Zmeny v dopamínovej väzbe na D2-receptor sú spojené s redukciou symptómov po psychoterapii v sociálnej úzkostnej poruche (2012)

citácie: Translačná psychiatria (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka1, E. Hedman1,2, Y Ikoma1,3, D Radu Djurfeldt1, C Rück1, C Halldin1 a N Lindefors1

  1. 1Katedra klinickej neurológie, divízia psychiatrie, Karolinska Institutet, Štokholm, Švédsko
  2. 2Oddelenie klinickej neurovedy, Osherovo centrum pre integračnú medicínu a oddelenie psychológie, Karolinska Institutet, Štokholm, Švédsko
  3. 3Centrum pre molekulárne zobrazovanie, Národný ústav rádiologických vied, Čiba, Japonsko

Korešpondencia: Dr S Červenka, Oddelenie klinickej neurológie, Divízia psychiatrie, Karolinska Institutet, Karolínska univerzita v Solne, budova R5, 171 76 Štokholm, Švédsko. E-mail: [chránené e-mailom]

Prijaté 19. marca 2012; Prijaté 10. apríla 2012

 abstraktné

Predpokladá sa, že dopamínový systém zohráva úlohu v sociálnej úzkostnej poruche (SAD), čiastočne založenej na štúdiách molekulárneho zobrazovania, ktoré ukazujú znížené hladiny striatálnych dopaminergných markerov u pacientov v porovnaní s kontrolnými jedincami. Avšak dopamínový systém nebol skúmaný v frontálnych a limbických oblastiach mozgu navrhnutých ako centrálne v patofyziológii SAD. V tejto štúdii sme predpokladali, že hladiny extrastriatálneho dopamínového D2 receptora (D2-R) merané pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) by predpovedali zníženie symptómov po terapii kognitívneho správania (CBT). Deväť pacientov s SAD bolo vyšetrených s použitím PET s vysokým rozlíšením a vysokoafinitného antagonistu D2-R antagonistu [11C]FLB 457, pred a po 15 týždňoch CBT. Hladiny symptómov boli hodnotené pomocou úzkostnej škály Liebowitzovej sociálnej úzkostnej škály (LSAS)ANX). Po liečbe došlo k štatisticky významnému zníženiu symptómov sociálnej úzkosti (P<0.005). Použitím analýzy kovariancie opakovanými meraniami boli zistené významné účinky pre čas a čas × LSASANX zmena väzbového potenciálu D2-R (BPND) boli zobrazené (P<0.05). V následnej analýze medzi regiónmi boli negatívne korelácie medzi zmenami v D2-R BPND a LSASANX zmena bola zistená u mediálneho prefrontálneho kortexu a hipokampu (P Toto je prvá štúdia, ktorá uvádza priamy vzťah medzi zmenou symptómov po psychologickej liečbe a markerom neurotransmisie mozgu. Použitím intra-individuálneho porovnávacieho dizajnu štúdia podporuje úlohu dopamínového systému v kortikálnych a limbických oblastiach mozgu v patofyziológii SAD.

úvod

Systém dopamínu sa podieľa na sociálnom správaní, učení a emocionálnej regulácii a predpovedá úlohu v patofyziológii sociálnej úzkostnej poruchy (SAD). Štúdie molekulárneho zobrazovania poskytli predbežnú podporu tejto hypotéze, čo ukazuje znížené hladiny striatálnych dopaminergných markerov ako pre-, tak postsynapticky u pacientov v porovnaní s kontrolnými jedincami.1, 2, 3 Uviedli sa však aj negatívne výsledky.4 Možným vysvetlením tejto nekonzistentnosti môže byť to, že žiadna z doteraz uskutočnených štúdií neskúmala dopamínový systém v limbických alebo prefrontálnych mozgových oblastiach, o ktorých sa ukázalo, že sú zapojené do SAD na základe štúdií aktivácie mozgu (pozri prehľad ref. 5). Čiastočne to bolo spôsobené metodickými obmedzeniami, ako rádioligandy prvej generácie D2 receptorov (D2-R) pozitrónovej emisnej tomografie (PET), ako napríklad [11C] racloprid má nedostatočnú afinitu na meranie v extrastriatálnych oblastiach mozgu s nízkou hustotou.

