Dopamínová hypotéza drogovej závislosti a jej potenciálna terapeutická hodnota (2011)

Predná psychiatria. 2011; 2: 64.

PMCID: PMC3225760
Tento článok bol citované iné články v PMC.

abstraktné

Prenos dopamínu (DA) je hlboko ovplyvňovaný zneužívaním drog a zmeny vo funkcii DA sú zapojené do rôznych fáz závislosti na drogách a sú terapeuticky využiteľné. Konkrétne základné štúdie dokumentujú zníženie elektrofyziologickej aktivity DA neurónov u potkanov závislých od alkoholu, opiátu, kanabinoidu a iných liečiv. Ďalej sa uvoľňovanie DA v Nucleus accumbens (Nacc) znižuje takmer u všetkých hlodavcov závislých od liečiva. Súbežne sú tieto štúdie podporené zvýšením prahov intrakraniálnej samo stimulácie (ICSS) počas vysadenia z alkoholu, nikotínu, opiátov a iných zneužívaných drog, čo svedčí o hypofunkcii nervového substrátu ICSS. Morfologické vyhodnotenia teda prispeli k realistickej výpočtovej analýze stredne ostnatého neurónu Nacc, postsynaptického náprotivku DA terminálov, ukázať hlboké zmeny v štruktúre a funkcii celého mezolimbického systému. V súlade s týmito zisteniami štúdie zobrazovania u ľudí preukázali zníženie dopamínových receptorov sprevádzané menším uvoľňovaním endogénneho DA vo ventrálnom striatu u osôb závislých od kokaínu, heroínu a alkoholu, čím ponúkajú vizuálny dôkaz „dopamínových ochudobnený " závislý ľudský mozog. Trvalé zníženie fyziologickej aktivity systému DA vedie k myšlienke, že zvýšenie jeho aktivity s cieľom obnoviť hladiny pred liečivom môže priniesť významné klinické zlepšenie (zníženie chuti do jedla, relaps a hľadanie / užívanie drog). Teoreticky sa to dá dosiahnuť farmakologicky a / alebo pomocou nových intervencií, ako je transkraniálna magnetická stimulácia (TMS). Jeho anatomo-fyziologické odôvodnenie ako možná terapeutická pomoc alkoholom a iným závislým bude opísané a navrhnuté ako teoretický rámec, ktorý sa má podrobiť experimentálnemu testovaniu na závislých.

Kľúčové slová: závislosť, dopamín, rTMS, dopamínové činidlá, VTA, prefrontálna kôra

Drogová závislosť je ochorenie mozgu, ktoré spôsobuje hlboké zmeny v správaní ľudí (Hyman, 2007; Koob a Volkow, 2010) s dôležitými negatívnymi dôsledkami na rôznych úrovniach, vrátane osobného zdravia, zamestnania, rodinných interakcií a spoločnosti všeobecne (Chandler a kol., 2009). Terapeutické možnosti tohto ničivého ochorenia sú až na zriedkavé výnimky obmedzené na farmakologické liečby, ktoré sú zväčša neuspokojivé (Koob a kol., 2009; Leggio a kol., 2010; swift, 2010). Od tejto chvíle je potrebné vyvinúť nové terapeutické hypotézy / zásahy nezávislé od tých, ktoré sa bežne používajú.

Transkraniálna magnetická stimulácia (TMS), prostredníctvom generovania elektromagnetického poľa schopného bezbolestne prechádzať cez lebku a ovplyvňovať základnú mozgovú hmotu, sa zdá byť sľubným kandidátom na liečbu návykových návykov (Barr et al., 2008; Feil a Zangen, 2010) a iné choroby mozgu (Kobayashi a Pascual-Leone, 2003). Stručne povedané, táto relatívne nová metóda umožňuje moduláciu diskrétnych oblastí mozgu prebudeného a vedomého študovaného subjektu. Pulzitné elektromagnetické pole generované okolo cievky prechádza lebkou a je schopné priamo budiť / inhibovať neuróny v kortikách ležiacich pod nimi (Padberg a George, 2009). TMS, ktorý sa bežne používa ako výskumný nástroj, nedávno potvrdzuje svoju úlohu potenciálneho terapeutického prostriedku schváleného Úradom pre potraviny a liečivá v prípade mozgových patológií, ako je veľká depresia rezistentná voči liekom, bipolárny syndróm a negatívne symptómy schizofrénie. V oblasti drogovej závislosti bol terapeutický potenciál TMS testovaný u pacientov závislých od nikotínu (Lang a kol., 2008; Amiaz a kol., 2009), závislí od kokaínu (Boutros et al., 2001, 2005; Sundaresan a kol., 2007; Politi a kol., 2008) a alkoholici (Conte a kol., 2008; Mishra a kol., 2010). Aj keď sú výsledky určite povzbudivé, rozdielnosť klinických výsledkov hodnotená v rôznych štúdiách a rôznorodosť vzoru / miesta / metodiky stimulácie vylučujú priame porovnania a brzdia pevné závery. Avšak v tých štúdiách, v ktorých sa merala túžba (Politi et al., 2008; Amiaz a kol., 2009; Mishra a kol., 2010) sa zistili významné zníženia, čo podporuje ďalšie experimentálne preskúmanie. V súčasnosti hodnotíme účinnosť TMS proti túžbe a požitiu alkoholu u alkoholikov (Addolorato a kol., V príprave), krátkodobý a dlhodobý príjem kokaínu u závislých na kokaíne (Pedetti a kol., V príprave). a výber peňazí / kokaínu v laboratórnej štúdii závislých od kokaínu, ktorí nehľadajú liečbu (Martinez et al., v príprave). Avšak miesto (miesta) mozgu, ktoré sa majú stimulovať / inhibovať, a stimulačné parametre (tj frekvencia stimulácie, počet relácií atď.) Sú záležitosťou intenzívnej diskusie a je potrebné prijať primerané odôvodnenie.

Dopamín ako možný terapeutický cieľ

Úloha centrálnych systémov DA pri akútnych účinkoch zneužívania drog bola uznaná už dávno (Wise, 1980, 1987; Di Chiara a Imperato, 1988). Už predtým (Ahlenius et al., 1973) sa uskutočnili pokusy zabrániť euforii vyvolanej ľudským alkoholom podaním inhibítora syntézy DA alfa-metyl-para-tyrozínu. Aj keď je tento prístup teoreticky neprijateľný, je nepravdepodobné, že tento prístup (zníženie prírastkov DA vyvolaných liekom na zabránenie zneužívania) bude mať praktickú platnosť, pretože je známe, že ktorákoľvek zlúčenina s DA antagonistickými (tj. Neuroleptickými) vlastnosťami je u ľudí averzívna. Na druhej strane, široko zdokumentované experimentálne dôkazy naznačujú, že mezolimbický dopamínový systém je v závislom mozgu „hypofunkčný“ (Melis et al., 2005). Stručne povedané, hypotéza tvrdí, že znížená funkcia DA u závislých jedincov má za následok znížený záujem o stimuly nesúvisiace s liekom a zvýšenú citlivosť na vybrané liečivo (Melis et al., 2005), čo naznačuje, že obnovenie funkcie DA by mohlo byť terapeuticky výhodné.

