Strata signalizácie fázického dopamínu: nová značka závislosti (2014)

abstraktné

Akú úlohu hrá dopamín v závislosti? Táto otázka bola v posledných štyroch desaťročiach v čele výskumu závislosti. Počas tohto obdobia mnohé štúdie poukazujú na mesolimbický a nigrostriatálny dopamínový prenos v odmeňujúcich účinkoch psychostimulačných liečiv a podmienených účinkov liekov. Paralelne, niekoľko významných teórií závislých na dopaminergných centrách, ktoré argumentujú, že prenos dopamínu vo ventrálnom a / alebo dorzálnom striate je pre psychostimulačnú závislosť rozhodujúci. ^1-5, sa objavili. Tieto teórie boli primárne odvodené zo štúdií používajúcich lézie, farmakológiu receptorov a techniky mikrodialýzy, ktoré nemajú časové rozlíšenie na posúdenie úlohy rýchleho fázového prenosu dopamínu, ktorý je rozhodujúci pre odmeňovanie učenia. ⁵na zvieracích modeloch psychostimulačnej závislosti. Vývoj rýchleho skenovania in vivo voltametria na meranie sub-sekundárneho fázového uvoľňovania dopamínu a následného vývoja chronických implantovateľných mikrosenzorov ⁶ na stanovenie kolísania uvoľňovania neurotransmiterov pri správaní hlodavcov v priebehu času umožnili Willuhnovi et al. ⁷ riešiť túto otázku.

V predchádzajúcej štúdii ⁸výskumná skupina použila metodológiu chronickej implantovateľnej mikrosenzora na testovanie špecifickej predikcie teórie závislostí na učení závislej od dopamínu ⁵, ktorá tvrdí, že kontrola dopamínu pri samopodávaní kokaínu sa časom mení z ventrálnej na chrbtovú striatum. Zistili, že vo ventrálnom striatu potkanov vyškolených na vlastné podávanie kokaínu počas 1 hodín denne (podmienka s obmedzeným prístupom) bol fázový dopamínový signál bezprostredne po injekcii páky na injekciu kokaínu vyšší v týždni 1 ako v týždňoch 2 a 3 , Na rozdiel od toho, fázový dopamínový signál nebol pozorovaný v chrbtovom striate v týždni 1, ale objavil sa počas týždňov 2 – 3. Tieto údaje podporujú teóriu závislosti závislej od dopamínu.

V tejto štúdii Willuhn et al. ⁷ ďalej testovala túto vplyvnú teóriu použitím procedúry samosprávy závislej od závislosti, v ktorej potkany, ktorým bol poskytnutý dlhší prístup ku kokaínu (6 hodín alebo viac denne), zvyšujú alebo eskalujú svoj príjem kokaínu v čase. Predpokladá sa, že tento postup modeluje prechod od prerušovaného, ​​obmedzeného užívania liekov k nadmernému užívaniu drog u ľudí ⁹, Priama predikcia by bola, že v postupe eskalácie s predĺženým prístupom sa fázový dopamínový signál prenesie „skôr“ z ventrálnej na chrbtovú striatum. Výsledky ich štúdie však boli v rozpore s touto predikciou.

Autori implantovali voltametrické elektródy do ventrálneho striata (jadro coreus accumbens) a dorzálneho striata (dorsolaterálna oblasť) potkanov. Potom ich vyškolili na 1 týždeň na nos-poke (operatívna odpoveď) na intravenózny kokaín počas krátkeho prístupu 1-hodín denne; infúzie kokaínu boli spárované s tónom 20 druhého tónu. Počas nasledujúcich 3 týždňov boli potkanom podávané predĺžené, 6-hodinové denné prístupy ku kokaínu. Počas týchto 3 týždňov autori merali fázovú dopamínovú signalizáciu bezprostredne po každej odpovedi na nos. Predpokladá sa, že fázový dopamínový signál odráža podmienenú odozvu dopamínu na podnety súvisiace s liečivom ⁶.

