Účinky monoamínového stabilizátora (-) - OSU6162 na túžbu u jednotlivcov závislých od alkoholu: Ľudská laboratórna štúdia (2015)

Khemiri, Lotfi a kol. Európska neuropsychofarmakológia

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid CarlssonJOhan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Článok Outline

  1. 1. Úvod
  2. 2. Experimentálne procedúry
    1. 2.1. účastníci
    2. 2.2. Študovať dizajn
    3. 2.3. Testovanie alkoholových testov
    4. 2.4. Klinické opatrenia
    5. 2.5. Behaviorálna úloha impulzívnosti
    6. 2.6. Štatistická analýza
  3. 3. výsledok
  4. 3.1. účastníci
  5. 3.2. OSU6162 neoslabil subjektívne hodnotenie túžby vyvolanej cue
  6. 3.3. OSU6162 zoslabil subjektívne hodnotenie túžby vyvolanej primingom
  7. 3.4. Schopnosť OSU6162u zmierniť túžbu po alkohole viedli jedinci s vysokou východiskovou impulzívnosťou
  8. 3.5. Počas liečby nemal OSU6162 žiadny významný vplyv na pitie, túžbu alebo náladu
  9. 3.6. Vedľajšie účinky
  10. 4. diskusia
  11. Financovanie a zverejňovanie
  12. Prispievatelia
  13. Zdroj financovania
  14. Dodatok A. Doplnkový materiál
  15. Referencie

abstraktné

Závislosť od alkoholu je spojená s dysregulovaným dopamínovým systémom modulujúcim odmenu, túžbu a poznanie. Stabilizátor monoamínu (-) - OSU6162 (OSU6162) môže pôsobiť proti hyper- a hypo-dopaminergným stavom a nedávno sme preukázali, že zmierňuje správanie sprostredkované alkoholom u dlhodobo konzumovaných potkanov. Súčasná štúdia II. Výskumnej štúdie ľudského laboratória po prvýkrát skúmala účinky lieku OSU6162 na chuť vyvolanú cue a priming u jedincov závislých od alkoholu.

Päťdesiatšesť osôb závislých od alkoholu bolo randomizovaných do obdobia liečby liekom 14 v deň liečby liekom OSU6162 alebo placebom po stanovení východiskových úrovní impulzivity pomocou funkcie Stop Signal Task. V deň 15 boli účastníci podrobení laboratórnej skúške na alkoholizmus, ktorá pozostávala z túžby po túžbe vyvolanej: i) špecifickým podnetom na alkohol - aktívny alkohol, ii) neutrálnymi podnetmi a iii) aktiváciou - príjem alkoholického nápoja (0.20 g etanolu / kg telesnej hmotnosti) ,

Subjektívne hodnotenia túžby po alkohole boli hodnotené pomocou skrátenej verzie dotazníka Desire for Alcohol Questionnaire a vizuálnych analógových váh (VAS). Liečba OSU6162om nemala významný vplyv na chuť vyvolanú alkoholom, ale významne oslabila chuť vyvolanú primingom. Prieskumná analýza ukázala, že tento účinok bol spôsobený jedincami s vysokou základnou impulzívnosťou. Okrem toho OSU6162 výrazne oslabil subjektívne sympatie konzumovaného alkoholu (VAS), Hoci súčasná doba liečby 14-u ukázala, že OSU6162 je bezpečný a dobre tolerovaný, táto výskumná štúdia na ľudskom laboratóriu nebola navrhnutá na vyhodnotenie účinnosti OSU6162u na ovplyvnenie konzumácie alkoholu. Na ďalšie skúmanie potenciálu lieku OSU6162 ako nového lieku na závislosť od alkoholu je teda potrebná väčšia klinická štúdia s kontrolovanou účinnosťou placeba.

Kľúčové slová:

Alkohol, Závislosť, túžba, impulzivity, Stabilizátor dopamínu, OSU6162

1. Úvod

Mesolimbický dopamínový systém je dobre študovaný neurobiologický systém vo vývoji a udržiavaní závislosti od liekov a alkoholu. Akútne zosilňujúce účinky návykových liekov, vrátane alkoholu, sú čiastočne sprostredkované zvýšeným uvoľňovaním dopamínu v nucleus accumbens (Boileau a kol., 2003, Di Chiara a Imperato, 1988, Imperato a Di Chiara, 1986), aktiváciou dopamínu D2 receptory (Nowak a kol., 2000). U jedincov závislých od alkoholu odhalili štúdie zobrazovania mozgu s použitím pozitrónovej emisnej tomografie (PET) zníženie dostupnosti dopamínových receptorov D2, ktoré by mali odrážať kompenzačnú down-reguláciu vyvolanú chronickým príjmom alkoholu, ktorý bol tiež spojený s následným rizikom relapsu. (Heinz a kol., 2009, Heinz a kol., 2005, Volkow a kol., 1996). Okrem toho dysfunkcia dopamínu pozorovaná v štúdiách u ľudí korelovala so závažnosťou túžby po alkohole, ako aj so zvýšenou aktiváciou v oblastiach striata v mozgu, keď boli vystavené podnetom súvisiacim s alkoholom, čo odráža zaujatosť pozornosti voči špecifickým podnetom a riziku relapsu (Heinz a kol., 2004). Okrem toho sa nedávno ukázalo, že osoby závislé od alkoholu znížili hladiny dopamínu aj v prefrontálnom kortexe (Narendran a kol., 2014). (Goldstein a Volkow, 2011, Stavro a kol., 2012). Nedávne štúdie v skutočnosti skúmali dôsledky neurálnych väzieb týkajúcich sa zmeny dopamínového systému a impulzívneho správania, aby sa pochopila ich predpokladaná významnosť v závislosti od alkoholu. Výsledky naznačujú súvislosť medzi požívaním alkoholu, zvýšenou impulzivitou, zvýšenou subjektívnou odpoveďou na alkohol (Leeman a kol., 2014) a zvýšené hladiny dopamínu (\ tBoileau a kol., 2003), čo naznačuje, že táto impulzívnosť (Dick a kol., 2010) a subjektívna reakcia na alkohol (Crabbe a kol., 2010) sú rizikovými faktormi závislosti od alkoholu.

Systém dopamínu bol predtým hodnotený ako potenciálny cieľ liečby závislosti od alkoholu, avšak štúdie s tradičnými antagonistami a agonistami dopamínu odrádzali (Swift, 2010), Použitie antagonistov dopamínu (tj neuroleptík) je ďalej obmedzené závažnými vedľajšími účinkami vrátane anhedónie a extrapyramidových reakcií vyplývajúcich z nadmernej dopaminergnej inhibície. Nedávno však modafinil (modulátor dopamínového transportéra) a aripiprazol (komerčne dostupná zlúčenina, ktorá je koncepčne vyvinutá z čiastočného agonistu D2 (-) - 3PPP (Carlsson a Carlsson, 2006) sa preukázalo, že znižuje príjem alkoholu a túžbu u jednotlivcov závislých od alkoholu (\ tJoos a kol., 2013, Martinotti a kol., 2009, Martinotti a kol., 2007, Myrick a kol., 2010, Schmaal a kol., 2013, Voronin a kol., 2008). Tieto výsledky ukazujú, že dopamínové činidlá bez úplného antagonizmu alebo agonizmu sú sľubné pre účinnú liečbu závislosti od alkoholu.