Závislých na alkohole (v tomto kontexte výraz „závislý“, keď sa odkazuje na experimentálneho subjektu, ktorý nie je človekom, označuje stav, v ktorom subjekt jednoznačne preukázal dôkaz závislosti, tj somatické príznaky stiahnutia) potkany vykazujú výrazné zníženie rýchlosti spontánneho vypaľovania a vypálenia antidromicky identifikovaných neurónov obsahujúcich DA Nucleus accumbens (Nacc), ktoré vychádzajú z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) DA (Diana a kol., 1993) a myši (Bailey a kol., 2001), čo vedie k súbežnej redukcii mikrodialyzátu DA v Nacc (Rossetti et al., 1992; Diana a kol., 1993; Barak a kol., 2011). Znížená dopaminergná aktivita ďalej prevyšuje somatické prejavy odvykania alkoholu (Diana a kol., 1996, 2003), čím sa navrhuje úloha DA v pretrvávajúcich dôsledkoch závislosti od alkoholu, pričom sa vylučuje možnosť úlohy DA v somatických aspektoch abstinencie. Ďalej, pôvodné hladiny DA (pred závislosťou) DA v Nacc sa obnovia, keď je etanol samostatne (Weiss et al., 1996) a / alebo pasívne (Diana a kol., 1993, 1996). Tieto pozorovania sú paralelné s intrakraniálnymi samo-stimulačnými štúdiami (ICSS), ktoré ukazujú, že potkany odobraté etanolom sú schopné udržať správanie ICSS za predpokladu, že sa zvýši intenzita stimulačného prúdu (Schulteis et al., 1995). Toto dôležité pozorovanie silne naznačuje, že nervový substrát zodpovedný za udržiavanie správania ICSS je u pacientov závislých od alkoholu hyperpolarizovaný alebo refraktérnejší v porovnaní s jeho kontrolou. Pretože nervový substrát ICSS zahŕňa DA axóny (Yeomans, 1989; Yeomans a kol., 1993) v blízkosti stimulačnej elektródy sú výsledky komplementárne s výsledkami uvedenými vyššie a dobre podporujú deficitárnu funkciu DA neurónov. Vytrvalosť zníženia aktivity DA (okrem odstránenia somatických príznakov abstinencie) bola dokumentovaná aj u potkanov závislých od morfínu (Diana a kol., 1999), zatiaľ čo u potkanov odobratých kanabinoidom bola pozorovaná dichotómia medzi funkciou DA a somatickým odobratím (Diana et al., 1998). Podobne podmienené stiahnutie heroínu znižuje citlivosť na odmenu (Kenny et al., 2006), ktorá výrazne presahuje počiatočnú fázu stiahnutia. Tieto zistenia pozorované pri rôznych návykových látkach a experimentálnych podmienkach naznačujú, že hypofunkcia DA v priebehu času pretrváva, aj keď sa vracia k „normálnosti“ (Diana a kol., 1999, 2006), prípadne s časovým priebehom špecifickým pre jednotlivé druhy.

Okrem základnej literatúry správy o ľuďoch podporujú aj kompromitovanú úlohu prenosu DA u alkoholikov. Kým alkohol zvyšuje uvoľňovanie DA u zdravých jedincov (Boileau et al., 2003) s určitými rozdielmi medzi pohlaviami (Urban et al., 2010) sa pozoroval znížený počet DA receptorov (Volkow a kol., 1996; Martinez a kol., 2005) u alkoholikov, u ktorých sa zdá, že je sprevádzaný uvoľňovaním DA po otupení (Martinez et al., 2005, 2007; Volkow a kol., 2007). Zatiaľ čo znížený počet DA receptorov by sa mohol na prvý pohľad považovať za naznačujúci vzrástol Pri uvoľňovaní DA by sa malo poznamenať, že podávaním inhibítora DA alfa-metyl-para-tyrozínu, Martinez et al. (2009) mohli túto možnosť vylúčiť. Kým zdravé kontroly skutočne vykazujú zvýšenú väzbu raclopridu po akútnom podaní alfa-metyl-para-tyrozínu, subjekty závislé od kokaínu nie (alebo v podstatne menšej miere); Martinez et al., 2009). Podobné výsledky sa získali s činidlom uvoľňujúcim dopamín metylfenidát (Volkow a kol., 2007) a amfetamínu (Martinez et al., 2005) u alkoholikov. Najmä umelé zvýšenie hladín mozgových receptorov DAD2 pomocou replikačne deficitného adenovírusového vektora obsahujúceho inzert potkanej cDNA pre DAD2 do Nacc znižuje príjem alkoholu u spontánne pitných potkanov, čím ponúka protizáruku, že zosilnenie prenosu DA môže byť prospešné účinky na hľadanie alkoholu a konzumáciu alkoholu, v experimentálnych modeloch (Thanos et al., 2001, 2004). V súlade s týmto záverom sa ukázalo, že spontánne vysoký počet DA D2 receptorov má ochrannú úlohu v nealkoholických členoch alkoholových rodín (Volkow a kol., 2006). Tieto zistenia ďalej podporujú názor, že počet DA receptorov (a následne DA prenos) nepriamo koreluje s pitím alkoholu.

Tieto pozorovania môžu naznačovať, že „posilnenie " Neuróny DA na produkciu dostupnejšieho DA v synaptickej štrbine by mohli zmierniť niektoré zo symptómov závislosti a alkoholizmu, a tak získať terapeutický charakter. Teoreticky by sa to dalo dosiahnuť dvoma rôznymi stratégiami: (1) DA-potenciačné lieky a (2) TMS. Obe možnosti sú uvedené nižšie.