Štúdie PET ukázali výraznú interindividuálnu variabilitu hladín dopaminergných markerov u zdravých kontrolných subjektov.6 To predstavuje nevýhodu v štúdiách, kde sa porovnávajú pacienti a kontrolné subjekty, pretože na zistenie malých rozdielov sú potrebné veľké veľkosti vzoriek. Okrem toho skupinové rozdiely v hladinách biomarkerov priamo nevyvolávajú kauzálne väzby na symptómy ochorenia. Experimentálny dizajn, pri ktorom sa biologický marker pozoruje ako funkcia zmeny stavu ochorenia, by sa mohol v týchto ohľadoch považovať za silnejšiu stratégiu. V psychiatrii ponúka vývoj účinných foriem psychoterapie jedinečnú príležitosť na zlepšenie symptómov bez priameho zasahovania do biochémie mozgu. V prípade SAD vedie liečba kognitívnym správaním (CBT) ku klinickému zlepšeniu až u 75% pacientov.7, 8

Hoci niekoľko štúdií skúmalo účinok psychoterapie na aktiváciu mozgu, ako bolo hodnotené pomocou PET a funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI), správy o zmenách v neurotransmisii boli zriedkavé. Zvýšená väzba na transportér serotonínu v strednom mozgu po 12 mesiacoch psychodynamickej terapie bola preukázaná v podskupine pacientov s depresiou. Žiadna zmena nebola preukázaná na úrovni transportéra dopamínu.9 V nasledujúcej štúdii používajúcej PET a [11C] WAY-100635, 5HT1aU pacientov s veľkou depresívnou poruchou po krátkej psychodynamickej psychoterapii sa ukázalo, že väzba na receptory sa zvyšuje.10 V žiadnej z týchto štúdií však nebol preukázaný vzťah medzi zmenou hladín biomarkerov a zlepšením symptómov. Nakoniec, v nedávnej štúdii u pacientov s depresiou sa neprejavil žiadny účinok psychodynamickej psychoterapie na väzbu dopamínu D2-R v striate.11 Doteraz sa v žiadnych štúdiách nepozorovali účinky CBT na markery neurotransmisie mozgu. Keďže CBT je intenzívna liečba s dôrazom na opakované vystavenie sa obávaným podnetom, aby sa znížili úrovne úzkosti (napríklad pozri ref. 12), táto forma psychoterapie by mohla byť sľubnejším miestom na detekciu neurobiologických korelácií so zmenami symptómov.

V tejto štúdii bolo primárnym cieľom skúmať úlohu dopamínového systému v SAD s použitím inter-individuálneho porovnávacieho dizajnu skúmaním vzťahu medzi zmenou hladín symptómov po CBT a zmenou väzby dopamínu D2-R. Predpovedali sme, že zvýšený väzbový potenciál (BP)ND) by sa spájala konkrétne so zníženými úrovňami úzkosti v sociálnych situáciách. Štúdia sa uskutočnila s použitím vysokoafinitného antagonistu rádioaktívneho ligandu D2-R [11C] FLB 457,13 čo umožňuje meranie v extrastriatálnych oblastiach mozgu, ktoré sú obzvlášť zaujímavé pre SAD, a uskutočnili sa skúšky na PET systéme s vysokou rozlišovacou schopnosťou pre výskum s vysokým rozlíšením.14