Stabilizátor monoamínu (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson a kol., 2004, Sonesson a kol., 1994), je ďalší vývoj z (-) - 3PPP so schopnosťou stimulovať, potláčať alebo vykazovať žiadny účinok na dopamínovú aktivitu v závislosti od prevládajúceho dopaminergného tonusu. Táto koncepcia bola postulovaná na základe PET štúdie u opíc rhesus, kde infúzie OSU6162 vyvolali dopamínergický efekt závislý od tonusu s redukciou influxu striatálneho L- [11C] DOPA u opíc s vysokými základnými hodnotami a zvýšeným striatálnym L- [ 11C] DOPA rýchlosť infúzie u zvierat s nízkymi východiskovými hodnotami (Tedroff a kol., 1998). Mechanizmus účinku však nie je úplne pochopený, a hoci in vitro štúdie ukazujú, že OSU6162, podobne ako aripiprazol, pôsobí ako čiastočný agonista na receptoroch D2 (\ tKara a kol., 2010, Seeman a Guan, 2007), behaviorálne štúdie nedokázali žiadnu vnútornú aktivitu zlúčeniny (\ tNatesan a kol., 2006, Sonesson a kol., 1994). Namiesto toho sa predpokladá, že OSU6162 produkuje funkčne opačné účinky pôsobením ako antagonista na oboch presynaptických autoreceptoroch a postsynaptických D2 receptory (Carlsson a kol., 2004, Lahti a kol., 2007, Rung a kol., 2008, Sonesson a kol., 1994Zdá sa, že OSU6162 je klinicky bezpečný s vedľajšími účinkami miernej závažnosti u zdravých dobrovoľníkov (Rodríguez a kol., 2004) a pacientov s napr. Huntingtonovou chorobou a duševnou únavou po mozgovej príhode a mozgovej traume (Johansson a kol., 2012, Kloberg a kol., 2014, Tedroff a kol., 1999). Výhodou OSU6162u v porovnaní s tradičnými antagonistami D2 by teda mohla byť absencia extrapyramídových reakcií (Carlsson a Carlsson, 2006).

Nedávno sme identifikovali OSU612 ako potenciálnu novú medikáciu tým, že ukázali, že zmierňuje dobrovoľnú konzumáciu alkoholu, hľadanie alkoholu, abstinenčné príznaky a opätovné navodenie navodenia alkoholu pri dlhodobom pití potkanov. (Steensland a kol., 2012). Potenciál OSU6162 zamerať sa na dopamínový systém v oblastiach mozgu relevantných pre závislosť od alkoholu je podporený nedávnou štúdiou PET u ľudí, ktorá ukazuje, že OSU6162 sa prednostne viaže na receptory D2 / D3 v striate (Tolboom a kol., 2014) a naša nedávna štúdia mikrodialýzy, ktorá ukazuje, že zlúčenina môže pôsobiť proti hypodopaminergnému stavu u dlhodobo konzumovaných potkanov (Feltmann a kol., Addiction Biology, 2015), Na základe týchto výsledkov sa v tejto štúdii hodnotili účinky lieku OSU6162 na túžbu vyvolanú cue a priming u jedincov závislých od alkoholu v štúdii fázy II kontrolovanej placebom kontrolovaným liekom. Na základe rastúceho množstva výskumov, ktoré naznačujú významné neurobiologické prekrývanie medzi impulzívnosťou a závislosťou od alkoholu (Dick a kol., 2010, Lejuez a kol., 2010) a vedomosti, že impulzivita je dôležitým prediktorom výsledku liečby (\ tJoos a kol., 2013, Schmaal a kol., 2013, Voronin a kol., 2008) sme tiež skúmali, či základná impulsivita predpovedala reaktivitu cue a odpoveď na liečbu OSU6162.

2. Experimentálne procedúry

2.1. účastníci

Prostredníctvom verejných reklám bolo prijatých päťdesiatšesť osôb závislých od alkoholu. Lekár štúdie poskytol verbálne a písomné informácie o postupoch predtým, ako požiadal o písomný informovaný súhlas účastníkov. Osoby, ktoré ukončili štúdiu a následnú návštevu, boli kompenzované 1500 švédskymi korunami (približne 180 USD). Štúdia bola schválená regionálnym výborom pre etické preskúmanie v Štokholme a Švédskou agentúrou pre medicínske produkty, registrovanou v Európskej databáze klinických skúšok (EudraCT; 2011-003133-34), monitorovanej Alianciou Karolinska Trial Alliance a uskutočnenej v súlade s dobrou klinickou praxou a Helsinskej deklarácie.

Po krátkom telefonickom rozhovore boli potenciálni účastníci pozvaní do Štokholmského centra pre ambulantnú výskumnú ambulanciu pre poruchy závislostí, Karolinska University Hospital (KUH) na skríningovú prehliadku pozostávajúcu z fyzického vyšetrenia, psychiatrického vyšetrenia, krvných vzoriek, dychu, moču a elektrokardiogramu , Mortara Instrument ELI150c). Stručne povedané, zahrnutí jedinci boli medzi 20 a 55, ktorí splnili kritériá DSM-IV pre závislosť od alkoholu, mali aspoň 45 dni ťažkého pitia (HDD; definovaný ako deň s konzumáciou aspoň štandardných nápojov 5 alebo 4 (definovaných ako 12 g alkoholu na nápoj) pre mužov a ženy, v danom poradí) v priebehu posledných kalendárnych dní od zaradenia do kalendára 90 a nespotrebovali alkohol minimálne štyri a maximálne 14 dní pred zaradením, potvrdené časovým riadkom sledovania (TLFB) rozhovor (Sobell a Sobell, 1992) a dychu. Stručne povedané, kritériami vylúčenia boli splnenie kritérií DSM-IV pre akýkoľvek iný typ poruchy užívania látok (okrem nikotínu), kritériá DSM-IV pre schizofréniu, bipolárnu poruchu, závažnú depresiu alebo prítomnosť akéhokoľvek predchádzajúceho ochorenia srdca klinicky významných abnormalít EKG. Úplné kritériá zahrnutia a vylúčenia sú uvedené v doplňujúce informácie (SI)).

2.2. Študovať dizajn

V tejto dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli účastníci randomizovaní, aby dostávali OSU6162 alebo zodpovedajúce placebové tablety (Galenica AB, Malmö, Švédsko) počas obdobia liečby 14-deň a boli poučení, aby užívali lieky podľa nasledujúcej schémy: 1 – 5: 10 mg × 2; Deň 6 – 10: 15 mg × 2; Deň 11 – 14: 30 mg × 2. Dĺžka trvania liečby bola založená na odporúčaní švédskej agentúry pre lekárske výrobky, pretože táto štúdia bola prvou, ktorá hodnotila OSU6162 u populácie závislej od alkoholu. Postup randomizácie (pozri. \ T SI pre detaily) bola vykonaná skúšobnou alianciou Karolinska bez zapojenia výskumných pracovníkov a liek bol vydaný lekáreň KUH na výskumnú kliniku. Štúdia zahŕňala tri následné návštevy počas obdobia liečby 14-deň-liečba a laboratórne testovacie stretnutie testovania alkoholu v deň 15 (testovací deň). Následné návštevy zahŕňali EKG, odber vzoriek krvi a moču, dávkovanie liekov, dychový test a hlásenie o pití, nálade a nežiaducich udalostiach. Účastníci boli poučení, aby sa počas obdobia liečby zdržali pitia, hoci pitie nebolo dôvodom na vylúčenie. Príjem alkoholu v deň pred testovacím dňom (potvrdený TLFB a dychovým testom) a v deň testovania však vyústili do vylúčenia z testovania túžby po túžbe, aby sa zabránilo skresleniu subjektívneho zážitku z túžby.

V deň testovania prišli účastníci na výskumnú kliniku ráno a poslednú dávku študijnej medikácie vzali v prítomnosti výskumného personálu. Nikotín a kofeín boli povolené pred príchodom, ale nie počas testovacieho dňa. Po ukončení experimentálnych experimentov sa účastníci zúčastnili na obede a informovaní a zostali na výskumnej klinike, až kým neboli triezvy. Všetkým účastníkom bola ponúknutá žiadosť o ošetrenie v rámci Štokholmského centra pre poruchy závislostí.