Drogy potencovajúce dopamín

Aj keď lieky, ktoré zvyšujú aktivitu DA, by mohli byť účinné pri liečení porúch spojených so zneužívaním alkoholu, boli dosiahnuté protichodné výsledky (Swift, 2010). Napríklad sa navrhlo, že DA agonista brómokriptín znížil pitie alkoholu u alkoholikov (Lawford a kol., 1995), ale v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, pri ktorej sa použil dlhodobo pôsobiaci injikovateľný bromokriptínový prípravok u osôb závislých od alkoholu 366 od alkoholu, sa nezistil rozdiel v recidíve alkoholu medzi liekmi a placebom (Naranjo a kol., 1997). Ďalším príkladom je stimulačná liečba modafinil (DA nepriamy agonista), o ktorej sa zistilo, že zlepšuje kogníciu u alkoholikov 40 s syndrómom organického mozgu, ale účinky na pitie sa nedali merať (Saletu et al., 1990). Modafinil však obmedzil užívanie kokaínu v placebom kontrolovanej štúdii s jedincami závislými od kokaínu 62 (Dackis a O'Brien, 2005), zatiaľ čo ďalšia štúdia nezistila rozdiely medzi modafinilom a placebom testovanými na používateľov metamfetamínu (Shearer et al., 2010). Zatiaľ čo dôkazy o použití agonistov DA ako liečby chorôb súvisiacich s požívaním alkoholu a / alebo látok nie sú presvedčivé (Swift, 2010), o tieto liečivá opäť vzbudil záujem, pravdepodobne z dôvodu primeraného neurobiologického odôvodnenia (Melis et al., 2005) je teraz k dispozícii. Napríklad aripiprazol (Semba a kol., 1995; Burris a kol., 2002; Shapiro a kol., 2003) parciálny DA agonista, ktorý by v zásade mal antagonizovať DA, keď je vysoký tón, zatiaľ čo by mal zvyšovať prenos DA, keď je nízky základný tón, predstavuje navrhovanú liečbu porúch zneužívania alkoholu (Kenna et al., 2009). Štúdie s alkoholovým laboratórnym alkoholom ukázali, že aripiprazol znižuje pitie (Kranzler a kol., 2008), najmä u impulzívnejších alkoholikov (Voronin et al., 2008). Štúdia fMRI preukázala, že aripiprazol významne zmierňuje nervovú aktivitu vo ventrálnom striatu v reakcii na narážky na alkohol (Myrick a kol., 2010), čo naznačuje terapeutický potenciál pre recesiu indukovanú recidívu. Ďalej, štúdia 12 v týždni, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná liečba u jednotlivcov závislých od alkoholu 295 zistila, že aripiprazol spočiatku znižoval ťažké dni pitia v porovnaní s placebom, ale tento významný účinok nebol prítomný, keď bola cieľová dávka 30umg bol dosiahnutý (Anton a kol., 2008). Táto štúdia tiež preukázala väčšie vedľajšie účinky a väčšie prerušenie štúdie v ramene aripiprazolu v porovnaní s placebom (Anton a kol., 2008). Je zaujímavé, že otvorená štúdia aripiprazolu (Martinotti a kol., 2009) a nedávnu štúdiu ľudského laboratória (Kenna a kol., 2009) naznačuje, že nižšie dávky aripiprazolu (5 – 15)mg za deň) možno lepšie tolerovať a stále znižovať pitie s účinkami na relaps porovnateľnými s účinkami získanými s opiátovým antagonistom naltrexónom (Martinotti et al., 2009).

Celkovo možno povedať, že dopamín hrá kľúčovú úlohu v procese závislosti, ale významné vedľajšie účinky obmedzili používanie liekov, ktoré pôsobia priamo na dopaminergný systém. Použitie parciálnych agonistov DA s nižším profilom vedľajších účinkov a vhodné dávkovanie predstavujú dôležité smery pre budúci výskum v tejto oblasti.

Transkraniálna magnetická stimulácia

Zvyšovanie DA tónu pomocou vhodných farmakologických nástrojov je iba jednou z možných stratégií. Endogénnu aktivitu neurónov obsahujúcich DA je možné zvýšiť nefarmakologickými nástrojmi, ako je TMS (Strafella a kol., 2001), čím sa v zásade poskytuje doplnok k „terapeutickému arzenálu“ proti závislosti, ktorý má menšie systémové vedľajšie účinky a obmedzené kontraindikácie. Dôvodom je však „neurochemické“ pre farmakologické látky (receptory neurotransmiterov, oblasť mozgu atď.), musí byť anatomicky založená na TMS. Keďže neuróny obsahujúce DA sú umiestnené hlboko v mozgovom kmeni (čím sú neuróny neprístupné pre priame stimuly TMS), je nevyhnutné sa k nim dostať nepriamo neurónmi nachádzajúcimi sa inde v mozgu. Dorsolaterálna prefrontálna kôra (DLPfcx) premietaním monosynapticky na potkany (Carr a Sesack, 2000) a primátov (Frankle a kol., 2006) Túto funkciu môže poskytovať VTA. Tieto štúdie ukazujú projekciu z PFC na DA neuróny midbrain, končiace tak v samotnom SN, ako aj vo VTA. Pochádzajú zo širokej oblasti PFC, vrátane DLPfcx, cingulate a orbitálnych kortexov. Tieto pyramidálne neuróny sú skutočne skutočnosťou (obrázok č (Figure1) 1) by sa dalo využiť ako primárny cieľ stimulu TMS a ich zvýšená aktivita, aby nakoniec viedla k zvýšeniu dostupnosti DA v synaptickej štrbine v Nacc. Schematicky je predpokladaný obvod (obrázok č (Figure2) 2) by bolo toto: TMS→DLPfcx→VTA→Zvýšenie DA v mieste projekcie predného mozgu (tj Nacc). V tejto súvislosti je nevyhnutné použiť stimulačné parametre zodpovedajúce fyziologickej aktivite študovaného systému na obnovenie hladín DA pred liečivom. Napríklad sa ukázalo, že stimulácia DLPfcx vyvoláva prasknutia v DA neurónoch potkanov (Gariano a Groves, 1988; Murase a kol., 1993), zdôrazňujúc dôležitosť stimulačných parametrov. Vypaľovanie výbuchom je skutočne účinnejšie ako jednoduché prepínanie (s rovnakou frekvenciou, ale s rovnomerne rozloženými akčnými potenciálmi) pri indukovaní uvoľňovania DA v koncových oblastiach (Gonon, 1988; Manley a kol., 1992). V súlade s tým bola zaznamenaná úloha DLPfcx pri regulácii bazálnej DA aktivity prostredníctvom VTA (Taber et al., 1995; Karreman a Moghaddam, 1996).

