; Wee a Koob, ) a demonštrujú, že nadmerná aktivácia KOR významne znižuje prenos striatálneho dopamínu, nezávisle od spôsobu použitého na meranie prenosu dopamínu.

Predovšetkým zobrazovacie štúdie ukazujú, že okrem závislosti od kokaínu má závislosť od iných návykových látok za následok aj tlmené predsynaptické uvoľňovanie dopamínu, merané pomocou PET. Toto zistenie bolo hlásené aj v štúdiách závislosti od alkoholu, metamfetamínu, opiátov a tabaku (Martinez et al., , ; Busto a kol., ; Wang a spol., ). Aj keď niektoré štúdie ukázali, že systém DYN / KOR hrá úlohu aj pri týchto poruchách (prehľad pozri Wee a Koob, ; Koob, ) je účinok expozície liečivám na KOR a DYN menej jasný a môže byť dokonca znížený v závislosti od metamfetamínu a závislosti od opiátov (Drakenberg et al., ; Frankel a kol., ). Na objasnenie interakcie medzi systémom DYN / KOR a signalizáciou dopamínom pri týchto poruchách sú potrebné ďalšie štúdie.

Receptor Kappa / Dynorphin pri zneužívaní kokaínu

Boli vykonané tri postmortálne štúdie skúmajúce väzbu KOR pri zneužívaní kokaínu. Prvý z nich, Hurd a Herkenham (), vykazovali dvojnásobné zvýšenie väzby KOR v kaudáte, ale nie v putamene alebo ventrálnom striatu, u jedincov závislých od kokaínu v porovnaní s kontrolnými jedincami. Mash a Staley () použité in vitro autorádiografia a väzba ligandu na mapovanie KOR v mozgu zneužívateľov kokaínu a vykazovala dvojnásobný nárast v predných a ventrálnych sektoroch kaudátu a putaménu a jadra accumbens v porovnaní s kontrolami. Podobné výsledky uvádza Staley a kol. (), ktorí použili rádioaktívne značenie na meranie KOR a hlásili významné zvýšenie KOR v caudate, putamene a nucleus accumbens pri vystavení kokaínu v porovnaní s kontrolným mozgovým tkanivom. Tieto štúdie demonštrujú, že zneužívanie alebo závislosť od kokaínu je spojená so signifikantnou zvýšenou reguláciou KOR v striate. Doteraz však žiadny človek in vivo Zobrazovacie štúdie KOR boli publikované v súvislosti so zneužívaním kokaínu. Kým predchádzajúce štúdie PET zobrazovali mu opioidný receptor pri závislosti od kokaínu (Zubieta et al., ; Gorelick a kol., ), PET zobrazenie KOR nebolo doteraz možné kvôli nedostatku vhodného rádioaktívneho značkovača. Preto nebolo možné vykonať koreláciu s klinickými výsledkami, ako je napríklad správanie pri vyhľadávaní kokaínu. Okrem toho tieto postmortálne štúdie nemerali markery prenosu dopamínu (ako je hustota receptorov alebo hladiny dopamínu), takže zostáva neznáme, či sa zvýšenie signalizácie KOR zhoduje so znížením dopamínovej signalizácie do značnej miery opísaným v zobrazovacích štúdiách PET. Meranie väzby KOR a prenosu dopamínu u tých istých jedincov si bude vyžadovať vývoj nových rádioaktívnych látok pre KOR.

Podávanie kokaínu a dynorfín

Niekoľko štúdií na zvieratách ukázalo, že opakované podávanie kokaínu zvyšuje hladiny DYN, mRNA prodynorfínu a mRNA preprodynorfínu. Počiatočné štúdie merali hladiny peptidov a ukázali, že chronické dávkovanie kokaínu zvyšuje hladiny striatálneho dynorfínu o 40 – 100% (Sivam, ; Smiley a kol., ). Ďalšie štúdie, ktoré merajú mRNA prodynorfínu a preprodynorfínu, namiesto hladín peptidov, replikovali tieto zistenia. Daunais a kol. (Daunais a kol., , ; Daunais a McGinty, , ) ukázali, že samoaplikácia kokaínu zvyšuje mRNA preprodynorfínu v caudate / putamene o viac ako 100%. Podobné výsledky boli hlásené aj v štúdiách iných skupín, kde sa preukázalo, že podávanie kokaínu zvyšuje hladiny mRNA preprodynorfínu 50 – 100% v caudate / putamene potkanov a myší (Yuferov et al., ; Zhou a spol., ; Jenab a kol., ; Schlussman a kol., , ; Zhang a kol., ). Spangler a kol. (, ) preukázali, že kokaín zvýšil prodynorfínovú mRNA v caudate / putamene o 40% a že tieto hladiny zostali zvýšené dni. Celkovo vyššie uvedené štúdie na hlodavcoch stále uvádzajú, že podávanie kokaínu zvyšuje mRNA DYN, prodynorfínu a preprodynorfínu s hladinami v rozmedzí približne od 40 do 100%. Predchádzajúce štúdie ukázali, že hladiny mRNA DYN peptidu a prodynorfínu / preprodynorfínu navzájom korelujú, čo naznačuje, že zvýšenie mRNA úzko odráža zvýšenie samotného peptidu (Li et al., ; Siva, ).

Tieto nálezy na hlodavcoch sa replikovali v štúdiách opíc a ľudí rhesus. Fagergren a kol. () uskutočnili štúdiu na opiciach rhesus, ktoré si samy podali kokaín, a preukázali, že hladiny mRNA prodynorfínu sa zvýšili v dorsolaterálnom kaudáte (83%), centrálnom kaudáte (34%) a dorzálnych putamenoch (194%). U ľudí Hurd a Herkenham () prvýkrát uviedli, že zneužívanie kokaínu bolo spojené s nárastom mRNA preprodynorfínu v putamene a caudate v postmortálnej štúdii u pacientov, ktorí zneužívali kokaín, v porovnaní s kontrolnými jedincami. Nedávno Frankel a kol. () merali hladiny DYN peptidu v postmortálnej štúdii u osôb, ktoré zneužívajú kokaín a kontrolných jedincov, a zaznamenali významné zvýšenie DYN v kaudáte a trend k významnému zvýšeniu putaménu v porovnaní s kontrolnými jedincami. Vo ventrálnom pallidum sa pozorovalo veľmi veľké zvýšenie, ale nezistil sa žiadny rozdiel v talamoch, frontálnom, temporálnom, parietálnom a týlnom kortexe. Celkovo tieto štúdie naznačujú, že expozícia kokaínu zvyšuje striatálnu DYN signalizáciu na kappa receptore u hlodavcov, nehumánnych primátov a ľudí. Vzhľadom na účinok DYN na dopamínovú signalizáciu je pravdepodobné, že trvalé zvýšenie hladín DYN expozíciou kokaínu sa podieľa na hypodopaminergnom stave opísanom u osôb užívajúcich kokaín.

Tieto zistenia v štúdiách u ľudí a zvierat naznačujú, že liečby, ktoré sa zameriavajú na signalizáciu KOR, budú modulovať správanie pri vyhľadávaní kokaínu. Štúdie na zvieratách skúmajúce účinok podávania agonistu KOR alebo antagonistu KOR na vlastné podávanie kokaínu sú však zmiešané (prehľad pozri Wee a Koob, ; Butelman a kol., ). Čiastočne tento účinok závisí od použitého zosilňovacieho plánu, od podaných dávok liečiva a od načasovania účinku, pretože zmeny v KOR / DYN majú pomalý nástup (Wee a kol., ; Knoll a kol., ). Okrem toho sa zdá, že systém DYN / KOR hrá dôležitejšiu úlohu pri sprostredkovaní averzívnych účinkov, ktoré sa vyskytujú pri vystavení kokaínu.