2.3. Testovanie alkoholových testov

Testy ľudských laboratórnych testov sú modifikované z (Hammarberg a kol., 2009), a postupy sú podrobne opísané v. \ t SI, Stručne povedané, test zahŕňal tri relácie túžby vyvolané: i) aktívnymi alkoholovými podnetmi, ii) neutrálnymi podnetmi a iii) základom - príjem alkoholického nápoja (0.20 g etanolu / kg živej hmotnosti).

Poradie cue-session (aktívne cue a neutrálne stimuly) bolo randomizované a vyvážené medzi účastníkmi v rámci každej liečebnej skupiny. Počas každej relácie boli subjektívne hodnotenia túžby po alkohole zozbierané pred, bezprostredne po a na 5 a 10 minútach po prezentácii po cue (priemer dvoch posledných časových bodov bol definovaný ako „post-cue“ merania). Craving bol hodnotený pomocou skrátenej švédskej verzie dotazníka Touha po alkohole (Short-DAQ) (Love a kol., 1998) pozostávajúce z ôsmich položiek (\ tTabuľka S1) na sedembodovej Likertovej stupnici, kde 1 a 7 označili „Nesúhlasím vôbec“ a „Plne súhlasím“, ako aj jednozložkovú vizuálnu analógovú stupnicu (VAS, od 0 po 100). Koľko túžby po alkohole zažívate práve teraz? “.

Uverejnite relácie, počas ktorých sa uskutočnilo primingové stretnutie, počas ktorého si každý účastník pred dokončením nápoja vybral jeden dúšok svojho preferovaného alkoholického nápoja. Boli zhromaždené subjektívne ratingy túžby: pred, bezprostredne po, rovnako ako 5, 10, 25 a 40 minút po ukončení alkoholického nápoja (priemer zo štyroch posledných časových bodov bol definovaný ako merania po skončení pitia) a vyhodnotené pomocou Short -DAQ a VAS, ako je opísané vyššie. Na zachytenie subjektívnych účinkov bezprostredne po prvom napití alkoholu sa zbierali položky VAS „túžby“, „úzkosti“ a „vzrušenia“. Okrem toho bola položka VAS „sympatie“ zahrnutá ako zmena protokolu po prvých účastníkoch 15.

2.4. Klinické opatrenia

Psychiatrické hodnotenie sa uskutočnilo pri skríningu pomocou štruktúrovaného klinického rozhovoru pre DSM-IV (Americká psychiatrická asociácia, 2000). Nálada a túžba počas liečby sa hodnotili pomocou stupnice Montgomery-Åsberg Depression Self Rating Scale (MADRS-S) (Svanborg a Asberg, 2001) a Penn Alkohol Craving Scale (PACS) (Flannery a kol., 1999). Spotreba alkoholu bola kvantifikovaná ako zmena medzi inklúziou a testovacím dňom v percentách HDD (TLFB self-report) a fosfatidyletanol (S-PEth) sérových hladín (analyzované laboratóriom klinickej chémie, KUH). Prítomnosť nelegálnych drog, napr. Amfetamínu, kokaínu, kanabisu (THC) alebo opiátov, sa hodnotila na týždenných následných návštevách s použitím meracích tyčiniek na moč. Overenie pozitívnych vzoriek sa uskutočnilo vo vyššie uvedenom laboratóriu. Dodržiavanie OSU6162 bolo merané plazmatickými koncentráciami (metodika analýzy v. \ T SI) pri druhej návšteve a testovacom dni a pri každej návšteve sa počíta tabletka. EKG bolo zaznamenané a vyhodnotené kardiológom ako bezpečnostné opatrenie pri druhej kontrolnej návšteve a deň testu.

2.5. Behaviorálna úloha impulzívnosti

Počas úvodnej návštevy (pred prijatím študijnej medikácie) účastníci vykonali Stop Signal Task (SST, pozri SI pre metodologické detaily), počítačový neuropsychologický test používaný ako meradlo impulzivity (Aron a kol., 2003, DeVito a kol., 2009). Výsledkom záujmu bol reakčný čas zastavenia signálu (SSRT) - miera schopnosti účastníkov inhibovať prepotentnú odpoveď. Každý účastník bol definovaný ako vysoký alebo nízky impulz, založený na strednom rozdelení skóre SSRT v súlade s predchádzajúcimi štúdiami u jednotlivcov závislých od alkoholu (Joos a kol., 2013, Schmaal a kol., 2013).

2.6. Štatistická analýza

Primárnymi výsledkami boli (i) celkové skóre Short-DAQ a (ii) VAS, v danom poradí, pre túžbu počas laboratórnych testov. Údaje boli analyzované s použitím zmiešaných ANOVA s liečbou (OSU6162 alebo placebo) ako faktor medzi subjektmi. Faktory v rámci predmetu boli stav (aktívny, neutrálny) a čas (pred, bezprostredne po a po cue) relácií vyvolaných cue a čas (pred, bezprostredne po a po vypití) pre priming-indukovanú reláciu. Významný hlavný účinok liečby alebo stavu a interakcie sa ďalej analyzovali použitím Studentových nepárových alebo párových t-testov, kde je to vhodné. Údaje z položiek VAS po prvom alkoholovom dúšku (priming-session) sa analyzovali oddelenými Studentovými nepárovými t-testami, porovnávajúcimi skóre medzi liečebnými skupinami.

V a priori určených prieskumných analýzach sa uskutočnili samostatné ANOVA, aby sa vyhodnotil potenciálny vplyv základnej impulzivity (tj vysoká alebo nízka impulzivita založená na strednom rozdelení SSRT).Joos a kol., 2013; Schmaal a kol., 2013), o výsledkoch testovacích testov vyvolaných cue a primingom. Rozdiel medzi konzumáciou alkoholu (HDD a Peth), túžbou po chuti (PACS) a náladou (MADRS-S) medzi inklúziou a testovacím dňom sa porovnával medzi liečebnými skupinami pomocou Studentových nepárových t-testov.

Štúdia ľudských laboratórií je podľa našich vedomostí prvou prieskumnou štúdiou hodnotiacou účinky lieku OSU6162 u pacientov závislých od alkoholu s použitím dvoch rôznych, ale vysoko závislých meraní subjektívnej túžby. Riziko chyby typu 1 bolo teda považované za menej problematické ako chyby typu 2 a úroveň alfa bola nastavená na 0.05, dvojaký, nekorigovaný. Dáta boli hodnotené na normálnosť pomocou očnej prehliadky spolu s normálnym testom Shapiro Wilks a analyzované pomocou IBM SPSS štatistiky (verzia 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Ak bola porušená rovnosť odchýlok (hodnotené Levenesovým testom), boli zaznamenané výsledky Welchovho t-testu. Skleníkové-Geisserove korekcie boli aplikované, ak bol porušený predpoklad sféricity (vyhodnotený pomocou Mauchlyho testu). Chýbajúce hodnoty neboli nahradené. Ak nie je uvedené inak, uvádzajú sa priemerné hodnoty ± štandardné odchýlky.

3. výsledok

3.1. účastníci

Nábor do zamestnania začal v septembri 2012 a posledná návšteva bola v decembri 2013. Tieto dve liečebné skupiny boli pri zaradení homogénne, pokiaľ ide o sociodemografické pozadie, vzorce konzumácie alkoholu, chuť a náladu (Tabuľka 1). Z randomizovaného 56u jeden účastník v skupine s placebom vypadol po závažnom relapsu v deň 1. Účastníci 55 tak ukončili obdobie liečby 14day a poskytli údaje týkajúce sa užívania alkoholu, túžby, nálady a vedľajších účinkov. Sedem účastníkov bolo vylúčených z testovacích testov týkajúcich sa alkoholizmu kvôli: konzumácii alkoholu deň predtým (n= 3), ktoré nespĺňajú študijné postupy počas testovacieho dňa (n= 1) alebo prezentácia vzorky moču pozitívna na opiáty (n= 2) alebo THC (n= 1). V úvodnom stretnutí traja účastníci nedodržali študijné postupy po prvom napití alkoholu, a tak poskytli iba údaje pre východiskové a prvé sip časové body. V skupine OSU6162 mali analyzované vzorky krvi detegovateľné plazmatické hladiny OSU6162 v deň 7 (38.9 ± 24.7 ng / ml) a deň testu (105.0 ± 73.8 ng / ml). Žiadny OSU6162 nebol zistený v žiadnom časovom bode v žiadnej vzorke krvi zo skupiny s placebom.