Obrázok 1 

Konfokálna rekonštrukcia Golgiho farbených pyramidálnych neurónov z DLPfcx získaná projekciou 55 skenov do hĺbky 27.5μm v z-os, DLPfxc môže predstavovať užitočný cieľ pre stimuláciu rTMS.
Obrázok 2 

Schéma ilustruje navrhovaný obvod, ktorý má byť aktivovaný stimulátorom TMS (zelený), ktorý by aktiváciou pyramidálneho neurónu (žltý) s jeho neurotransmiterom glutamátom excitoval: (1) neuróny obsahujúce VTA (červený) a (2) obsahujúci DA ) MSN ...

Medzi rôznymi faktormi, ktoré pravdepodobne ovplyvnia jeho účinnosť, je zásadný význam stavu základnej kortikálnej aktivácie na vplyv TMS (Silvanto a Pascual-Leone, 2008). Táto stavová závislosť je kľúčová, pretože nervový vplyv akéhokoľvek vonkajšieho stimulu predstavuje interakciu s prebiehajúcou mozgovou aktivitou v čase stimulácie. Účinky akéhokoľvek vonkajšieho stimulu sú preto determinované nielen vlastnosťami tohto stimulu, ale aj aktivačným stavom mozgu. V súlade s tým sa ukázalo, že základná kortikálna aktivita určuje, či TMS brzdí alebo urýchľuje správanie (Silvanto et al., 2008). Vyššie uvedený princíp závislosti od štátu by sa uplatňoval aj na stav systému DA. Hypodopaminergný stav (Melis et al., 2005) by potom mal „zosilniť“ účinok TMS v porovnaní s účinkami očakávanými v normo fungujúcom DA systéme.

Reaktivita neurónov (neurónov) na elektrické a synaptické stimuly je prísne závislá od jeho morfologických znakov, ktoré sú zase silne modifikované drogami zneužívania (Robinson a Kolb, 2004) a odstúpenie od chronickej liečby opiátmi (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga a kol., 2003, 2005), deriváty / analógy kanabisu (Spiga et al., 2010) a psychostimulanciá (Robinson a Kolb, 1997) preukázali, že spôsobujú zníženie veľkosti DA buniek (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga a kol., 2003), neustále paralelne (Diana a kol., 2006) zmenené vzorce synaptickej konektivity a hustoty chrbtice v Nacc a Pfcx (Robinson a Kolb, 1997). Očakáva sa, že tieto architektonické zmeny modifikujú schopnosť vytvárania vlastného spontánneho akčného potenciálu a schopnosť systému reagovať na stimuly TMS. Preto realistická výpočtová analýza (Spiga a kol., 2010) potkanov závislých od kanabisu, generovaných vstupom experimentálne overených morfometrických a elektrofyziologických vlastností, predpovedá tvorbu potenciálneho neurónu stredne ostnatého Nacc (MSN) s nižším akčným potenciálom. Tieto výsledky naznačujú, že MSN potkanov závislých od kanabisu sú tiež hypofunkčné. Berúc do úvahy, že hlavnou hnacou silou týchto neurónov je kortikálny glutamát (Glu; pozri diskusiu v Spiga a kol., 2010a odkazy v nich uvedené; Kalivas a Hu, 2006), vyvoláva možnosť zníženia Glu ako príčinného faktora. Toto zistenie teda ponúka ďalšiu možnosť, že stimulácia týchto jednotiek pomocou TMS môže byť výhodná pri obnovení fyziologickej aktivity pred liečivom. Kortikálna aplikácia TMS by skutočne mala zvýšiť aktivitu kortiko-fugálnych vlákien obsahujúcich glutamát monosynapticky narážajúcich na hlavy Nacc MSN chrbtice chrbtice (Groenewegen et al., 1991). Berúc do úvahy základnú úlohu, ktorú Glu zohráva v synaptickej plasticite (Russo et al., 2010), jeho úloha by sa mohla využiť aj v stimulačných parametroch podobných LTP, ktorých cieľom by bolo nakoniec dosiahnuť trvalé a trvalé obnovenie pôvodnej fyziologickej aktivity. Tieto charakteristiky sa musia zvážiť a koherentne vložiť do rámca, aby sa získali optimálne stimulačné parametre. In vivo záznamy neurónov DLPfcx s projekciou VTA sa spontánne spustia okolo 4 – 6Hz (Pistis et al., 2001) a TMS stimulačná frekvencia 10Hz by mohla byť primeranou frekvenciou na získanie výrazného zvýšenia neurónov projektujúcich VTA zameraných na stimuláciu „nedostatočný " dopamínový systém a jeho postsynaptický náprotivok (tj MSN Nacc).

Ďalším faktorom, ktorý je potrebné vziať do úvahy, je to, že všetky predchádzajúce štúdie (pozri vyššie) uplatňovali stimulačný TMS monolaterálne, avšak dosiahli zníženie alkoholovej túžby (Mishra a kol., 2010). Zatiaľ čo príjem alkoholu nebol meraný a kontralaterálne účinky nemožno vylúčiť priori, je možné, že použitie TMS bilaterálne, ako v prípade H-cievky (Feil a Zangen, 2010) by priniesli silnejšiu kortikálnu aktiváciu (aktivoval sa väčší počet vlákien) so zvýšenou pravdepodobnosťou významného zvýšenia bilaterálneho uvoľňovania DA. Malo by sa poznamenať, že už bolo hlásené, že jednostranné použitie TMS zvyšuje uvoľňovanie DA (Strafella et al., 2001) omolaterálne v ľudskom striate, ako aj u hlodavcov (Keck a kol., 2002; Zangen a Hyodo, 2002) a dokonca aj u potkanov odobratých z morfínu (Erhardt et al., 2004), čím podporuje odôvodnenie uvedené vyššie. Aj keď Strafella a kol. (2001) navrhnutá aktivácia (Glu obsahujúcich) kortiko-fugálnych vlákien, ktoré vytvárajú synaptický kontakt s terminálmi obsahujúcimi DA vo ventrálnom striatume, aby sa vysvetlili ich výsledky, treba poznamenať, že existencia axo-axonických kontaktov bola vždy spochybňovaná na základe nedostatok vhodných anatomických pozorovaní (Groenewegen et al., 1991; Meredith a kol., 2008).

Zatiaľ čo mnoho technických detailov týkajúcich sa optimálnych stimulačných parametrov si vyžaduje ďalšie skúmanie a optimalizáciu, zdá sa, že TMS si zaslúži starostlivé experimentálne vyšetrenie ako potenciálny terapeutický nástroj pre alkoholikov a iných závislých. V skutočnosti, s takmer chýbajúcimi systémovými účinkami, minimálnymi vedľajšími účinkami a nízkym stupňom invazívnosti, môže TMS ponúknuť prvú príležitosť pre účinný, nefarmakologický, terapeutický nástroj v alkohole a iných chemických závislostiach. Ak bude vhodne kombinovaná so solídnym neurobiologickým odôvodnením (systém DA), môže ponúknuť jedinečnú príležitosť na ďalší rozvoj prvého „elektrofyziologické " prístup pri štúdiu a nakoniec liečení ničivej a rozsiahlej choroby mozgu závislosti.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autor deklaruje, že výskum sa uskutočňoval bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by sa mohli chápať ako potenciálny konflikt záujmov.