V týždni 1, autori pozorovali fázový dopamínový signál vo ventrálnom striatum bezprostredne po vystuženom nosovom výbežku; tento signál postupne klesal počas týždňov 2 a 3. Údaje potvrdzujú a rozširujú ich predchádzajúce nálezy u potkanov, ktorým bol poskytnutý krátky prístup ku kokaínu ⁸, Avšak na rozdiel od ich predchádzajúcich zistení o fázovej dopamínovej signalizácii v dorzálnom striate pri krátkom prístupe ku kokaínu, počas rozšíreného prístupu sa fázový dopamínový signál slabo objavil počas druhého týždňa a úplne zmizol počas tretieho týždňa (Obrázok 1). Tieto údaje naznačujú, že strata fázovej dopamínovej signalizácie vo ventrálnom, ale nie dorzálnom striatu predpovedá eskaláciu samokontroly kokaínu.

  

Obrázok 1

Porovnanie in vivo pozorovaní fázových zmien dopamínu podľa Willuhna et al.7 s predikciami troch prominentných teórií závislostí pre fázovú dopamínovú neurotransmisiu počas eskalácie samokontroly kokaínu.

Autori tento záver ďalej podporili post-hoc analýzy údajov zo súčasnej štúdie rozšíreného prístupu ⁷ a predchádzajúca štúdia o krátkom prístupe ⁸, čo ukazuje, že strata fázovej dopamínovej signalizácie vo ventrálnom, ale nie dorzálnom striate je spojená s eskaláciou samoobsluhy kokaínu nezávisle od podmienok denného prístupu. Inými slovami, u potkanov nedošlo v priebehu času u potkanov k žiadnym stratám fázového dopamínového signálu z oboch prístupových podmienok, ktoré si počas obdobia 3-týždňa udržali stabilnú kokaínovú administráciu. Ďalšou podporou záverov autorov je provokatívne pozorovanie, že systémová alebo ventrálna striatum injekcia L-DOPA, prekurzora dopamínu, znižuje eskalovanú kokaínovú samosprávu na „vopred eskalované“ hladiny a pozoruhodne, L-DOPA tiež obnovila fázový dopamínový signál vo ventrálnom striate. Celkovo vzaté, výsledky naznačujú, že eskalované samopodávanie kokaínu je spôsobené zníženou funkciou dopamínovej ventrálnej striatálnej funkcie, ktorá sa odráža v strate fázovej dopamínovej signalizácie v tejto oblasti mozgu. Neočakávané výsledky Willuhna et al. ⁷ môže mať vplyv na teórie závislosti a liečbu závislosti od kokaínu.

Pokiaľ ide o teórie závislostí, pozrime sa na mieru, do akej sa súčasné údaje hodia do troch vplyvných tried teórií závislostí: motivačná senzibilizácia ³aberantný zvyk učenia ⁵ a súperovým procesom ¹⁰ (Obrázok 1). Teória stimulačnej senzibilizácie predpovedá, že eskalácia vlastného podávania kokaínu by bola spojená so zvýšenými ventrálnymi striatálnymi dopaminergnými reakciami na podnety súvisiace s drogami, čo je predácia, ktorá je priamo naproti Willuhnovej. et al. dát. Ako bolo uvedené vyššie, aberantná závislosť na učení založená na dopamíne ⁵ predpovedá, že eskalácia samopodania kokaínu by bola spojená so zvýšenou dopaminergnou odpoveďou na chrbtovú striatum na podnety súvisiace s drogami, ani táto predpoveď nebola potvrdená. Na rozdiel od toho, teórie súpera-proces predpovedajú, že rozšírený prístup ku kokaínu a eskalácia užívania drog by súviseli so zníženou fázovou dopamínovou signalizáciou v dôsledku hypodopaminergného stavu vyvolaného drogami, čo by viedlo k dysforickej abstinencii, ktorá spôsobuje kokaín, ktorý sa snaží obnoviť signalizáciu dopamínu na normálnu úroveň, naivných úrovniach ^{10, 11}, Na základe výsledkov Willuhna je však príliš skoro na to, aby sme sa zbavili ktorejkoľvek z týchto teórií et al.: ich štúdia hodnotila len jeden aspekt presynaptického prenosu dopamínu a všetky hodnotenia boli obmedzené na denné samo-administračné sedenia.