Tabuľka 1Participant charakteristiky pri zahrnutí. Medzi skupinami liečenými OSU6162om alebo placebom neboli žiadne významné rozdiely v žiadnom z výsledkov. Kontinuálne premenné sú prezentované ako priemer (štandardná odchýlka). Skratky: MADRS-S-Montgomery-Åsbergova stupnica samohodnotenia; PACS-Penn Alkohol Craving Scale.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Význam

Samce / samice

14 / 1416/12p = 0.60

Vek

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Vzdelávacie roky

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Ženatý / partner

54%54%P = 1.0

Zamestnanie na plný úväzok

78.6%71.4%P = 0.54

Práca na čiastočný úväzok

7.1%17.9%P = 0.23

nezamestnaný

14.3%7.1%P = 0.39

Chorá dovolenka / dôchodca

0%3.6%P = 0.31

Denné užívanie nikotínu (%)

68%64%P = 1.0

Kritériá DSM-IV pre závislosť od alkoholu

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Ťažké pitie posledných 90 dní (%)

73%68%P = 0.29

Nápoje denne počas 90 dní

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S skóre

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS skóre túžby

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 neoslabil subjektívne hodnotenie túžby vyvolanej cue

V cue-indukované túžby po túžbe (Short-DAQ; Obr. 1), existoval významný hlavný účinok stavu (F (1,45) = 76.5;p<0.001) a čas (F (2,90) = 21.1;p<0.001), ale žiadny významný hlavný účinok liečby (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Okrem toho tam bol významný časnízka hviezdičkaStavová interakcia (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), ale žiadna významná liečbanízka hviezdičkaPodmienka (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) alebo Časnízka hviezdičkaPodmienkanízka hviezdičkaInterakcia liečby (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Na základe nedostatku významných liečebných účinkov sa preto uskutočnili post hoc analýzy na vyhodnotenie rozdielov medzi aktívnym a neutrálnym sedením bez ohľadu na liečbu. Po podaní aktívnej cue (24.0 ± 8.6) v porovnaní s neutrálnymi stimulmi (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001), ako aj v porovnaní s predchádzajúcimi (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) a po prezentácii aktívneho signálu (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). V neutrálnom stave nebol signifikantný rozdiel v úrovni subjektívnej túžby medzi ktorýmkoľvek z nameraných časových bodov (pred: 17.8 ± 8.8; bezprostredne po: 17.3 ± 8.9 a po: 17.1 ± 8.8). Údaje o túžbe po VAS priniesli významné účinky na túžbu po narážke (Obrázok S1) podobné výsledkom Short-DAQ (pozri SI pre úplnú analýzu).

Obr. 1 Otvorí veľký obraz

Obr. 1

Stabilizátor monoamínu OSU6162 neoslabil subjektívne hodnotenie túžby vyvolanej cue u pacientov závislých od alkoholu. Priemerná túžba po celkovom skóre na skrátenej verzii Dotazníka pre alkohol (Short-DAQ) počas (A) neutrálnej a (B) aktívnej cue-indukovanej túžby po túžbe. Medzi skupinami liečenými OSU6162om a placebom nebol v priebehu neutrálnych alebo aktívnych cue relácií štatisticky významný rozdiel v cravingu. Údaje sa zbierali v nasledujúcich časových bodoch: pred, bezprostredne po a v 5 a 10 minútach po prezentácii cue (priemer dvoch posledných časových bodov bol definovaný ako „post-cue“ merania). Hodnoty sú uvedené ako priemer ± sem

Zobraziť veľký obrázok | Zobraziť obrázok Hi-Res | Stiahnite si aplikáciu PowerPoint Slide

3.3. OSU6162 zoslabil subjektívne hodnotenie túžby vyvolanej primingom

Počas relácie indukovanej túžbou vyvolanej primingom bol priemerný čas do ukončenia alkoholického nápoja 8.6 minút (v rozsahu od troch do 18 minút medzi jedincami) bez významného rozdielu medzi liečebnými skupinami (T (42) = - 0.09;p= 0.927). Pri analýze krátkych údajov DAQ bol významný hlavný vplyv času (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) a liečba (F (1,43) = 4.1;p= 0.050), ale žiadny významný časnízka hviezdičkaInterakcia liečby (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post hoc analýza ukázala, že jedinci liečení OSU6162om mali významne nižšie hladiny subjektívnej túžby v porovnaní s placebom ihneď po ukončení alkoholického nápoja (v priemere trvala 9 minút na ukončenie nápoja), Nezistil sa však signifikantný rozdiel medzi rôznymi liečebnými skupinami pred alebo po ukončení pitia (priemer časových bodov 5, 10, 25 a 40 minút; Obr. 2A). Pre údaje VAS (Obr. 2B) bol významný hlavný účinok času (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) a trend smerom k významnosti pre liečbu (F (1,43) = 3.3;p= 0.075), ale žiadny významný časnízka hviezdičkaInterakcia liečby (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Obr. 2 Otvorí veľký obraz

Obr. 2

Stabilizátor monoamínu OSU6162 zoslabil subjektívne hodnotenie túžby vyvolanej primingom u pacientov závislých od alkoholu. Celkové skóre na (A) skrátenej verzii dotazu na túžbu po alkohole (Short-DAQ) a (B) VAS túžby počas túžby po priming-indukovanej túžbe, ako aj (C) VAS položiek „túžby“, “ „pocity“, „úzkosť“ a „vzrušenie“ po prvom napití alkoholu. Skupina liečená OSU6162om hodnotila signifikantne nižšiu túžbu (Short-DAQ) bezprostredne po ukončení alkoholického nápoja v porovnaní so skupinou liečenou placebom (A) a bol zaznamenaný trend smerom k zníženej túžbe v OSU6162 - v porovnaní so skupinou liečenou placebom s použitím \ t VAS v rovnakom časovom bode (B). Skupina OSU6162 ďalej hodnotila výrazne nižšiu subjektívnu záľubu a trend smerom k nižšej túžbe po prvom napití alkoholu (C). Údaje sa zbierali v nasledujúcich časových bodoch: pred nápojom, po prvom doušku, bezprostredne po ukončení alkoholického nápoja, ako aj 5, 10, 25 a 40 minút po konzumácii alkoholického nápoja - body boli definované ako merania „po nápoji“). Hodnoty sú uvedené ako priemer ± sem; *p<0.05 v porovnaní so zodpovedajúcim placebom.