Poďakovanie

Táto práca bola čiastočne podporená grantmi MIUR (PRIN. N ° 2004052392) a Dipartimento Politiche Antidroga. Autor by chcel poďakovať S. Spigovi za vypracovanie prezentovaného ikonografického materiálu.

Referencie

  1. Ahlenius S., Carlsson A., Engel J., Svensson T., Södersten P. (1973). Antagonizmus stimulácie a eufórie vyvolanej etanolom u metylalkoholu. Clin. Pharmacol. Ther. 14, 586 – 591. [PubMed]
  2. Amiaz R., Levy D., Vainiger D., Grunhaus L., Zangen A. (2009). Opakovaná vysokofrekvenčná transkraniálna magnetická stimulácia cez dorsolaterálnu prefrontálnu kôru znižuje chuť a spotrebu cigariet. Závislosť 104, 653 – 660.10.1111 / j.1360-0443.2008.02448.x [PubMed] [Cross Ref]
  3. Anton RF, Kranzler H., Breder C., Marcus RN, Carson WH, Han J. (2008). Randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri liečbe závislosti od alkoholu. J. Clin. Psychopharmacol. 28, 5 – 12.10.1097 / jcp.0b013e3181602fd4 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Bailey CP, O'Callaghan MJ, Croft AP, Manley SJ, Little HJ (2001). Zmeny funkcie mezolimbického dopamínu počas abstinencie po chronickej spotrebe etanolu. Neurofarmakológia 41, 989 – 999.10.1016 / S0028-3908 (01) 00146-0 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Barak S., Carnicella S., Yowell QW, Ron D. (2011). Neurotrofický faktor odvodený od gliálnej bunkovej línie odvracia alkoholom indukovanú allostázu mezolimbického dopaminergného systému: implikácie pre odmeňovanie a hľadanie alkoholu. J. Neurosci. 31, 9885 – 9894.10.1523 / JNEUROSCI.1750-11.2011 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Barr MS, Fitzgerald PB, Farzan F., George TP, Daskalakis ZJ (2008). Transkraniálna magnetická stimulácia na pochopenie patofyziológie a liečby porúch spojených s užívaním návykových látok. Akt. Zneužívanie drog Rev. 1, 328 – 339.10.2174 / 1874473710801030328 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Boileau I., Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C., Leyton M., Diksic M., Tremblay RE, Dagher A. (2003). Alkohol podporuje uvoľňovanie dopamínu v ľudskom jadre accumbens. Synapse 15, 226 – 231.10.1002 / syn.10226 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boutros NN, Lisanby SH, McClain-Furmanski D., Oliwa G., Gooding D., Kosten TR (2005). Kortikálna excitabilita u pacientov závislých od kokaínu: replikácia a rozšírenie zistení TMS. J. Psychiatr. Res. 39, 295 – 302.10.1016 / j.jpsychires.2004.07.002 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Boutros NN, Lisanby SH, Tokuno H., Torello MW, Campbell D., Berman R., Malison R., Krystal JH, Kosten T. (2001). Zvýšený motorický prah u pacientov bez závislosti na kokaíne, hodnotených pomocou transkraniálnej magnetickej stimulácie. Biol. Psychiatria 49, 369 – 373.10.1016 / S0006-3223 (00) 00948-3 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Burris KD, Molski TF, Xu C., Ryan E., Tottori K., Kikuchi T., Yocca FD, Molinoff PB (2002). Aripiprazol, nový antipsychotikum, je vysoko afinitný parciálny agonista na ľudských dopamínových D2 receptoroch. J. Pharmacol. Exp. Ther. 302, 381 – 389.10.1124 / jpet.102.033175 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Carr DB, Sesack SR (2000). Projekcie z prefrontálneho kortexu potkana do ventrálnej tegmentálnej oblasti: cieľová špecifickosť v synaptických asociáciách s mesoaccumbens a mezokortikálnymi neurónmi. J. Neurosci. 20, 3864 – 3873. [PubMed]
  12. Chandler RK, Fletcher BW, Volkow ND (2009). Zaobchádzanie so zneužívaním drog a závislosťami v systéme trestného súdnictva: zlepšenie verejného zdravia a bezpečnosti. JAMA 301, 183 – 190.10.1001 / jama.2008.976 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Conte A., Attilia ML, Gilio F., Iacovelli E., Frasca V., Bettolo CM, Gabriele M., Giacomelli E., Prencipe M., Berardelli A., Ceccanti M., Inghilleri M. (2008). Akútne a chronické účinky etanolu na kortikálnu dráždivosť. Clin. Neurophysiol. 119, 667 – 674.10.1016 / j.clinph.2007.10.021 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Dackis C., O'Brien C. (2005). Neurobiológia závislosti: liečba a dôsledky verejnej politiky. Nat. Neurosci. 8, 1431 – 1436.10.1038 / nn1105-1431 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptického dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5274 – 5278.10.1073 / pnas.85.14.5274 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Diana M., Brodie M., Muntoni A., Puddu MC, Pillolla G., Steffensen S., Spiga S., Little HJ (2003). Pretrvávajúce účinky chronického etanolu v CNS: základ pre alkoholizmus. Alkohol. Clin. Exp. Res. 27, 354 – 361.10.1097 / 01.ALC.0000057121.36127.19 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Diana M., Melis M., Muntoni AL, Gessa GL (1998). Mezolimbický dopaminergný pokles po vysadení kanabinoidov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 18, 10269 – 10273.10.1073 / pnas.95.17.10269 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Diana M., Muntoni AL, Pistis M., Melis M., Gessa GL (1999). Pretrvávajúce zníženie neurolálnej aktivity mezolimbických dopamínov po vysadení morfínu. Eur. J. Neurosci. 11, 1037 – 1041.10.1046 / j.1460-9568.1999.00488.x [PubMed] [Cross Ref]