Kappa receptor / dynorfín a stresom vyvolané správanie sa pri vyhľadávaní kokaínu

Štúdie na zvieratách skúmali vzťah medzi aktiváciou KOR a správaním pri vyhľadávaní kokaínu vyvolaným stresom. DYN sa uvoľňuje ako reakcia na fyzický stres v striate, amygdale a hippocampe (Shirayama et al., ; Land a kol., ) a blokáda KOR znižuje účinky stresu na správanie pri vyhľadávaní kokaínu. McLaughlin a kol. () ukázali, že stres pri plávaní a stres pri spoločenskom porážaní významne zvyšujú uprednostňované miesto pre kokaín u myší s podmieneným miestom (CPP). Tento účinok bol blokovaný podaním antagonistu KOR a nebol pozorovaný u myší s knock-outom s prodynorfínom (McLaughlin et al., , ). Okrem toho sa ukázalo, že podávanie agonistu KOR pred úpravou kokaínu je rovnako účinné ako stres pri potenciovaní následného kokaínom indukovaného CPP (McLaughlin a kol., ). Beardsley a kol. () ukázali, že stlačenie páky na kokaín sa u hlodavcov po nekontrolovateľnom footshope obnoví a že tento účinok je blokovaný podaním JDTic, antagonistu KOR. V rámci tých istých línií Redila a Chavkin () ukázali, že prerušované šoky nôh, nútené plávanie a podávanie agonistu KOR obnovujú kokaínový CPP u myší. Tento účinok bol blokovaný predbežnou liečbou antagonistom KOR nor-BNI a nevyskytoval sa u myší bez KOR alebo prodynorfínu. Carey a kol. () tiež ukázali, že predchádzajúca liečba antagonistom KOR blokovala stresom vyvolané obnovenie kokaínu CPP.

Tieto štúdie ukazujú, že signalizácia na KOR hrá významnú úlohu v správaní sa pri vyhľadávaní kokaínu po stresu. Posledné štúdie tiež ukázali, že signalizácia DYN a faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF) fungujú spoločne na zvýšení negatívnych zosilňujúcich účinkov kokaínu (Koob et al., ). Land a kol. () použili fosfo-selektívnu protilátku pre aktivovanú formu KOR a preukázali, že tak fyzický stres, ako aj podávanie CRF viedli k aktivácii KOR-dependentného DYN. Valdez a kol. () ukázali, že u opíc je správanie pri vyhľadávaní kokaínu obnovené podávaním agonistu KOR a že tento účinok je blokovaný podávaním antagonistu CRF. Agonisty KOR stimulujú os HPA u hlodavcov a ľudí (Ur et al., ; Laorden a kol., ) a predtým sa uvádza, že aktivácia KOR vyvoláva uvoľňovanie CRF (Nikolarakis et al., ; Song and Takemori, ) a naopak (Land a kol., ).

Štúdie u ľudí, ktorí zneužívajú kokaín, tiež ukázali, že stres zvyšuje riziko zneužívania drog a relapsu (De La Garza et al., ). Ukázalo sa, že farmakologická alebo psychologická aktivácia osi hypotalamu hypofýzy nadobličiek zvyšuje chuť do popredia pravdepodobnosti zvýšeného užívania kokaínu (Elman a kol., ; Shoptaw a kol., ; Elman a Lukas, ). Sinha a kolegovia ukázali, že stresové snímky zvyšujú úzkosť a túžbu po kokaíne (Sinha et al., , ; Fox a kol., ). Dôležité je, že táto skupina tiež preukázala, že záťaž vyvolaná kokaínom je spojená s kratšou dobou recidívy u pacientov závislých od kokaínu po prepustení z ústavnej liečby (Sinha et al., ). Doteraz sa zobrazovacie štúdie závislostí nezamerali na obnovenie správania pri vyhľadávaní kokaínu vyvolané stresom a budúci výskum by sa mal zamerať na úlohu signalizácie a stresu dopamínu a KOR.

Preto sa zdá, že signalizácia DYN / KOR hrá rozhodujúcu úlohu pri obnove správania pri hľadaní drog sprostredkovaním negatívnych účinkov spojených s ukončením liečby a užívaním drog vyvolaných stresom (Koob a Le Moal, ; Muschamp a Carlezon, ).

záver

Údaje tu uvedené naznačujú, že slabé uvoľňovanie striatálneho dopamínu merané zobrazovaním v závislosti od kokaínu môže byť spojené s upreguláciou DYN. Pri pôsobení na KOR dopamínových terminálov by sa očakávalo, že aktivácia KOR povedie k zníženiu uvoľňovania striatálneho dopamínu. Štúdie post mortem u zneužívateľov kokaínu a štúdie na zvieratách ukazujú, že po chronickej expozícii kokaínu sú KOR aj DYN upregulované a že tento účinok je dlhodobý (Spangler et al., , ). Okrem toho zobrazovacie štúdie u užívateľov kokaínu ukazujú, že uvoľňovanie tupého dopamínu je spojené so zvýšeným rizikom relapsu, zatiaľ čo štúdie na zvieratách ukazujú, že aktivácia KOR zvyšuje samopodanie kokaínu. Štúdie zamerané na meranie KOR a striatálnej dopamínovej signalizácie u ľudí, ktorí zneužívajú kokaín, sa však nevykonali súčasne. Preto sú potrebné budúce štúdie zobrazujúce KOR u užívateľov kokaínu a korelujúce ich hladinu priamo s prenosom dopamínu as relevantnými klinickými výsledkami.

Chronická expozícia kokaínu indukuje CREB fosforyláciu a zmeny v génovej expresii, ktoré zvyšujú expresiu mRNA prodynorfínu v jadre okrem iných faktorov. Ako je opísané vyššie, nadmerná signalizácia DYN vedie k zníženiu extracelulárneho uvoľňovania dopamínu, čo sa ukázalo v zobrazovacích štúdiách u ľudí, ktorí zneužívajú kokaín. Tieto zistenia naznačujú, že zvyšujúca sa signalizácia na dopamínových receptoroch môže byť vhodným liečebným prístupom, ale klinické štúdie s použitím agonistov dopamínu nepreukázali účinnosť (Amato a kol., ). Preto môžu byť užitočné farmakologické manipulácie, ktoré zvyšujú endogénny dopamín, najmä preto, že zobrazovacie štúdie ukazujú, že intaktná signalizácia dopamínu predpovedá pozitívnu reakciu na liečbu. Zhrnuté údaje naznačujú, že sa očakáva, že antagonisty KOR pôsobia proti účinkom zvýšenia DYN a môžu obnoviť predsynaptické uvoľňovanie dopamínu. Okrem toho majú antagonisty KOR veľmi obmedzené, ak vôbec nejaké, vedľajšie účinky na nervový systém (Kreek a kol., ) a v štúdiách na zvieratách blokujú samovoľné podávanie kokaínu vyvolané stresom. Tieto zistenia spolu naznačujú, že antagonisty KOR môžu predstavovať dôležitú cestu pre budúci vývoj liečby závislosti od kokaínu (Muschamp a Carlezon, ).