Zobraziť veľký obrázok | Zobraziť obrázok Hi-Res | Stiahnite si aplikáciu PowerPoint Slide

Po prvom dúšku z alkoholického nápoja (Obr. 2C), jedinci liečení OSU6162 hlásili signifikantne nižšiu subjektívnu sympatiu alkoholu (t (31) = - 2.27;p= 0.031) a trend smerom k nižšej túžbe (t (46) = - 1.88;p= 0.066) v porovnaní s placebom, zatiaľ čo medzi liečebnými skupinami nebol významný rozdiel, pokiaľ ide o vzrušenie (t (46) = - 1.29;p= 0.205) alebo úzkosť (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Schopnosť OSU6162u zmierniť túžbu po alkohole viedli jedinci s vysokou východiskovou impulzívnosťou

U jednotlivcov s vysoký základná impulsivita, analýza údajov Short-DAQ z cue-indukovaných cravingových relácií odhalila významný hlavný účinok liečby (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), ale žiadna významná liečbanízka hviezdičkaStavová interakcia (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) alebo Časnízka hviezdičkaPodmienkanízka hviezdičkaInterakcia liečby (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post hoc analýza ukázala, že vysoko impulsívne jedinci liečení OSU6162om hodnotili signifikantne nižšiu subjektívnu túžbu bezprostredne po a po (priemerné časy 5 a 10 minút) prezentácie neutrálnej cue v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. (Obr. 3A, ľavý panel). V aktívnom cue sedení došlo k významnému poklesu subjektívnej túžby v OSU6162- v porovnaní s pacientmi liečenými placebom len po podaní aktívnej cue (Obr. 3A, pravý panel). U jednotlivcov s nízkou Základná impulsivita však nebola signifikantný hlavný účinok liečby (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) a žiadna významná liečbanízka hviezdičkaPodmienka (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) alebo Časnízka hviezdičkaPodmienkanízka hviezdičkaLiečba (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interakcie (Obr. 3B). Údaje VAS priniesli signifikantný vplyv na túžbu vyvolanú cue u vysoko a nízko impulzívnych jedincov podobnú výsledkom Short-DAQ. SI; Obrázok S2).

Obr. 3 Otvorí veľký obraz

Obr. 3

Stabilizátor monoamínu OSU6162 zoslabil túžbu vyvolanú cue u jednotlivcov závislých od alkoholu s vysokou základnou impulzívnosťou. Priemerná túžba po celkovom skóre na skrátenej verzii dotazníka Desire for Alcohol Questionnaire (Short-DAQ) v (A) high a (B) nízko impulzívnych alkoholicky závislých jedincoch počas cue-indukovanej túžby po túžbe. (A) OSU6162 signifikantne znížil túžbu u vysoko impulsívnych závislých od alkoholu v porovnaní s placebom bezprostredne po a po prezentácii neutrálnej cue, ako aj po prezentácii alkoholovej cue prezentácie. (B) Žiadny rozdiel v túžbe nebol zistený medzi skupinou OSU6162 a placebom u nízko impulzívnych osôb závislých od alkoholu. Údaje sa zbierali v nasledujúcich časových bodoch: pred, bezprostredne po a v 5 a 10 minútach po prezentácii cue (priemer dvoch posledných časových bodov bol definovaný ako „post-cue“ merania). Hodnoty sú uvedené ako priemer ± sem; *p<0.05 v porovnaní so zodpovedajúcim placebom.

Zobraziť veľký obrázok | Zobraziť obrázok Hi-Res | Stiahnite si aplikáciu PowerPoint Slide

V priming-indukovanej túžbe po túžbe, analýza Short-DAQ dát od jednotlivcov s vysoký základná impulsivita ukázala významný hlavný účinok liečby (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) a Time (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004), ale žiadny významný časnízka hviezdičkaInterakcia liečby (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post hoc analýza ukázala, že skupina OSU6162 mala signifikantne nižšiu subjektívnu túžbu ako placebo skupina vo všetkých meraných časových bodoch (Obr. 4A, ľavý panel). Naopak, u jedincov s nízkou základná impulzivita (Obr. 4B, ľavý panel), bol hlavný účinok Time (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), ale žiadny významný hlavný účinok liečby (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) alebo Časnízka hviezdičkaInterakcia liečby (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Údaje VAS priniesli signifikantné účinky na primárne indukovanú túžbu u vysoko a nízko impulzívnych jedincov podobnú výsledkom Short-DAQ (Obr. 4A a B, stredné panely; vidieť SI pre úplnú štatistickú analýzu).

Obr. 4 Otvorí veľký obraz

Obr. 4

Schopnosť monoamínového stabilizátora OSU6162 zmierniť priming indukovanú túžbu u jednotlivcov závislých od alkoholu bola riadená jedincami s vysokou základnou impulzívnosťou. Priemerné skóre celkovej túžby po skrátenej verzii dotazníka Desire for Alcohol Questionnaire (short-DAQ) a položky VAS túžby po túžbe po (A) high a (B) nízko impulzívnych alkoholicky závislých jedincoch počas priming-indukovanej túžby po túžbe. (A) OSU6162 signifikantne znížil túžbu u osôb s vysokým impulzívnym alkoholom v porovnaní s placebom počas relácie vyvolanej primingom, vrátane túžby po prvom napití alkoholu (pravý panel). (B) V žiadnom časovom bode medzi skupinou liečenou OSU6162om a placebom u nízko impulzívnych jedincov závislých od alkoholu nebol zistený žiadny významný rozdiel v túžbe. Údaje sa zbierali v nasledujúcich časových bodoch: pred nápojom, po prvom doušku, bezprostredne po ukončení alkoholického nápoja, ako aj 5, 10, 25 a 40 minút po konzumácii alkoholického nápoja - body boli definované ako „merania po nápoji“. Hodnoty sú uvedené ako priemer ± sem; *p<0.05 a **p<0.01 v porovnaní so zodpovedajúcim placebom.

Zobraziť veľký obrázok | Zobraziť obrázok Hi-Res | Stiahnite si aplikáciu PowerPoint Slide

Po prvom doušku alkoholu sa u pacientov liečených OSU6162om s vysokou, ale nie nízkou východiskovou impulsívnou účinnosťou v porovnaní s placebom v porovnaní s placebom signifikantne znížila hladina VAS v porovnaní s placebom (Vysoká: t (22) = 2.9, Obr. 4A, pravý panel; Nízka: t (22) = - 0.45, Obr. 4B, pravý panel). Medzi liečebnými skupinami v žiadnej z ostatných položiek VAS hodnotených po prvej dávke alkoholu vo vysokom ani nízkom impulzívnom jedinci nebol významný rozdiel (Obr. 4A a B, pravé panely).

3.5. Počas liečby nemal OSU6162 žiadny významný vplyv na pitie, túžbu alebo náladu

Počas obdobia 14-dennej liečby skupina OSU6162 významne znížila svoje pitie z 73 na 19 percent HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) paralelne s významným znížením hladín PEth v sére z 0.83 na 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Skupina s placebom významne znížila ich pitie z 68 na 10 percent HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) a od 0.69 do 0.54 v hladinách PEth v sére (t (26) = 2.5;p= 0.020). Neexistoval však štatisticky významný rozdiel medzi liečebnými skupinami, pokiaľ ide o zmenu v percentách HDD (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), hladiny PE v sére (OSU6162: -0.23 ± 0.45; Placebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), PACS skóre (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) alebo MADRS-S skóre (OSU6162: -3.6; Placebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) počas liečebného obdobia. Nakoniec, v priebehu liečebného obdobia, kedy boli účastníci rozdelení na osoby s vysokým a nízkym impulzom, neboli pozorované žiadne signifikantné účinky na liečbu žiadneho pitia, túžby alebo nálady. SI štatistické údaje).

3.6. Vedľajšie účinky

Liečba OSU6162om bola vo všeobecnosti dobre tolerovaná bez akýchkoľvek hlásení o závažných vedľajších účinkoch a bez signifikantného rozdielu vo frekvencii hlásení vedľajších účinkov (napr. Bolesti hlavy, gastrointestinálne symptómy, únava a závraty) v porovnaní so skupinou s placebom (Tabuľka S2). Porovnanie EKG pri skríningu v porovnaní s testovacím dňom ukázalo, že skupina OSU6162 mala významne vyšší pokles srdcovej frekvencie v porovnaní so skupinou s placebom (OSU6162: 7.6; Placebo: 0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Medzi liečebnými skupinami nebol zistený žiadny významný rozdiel v QTc zmenách (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. diskusia

Súčasná štúdia humánnych laboratórií je podľa našich vedomostí prvým hodnotením účinku stabilizátora monoamínu OSU6162 na klinicky relevantné výsledky užívania alkoholu, ako je napríklad túžba, u jednotlivcov závislých od alkoholu. Hlavnými zisteniami boli, že OSU6162 v porovnaní s placebom významne zoslabil subjektívne „sympatie“ konzumovaného alkoholu a chuť vyvolanú primingom, čo je účinok poháňaný jedincami s vysokou úrovňou základnej impulzivity. Spolu s našimi predchádzajúcimi výsledkami, ktoré ukazujú, že OSU6162 zmierňuje správanie sprostredkované alkoholom u dlhodobo konzumovaných potkanov (Steensland a kol., 2012), súčasné výsledky naznačujú, že farmakologická stabilizácia dopamínového systému by sa mohla ukázať ako užitočná pri modulácii niektorých odmeňovaných správ v závislosti od alkoholu a že OSU6162 môže mať potenciál ako nový liek na závislosť od alkoholu.