  19. Diana M., Pistis M., Carboni S., Gessa GL, Rossetti ZL (1993). Hrubé zníženie mezolimbickej dopaminergnej neurónovej aktivity počas syndrómu abstinencie od etanolu u potkanov: elektrofyziologické a biochemické dôkazy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 7966 – 7969.10.1073 / pnas.90.17.7966 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  20. Diana M., Pistis M., Muntoni A., Gessa GL (1996). Mezolimbické dopaminergné zníženie prevyšuje abstinenčný syndróm etanolu: Dôkaz dlhotrvajúcej abstinencie. Neuroveda 71, 411 – 415.10.1016 / 0306-4522 (95) 00482-3 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Diana M., Spiga S., Acquas E. (2006). Pretrvávajúce a reverzibilné morfologické zmeny vyvolané stiahnutím morfínu v jadre accumbens. Ann. NY Acad. Sci. 1074, 446 – 457.10.1196 / annals.1369.045 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Erhardt A., Sillaber I., Welt T., Müller MB, Singewald N., Keck ME (2004). Opakovaná transkraniálna magnetická stimulácia zvyšuje uvoľňovanie dopamínu v jadre accumbens škrupiny senzibilizovaných na morfíny počas abstinencie. Neuropsychofarmakológia 29, 2074 – 2080.10.1038 / sj.npp.1300493 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Feil J., Zangen A. (2010). Stimulácia mozgu pri štúdiu a liečbe závislosti. Neurosci. Biobehav. Rev. 34, 559 – 574.10.1016 / j.neubiorev.2009.11.006 [PubMed] [Cross Ref]
  24. Frankle WG, Laruelle M., Haber SN (2006). Prefrontálne kortikálne projekcie na midbrain u primátov: dôkaz riedkeho spojenia. Neuropsychofarmakológia 31, 1627 – 1636.10.1038 / sj.npp.1300990 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Gariano RF, Groves PM (1988). Vypaľovanie výbuchom indukované v dopamínových neurónoch v strednom mozgu stimuláciou stredných prefrontálnych a predných cingulačných kortexov. Brain Res. 462, 194 – 198.10.1016 / 0006-8993 (88) 90606-3 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Gonon F. (1988). Nelineárny vzťah medzi impulzným tokom a dopamínom uvoľňovaným dopaminergnými neurónmi midbrain potkana, ako sa študovalo na elektrochémii in vivo. Neuroveda 24, 19 – 28.10.1016 / 0306-4522 (88) 90307-7 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P., Wolters JG, Lohman AHM (1991). "Funkčná anatómia ventrálneho, limbického systému inervovaného striata," v Mesolimbic Dopamine System: Od motivácie k akcii, redaktori Willner P., Scheel-Krüger J., redaktori. (New York: Wiley;), 19 – 59.
  28. Hyman SE (2007). Neurobiológia závislosti: implikácie pre dobrovoľnú kontrolu správania. Am. J. Bioeth. 7, 8 – 11.10.1080 / 15265160601063969 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Kalivas PW, Hu XT (2006). Vzrušujúca inhibícia závislosti na psychostimulácii. Trendy Neurosci. 29, 610 – 616.10.1016 / j.tins.2006.08.008 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Karreman M., Moghaddam B. (1996). Prefrontálna kôra reguluje bazálne uvoľňovanie dopamínu v limbickom striatu: účinok sprostredkovaný ventrálnou tegmentálnou oblasťou. J. Neurochem. 66, 589 – 598.10.1046 / j.1471-4159.1996.66020589.x [PubMed] [Cross Ref]
  31. Keck ME, Welt T., Müller MB, Erhardt A., Ohl F., Toschi N., Holsboer F., Sillaber I. (2002). Opakovaná transkraniálna magnetická stimulácia zvyšuje uvoľňovanie dopamínu v mezolimbickom a mezostriatálnom systéme. Neurofarmakológia 43, 101 – 109.10.1016 / S0028-3908 (02) 00069-2 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Kenna GA, Leggio L., Swift RM (2009). Laboratórna štúdia bezpečnosti a znášanlivosti kombinácie aripiprazolu a topiramátu u dobrovoľníkov, ktorí pijú alkohol. Hum. Psychopharmacol. 24, 465 – 472.10.1002 / hup.1042 [PubMed] [Cross Ref]
  33. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O., Markou A., Koob GF (2006). Podmienené stiahnutie zvyšuje spotrebu heroínu a znižuje citlivosť na odmenu. J. Neurosci. 26, 5894 – 5900.10.1523 / JNEUROSCI.0740-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Kobayashi M., Pascual-Leone A. (2003). Transkraniálna magnetická stimulácia v neurológii. Lancet Neurol. 2, 145 – 156.10.1016 / S1474-4422 (03) 00321-1 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Koob GF, Kenneth Lloyd G., Mason BJ (2009). Vývoj farmakoterapie pre drogovú závislosť: prístup Rosetta Stone. Nat. Drug Discov. 8, 500 – 515.10.1038 / nrd2828 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  36. Koob GF, Volkow ND (2010). Neurocircuitry závislosti. Neuropsychofarmakológia 35, 217 – 238.10.1038 / npp.2009.110 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Kranzler HR, Covault J., Pierucci-Lagha A., Chan G., Douglas K., Arias AJ, Oncken C. (2008). Účinky aripiprazolu na subjektívne a fyziologické reakcie na alkohol. Alkohol. Clin. Exp. Res. 32, 573 – 579.10.1111 / j.1530-0277.2007.00608.x [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Lang N., Hasan A., Sueske E., Paulus W., Nitsche MA (2008). Kortikálna hypoexcitabilita u chronických fajčiarov? Štúdia transkraniálnej magnetickej stimulácie. Neuropsychofarmakológia 33, 2517 – 2523.10.1038 / sj.npp.1301645 [PubMed] [Cross Ref]
  39. Lawford BR, Young RM, Rowell JA, Qualichefski J., Fletcher BH, Syndulko K., Ritchie T., Noble EP (1995). Bromokriptín pri liečení alkoholikov alely D2 dopamínového receptora A1. Nat. Med. 1, 337 – 341.10.1038 / nm0495-337 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Leggio L., Cardone S., Ferrulli A., Kenna GA, Diana M., Swift RM, Addolorato G. (2010). Otočte hodiny dopredu: potenciálne predklinické a klinické neurofarmakologické ciele závislosti od alkoholu. Akt. Pharm. Des. 16, 2159 – 2181.10.2174 / 138161210791516413 [PubMed] [Cross Ref]
  41. Manley LD, Kuczenski R., Segal DS, Young SJ, Groves PM (1992). Účinky frekvencie a modelu stimulácie stredných predných mozgových svalov na kaudátový dialyzátový dopamín a serotonín. J. Neurochem. 58, 1491 – 1498.10.1111 / j.1471-4159.1992.tb11369.x [PubMed] [Cross Ref]