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Referencie

  • Abi-Dargham A., Simpson N., Kegeles L., Parsey R., Hwang DR, Anjilvel S. a kol. (1999). PET štúdie väzobnej kompetície medzi endogénnym dopamínom a rádioaktívnym indikátorom D1 [11C] NNC 756. Synapse 32, 93–10910.1002 / (SICI) 1098-2396 (199905) 32: 2 <93 :: AIDSYN3> 3.0.CO; 2-C [PubMed] [Cross Ref]
  • Ackerman JM, White FJ (1992). Znížená aktivita neurónov dopamínu A10 potkana po vysadení z opakovaného kokaínu. Eur. J. Pharmacol. 218, 171 – 17310.1016 / 0014-2999 (92) 90161-V [PubMed] [Cross Ref]
  • Acri JB, Thompson AC, Shippenberg T. (2001). Modulácia pre- a postsynaptickej funkcie dopamínového D2 receptora selektívnym agonistom kappa-opioidného receptora U69593. Synapse 39, 343–35010.1002 / 1098-2396 (20010315) 39: 4 <343 :: AIDSYN1018> 3.0.CO; 2-Q [PubMed] [Cross Ref]
  • Amato L., Minozzi S., Pani PP, Solimini R., Vecchi S., Zuccaro P., a kol. (2011). Agonisty dopamínu na liečenie závislosti od kokaínu. Cochrane Database Syst. CD003352. [PubMed]
  • Bals-Kubik R., Ableitner A., ​​Herz A., Shippenberg TS (1993). Neuroanatomické stránky sprostredkujúce motivačné účinky opioidov, ako sú zmapované podmienenou paradigmou preferencie u potkanov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 489 – 495 [PubMed]
  • Bateup HS, Santini E., Shen W., Birnbaum S., Valjent E., Surmeier DJ, a kol. (2010). Odlišné podtriedy stredne ostnatých neurónov odlišne regulujú striatálne motorické správanie. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 14845 – 1485010.1073 / pnas.1009874107 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). Diferenčné účinky nového antagonistu kapa opioidných receptorov, JDTic, na obnovenie hľadania kokaínu indukovaného stresovými pedikami proti kokaínovým primám a jeho antidepresívnych účinkov u potkanov. Psychofarmakológia (Berl.) 183, 118 – 12610.1007 / s00213-005-0167-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC (2007). Debata o úlohe dopamínu ako odmena: dôvod motivácie. Psychofarmakológia (Berl.) 191, 391 – 43110.1007 / s00213-006-0578-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bisaga A., Aharonovich E., Cheng WY, Levin FR, Mariani JJ, Raby WN, a kol. (2010). Placebom kontrolovaná štúdia memantínu na závislosť od kokaínu s vysoko hodnotnými stimulačnými poukážkami počas úvodného obdobia pred randomizáciou. Závisí od alkoholu. 111, 97 – 10410.1016 / j.drugalcdep.2010.04.006 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boileau I., Payer D., Houle S., Behzadi A., Rusjan PM, Tong J., a kol. (2012). Vyššia väzba ligandu preferovaného na dopamínový D3 receptor [11C] - (+) - propyl-hexahydro-nafto-oxazín u užívateľov viacerých metamfetamínov: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie. J. Neurosci. 32, 1353 – 135910.1523 / JNEUROSCI.4371-11.2012 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Breier A., ​​Su TP, Saunders R., Carson RE, Kolachana BS, Debartolomeis A., a kol. (1997). Schizofrénia je spojená so zvýšenými koncentráciami synaptického dopamínu indukovaného amfetamínom: dôkaz z novej pozitrónovej emisnej tomografickej metódy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 2569 – 257410.1073 / pnas.94.6.2569 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brodie MS, Dunwiddie TV (1990). Účinky kokaínu vo ventrálnej oblasti tegmentálu: dôkaz o nepriamom dopamínergickom mechanizme účinku. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 342, 660 – 66510.1007 / BF00175709 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bruijnzeel AW (2009). signalizácia kappa-opioidného receptora a funkcia odmeňovania mozgu. Brain Res. Rev. 62, 127 – 14610.1016 / j.brainresrev.2009.09.008 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA (2009). Dopaminergná aktivita u fajčiarov s depresiou: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie. Synapse 63, 681 – 68910.1002 / syn.20646 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Butelman ER, Yuferov V., Kreek MJ (2012). kappa-opioidný receptorový / dynorfínový systém: genetické a farmakoterapeutické implikácie pre závislosť. Trendy Neurosci. 35, 587 – 59610.1016 / j.tins.2012.05.005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carey AN, Borozny K., Aldrich JV, McLaughlin JP (2007). Obnoveniu kondicionovania kokaínu zabránil peptidový antagonista kappa-opioidného receptora arodyn. Eur. J. Pharmacol. 569, 84 – 8910.1016 / j.ejphar.2007.05.007 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Beguin C., Dinieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, a kol. (2006). Depresívne účinky agonistu kappa-opioidného receptora salvinorínu A na správanie a neurochémiu u potkanov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316, 440 – 44710.1124 / jpet.105.092304 [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., a kol. (1998). Regulácia odmeny za kokaín prostredníctvom CREB. Science 282, 2272 – 227510.1126 / science.282.5397.2272 [PubMed] [Cross Ref]
  • Carroll I., Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, a kol. (2004). Farmakologické vlastnosti JDTic: nový antagonista kapa-opioidných receptorov. Eur. J. Pharmacol. 501, 111 – 11910.1016 / j.ejphar.2004.08.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Castner SA, Al-Tikriti MS, Baldwin RM, Seibyl JP, Innis RB, Goldman-Rakic ​​PS (2000). Zmeny správania a [123I] IBZM rovnovážne SPECT meranie amfetamínom indukovaného uvoľňovania dopamínu u opíc makak rhesus vystavených subchronickému amfetamínu. Neuropsychofarmakológia 22, 4 – 1310.1016 / S0893-133X (99) 00080-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chefer VI, Czyzyk T., Bolan EA, Moron J., Pintar JE, Shippenberg TS (2005). Endogénne systémy kapa-opioidných receptorov regulujú mezoaccumbálnu dopamínovú dynamiku a zraniteľnosť voči kokaínu. J. Neurosci. 25, 5029 – 503710.1523 / JNEUROSCI.0854-05.2005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen Y., Chen C., Liu-Chen LY (2007). Dynorfínové peptidy odlišne regulujú ľudský kapa opioidný receptor. Life Sci. 80, 1439 – 144810.1016 / j.lfs.2007.01.018 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chou YH, Karlsson P., Halldin C., Olsson H., Farde L. (1999). Štúdia PET o väzbe ligandu dopamínového receptora podobného D (1) počas zmeny hladín endogénneho dopamínu v mozgu primátov. Psychofarmakológia (Berl.) 146, 220 – 22710.1007 / s002130051110 [PubMed] [Cross Ref]
  • Crain SM, Shen KF (1996). Modulačné účinky funkcií excitačného opioidného receptora spojeného s Gs na opioidnú analgéziu, toleranciu a závislosť. Neurochem. Res. 21, 1347 – 135110.1007 / BF02532375 [PubMed] [Cross Ref]
  • Czoty PW, Morgan D., Shannon EE, Gage HD, Nader MA (2004). Charakterizácia funkcie dopamínového D1 a D2 receptora u sociálne umiestnených opíc cynomolgus, ktoré si sami podávajú kokaín. Psychofarmakológia (Berl.) 174, 381 – 38810.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW (2011). Impulzívnosť, kompulzívnosť a kognitívna kontrola zhora nadol. Neuron 69, 680 – 69410.1016 / j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., a kol. (2007). Receptory Nucleus accumbens D2 / 3 predpovedajú impulzivitu a zosilnenie kokaínu. Science 315, 1267 – 127010.1126 / science.1137073 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Daunais JB, McGinty JF (1995). Kokainové bingy odlišne menia striatálne preprodynorfínové a zif / 268 mRNA. Brain Res. Mol. Brain Res. 29, 201 – 21010.1016 / 0169-328X (94) 00246-B [PubMed] [Cross Ref]
  • Daunais JB, McGinty JF (1996). Účinky blokády dopamínového receptora D1 alebo D2 na expresiu génov zif / 268 a preprodynorfínových génov v prednom mozgu potkanov po krátkodobom zákaze kokaínu. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 237 – 24810.1016 / 0169-328X (95) 00226-I [PubMed] [Cross Ref]
  • Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1993). Samostatné podávanie kokaínu zvyšuje mRNA preprodynorfínu, ale nie c-fos, v striatum potkana. Neuroreport 4, 543 – 54610.1097 / 00001756-199305000-00020 [PubMed] [Cross Ref]
  • Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1995). Krátkodobé podávanie kokaínu mení expresiu striatálneho génu. Brain Res. Bull. 37, 523 – 52710.1016 / 0361-9230 (95) 00049-K [PubMed] [Cross Ref]
  • De La Garza R., II, Ashbrook LH, Evans SE, Jacobsen CA, Kalechstein AD, Newton TF (2009). Vplyv verbálneho spomínania na nedávny stresový zážitok na úzkosť a túžbu po kokaíne v dobrovoľníkoch bez závislosti na kokaíne. Am. J. Addict. 18, 481 – 48710.3109 / 10550490903205876 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Opačné účinky agonistov opiátov mu a kappa na uvoľňovanie dopamínu v jadre accumbens a v dorzálnom caudate voľne sa pohybujúcich potkanov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 244, 1067 – 1080 [PubMed]
  • Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF (1992). Zníženie uvoľňovania dopamínu vyvolané agonistom kappa: miesto účinku a tolerancia. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 78, 193 – 210 [PubMed]
  • Drakenberg K., Nikoshkov A., Horvath MC, Fagergren P., Gharibyan A., Saarelainen K., a kol. (2006). Polymorfizmus mu opioidného receptora A118G v spojení s expresiou génu striatálneho opioidného neuropeptidu v zneužívateľoch heroínu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 7883 – 788810.1073 / pnas.0600871103 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Drevety WC, Gautier C., Cena JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, a kol. (2001). Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom v ľudskom ventrálnom striatu koreluje s eufóriou. Biol. Psychiatria 49, 81 – 9610.1016 / S0006-3223 (00) 01038-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elman I., Lukas SE (2005). Účinky kortizolu a kokaínu na plazmatické hladiny prolaktínu a hladiny rastového hormónu u dobrovoľníkov závislých od kokaínu. Narkoman. Behave. 30, 859 – 86410.1016 / j.addbeh.2004.08.019 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elman I., Lukáš SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC (2003). Akútne podávanie kortizolu spúšťa túžbu u jedincov so závislosťou od kokaínu. Psychopharmacol. Bull. 37, 84 – 89 [PubMed]
  • Endoh T., Matsuura H., Tanaka C., Nagase H. (1992). Norbinaltorfimín: silný a selektívny antagonista kappa-opioidných receptorov s dlhotrvajúcou aktivitou in vivo. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 316, 30 – 42 [PubMed]
  • Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T., Weinberger D., Breier A., ​​a kol. (1997). Kinetické modelovanie [C-11] raclopridu: kombinované štúdie PET-mikrodialýza. J. Cereb. Metabolizmus krvného toku. 17, 932 – 94210.1097 / 00004647-199709000-00002 [PubMed] [Cross Ref]
  • Everitt BJ, Belin D., Economidou D., Pelloux Y., Dalley JW, Robbins TW (2008). Preskúmanie. Nervové mechanizmy, ktoré sú základom zraniteľnosti pri vývoji kompulzívnych návykov a návykov týkajúcich sa drog. Philos. Trans. R. Soc. Londa. B Biol. Sci. 363, 3125 – 313510.1098 / rstb.2008.0089 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fagergren P., Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003). Dočasná upregulácia prodynorfínovej mRNA v striatum primátov po samopodávaní kokaínu. Eur. J. Neurosci. 17, 2212 – 221810.1046 / j.1460-9568.2003.02636.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ford CP, Mark GP, Williams JT (2006). Vlastnosti a inhibícia opioidných neurónov mezolimbických dopamínov sa líšia v závislosti od cieľového umiestnenia. J. Neurosci. 26, 2788 – 279710.1523 / JNEUROSCI.4331-05.2006 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fox HC, Garcia M., Jr., Kemp K., Milivojevic V., Kreek MJ, Sinha R. (2006). Rodové rozdiely v kardiovaskulárnej a kortikadrenálnej odpovedi na stres a návyky na lieky u jedincov závislých od kokaínu. Psychofarmakológia (Berl.) 185, 348 – 35710.1007 / s00213-005-0303-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2007). Hladiny neuropeptidov v mozgu u ľudí s chronickým užívaním metamfetamínu u ľudí. Neurofarmakológia 53, 447 – 45410.1016 / j.neuropharm.2007.06.009 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2008). U ľudí s chronickým užívaním kokaínu sú striatálne a ventrálne koncentrácie palnorového dynorfínu značne zvýšené. Neurofarmakológia 55, 41 – 4610.1016 / j.neuropharm.2008.04.019 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fuentealba JA, Gysling K., Magendzo K., Andres ME (2006). Opakované podávanie selektívneho agonistu kapa-opioidného receptora U-69593 zvyšuje stimulované extracelulárne hladiny dopamínu v jadre potkana. J. Neurosci. Res. 84, 450 – 45910.1002 / jnr.20890 [PubMed] [Cross Ref]
  • Fusar-Poli P., Meyer-Lindenberg A. (2013). Striatálny presynaptický dopamín pri schizofrénii, časť I: metaanalýza hustoty dopamínového aktívneho transportéra (DAT). Schizophr. Bull. 39, 22 – 3210.1093 / schbul / sbr111 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gao WY, Lee TH, kráľ GR, Ellinwood EH (1998). Zmeny základnej aktivity a citlivosti na chinpiroly u domnelých dopamínových neurónov v substantia nigra a ventrálnej oblasti tegmentu po ukončení liečby pred kokaínom. Neuropsychofarmakológia 18, 222 – 23210.1016 / S0893-133X (97) 00132-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gehrke BJ, Chefer VI, Shippenberg TS (2008). Účinky akútneho a opakovaného podávania salvinorínu A na dopamínovú funkciu v dorzálnom striatume potkana. Psychofarmakológia (Berl.) 197, 509 – 51710.1007 / s00213-007-1067-6 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • George SR, O'Dowd BF (2007). Nová signalizačná jednotka dopamínového receptora v mozgu: heterooligoméry dopamínových receptorov D1 a D2. ScientificWorldJournal 7, 58 – 6310.1100 / tsw.2007.223 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerfen CR (2000). Molekulárne účinky dopamínu na dráhy striatálnej projekcie. Trendy Neurosci. 23, S64 – S7010.1016 / S1471-1931 (00) 00019-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerfen CR, Surmeier DJ (2011). Modulácia striatálnych projekčných systémov dopamínom. Annu. Neurosci. 34, 441 – 46610.1146 / annurev-neuro-061010-113641 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gerrits MA, Petromilli P., Westenberg HG, Di Chiara G., Van Ree JM (2002). Zníženie bazálnych hladín dopamínu v jadre accumbens shell počas denného správania pri hľadaní drog u potkanov. Brain Res. 924, 141 – 15010.1016 / S0006-8993 (01) 03105-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Girault JA (2012). Signalizácia v striatálnych neurónoch: fosfoproteíny odmeňovania, závislosti a dyskinéza. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 106, 33 – 6210.1016 / B978-0-12-396456-4.00006-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gorelick DA, Kim YK, Bencherif B., Boyd SJ, Nelson R., Copersino ML, a kol. (2008). Väzba mozgového mu-opioidného receptora: vzťah k recidíve po užívaní kokaínu po monitorovanej abstinencii. Psychofarmakológia (Berl.) 200, 475 – 48610.1007 / s00213-008-1225-5 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Groman SM, Jentsch JD (2012). Kognitívna kontrola a receptor podobný receptoru dopamínu D (2): rozmerové chápanie závislosti. Stlačiť. Úzkosť 29, 295 – 30610.1002 / da.20897 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gross G., Drescher K. (2012). „Úloha dopamínových D (3) receptorov v antipsychotickej aktivite a kognitívnych funkciách,“ v Handbook of Experimental Pharmacology, ed. Geyer M., Gross G., editori. (Heidelberg: Springer;), 167–210 [PubMed]