OSU6162 nemal signifikantný účinok na túžbu po alkohole vyvolanú cue, ale významne oslabil túžbu vyvolanú priming u závislých jedincov., Nedostatočný liečebný účinok na túžbu vyvolanú cue by možno mohol byť vysvetlený metodickými problémami, ktoré subjektívna reakcia na alkoholické podnety u alkoholu je menej robustná ako u iných drog zneužívania (Lingford-Hughes a kol., 2006). Po liečbe OSU6162om v porovnaní s placebom sa pozorovalo výrazné zníženie subjektívnej túžby vyvolanej subjektívnym primingom, ako bolo vyhodnotené metódou Short-DAQ, hneď po ukončení alkoholického nápoja. Treba však poznamenať, že keď sa túžba posudzovala pomocou VAS, nebol významný účinok (hoci trend). Zistenia, že OSU6162 otupil túžbu vyvolanú priming, ako aj sympatie alkoholu, naznačujú, že vlastnosti tohto činidla na stabilizáciu dopamínu sú evidentné pri konzumácii alkoholu.

Mechanizmus schopnosti OSU6162u zmierniť správanie sprostredkované alkoholom u hlodavcov (Steensland a kol., 2012) a osoby závislé od alkoholu, ako sú uvedené v súčasnej štúdii, v súčasnosti nie sú úplne pochopené. Je možné, že OSU6162 spôsobil nešpecifickým spôsobom všeobecné emocionálne otupenie. Je to však nepravdepodobné, pretože OSU6162 nemal významný vplyv na úzkosť alebo vzrušenie. Naša predchádzajúca štúdia mikrodialýzy ukázala, že OSU6162 otupuje produkciu dopamínu vyvolanú alkoholom v jadre accumbens potkanov, ktorí neboli liečení alkoholom (Steensland a kol., 2012), čo poukazuje na to, že OSU6162 môže mať potenciál zmierniť odmeňujúce vlastnosti alkoholu. Tento návrh je podporený našimi súčasnými zisteniami, že OSU6162 zoslabil „sympatie“ spotrebovaného alkoholikal. Naša nedávna štúdia mikrodialýzy u potkanov s dlhodobým pitím (Feltmann a kol., V tlači), naznačuje, že OSU6162 môže mať skôr schopnosť pôsobiť proti hypo-dopaminergnému stavu v striate spojenom so závislosťou od alkoholu (Narendran a kol., 2014, Tupala a kol., 2001, Volkow a kol., 2007, Volkow a kol., 1996). Rôzne účinky liečby liekom OSU6162 na produkciu dopamínu v reakcii na alkoholovú výzvu u pacientov, ktorí netrpia alkoholom (Steensland a kol., 2012) v porovnaní s dlhodobo konzumovanými potkanmi s etablovaným hypo-dopaminergným \ tFeltmann a kol., V tlači), zdôrazňuje schopnosť OSU6162u stimulovať alebo zmierňovať dopamín v závislosti od prevládajúceho tónu. Schopnosť OSU6162u stabilizovať dopamínovú aktivitu je ďalej podporovaná štúdiou PET u opíc Rhesus (Tedroff a kol., 1998). Aj keď sa stabilita OSU6162u u ľudí stále prejavuje, je lákavé špekulovať, že normalizácia dopamínového deficitu vyvolaná OSU6162om by mohla vysvetliť súčasné výsledky, ktoré ukazujú, že OSU6162 otupil primitívne vyvolanú túžbu po alkohole u závislých jedincov, pretože nedostatok dopamínu navrhla, aby viedli k túžbe a prispeli k relapsu (Koob, 2013).

V tejto štúdii sme zistili, že schopnosť OSU6162u tupého primingu vyvolaného túžbou po alkohole bola zistená len u jedincov s vysokou východiskovou úrovňou impulzivity. Navrhlo sa neurobiologické prekrývanie medzi impulzívnosťou a závislosťou od alkoholu (Dick a kol., 2010, Lejuez a kol., 2010) a kortikálneho deficitu dopamínu potenciálne súvisiaceho s dlhodobým požívaním alkoholu, prispieva k zhoršenej kontrole impulzov u jednotlivcov závislých od alkoholu (Goldstein a Volkow, 2011, Stavro a kol., 2012). Okrem toho zistenie, že tak impulzívna charakteristika, ako aj znížená inhibícia reakcie, predpovedajú vyššiu chuť vyvolanú cue (Papachristou a kol., 2013), je podporený súčasnou štúdiou, ktorá ukázala, že pacienti s vysokým impulzom liečených placebom mali stále vyššie hodnotenie ich základnej subjektívnej túžby (tj predtým, ako boli vystavení expozíciám cue alebo priming), ako nízka impulzívna. Vzhľadom na úlohu dopamínu pri regulácii impulzívneho správania a jedinečného farmakologického profilu OSU6162 na reguláciu aktivity dopamínu na základe prevládajúceho dopaminergného tonusu (Carlsson a kol., 2004, Sonesson a kol., 1994, Tedroff a kol., 1998), je možné, že priaznivejšie účinky OSU6162u na túžbu u vysoko impulsívnych závislých od alkoholu sa vysvetľujú funkciou potenciálneho hypodopaminergného stavu v tejto špecifickej skupine na jednotlivcoch. Táto hypotéza je ďalej podporená zisteniami, že vysoko impulzívni účastníci liečení OSU6162 mali signifikantne nižšie hodnotenie subjektívnej túžby v porovnaní s placebom liečenými aj na začiatku, tj pred začiatkom priming-session. Súčasné výsledky ďalej naznačujú, že osoby závislé od alkoholu s nízkymi hladinami dopamínu pravdepodobne pocítia väčšie poškodenie pri kontrole impulzov, a preto budú s väčšou pravdepodobnosťou profitovať z dopaminergného činidla, ako je napríklad OSU6162. Hoci schopnosť OSU6162u ovplyvniť impulzívnosť sama o sebe je potrebné preskúmať, predchádzajúce štúdie ukazujú, že modafinil zlepšuje výkon neuropsychologickej úlohy vrátane úlohy reakčného času na zastavenie signálu u zdravých dobrovoľníkov (Turner a kol., 2003), ako aj inhibíciu reakcie (Schmaal a kol., 2013) a predĺženie času do relapsu (Joos a kol., 2013) u osôb závislých od alkoholu s vysokou, ale nie nízkou, východiskovou impulzívnosťou (SSRT). Tieto výsledky spoločne poukazujú na potenciálne prínosy zacielenia dopamínového systému vo vzťahu k impulzívnemu správaniu, ako aj naznačujú, že impulzivita predstavuje klinicky významný fenotyp v závislosti od alkoholu a je potrebné ho vziať do úvahy pri hodnotení dopaminergných látok v tejto populácii pacientov.