  42. Martinez D., Gil R., Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Kegeles L., Talbot P., Evans S., Krystal J., Laruelle M., Abi-Dargham A. (2005) ). Závislosť od alkoholu je spojená so zníženým prenosom dopamínu vo ventrálnom striatu. Biol. Psychiatria 58, 779 – 786.10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD (2009). Nižšia hladina endogénneho dopamínu u pacientov so závislosťou od kokaínu: nálezy z PET zobrazovania D (2) / D (3) receptorov po akútnom vyčerpaní dopamínu. Am. J. Psychiatria 166, 1170 – 1177.10.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Martinez D., Kim JH, Krystal J., Abi-Dargham A. (2007). Zobrazovanie neurochémie zneužívania alkoholu a návykových látok. Neuroimaging Clin. N. Am. 17, 539 – 555.10.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Martinotti G., Di Nicola M., Di Giannantonio M., Janiri L. (2009). Aripiprazol v liečbe pacientov so závislosťou od alkoholu: dvojito slepá porovnávacia štúdia proti naltrexónu. J. Psychopharmacol. 23, 123 – 129.10.1177 / 0269881108089596 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Melis M., Spiga S., Diana M. (2005). Dopamínová hypotéza závislosti na drogách: hypodopaminergný stav. Int. Neurobiol. 63, 101 – 154.10.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
  47. Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewsky ME, Kelley AE (2008). Štrukturálny základ pre mapovanie správania na ventrálnom striatume a jeho rozdelení. Štruktúra mozgu. Funct. 213, 17 – 27.10.1007 / s00429-008-0175-3 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  48. Mishra BR, Nizamie SH, Das B., Praharaj SK (2010). Účinnosť opakovanej transkraniálnej magnetickej stimulácie pri závislosti od alkoholu: simulovaná štúdia. Závislosť 105, 49 – 55.10.1111 / j.1360-0443.2009.02777.x [PubMed] [Cross Ref]
  49. Murase S., Grenhoff J., Chouvet G., Gonon FG, Svensson TH (1993). Prefrontálna kôra reguluje vypaľovanie a uvoľňovanie vysielača v mezolimbických dopamínových neurónoch potkanov študovaných in vivo. Neurosci. Letí. 157, 53 – 56.10.1016 / 0304-3940 (93) 90641-W [PubMed] [Cross Ref]
  50. Myrick H., Li X., Randall PK, Henderson S., Voronin K., Anton RF (2010). Účinok aripiprazolu na aktiváciu mozgu vyvolanú narážkou a parametre pitia u alkoholikov. J. Clin. Psychopharmacol. 30, 365 – 372.10.1097 / JCP.0b013e3181e75cff [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Naranjo CA, Dongier M., Bremner KE (1997). Injekčný brómokriptín s dlhodobým účinkom neznižuje relapsy alkoholikov. Závislosť 92, 969 – 978.10.1111 / j.1360-0443.1997.tb02976.x [PubMed] [Cross Ref]
  52. Padberg F., George MS (2009). Opakovaná transkraniálna magnetická stimulácia prefrontálnej kôry pri depresii. Exp. Neurol. 219, 2 – 13.10.1016 / j.expneurol.2009.04.020 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Pistis M., Porcu G., Melis M., Diana M., Gessa GL (2001). Účinky kanabinoidov na prefrontálne neurónové reakcie na stimuláciu ventrálnej oblasti tegmentu. Eur. J. Neurosci. 14, 96 – 102.10.1046 / j.0953-816x.2001.01612.x [PubMed] [Cross Ref]
  54. Politi E., Fauci E., Santoro A., Smeraldi E. (2008). Denné relácie transkraniálnej magnetickej stimulácie do ľavého prefrontálneho kortexu postupne znižujú chuť na kokaín. Am. J. Addict. 17, 345 – 346.10.1080 / 10550490802139283 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Robinson TE, Kolb B. (1997). Pretrvávajúce štrukturálne modifikácie v nucleus accumbens a neurónoch prefrontálnej kôry vyvolané predchádzajúcimi skúsenosťami s amfetamínom. J. Neurosci. 17, 8491 – 8497. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. (2004). Štrukturálna plasticita spojená s vystavením návykovým látkam. Neurofarmakológia 47 (Suppl. 1), 33 – 46.10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Diana M., Gessa GL (1992). Odber alkoholu u potkanov je spojený s výrazným poklesom extraneuronálneho dopamínu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 16, 529 – 532.10.1111 / j.1530-0277.1992.tb01411.x [PubMed] [Cross Ref]
  58. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Závislá synapsa: mechanizmy synaptickej a štrukturálnej plasticity v nucleus accumbens. Trendy Neurosci. 33, 267 – 276.10.1016 / j.tins.2010.02.002 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  59. Saletu B., Saletu M., Grünberger J., Frey R., Zatschek I., Mader R. (1990). Liečba syndrómu alkoholického organického mozgu pomocou alfa-adrenergického agonistu modafinilu: dvojito slepé, placebom kontrolované klinické, psychometrické a neurofyziologické štúdie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatria 14, 195 – 214.10.1016 / 0278-5846 (90) 90101-L [PubMed] [Cross Ref]
  60. Schulteis G., Markou A., Cole M., Koob GF (1995). Znížená odmena v mozgu vyvolaná stiahnutím etanolu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 20, 5880 – 5884.10.1073 / pnas.92.13.5880 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  61. Semba J., Watanabe A., Kito S., Toru M. (1995). Behaviorálne a neurochemické účinky OPC-14597, nového antipsychotika, na dopaminergné mechanizmy v mozgu potkanov. Neurofarmakológia 34, 785 – 791.10.1016 / 0028-3908 (95) 00059-F [PubMed] [Cross Ref]
  62. Shapiro DA, Renock S., Arrington E., Chiodo LA, Liu LX, Sibley DR, Roth BL, Mailman R. (2003). Aripiprazol, nové atypické antipsychotické liečivo s jedinečnou a robustnou farmakológiou. Neuropsychofarmakológia 28, 1400 – 1411.10.1038 / sj.npp.1300203 [PubMed] [Cross Ref]
  63. Shearer J., Shanahan M., Darke S., Rodgers C., van Beek I., McKetin R., Mattick RP (2010). Analýza nákladovej efektívnosti liečby modafinilom pre psychostimulačnú závislosť. Drogový alkohol Rev. 29, 235 – 242.10.1111 / j.1465-3362.2009.00148.x [PubMed] [Cross Ref]