Výsledky tejto štúdie vyvolávajú otázky pre budúci výskum. Jedna otázka je, či by sa fázová dopamínová signalizácia vo ventrálnom a / alebo dorzálnom striate objavila v období abstinencie, keď sa postupne zvyšuje odozva na kokaínové podnety. Ďalšou otázkou je, či strata fazického dopamínového signálu ventrálnej striatum by predpovedala eskaláciu samopodania opiátov (napr. Heroínu). Dôkazy naznačujú, že ventrálna striatum dopamín nehrá rozhodujúcu úlohu pri samoinjikovaní heroínu ¹², predpokladáme, že to tak nie je.

Nakoniec provokatívne výsledky chronického podávania L-DOPA demonštrované Willuhnom et al. ⁷ môže mať vplyv na vývoj liekov na závislosť od kokaínu. Pre závislosť na kokaíne zatiaľ neexistujú žiadne lieky schválené FDA. Niekoľko klinických štúdií však naznačilo, že substitučná liečba na báze agonistu (napr. Perorálny amfetamín na predpis) znižuje užívanie nelegálneho kokaínu. ¹³, Údaje Willuhna et al. ⁷ poskytnúť ďalší predklinický dôkaz užitočnosti tejto liečby založenej na agonistovi.

Obrázok 1 Porovnanie in vivo pozorovaní fázových zmien dopamínu Willuhnom et al. ⁷ Predpovede troch prominentných teórií závislostí pre fázovú dopamínovú neurotransmisiu počas eskalácie samosprávy kokaínu. Predpovede pre senzibilizáciu motivácie (modré tienenie), teórie aberantného učenia (oranžové tieňovanie) a teórie oponentov (červené tieňovanie), ako aj pozorované fázové zmeny dopamínu Willuhna et al. (tyrkysové tienenie, tučne stopy) pre ventromediálne striatum (VMS, modrá oblasť mozgu a stopy) a dorsolaterálne striatum (DLS, červená oblasť mozgu a stopy). Fázový dopamínový signál je vyrovnaný (čas 0) na potkaních zosilnených reakciách nosa-poke, čo vedie k dodaniu infúzie kokaínu spárovaného s tónom tónového svetla. Všetky stopy spojené s teóriou predpovede sú hypotetické a empirické stopy sú reprezentatívne pre zistenia Willuhna et al. Top: týždeň 1 rozšíreného 6-hodinového prístupu ku kokaínovej samospráve. Stred: týždeň 2. Spodok: týždeň 3. Pozorované zmeny dopamínu vo VMS sa najviac zhodujú s predikciami teórie protichodných procesov. CC, corpus callosum. v stimuloch senzibilizácie teórie, návykové lieky zvyšujú neurotransmisiu dopamínu v mezolimbickom dopamínovom systéme, ktorý pripisuje stimulačný význam kontextom a narážkam. Dlhodobé úpravy vyvolané liečivami v dopaminergnom systéme spôsobujú jeho precitlivenosť na lieky a podnety súvisiace s liečivami ^2-4, v nenormálne-learning teórie, opakovaná expozícia drogom zvyšuje Pavlovovskú a inštrumentálnu reakciu na podnety súvisiace s drogami prostredníctvom akcií vo ventrálnom striate. ⁴dorzálne striatum ¹⁴ alebo obaja ^{5, 15}, Zvýšená citlivosť je necitlivá na devalváciu výsledkov, čo vedie k pokračujúcemu užívaniu drog napriek nepriaznivým následkom, čo je proces sprostredkovaný progresívnym dopamínom závislým ventrálno-dorzálnym striatálnym posunom kontroly nad vyhľadávaním a užívaním drog. ⁵, v oponent-process teórie, počiatočné užívanie drog je primárne kontrolované účinkami tejto drogy, ale chronické užívanie drog je spojené so zníženým fungovaním mezolimbického systému odmeňovania dopamínom, čo vedie k dysforickému stavu z vysadenia, ktorý vedie kokaín, ktorý sa snaží obnoviť funkciu dopamínu na normálnu, na drogovú závislosť úrovniach ^{10, 11}, Poznámka: neuvádzame predpovede dopamínového signálu v dorzálnom striate pre teórie stimulačno-senzibilizačných teórií, pretože tieto teórie robili iba špecifické predpovede týkajúce sa ventrálneho striatum dopamínu.

poznámky pod čiarou

Referencie