Hoci súčasná výskumná štúdia na ľudskom laboratóriu s liečebným obdobím 14-deň nebola určená na zistenie účinku OSU6162 na konzumáciu alkoholu, tak liečba OSU6162, ako aj placebo viedli k zníženiu ťažkých dní pitia o viac ako 50%. Nedostatok signifikantných rozdielov medzi skupinami s OSU6162om a placebom je s najväčšou pravdepodobnosťou pripísaný skutočnosti, že účasť na výskumnej štúdii sama o sebe má priaznivé účinky na užívanie alkoholu (\ tWeiss a kol., 2008) a že na spoľahlivé stanovenie účinnosti a overenie neprítomnosti liekovej tolerancie potenciálnych liekov je potrebná doba liečby aspoň tri až šesť mesiacov (\ tEurópska agentúra pre lieky, 2010). Nedávne nálezy u pacientov s duševnou únavou skutočne poukazujú na to, že liečebný účinok OSU6162u sa pomaly titruje počas prvých týždňov liečby a nedosahuje maximálny účinok až po niekoľkých týždňoch liečby (nepublikované zistenia spoluautorky Dr. Carlssona). V súlade s predchádzajúcimi štúdiami u iných populácií pacientov (\ tJohansson a kol., 2012, Kloberg a kol., 2014, Tedroff a kol., 1999) Liečba OSU6162 bola vo všeobecnosti dobre tolerovaná a žiadny z účastníkov zo štúdie nevyšiel kvôli netolerovateľným vedľajším účinkom. Súčasné prospešné zistenia o bezpečnosti a účinkoch na túžbu po alkohole teda podporujú väčšiu klinickú štúdiu účinnosti kontrolovanú placebom s cieľom vyhodnotiť vplyv lieku OSU6162 na výsledky pitia.

Stručne povedané, táto skorá štúdia u ľudí v laboratóriách fázy II u jednotlivcov závislých od alkoholu ukazuje, že stabilizátor monoamínu OSU6162 bol v kontrolovanom laboratórnom prostredí bezpečný a dobre tolerovaný a zmierňoval túžbu po alkohole vyvolanú primingom. Účinky OSU6162u boli riadené jedincami s vysokými základnými úrovňami impulzivity, pričom zdôrazňovali dôležitosť fenotypizačnej základnej impulzivity pri hodnotení dopaminergných látok u jednotlivcov závislých od alkoholu. Na ďalšie skúmanie potenciálu lieku OSU6162 ako nového lieku na závislosť od alkoholu je potrebná väčšia placebom kontrolovaná klinická štúdia účinnosti.

Financovanie a zverejňovanie

Dr. Carlsson je vlastníkom A. Carlsson Research AB a spolutvorcom patentu na použitie pre (-) - OSU6162. Dr. Carlsson nevyhlasuje žiadne iné biomedicínske finančné záujmy alebo konflikt záujmov. Autori Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck a Jayaram-Lindström nevyhlasujú žiadne biomedicínske finančné záujmy alebo konflikt záujmov.

Prispievatelia

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Katedra klinickej neurológie, divízia psychiatrie, Karolinska Institutet, Štokholm, Švédsko

2 Oddelenie medicíny, oddelenie klinickej farmakológie, Univerzitná nemocnica Karolinska, Štokholm, Švédsko

3 Sahlgrenska Academy, Univerzita v Göteborgu, Göteborg, Švédsko

* zodpovedajúci Autor:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D

MUDr. Arvid Carlsson, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Zodpovedajúci Autor:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Oddelenie klinickej neurovedy

Divízia psychiatrie

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Štokholm

Švédsko

E-mail: [chránené e-mailom]

Fax: + 46-8-12349602

Zdroj financovania

Štúdia bola finančne podporená výskumnými fondmi Karolinska Institutet, výskumnou radou švédskeho monopolu na maloobchodný predaj alkoholu (FO2012-0053), nadáciou Torsten Söderberg (M203 / 12) a švédskou nadáciou Brain Foundation (FO2011-0106, FO2012-0083 a FO2013 -0042).

Poďakovanie

Štúdia bola finančne podporená výskumnými fondmi Karolinska Institutet, výskumnou radou švédskeho monopolu na maloobchodný predaj alkoholu (FO2012-0053), nadáciou Torsten Söderberg (M203 / 12) a švédskou nadáciou Brain Foundation (FO2011-0106, FO2012-0083 a FO2013 -0042) všetko do PS. Ďakujeme PhD Andersovi Hammarbergovi za jeho významný príspevok k dizajnu ľudských laboratórií, výskumným sestrám Margareta Gard-Hedander a Else-Brittovi Hillnerovi, psychológovi Angela Stünkelovej a vysokoškolskému študentovi Marii Östmanovi za vynikajúcu pomoc pri zbere údajov a zaobchádzaní so študijnými liekmi.