Materiály a metódy

Predmety

Deväť pacientov s SAD bolo prijatých zo štúdie porovnávajúcej CBT podávané prostredníctvom internetu oproti skupinovej terapii, ktorej výsledky boli zaznamenané inde.15 Ako súčasť liečebnej štúdie boli všetci pacienti vypočúvaní vyšším psychiatrom a zistilo sa, že spĺňajú kritériá DSM IV pre SAD.16 použitím štruktúrovaného klinického rozhovoru pre poruchy DSM-IV osi I. Komorbidita, vrátane drogovej závislosti a zneužívania, bola hodnotená pomocou Mini-International Neuropsychiatric Interview.17 Po zaradení do PET štúdie boli pacienti randomizovaní na liečbu buď v skupinovom formáte alebo v liečbe cez internet. Subjekty boli zdravé, ako bolo určené fyzikálnym vyšetrením a rutinnými krvnými testami, ako aj vyšetrením MRI v mozgu. Traja pacienti boli predtým liečení inhibítormi spätného vychytávania serotonínu alebo serotonínu a noradrenalínu, ale žiadny z nich nedostal farmakologickú liečbu SAD počas mesiacov 2 pred štúdiou. Žiadni neboli užívatelia nikotínu. Jeden pacient splnil kritériá pre súbežnú panickú poruchu s agorafóbiou, inak nebola prítomná komorbidita. Pre ďalšie charakteristiky predmetu pozri Tabuľka 1, Štúdia bola schválená Regionálnou etickou revíznou komisiou, ako aj Výborom pre radiačnú bezpečnosť v nemocnici Karolinska v Štokholme. Subjekty boli zaradené až po písomnom písomnom súhlase.

Tabuľka 1

Tabuľka 1

Demografia pacienta

Hodnotenie symptómov

Pri zaradení do liečebnej štúdie a po liečbe boli pacienti hodnotení klinickým lekárom podávaným Liebowitzovým škálom sociálnej úzkosti (LSAS).18 Samohodnotiaca verzia rovnakej stupnice (LSAS-SR)19 bola vykonaná cez internet priamo pred a po liečbe. LSAS sa skladá z dvoch podkapitol, z ktorých jedna meria úzkosť v rôznych situáciách (LSAS)ANX) a druhý hodnotí stupeň vyhýbania sa v rovnakých situáciách (LSAS)vyhnúť sa). Ako sme predpokladali, že väzba D2-R by sa týkala predovšetkým úzkostných úrovní, LSASANX ukazovateľ výsledku hlavného záujmu. V niekoľkých prípadoch sa čas medzi klinickým hodnotením a vyšetreniami PET predĺžil až na niekoľko mesiacov av niektorých prípadoch hodnotenie vykonali rôzni psychiatri pred a po liečbe. Preto boli do analýzy zahrnuté iba skóre LSAS-SR. PET1 sa uskutočňoval v priemere 13 ± 14 (priemer ± SD) dní pred hodnotami pred liečbou a čas medzi hodnotami po liečbe a PET 2 bol 17 ± 15 dní.

liečba

Traja pacienti dostávali kognitívne behaviorálne skupinové terapie12 a šiestich pacientov internetového CBT.20 Trvanie liečby bolo 15 týždňov v oboch podmienkach. Liečba použitá v štúdii, v obidvoch formátoch dodania, nasledovala CBT-model, ktorý zdôrazňoval dôležitosť vyhýbania sa a bezpečnostného správania, ako aj nesprávneho výkladu spoločenských udalostí a vnútorného zamerania ako udržiavacích faktorov SAD.21, 22 Teoretické východiská a navrhované mechanizmy boli rovnaké a hlavným zistením z liečebnej štúdie, z ktorej bola získaná súčasná vzorka, bolo, že internetová CBT a skupina CBT prinášajú ekvivalentné liečebné účinky.15 Medián počtu dokončených relácií alebo modulov pre oba formáty doručenia bol 13 pre 15 (priemer = 11.5; sd = 3.5). Všetci účastníci boli vystavení hlavným zložkám liečby.

MR vyšetrenia

Ako súčasť procesu inklúzie, všetci pacienti vykonali vyšetrenie MRI s vážením T1 a T2 s použitím skenera 1.5T GE Signa (Milwaukee, WI, USA). Obraz T2 bol kontrolovaný na makroskopickú patológiu a na následnú analýzu obrazu bol použitý obraz T1.