  • Hrubá RA, Moises HC, Uhler MD, Macdonald RL (1990). Proteínkináza závislá od dynorfínu A a cAMP nezávisle reguluje neurónové vápnikové prúdy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 7025 – 702910.1073 / pnas.87.18.7025 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grudt TJ, Williams JT (1993). kappa-opioidné receptory tiež zvyšujú vodivosť draslíka. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 11429 – 1143210.1073 / pnas.90.23.11429 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Haney M., Collins ED, Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (1999). Účinok selektívneho agonistu dopamínu D1 (ABT-431) na samopodanie fajčeného kokaínu u ľudí. Psychofarmakológia (Berl.) 143, 102 – 11010.1007 / s002130050925 [PubMed] [Cross Ref]
  • Haney M., Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (2001). Účinky ekobipamu, selektívneho antagonistu dopamínu D1, na samopodanie fajčeného kokaínu ľuďmi. Psychofarmakológia (Berl.) 155, 330 – 33710.1007 / s002130100725 [PubMed] [Cross Ref]
  • Heijna MH, Bakker JM, Hogenboom F., Mulder AH, Schoffelmeer AN (1992). Opioidné receptory a inhibícia dopamín-senzitívnej adenylátcyklázy v plátkoch mozgových oblastí potkanov, ktoré dostávajú hustý dopaminergný vstup. Eur. J. Pharmacol. 229, 197 – 20210.1016 / 0014-2999 (92) 90555-I [PubMed] [Cross Ref]
  • Heijna MH, Padt M., Hogenboom F., Portoghese PS, Mulder AH, Schoffelmeer AN (1990). Inhibícia uvoľňovania dopamínu a acetylcholínu sprostredkovaná opioidnými receptormi z plátkov jadra accumbens potkana, čuchového tuberkulu a čelnej kôry. Eur. J. Pharmacol. 181, 267 – 27810.1016 / 0014-2999 (90) 90088-N [PubMed] [Cross Ref]
  • Hurd YL, Herkenham M. (1993). Molekulárne zmeny v neostrii závislých na kokaíne. Synapse 13, 357 – 36910.1002 / syn.890130408 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hurd YL, Herkenham M. (1995). Ľudské neostriatum vykazuje kompartmentalizáciu expresie neuropeptidového génu v dorzálnych a ventrálnych oblastiach: in situ hybridizačnú histochemickú analýzu. Neuroveda 64, 571 – 58610.1016 / 0306-4522 (94) 00417-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, a kol. (2007). Konsenzuálna nomenklatúra pre in vivo zobrazovanie reverzibilne sa viažucich rádioligandov. J. Cereb. Metabolizmus krvného toku. 27, 1533 – 153910.1038 / sj.jcbfm.9600493 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iremonger KJ, Bains JS (2009). Spätná opioidová signalizácia reguluje glutamatergický prenos v hypotalame. J. Neurosci. 29, 7349 – 735810.1523 / JNEUROSCI.0381-09.2009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Izenwasser S., Acri JB, Kunko PM, Shippenberg T. (1998). Opakovaná liečba selektívnym opioidným agonistom kappa U-69593 vedie k výraznému zníženiu dopamínových D2 receptorov. Synapse 30, 275–28310.1002 / (SICI) 1098-2396 (199811) 30: 3 <275 :: AIDSYN5> 3.0.CO; 2-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jackisch R., Hotz H., Allgaier C., Hertting G. (1994). Presynaptické opioidné receptory na dopaminergných nervoch v jadre králičieho kaudátu: väzba na G-proteíny citlivé na toxín pertussis a interakcia s autoreceptormi D2? Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 349, 250 – 25810.1007 / BF00169291 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jenab S., Festa ED, Russo SJ, Wu HB, Inturrisi CE, Quinones-Jenab V. (2003). MK-801 zmierňuje kokaínovú indukciu hladín mRNA c-fos a preprodynorfínu u potkanov Fischer. Brain Res. Mol. Brain Res. 117, 237 – 23910.1016 / S0169-328X (03) 00319-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Jones RM, Portoghese PS (2000). 5'-Guanidinonaltrindol, vysoko selektívny a silný antagonista kappa-opioidných receptorov. Eur. J. Pharmacol. 396, 49 – 5210.1016 / S0014-2999 (00) 00208-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kirkland Henry P., Davis M., Howell LL (2009). Účinky anamnézy kokaínu v minulosti a za obmedzených a rozšírených podmienok prístupu na neurochémiu striatálneho dopamínu in vivo a akustický šok u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl.) 205, 237 – 24710.1007 / s00213-009-1534-3 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knoll AT, Muschamp JW, Sillivan SE, Ferguson D., Dietz DM, Meloni EG, a kol. (2011). Signalizácia kapa opioidného receptora v bazolaterálnom amygdale reguluje podmienený strach a úzkosť u potkanov. Biol. Psychiatria 70, 425 – 43310.1016 / j.biopsych.2011.03.017 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF (2013). Teoretické rámce a mechanické aspekty závislosti na alkohole: závislosť od alkoholu ako porucha deficitu odmeny. Akt. Top. Behave. Neurosci. 13, 3 – 3010.1007 / 7854_2011_129 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A., a kol. (2004). Neurobiologické mechanizmy pri prechode z užívania drog na drogovú závislosť. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 739 – 74910.1016 / j.neubiorev.2003.11.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Le Moal M. (2008). Závislosť a protiraketový systém mozgu. Annu. Psychol. 59, 29 – 5310.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kreek MJ, Levran O., Reed B., Schlussman SD, Zhou Y., Butelman ER (2012). Závislosť od opiátov a kokaínu: základná molekulárna neurobiológia a genetika. J. Clin. Invest. 122, 3387 – 339310.1172 / JCI60390 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1990). Účinky kokaínu na dopaminergné neuróny potkanov in vitro. Br. J. Pharmacol. 99, 731 – 73510.1111 / j.1476-5381.1990.tb12998.x [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lahti RA, Mickelson MM, McCall JM, Von Voigtlander PF (1985). [3H] U-69593 je vysoko selektívny ligand pre opioidný kapa receptor. Eur. J. Pharmacol. 109, 281 – 28410.1016 / 0014-2999 (85) 90431-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M., Melief EJ, Chavkin C. (2008). Dysforová zložka stresu je kódovaná aktiváciou dynorfínového kapa-opioidného systému. J. Neurosci. 28, 407 – 41410.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Laorden ML, Castells MT, Martinez MD, Martinez PJ, Milanes MV (2000). Aktivácia expresie c-fos v hypotalamických jadrách agonistami mu- a kappa-receptorov: korelácia s katecholaminergickou aktivitou v hypotalamickom paraventrikulárnom jadre. Endokrinológia 141, 1366 – 137610.1210 / sk.141.4.1366 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laruelle M. (2000). Zobrazovanie synaptickej neurotransmisie pomocou in vivo väzbových konkurenčných techník: kritický prehľad. J. Cereb. Metabolizmus krvného toku. 20, 423 – 45110.1097 / 00004647-200003000-00001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laruelle M., Iyer RN, Al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y., Malison R., Zoghbi SS a kol. (1997). Mikrodialýza a SPECT merania uvoľňovania dopamínu indukovaného amfetamínom u primátov (okrem človeka). Synapse 25, 1–1410.1002 / (SICI) 1098-2396 (199701) 25: 1 <1 :: AIDSYN1> 3.0.CO; 2-H [PubMed] [Cross Ref]
  • Zákon PY, Wong YH, Loh HH (2000). Molekulárne mechanizmy a regulácia signalizácie opioidných receptorov. Annu. Pharmacol. Toxicol. 40, 389 – 43010.1146 / annurev.pharmtox.40.1.389 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee TH, Gao WY, Davidson C., Ellinwood EH (1999). Zmenená aktivita dopamínových neurónov midbrainu po 7-dennom vysadení z chronického zneužívania kokaínu sa normalizuje stimuláciou receptora D2 počas fázy skorého vysadenia. Neuropsychofarmakológia 21, 127 – 13610.1016 / S0893-133X (99) 00011-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li SJ, Sivam SP, McGinty JF, Jiang HK, Douglass J., Calavetta L., a kol. (1988). Regulácia metabolizmu striatálneho dynorfínu dopaminergným systémom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 246, 403 – 408 [PubMed]
  • Little KY, Kirkman JA, Carroll FI, Clark TB, Duncan GE (1993). Užívanie kokaínu zvyšuje väzbové miesta [3H] WIN 35428 v ľudskom striate. Brain Res. 628, 17 – 2510.1016 / 0006-8993 (93) 90932-D [PubMed] [Cross Ref]
  • Little KY, Zhang L., Desmond T., Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Striatálne dopaminergné abnormality u používateľov kokaínu u ľudí. Am. J. Psychiatria 156, 238 – 245 [PubMed]