Dodatok A. Doplnkový materiál

Doplnkový materiál

Referencie

  1. Americká psychiatrická asociácia, 2000. Diagnostický a štatistický manuál mentálnych porúch (4th ed., Text rev.). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ a Robbins, TW Metylfenidát zlepšuje inhibíciu odpovede u dospelých s poruchou pozornosti / hyperaktivitou. Biol. Psychiatrami. 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE a Dagher, A. Alkohol podporuje uvoľňovanie dopamínu v ľudskom jadre accumbens , Synapsie. 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Zobraziť v článku
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Zobraziť v článku
  9. | PubMed
  10. Zobraziť v článku
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Zobraziť v článku
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Zobraziť v článku
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Zobraziť v článku
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Zobraziť v článku
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. a Carlsson, ML Hypotéza dopaminergného deficitu schizofrénie: cesta k objavu. Dialógy Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A., a Nilsson, M. Schizofrénia: od dopamínu k glutamátu a späť. Akt. Med. Chem. 2004; 11: 267 – 277
  31. Zobraziť v článku
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Zobraziť v článku
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Zobraziť v článku
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Zobraziť v článku
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Zobraziť v článku
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Zobraziť v článku
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Zobraziť v článku
  55. | PubMed
  56. Zobraziť v článku
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Zobraziť v článku
  61. | abstraktné
  62. | Plný text
  63. | Plný text PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Zobraziť v článku
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Zobraziť v článku
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Zobraziť v článku
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Zobraziť v článku
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Zobraziť v článku
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Zobraziť v článku
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Zobraziť v článku
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Zobraziť v článku
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Zobraziť v článku
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Zobraziť v článku
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Zobraziť v článku
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Zobraziť v článku
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Zobraziť v článku
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Zobraziť v článku
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Zobraziť v článku
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Zobraziť v článku
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Zobraziť v článku
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Zobraziť v článku
  133. | abstraktné
  134. | Plný text
  135. | Plný text PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Zobraziť v článku
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Zobraziť v článku
  143. | CrossRef
  144. Zobraziť v článku
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Zobraziť v článku
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Zobraziť v článku
  152. | abstraktné
  153. | Plný text
  154. | Plný text PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Zobraziť v článku
  158. | abstraktné
  159. | Plný text
  160. | Plný text PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Zobraziť v článku
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Zobraziť v článku
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Zobraziť v článku
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Zobraziť v článku
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Zobraziť v článku
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Zobraziť v článku
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Zobraziť v článku
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Zobraziť v článku
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Zobraziť v článku
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Zobraziť v článku
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL a Ehlers, CL Ľudská a laboratórna hlodavci majú nízku odozvu na alkohol: je možná lepšia konziliencia ?. Addict Biol. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF a Sahakian, BJ metylfenidát zlepšuje inhibíciu odozvy, ale nie odrazovú impulsivitu u detí s poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). Psychofarmakológia (Berl.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. a Imperato, A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú synaptické koncentrácie dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS a Sher, K. Pochopenie konštruktu impulzivity a jej vzťahu k poruchám užívania alkoholu. Addict Biol. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Európska agentúra pre lieky, 2010. Usmernenie o vývoji liekov na liečbu závislosti od alkoholu.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Stabilizátor monoamínu (-) - OSU6162 pôsobí proti downregulovanému výstupu dopamínu v nucleus accumbens dlhodobého pitia Wistar krysy. Závislosť Biológia, In Press.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR, a Pettinati, HM Psychometrické vlastnosti mierky mierenia alkoholu v Penne. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Goldstein, RZ a Volkow, ND Dysfunkcia prefrontálneho kortexu v závislosti: neuroimaging nálezy a klinické dôsledky. Nature Reviews Neuroscience. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., a Reid, MS Účinky akamprosátu na reaktivitu alkoholu a alkoholu pri závislých pacientoch: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Psychofarmakológia (Berl.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA, a Wrase, J. Identifikácia nervového obvodu túžby po alkohole a zraniteľnosti relapsu. Addict Biol. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., a Bartenstein, P. Korelácia túžby po alkohole so schopnosťou syntézy dopamínu striatalu a dostupnosť receptora D2 / 3: kombinovaná štúdia [18F] DOPA a [18F] DMFP PET u detoxikovaných alkoholických pacientov. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., a Bartenstein, P. Korelácia medzi dopamínovými D (2) receptormi vo ventrálnom striatu a centrálnym spracovaním alkoholových podnetov a túžby. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. a Di Chiara, G. Preferenčná stimulácia uvoľňovania dopamínu v jadre accumbens voľne sa pohybujúcich potkanov etanolom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219 – 228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. a Rönnbäck, L. Placebo kontrolovaná krížová štúdia monoaminergného stabilizátora (-) - OSU6162 pri duševnej únave po mŕtvici alebo traumatickom poranení mozgu. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC a Dom, G. Vplyv modafinilu na impulzivitu a recidívu u pacientov závislých od alkoholu: randomizovaný, placebom kontrolovanej štúdii. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM, a Strange, PG Analýza účinkov nových zlúčenín (S) -OSU6162 a ACR16 zameraných na dopamínové receptory na dopamínovom receptore D2. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. a Haghighi, S. Tolerancia a účinnosť monoaminergného stabilizátora (-) - OSU6162 (PNU-96391A) pri Huntingtonovej chorobe: dvojito zaslepená krížová štúdia. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Teoretické rámce a mechanistické aspekty závislosti od alkoholu: závislosť od alkoholu ako porucha deficitu. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA, a Carlsson, A. Stimulačné a inhibičné účinky dopamínového "stabilizátora" (-) - OSU6162 na funkciu receptora dopamínu D2 in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS, a Petrakis, IL Vzťahy medzi impulzivitou a subjektívnou odpoveďou v IV etanolovej paradigme. Psychofarmakológia (Berl.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC, a de Wit, H. Behaviorálne a biologické ukazovatele impulzívnosti vo vývoji užívania alkoholu, problémov a porúch. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM, a Nutt, DJ Imaging vystavenie alkoholu v závislosti od alkoholu pomocou PET 15O-H2O paradigma: výsledky z pilotnej štúdie. Addict Biol. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D. a Willner, P. Porovnanie dvoch dotazníkov týkajúcich sa alkoholizmu. Addiction. 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. a Janiri, L. Aripiprazol pri liečbe pacientov so závislosťou od alkoholu: dvojito zaslepená porovnávacia skúška vs. naltrexon. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. a Janiri, L. Účinnosť a bezpečnosť aripiprazolu v závislosti od alkoholu. Am J zneužívanie alkoholu. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. a Anton, RF Účinok aripiprazolu na cue indukovanú aktiváciu mozgu a parametre pitia u alkoholikov. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paríž, J., Himes, ML, Douaihy, AB a Frankle, WG Zníženie prefrontálneho prenosu kortikálneho dopamínu v alkoholizme. Am J Psychiatry. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM a Kapur, S. Stabilizátory dopamínu (S) - (-) - (3-metánsulfonyl-fenyl) -1 -propylpiperidín [(-) - OSU6162] a 4- (3-metánsulfonylfenyl) -1-propylpiperidín (ACR16) vykazujú vysokú in vivo obsadenosť D2 receptora, účinnosť podobnú antipsychotike a nízky potenciál motorických vedľajších účinkov v potkan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK a Murphy, JM Zapojenie dopamínových D2 autoreceptorov do ventrálnej tegmentálnej oblasti na príjem alkoholu a sacharínu u potkanov preferujúcich alkohol. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S., a Jansen, A. Vyššie úrovne impulzívnosti a menej efektívnej inhibície odpovede sú spojené s intenzívnejšou túžbou po cue. alkoholu u pacientov závislých od alkoholu. Psychofarmakológia (Berl.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA a Bombardt, PA Bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky, znášanlivosť a farmakokinetika PNU-96391 u zdravých dobrovoľníkov. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. a Carlsson, ML Účinky (-) - OSU6162 a ACR16 na motorickú aktivitu u potkanov, čo poukazuje na jedinečný mechanizmus dopaminergnej stabilizácie. J Neural Transm. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. a Goudriaan, AE Účinky modafinilu na nervové koreláty inhibície odpovede u pacientov závislých od alkoholu. Biol. Psychiatrami. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. a Guan, H.-C. Dopamínový parciálny agonistický účinok (-) OSU6162 je v súlade s hyperaktivitou dopamínu v psychóze. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. a Sobell, M. Časová línia Nasledujúca spätná väzba: Technika na hodnotenie spotreby etanolu, ktorá bola hlásená samostatne. v: R. Litten, J. Allen (Eds.) Meranie spotreby alkoholu: psychosociálne a biologické metódy. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW, a Wikström, H. Substituované (S) -fenylpiperidíny a tuhé kongenéry ako preferenčný dopamín antagonisty autoreceptorov: syntéza a vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J., a Potvin, S. Rozšírené a trvalé kognitívne deficity v alkoholizme: metaanalýza. Závislosť Biológia. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B. a Carlsson, A. Stabilizátor monoamínu (-) - OSU6162 zoslabuje dobrovoľný príjem etanolu a etanolu. indukovaný výstup dopamínu v nucleus accumbens. Biol. Psychiatrami. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. a Asberg, M. Porovnanie medzi Beck Depression Inventory (BDI) a samohodnotiacou verziou Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). J Affect Disord. 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. Lieky pôsobiace na dopaminergný systém pri liečbe alkoholických pacientov. Akt. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N., a Carlsson, A. Dlhodobé zlepšenie po (-) - OSU6162 u pacienta s Huntingtonovou chorobou. Neurológia. 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ, a Långström, B. Účinky substituovaného (S) ) -3-fenylpiperidín (-) - OSU6162 na meraniach PET u subhumánnych primátov: dôkaz o tonálne závislej normalizácii striatálneho dopaminergného účinku. Synapsie. 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA a Carlsson, A. Dopamínový stabilizátor (-) - OSU6162 zaberá subpopuláciu receptorov striatálneho dopamínu D2 / D3: [(11) C] Racloprid PET štúdia u zdravých ľudských subjektov. Neuropsychofarmakologie. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., a Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -receptorové a transportné hustoty v nucleus accumbens a amygdale typu 1 a 2 alkoholikov. Mol. Psychiatrami. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. a Sahakian, BJ Kognitívne zosilňujúce účinky modafinilu u zdravých dobrovoľníkov. Psychopharmacology. 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. a Piscani, K. Zníženie receptorov dopamínu, ale nie transportérov dopamínu u alkoholikov. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K., a Wong, C. Hlboký pokles dopamínu uvoľňovanie v striatu u detoxikovaných alkoholikov: možné orbitofrontálne postihnutie. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. a Anton, R. Účinky aripiprazolu na konzumáciu alkoholu a subjektívne správy v paradigme klinickej laboratória - možný vplyv sebakontroly. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. a COMBINE Study Research Group. Zodpovedajú pacienti so závislosťou od alkoholu na placebo? Výsledky štúdie COMBINE. J Stud Alkohol Drogy. 2008; 69: 878 – 884