  64. Silvanto J., Cattaneo Z., Battelli L., Pascual-Leone A. (2008). Základná kortikálna vzrušivosť určuje, či TMS narušuje alebo uľahčuje správanie. J. Neurofyziol. 99, 2725 – 2730.10.1152 / jn.01392.2007 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Silvanto J., Pascual-Leone A. (2008). Závislosť transkraniálnej magnetickej stimulácie na stave. Brain Topogr. 21, 1 – 10.10.1007 / s10548-008-0067-0 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  66. Sklair-Tavron L., Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ (1996). Chronický morfín indukuje viditeľné zmeny v morfológii mezolimbických dopamínových neurónov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1, 11202 – 11207.10.1073 / pnas.93.20.11202 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  67. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. (2010). Zmenená architektúra a funkčné následky mezolimbického dopamínového systému v závislosti od kanabisu. Addict Biol. 15, 266 – 276.10.1111 / j.1369-1600.2010.00218.x [PubMed] [Cross Ref]
  68. Spiga S., Puddu MC, Pisano M., Diana M. (2005). Morfologické zmeny v jadre accumbens vyvolané stiahnutím morfínu. Eur. J. Neurosci. 22, 2332 – 2340.10.1111 / j.1460-9568.2005.04416.x [PubMed] [Cross Ref]
  69. Spiga S., Serra GP, Puddu MC, Foddai M., Diana M. (2003). Abnormality vyvolané stiahnutím morfínu vo VTA: konfokálna laserová skenovacia mikroskopia. Eur. J. Neurosci. 17, 605 – 612.10.1046 / j.1460-9568.2003.02435.x [PubMed] [Cross Ref]
  70. Strafella AP, Paus T., Barrett J., Dagher A. (2001). Opakovaná transkraniálna magnetická stimulácia ľudskej prefrontálnej kôry spôsobuje uvoľňovanie dopamínu v jadre kaudátu. J. Neurosci. 21, RC157. [PubMed]
  71. Sundaresan K., Ziemann U., Stanley J., Boutros N. (2007). Kortikálna inhibícia a excitácia u abstinentných pacientov závislých od kokaínu: štúdia transkraniálnej magnetickej stimulácie. Neuroreport 18, 289 – 292.10.1097 / WNR.0b013e3280143cf0 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Swift RM (2010). Lieky pôsobiace na dopaminergný systém pri liečení alkoholických pacientov. Akt. Pharm. Des. 16, 2136 – 2140.10.2174 / 138161210791516323 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Taber MT, Das S., Fibiger HC (1995). Kortikálna regulácia uvoľňovania subkortikálneho dopamínu: mediácia cez ventrálnu tegmentálnu oblasť. J. Neurochem. 65, 1407 – 1410.10.1046 / j.1471-4159.1995.65031407.x [PubMed] [Cross Ref]
  74. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN, Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram DK, Hitzemann R., Fowler JS, Gatley SJ, Wang GJ, Volkow ND (2004). Prenos génu DRD2 do jadra pripadá na jadro potkanov preferujúcich a nepreferujúcich alkohol oslabuje pitie alkoholu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 28, 720 – 728.10.1097 / 01.ALC.0000125270.30501.08 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram DK, Hitzemann R. (2001). Nadmerná expresia dopamínových D2 receptorov znižuje samopodávanie alkoholu. J. Neurochem. 78, 1094 – 1103.10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed] [Cross Ref]
  76. Urban NB, Kegeles LS, Slifstein M., Xu X., Martinez D., Sakr E., Castillo F., Moadel T., O'Malley SS, Krystal JH, Abi-Dargham A. (2010). Rozdiely v pohlaví pri uvoľňovaní striatálneho dopamínu u mladých dospelých po orálnom podaní alkoholu: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie s [11C] raclopridom. Biol. Psychiatria 68, 689 – 696.10.1016 / j.biopsych.2010.06.005 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., Wong C., Ma Y., Logan J., Goldstein R., Alexoff D., Thanos PK (2006). Vysoké hladiny dopamínových D2 receptorov u neovplyvnených členov alkoholových rodín: možné ochranné faktory. Arch. Gen. Psychiatria 63, 999 – 1008.10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N., Shea C., Piscani K. (1996). Pokles v dopamínových receptoroch, ale nie v dopamínových transportéroch v alkohole. Alkohol. Clin. Exp. Res. 20, 1594 – 1598.10.1111 / j.1530-0277.1996.tb05936.x [PubMed] [Cross Ref]
  79. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Logan J., Jayne M., Ma Y., Pradhan K., Wong C. (2007). Výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu v striate u detoxikovaných alkoholikov: možné orbitofrontálne postihnutie. J. Neurosci. 27, 12700 – 12706.10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Voronin K., Randall P., Myrick H., Anton R. (2008). Účinky aripiprazolu na konzumáciu alkoholu a subjektívne správy o možnom vplyve sebakontroly v paradigme klinického laboratória. Alkohol. Clin. Exp. Res. 32, 1954 – 1961. [Článok bez PMC] [PubMed]
  81. Weiss F., Parsons LH, Schulteis G., Hyytia P., Lorang MT, Bloom FE, Koob GF (1996). Samostatné podávanie etanolu obnovuje abstinencie spojené s abstinenciou pri uvoľňovaní akumbálneho dopamínu a 5-hydroxytryptamínu u závislých potkanov. J. Neurosci. 16, 3474 – 3485. [PubMed]
  82. Wise RA (1980). Pôsobenie zneužívania drog na systémy odmeňovania mozgu. Pharmacol. Biochem. Behave. 13 (dodávka 1), 213 – 223.10.1016 / S0091-3057 (80) 80033-5 [PubMed] [Cross Ref]
  83. Wise RA (1987). Úloha spôsobov odmeňovania vo vývoji drogovej závislosti. Pharmacol. Ther. 35, 227 – 263.10.1016 / 0163-7258 (87) 90108-2 [PubMed] [Cross Ref]
  84. Yeomans JS (1989). Dva substráty pre strednú stimuláciu predného mozgu: myelinizované axóny a dopamínové axóny. Neurosci. Biobehav. Rev. 13, 91 – 98.10.1016 / S0149-7634 (89) 80016-8 [PubMed] [Cross Ref]
  85. Yeomans JS, Mathur A., ​​Tampakeras M. (1993). Odmeňovanie mozgovej stimulácie: úloha tegmentálnych cholinergných neurónov, ktoré aktivujú dopamínové neuróny. Behave. Neurosci. 107, 1077 – 1087.10.1037 / 0735-7044.107.4.596 [PubMed] [Cross Ref]
  86. Zangen A., Hyodo K. (2002). Transkraniálna magnetická stimulácia indukuje zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu a glutamátu v jadre accumbens. Neuroreport 13, 2401 – 2405.10.1097 / 00001756-200212200-00005 [PubMed] [Cross Ref]