  • Liu FC, Graybiel AM (1998). Interakcie dopamínu a vápnikového signálu vo vyvíjajúcom sa striatume: kontrola kinetikou fosforylácie CREB kinetikou. Prísl. Pharmacol. 42, 682 – 68610.1016 / S1054-3589 (08) 60840-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Covington HE, III, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., a kol. (2010). Strata signalizácie BDNF špecifická pre bunkový typ napodobňuje optogenetickú kontrolu odplaty za kokaín. Science 330, 385 – 39010.1126 / science.1188472 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maisonneuve IM, Archer S., Glick SD (1994). U50,488, agonista kappa, zmierňuje zvýšenie extracelulárneho dopamínu v jadre accumbens potkanov vyvolané kokaínom. Neurosci. Letí. 181, 57 – 6010.1016 / 0304-3940 (94) 90559-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Malison RT, Best SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M., a kol. (1998). Zvýšené striatálne dopamínové transportéry počas akútnej abstinencie kokaínu merané pomocou [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psychiatria 155, 832 – 834 [PubMed]
  • Malison RT, Mechanic KY, Klummp H., Baldwin RM, Kosten TR, Seibyl JP, a kol. (1999). Znížené uvoľňovanie dopamínu stimulované amfetamínom u závislých od kokaínu merané pomocou [123I] IBZM SPECT. J. Nucl. Med. 40, 110.
  • Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A., Fields HL (2003). Agonisty kapa-opioidov priamo inhibujú dopamínergné neuróny midbrainu. J. Neurosci. 23, 9981 – 9986 [PubMed]
  • Margolis EB, Lock H., Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL (2006). Kappa opioidy selektívne kontrolujú dopaminergné neuróny premietajúce sa do prefrontálnej kôry. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2938 – 294210.1073 / pnas.0511159103 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Marinelli M., Cooper DC, Baker LK, White FJ (2003). Impulzná aktivita dopamínových neurónov midbrainu moduluje správanie pri hľadaní liekov. Psychofarmakológia (Berl.) 168, 84 – 9810.1007 / s00213-003-1491-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., a kol. (2004). Závislosť od kokaínu a dostupnosť d2 receptora vo funkčných podtriedach striata: vzťah k správaniu sa pri vyhľadávaní kokaínu. Neuropsychofarmakológia 29, 1190 – 120210.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Carpenter KM, Liu F., Slifstein M., Broft A., Friedman AC, a kol. (2011). Zobrazovanie prenosu dopamínu pri závislosti od kokaínu: spojenie medzi neurochémiou a reakciou na liečbu. Am. J. Psychiatria 168, 634 – 64110.1176 / appi.ajp.2010.10050748 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., a kol. (2009). Nižšia hladina endogénneho dopamínu u pacientov so závislosťou od kokaínu: nálezy z PET zobrazovania D (2) / D (3) receptorov po akútnej deplécii dopamínu. Am. J. Psychiatria 166, 1170 – 117710.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Slifstein M., Narendran R., Foltin RW, Broft A., Hwang DR, a kol. (2009b). Receptory dopamínu D1 v závislosti od kokaínu merané pomocou PET a možnosti samopodania kokaínu. Neuropsychofarmakológia 34, 1774 – 178210.1038 / npp.2008.235 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Kim JH, Krystal J., Abi-Dargham A. (2007a). Zobrazovanie neurochémie zneužívania alkoholu a návykových látok. Neuroimaging Clin. N. Am. 17, 539 – 55510.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., a kol. (2007b). Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom: výrazne oslabené v závislosti od kokaínu a predpovedá výber vlastného podania kokaínu. Am. J. Psychiatria 164, 622 – 62910.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Narendran R. (2010). Zobrazovacie uvoľňovanie neurotransmiterov zneužívanými drogami. Akt. Top. Behave. Neurosci. 3, 219 – 24510.1007 / 7854_2009_34 [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Saccone PA, Liu F., Slifstein M., Orlowska D., Grassetti A., a kol. (2012). Deficity v receptoroch dopamínu D (2) a presynaptickom dopamíne v závislosti od heroínu: spoločné rysy a rozdiely s inými druhmi závislosti. Biol. Psychiatria 71, 192 – 19810.1016 / j.biopsych.2011.08.024 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., a kol. (2003). Zobrazovanie ľudského mezolimbického prenosu dopamínu pomocou pozitrónovej emisnej tomografie. Časť II: uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom vo funkčných podtriedach striata. J. Cereb. Metabolizmus krvného toku. 23, 285 – 30010.1097 / 00004647-200303000-00004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mash DC, Staley JK (1999). Zmeny dopamínových a kapa opioidných receptorov D3 v ľudskom mozgu obetí predávkovania kokaínom. Ann. NY Acad. Sci. 877, 507 – 52210.1111 / j.1749-6632.1999.tb09286.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Matuskey D., Gallezot J., Keunpoong L., Zheng M., Lin S., Carson R., a kol. (2011). Väzba subkortikálneho D3 / D2 u ľudí závislých od kokaínu. J. Nucl. Med. 52, 1284
  • McClung CA, Nestler EJ (2008). Neuroplasticita sprostredkovaná zmenenou génovou expresiou. Neuropsychofarmakológia 33, 3 – 1710.1038 / sj.npp.1301544 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). DeltaFosB: molekulárny prepínač pre dlhodobú adaptáciu v mozgu. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 15410.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • McLaughlin JP, Land BB, Li S., Pintar JE, Chavkin C. (2006). Predchádzajúca aktivácia kappa opioidných receptorov pomocou U50,488 napodobňuje opakované vynútené napätie pri plávaní, aby sa zosilnilo preferovanie kokaínového miesta. Neuropsychofarmakológia 31, 787 – 79410.1038 / sj.npp.1300860 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. (2003). Antagonizmus kapa opioidných receptorov a prerušenie génu prodynorfínu blokuje behaviorálne reakcie vyvolané stresom. J. Neurosci. 23, 5674 – 5683 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Meador-Woodruff JH, Little KY, Damask SP, Mansour A., ​​Watson SJ (1993). Účinky kokaínu na expresiu génov dopamínových receptorov: štúdia v ľudskom mozgu po smrti. Biol. Psychiatria 34, 348 – 35510.1016 / 0006-3223 (93) 90178-G [PubMed] [Cross Ref]
  • Melis M., Spiga S., Diana M. (2005). Dopamínová hypotéza závislosti na drogách: hypodopaminergný stav. Int. Neurobiol. 63, 101 – 15410.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Morgan D., Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O., a kol. (2002). Sociálna dominancia u opíc: dopamínové receptory D2 a samopodávanie kokaínu. Nat. Neurosci. 5, 169 – 17410.1038 / nn798 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mucha RF, Herz A. (1985). Motivačné vlastnosti agonistov kappa a mu opioidných receptorov sa študovali s kondicionovaním preferencie miesta a chuti. Psychofarmakológia (Berl.) 86, 274 – 28010.1007 / BF00432213 [PubMed] [Cross Ref]
  • Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y., Brasic J., a kol. (2006). Sexuálne rozdiely v uvoľňovaní striatálneho dopamínu u zdravých dospelých. Biol. Psychiatria 59, 966 – 97410.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Carlezon WA, Jr. (2013). Úlohy jadra accumbens CREB a dynorfínu pri dysregulácii motivácie. Harb. Perspect. Med. [Epub pred tlačou]. 10.1101 / cshperspect.a012005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., a kol. (2006). Zobrazovanie PET dopamínových D2 receptorov počas chronického kokaínového podania opiciam. Nat. Neurosci. 9, 1050 – 105610.1038 / nn1737 [PubMed] [Cross Ref]
  • Narendran R., Lopresti BJ, Martinez D., Mason NS, Himes M., May MA, a kol. (2012). Dôkaz in vivo o nízkej striatálnej vezikulárnej monoamínovej transportnej 2 (VMAT2) u zneužívateľov kokaínu. Am. J. Psychiatria 169, 55 – 6310.1176 / appi.ajp.2011.11010126 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nikolarakis KE, Almeida OF, Herz A. (1986). Stimulácia uvoľňovania hypotalamického beta-endorfínu a dynorfínu faktorom uvoľňujúcim kortikotropín (in vitro). Brain Res. 399, 152 – 15510.1016 / 0006-8993 (86) 90610-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Oliveto A., Poling J., Mancino MJ, Williams DK, Thostenson J., Pruzinsky R., a kol. (2012). U pacientov so závislosťou od kokaínu s depresívnymi symptómami oneskoruje relaps sertralínu. Závislosť 107, 131 – 14110.1111 / j.1360-0443.2011.03552.x [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Parsons LH, Smith AD, Justice JB, Jr. (1991). Bazálny extracelulárny dopamín je znížený v jadre potkana počas abstinencie od chronického kokaínu. Synapse 9, 60 – 6510.1002 / syn.890090109 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Zvrátenie synaptického zosilnenia vyvolaného kokaínom resetuje adaptívne správanie vyvolané drogami. Príroda 481, 71 – 7510.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfeiffer A., ​​Brantl V., Herz A., Emrich HM (1986). Psychotomimesa sprostredkovaná kappa opiátovými receptormi. Science 233, 774 – 77610.1126 / science.3016896 [PubMed] [Cross Ref]
  • Redila VA, Chavkin C. (2008). Stresom vyvolané obnovenie hľadania kokaínu je sprostredkované kappa opioidným systémom. Psychofarmakológia (Berl.) 200, 59 – 7010.1007 / s00213-008-1122-y [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robertson MW, Leslie CA, Bennett JP, Jr. (1991). Zjavný nedostatok synaptického dopamínu vyvolaný ukončením liečby chronickým kokaínom. Brain Res. 538, 337 – 33910.1016 / 0006-8993 (91) 90451-Z [PubMed] [Cross Ref]
  • Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Gessa GL (1992). Dramatická deplécia mezolimbického extracelulárneho dopamínu po vysadení z morfínu, alkoholu alebo kokaínu: spoločný neurochemický substrát pre drogovú závislosť. Ann. NY Acad. Sci. 654, 513 – 51610.1111 / j.1749-6632.1992.tb26016.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Roth BL, Baner K., Westkaemper R., Siebert D., Rice KC, Steinberg S., a kol. (2002). Salvinorín A: silný prírodne sa vyskytujúci nnitrogénny kappa opioidný selektívny agonista. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11934 – 1193910.1073 / pnas.182234399 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Correa M. (2012). Záhadné motivačné funkcie mezolimbického dopamínu. Neuron 76, 470 – 48510.1016 / j.neuron.2012.10.021 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Schlussman SD, Zhang Y., Yuferov V., Laforge KS, Ho A., Kreek MJ (2003). Akútne podávanie „binge“ kokaínu zvyšuje mRNA dynorfínu v kaudátovom putamene myší C57BL / 6J, ale nie 129 / J. Brain Res. 974, 249 – 25310.1016 / S0006-8993 (03) 02561-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Schlussman SD, Zhou Y., Bailey A., Ho A., Kreek MJ (2005). Ustálená dávka a zvyšujúca sa dávka „zvyškového“ podávania kokaínu menia expresiu behaviorálnych stereotypov a hladiny mRNA preprodynorfínu v striate u potkanov. Brain Res. Bull. 67, 169–17510.1016 / j.brainresbull.2005.04.018 [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. (2006). Teórie správania a neurofyziológia odmeny. Annu. Psychol. 57, 87 – 11510.1146 / annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [Cross Ref]
  • Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI (2007). Dynorfín a patofyziológia drogovej závislosti. Pharmacol. Ther. 116, 306 – 32110.1016 / j.pharmthera.2007.06.011 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shirayama Y., Ishida H., Iwata M., Hazama Gl, Kawahara R., Duman RS (2004). Stres zvyšuje imunoreaktivitu dynorfínu v limbických mozgových oblastiach a antagonizmus dynorfínu vyvoláva antidepresívne účinky. J. Neurochem. 90, 1258 – 126810.1111 / j.1471-4159.2004.02589.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Shoptaw S., Majewska MD, Wilkins J., Twitchell G., Yang X., Ling W. (2004). Účastníci, ktorí dostávajú dehydroepiandrosterón počas liečby závislosti od kokaínu, vykazujú vysokú mieru užívania kokaínu v pilotnej štúdii kontrolovanej placebom. Exp. Clin. Psychopharmacol. 12, 126 – 13510.1037 / 1064-1297.12.2.126 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Catapano D., O'Malley S. (1999). Trávou vyvolaná túžba a stresová reakcia u osôb závislých od kokaínu. Psychofarmakológia (Berl.) 142, 343 – 35110.1007 / s002130050898 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Garcia M., Paliwal P., Kreek MJ, Rounsaville BJ (2006). Stresom vyvolaná chuť na kokaín a hypotalamo-hypofyzárne-nadobličkové reakcie predpovedajú výsledky relapsu kokaínu. Arch. Gen. Psychiatria 63, 324 – 33110.1001 / archpsyc.63.3.324 [PubMed] [Cross Ref]
  • Sivam SP (1989). Kokaín selektívne zvyšuje hladinu striatonigrálneho dynorfínu dopaminergným mechanizmom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 818 – 824 [PubMed]
  • Sivam SP (1996). Dopaminergná regulácia expresie génov striatonigrálneho tachykinínu a dynorfínu: štúdia s inhibítorom absorpcie dopamínu GBR-12909. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 197 – 21010.1016 / 0169-328X (95) 00216-F [PubMed] [Cross Ref]
  • Smiley PL, Johnson M., Bush L., Gibb JW, Hanson GR (1990). Účinky kokaínu na extrapyramidálne a limbické dynorfínové systémy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 938 – 943 [PubMed]
  • Sokoloff P., Diaz J., Le Foll B., Guillin O., Leriche L., Bezard E., a kol. (2006). Dopamínový D3 receptor: terapeutický cieľ na liečenie neuropsychiatrických porúch. CNS Neurol. Disord. Ciele liekov 5, 25 – 43 [PubMed]
  • Song ZH, Takemori AE (1992). Stimulácia uvoľňovaním imunoreaktívneho dynorfínu A z miechy myši in vitro faktorom uvoľňujúcim kortikotropín. Eur. J. Pharmacol. 222, 27 – 3210.1016 / 0014-2999 (92) 90458-G [PubMed] [Cross Ref]
  • Spanagel R., Herz A., Shippenberg T. (1992). Opozičné tonicky aktívne endogénne opioidné systémy modulujú mezolimbickú dopaminergnú dráhu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2046 – 205010.1073 / pnas.89.6.2046 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spanagel R., Herz A., Shippenberg TS (1990). Účinky opioidných peptidov na uvoľňovanie dopamínu v jadre accumbens: mikrodialyzačná štúdia in vivo. J. Neurochem. 55, 1734 – 174010.1111 / j.1471-4159.1990.tb04963.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Spangler R., Ho A., Zhou Y., Maggos CE, Yuferov V., Kreek MJ (1996). Regulácia mRNA opioidného receptora kappa v mozgu potkana podaním „kokaínového“ kokaínu a koreláciou s preprodynorfínovou mRNA. Brain Res. Mol. Brain Res. 38, 71–7610.1016 / 0169-328X (95) 00319-N [PubMed] [Cross Ref]
  • Spangler R., Unterwald E., Kreek M. (1993). Podávanie kokaínového kokaínu indukuje trvalé zvyšovanie prodynorfínovej mRNA v potkanoch caudate-putamen. Brain Res. Mol. Brain Res. 19, 323 – 32710.1016 / 0169-328X (93) 90133-A [PubMed] [Cross Ref]
  • Staley JK, Rothman RB, Rice KC, Partilla J., Mash DC (1997). Opioidné receptory kapa2 v limbických oblastiach ľudského mozgu sú u obetí smrteľných predávkovaní regulované kokaínom. J. Neurosci. 17, 8225 – 8233 [PubMed]
  • Svingos A., Chavkin C., Colago E., Pickel V. (2001). Hlavná koexpresia k-opioidných receptorov a dopamínového transportéra v jadre pripisuje axonálne profily. Synapse 42, 185 – 19210.1002 / syn.10005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tang AH, Collins RJ (1985). Behaviorálne účinky nového kappa opioidného analgetika U-50488 u potkanov a opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl.) 85, 309 – 31410.1007 / BF00428193 [PubMed] [Cross Ref]
  • Tejeda HA, Shippenberg TS, Henriksson R. (2012). Dynorfín / kappa-opioidný receptorový systém a jeho úloha pri psychiatrických poruchách. Bunka. Mol. Life Sci. 69, 857 – 89610.1007 / s00018-011-0844-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Thompson A., Zapata A., Justice J., Vaughan R., Sharpe L., Shippenberg T. (2000). Aktivácia kapa-opioidného receptora modifikuje absorpciu dopamínu v jadre a odporuje účinkom kokaínu. J. Neurosci. 20, 9333 – 9340 [PubMed]
  • Ur E., Wright DM, Bouloux PM, Grossman A. (1997). Účinky spiradolínu (U-62066E), agonistu kappa-opioidného receptora, na neuroendokrinnú funkciu u človeka. Br. J. Pharmacol. 120, 781 – 78410.1038 / sj.bjp.0700971 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Ruedi-Bettschen D., Spealman RD (2007). Obnovenie hľadania kokaínu u opíc veveričky vyvolané agonistom kappa: úloha mechanizmov súvisiacich s opioidmi a stresom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 323, 525 – 53310.1124 / jpet.107.125484 [PubMed] [Cross Ref]
  • Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Herve D., Fisone G., Girault JA (2009). Pri pohľade BAC na striatálnu signalizáciu: bunkovo ​​špecifická analýza nových transgénnych myší. Trendy Neurosci. 32, 538 – 54710.1016 / j.tins.2009.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Bockstaele EJ, Gracy KN, Pickel VM (1995). Dynorfín-imunoreaktívne neuróny v jadre potkana accumbens: ultraštruktúra a synaptický vstup z terminálov obsahujúcich látku P a / alebo dynorfín. J. Comp. Neurol. 351, 117 – 13310.1002 / cne.903510111 [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, a kol. (1993). Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov kokaínu. Synapse 14, 169 – 17710.1002 / syn.890140210 [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D., Shiue CY, Alpert R., a kol. (1990). Účinky chronického zneužívania kokaínu na postsynaptické dopamínové receptory. Am. J. Psychiatria 147, 719 – 724 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R., Angrist B., Gatley SJ, a kol. (1999). Združenie túžby vyvolanej metylfenidátom so zmenami v správnom striato-orbitofrontálnom metabolizme u užívateľov kokaínu: implikácie v závislosti. Am. J. Psychiatria 156, 19 – 26 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., a kol. (1997). Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u pacientov závislých od detoxifikovaného kokaínu. Príroda 386, 830 – 83310.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS, a kol. (1996). Pokles v dopamínových receptoroch, ale nie v dopamínových transportéroch v alkohole. Alkohol. Clin. Exp. Res. 20, 1594 – 1598 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J., Fowler JS, Logan J., Schlyer D., Hitzemann R., a kol. (1994). Zobrazovanie endogénnej dopamínovej konkurencie s [11C] racloprid v ľudskom mozgu. Synapse 16, 255 – 26210.1002 / syn.890160402 [PubMed] [Cross Ref]
  • Von Voigtlander PF, Lewis RA (1982). U-50,488, selektívny kapa opioidný agonista: porovnanie s inými renomovanými kapa agonistami. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 6, 467 – 47010.1016 / S0278-5846 (82) 80130-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wadenberg ML (2003). Prehľad vlastností spiradolínu: silného a selektívneho agonistu kapa-opioidných receptorov. 9, 187 – 19810.1111 / j.1527-3458.2003.tb00248.x CNS Drug Rev.PubMed] [Cross Ref]
  • Walsh SL, Geter-Douglas B., kmeň EC, Bigelow GE (2001). Enadolín a butorfanol: hodnotenie kappa-agonistov z hľadiska farmakodynamiky kokaínu a samopodania kokaínu u ľudí. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 147 – 158 [PubMed]
  • Walters CL, Blendy JA (2001). Rôzne požiadavky na proteín viažuci sa na element odozvy cAMP v pozitívnych a negatívnych zosilňujúcich vlastnostiach zneužívaných liekov. J. Neurosci. 21, 9438 – 9444 [PubMed]
  • Wang GJ, Smith L., Volkow ND, Telang F., Logan J., Tomasi D., a kol. (2012). Znížená aktivita dopamínu predpovedá relaps u užívateľov metamfetamínu. Mol. Psychiatria 17, 918 – 92510.1038 / mp.2011.86 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Fischman M., Foltin R., Abumrad NN, a kol. (1997). Zneužívatelia kokaínu nepreukazujú stratu dopamínových transportérov s vekom. Life Sci. 61, 1059 – 106510.1016 / S0024-3205 (97) 00614-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wee S., Koob GF (2010). Úloha dynorfín-kappa opioidného systému pri posilňovaní účinkov zneužívania drog. Psychofarmakológia (Berl.) 210, 121 – 13510.1007 / s00213-010-1825-8 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wee S., Orio L., Ghirmai S., Cashman JR, Koob GF (2009). Inhibícia kapa opioidných receptorov oslabila zvýšený príjem kokaínu u potkanov s predĺženým prístupom k kokaínu. Psychofarmakológia (Berl.) 205, 565 – 57510.1007 / s00213-009-1563-y [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Weiss F., Paulus MP, Lorang MT, Koob GF (1992). Zvýšenie extracelulárneho dopamínu v jadre accumbens kokaínom nepriamo súvisí s bazálnymi hladinami: účinky akútneho a opakovaného podávania. J. Neurosci. 12, 4372 – 4380 [PubMed]
  • Wise RA (2008). Dopamín a odmena: hypotéza anhedónie 30 roky. Neurotox. Res. 14, 169 – 18310.1007 / BF03033808 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wu JC, Bell K., Najafi A., Widmark C., Keator D., Tang C., a kol. (1997). Zníženie príjmu striatalu 6-FDOPA so zvyšujúcou sa dĺžkou vysadenia kokaínu. Neuropsychofarmakológia 17, 402 – 40910.1016 / S0893-133X (97) 00089-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Xi ZX, Fuller SA, Stein EA (1998). Uvoľňovanie dopamínu v jadre accumbens počas samoinjekcie heroínu je modulované kappa opioidnými receptormi: in vivo rýchla cyklická voltametrická štúdia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 151 – 161 [PubMed]
  • Yokoo H., Yamada S., Yoshida M., Tanaka M., Nishi S. (1992). Zoslabenie inhibičného účinku dynorfínu na uvoľňovanie dopamínu v jadre potkana sa opakuje pôsobením metamfetamínu. Eur. J. Pharmacol. 222, 43 – 4710.1016 / 0014-2999 (92) 90461-C [PubMed] [Cross Ref]
  • Vy ZB, Herrera-Marschitz M., Terenius L. (1999). Modulácia uvoľňovania neurotransmiterov v bazálnych gangliách mozgu potkana pomocou dynorfínových peptidov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 290, 1307 – 1315 [PubMed]
  • Yuferov V., Zhou Y., Laforge KS, Spangler R., Ho A., Kreek MJ (2001). Zvýšenie expresie mRNA preprodynorfínu v mozgu morčiat a aktivita osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky podaním „nadmerného“ množstva kokaínu. Brain Res. Bull. 55, 65–7010.1016 / S0361-9230 (01) 00496-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004a). Účinok endogénneho kapa opioidného agonistu dynorfínu A (1-17) na zvýšenie kokaínu vyvolané zvýšením hladín dopiatu v striatálnom dopade a kokaínom vyvolané uprednostňovanie u myší C57BL / 6J. Psychofarmakológia (Berl.) 172, 422 – 42910.1007 / s00213-003-1688-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004b). Účinok kappa opioidného agonistu R-84760 na kokaínom vyvolané zvýšenie hladín striatálneho dopamínu a kokaínom vyvolané uprednostňovanie u myší C57BL / 6J. Psychofarmakológia (Berl.) 173, 146 – 15210.1007 / s00213-003-1716-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang Y., Schlussman SD, Rabkin J., Butelman ER, Ho A., Kreek MJ (2013). Chronická eskalujúca expozícia kokaínu, abstinencia / abstinencia a chronická opakovaná expozícia: účinky na striatálny dopamín a opioidné systémy u myší C57BL / 6J. Neurofarmakológia 67, 259 – 26610.1016 / j.neuropharm.2012.10.015 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhou Y., Spangler R., Schlussman SD, Yuferov VP, Sora I., Ho A. a kol. (2002). Účinky akútneho „záchvatového“ kokaínu na preprodynorfín, preproenkefalín, proopiomelanokortín a hladiny mRNA receptora hormónu uvoľňujúceho kortikotropín v striate a na hypotalamo-hypofýzovo-nadobličkovej osi myší s knockoutovaním mu-opioidných receptorov. Synapse 45, 220–22910.1002 / syn.10101 [PubMed] [Cross Ref]
  • Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R., Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ (1996). Zvýšená väzba mu opioidného receptora detegovaná pomocou PET u mužov závislých od kokaínu je spojená s túžbou po kokaíne. Nat. Med. 2, 1225 – 122910.1038 / nm1196-1225 [PubMed] [Cross Ref]