Radiochemistry

Rádioligand [11C] FLB457 je substituovaný benzamid s afinitou k 0.02nmoll-1 pre dopamínové receptory D2 a D3 in vitro, ktorá je podstatne vyššia ako [.11C] racloprid (1-2nmoll-1).13 Táto charakteristika umožňuje vyšetrenie extrastriatálnych oblastí mozgu, kde sú hustoty D2-R nízke. [11C] FLB457 bol syntetizovaný ako je opísané vyššie.23 Injikovaná dávka pre PET1 a PET2 bola 468 ± 16 a 465 ± 19MBq. Z technických dôvodov sa stratili informácie o špecifickej aktivite a celkovej injektovanej hmotnosti jedného PET1u a jedného PET2u. Pre zostávajúce vyšetrenia bola priemerná špecifická aktivita 1436 ± 2348 a 658 ± 583GBqumol-1 pre PET1 a PET2 a hmotnosť vstrekovaného FLB 457 bola 0.41 ± 0.3 a 0.58 ± 0.6μg. Injekčná dávka, špecifická aktivita a hmotnosť sa medzi pred a po liečbe nelíšili (P> 0.5, spárované t-test), a čo je dôležité, neexistuje žiadna korelácia medzi injekčnou hmotnosťou a ani BPND alebo zmena symptómov.

PET vyšetrenia

PET vyšetrenia sa uskutočnili na výskumnom tomografickom systéme s vysokým rozlíšením (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Pred prvým PET vyšetrením bola pre každú osobu vyrobená omietková helma, aby sa znížil pohyb hlavy počas meraní. Čas medzi PET1om a PET2om bol 146 ± 23 dní. Priemerný čas na injekciu bol 12: 24 pre PET 1 a 11: 53 pre PET2. Pred emisiou sa uskutočnil 5-min prenosový sken, aby sa korigovala útlm a rozptyl. [11C] FLB 457 bol injikovaný do anteubitálnej žily ako bolusová dávka a rádioaktivita bola meraná pre 87.min. Pre dva subjekty bolo druhé vyšetrenie prerušené medzi 910 a 1416s a 3361 a 3623s, resp. Tieto intervaly boli vylúčené z následnej kinetickej analýzy. Obrázky boli rekonštruované pomocou obyčajnej Poissonovej trojrozmernej usporiadanej podskupiny očakávania maximalizácie vrátane bodového rozšírenia funkčného algoritmu, poskytujúceho v rovinnom rozlíšení 1.5mm v polovici maxima v strede zorného poľa.14

Analýza obrázkov

PET obrazy boli korigované na pohyb hlavy s použitím postupu preusporiadania po jednotlivých snímkach,24 s každým rámom obrazu, ktorý slúži ako odkaz na nasledujúci. Obrazy T1 MR boli upravené na prednú komisiu - zadnú komisiu. Oblasti záujmu (ROI) boli manuálne definované na MRI pre každý subjekt individuálne, s použitím softvéru Human Brain Atlas25 (Obrázok 1). Vybrané regióny boli amygdala, hipokampus a prefrontálne kôry, založené na ich navrhovanej úlohe v SAD,5 a ROI boli definované s použitím skôr publikovaných smerníc.26, 27 Prefrontálny kortex bol rozdelený do dorsolaterálnych, mediálnych a orbitofrontálnych oblastí.27 Striatálne regióny neboli hodnotené, pretože vysoká afinita [11C] FLB 457 neumožňuje rovnováhu v rámci PET experimentu, čím sa zabráni zmysluplným výpočtom viazania rádioligandu.28 MRI boli rozdelené do sivej hmoty, bielej hmoty a mozgovomiechového moku a na každú z dvoch PET snímok boli zaregistrované pomocou SPM5. Získané transformačné parametre sa použili na následné aplikovanie ROI na dynamické PET obrazy na generovanie kriviek časovej aktivity (TAC). Pre frontálne kortikálne oblasti boli do ROI zahrnuté iba voxely patriace do segmentu šedej hmoty. Pre tieto oblasti sa tiež použila korekcia čiastočného objemového efektu s použitím Meltzerovej metódy, aby sa zabránilo efektom rozmazania zo susedných voxlov CSF.29 Spracovanie obrazu sa uskutočnilo na SPM5 pracujúcom na Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, USA).

Obrázok 1

Obrázok 1

(a-cObrazy magnetickej rezonancie s oblasťami záujmu pre amygdala (červená), hipokampus (žltá), dorzolaterálny prefrontálny kortex (azúrová), stredný prefrontálny kortex (modrý) a orbitofrontálny kortex (zelený). (d-f) Súhrnné obrázky [11C] FLB (viac ...)

BPND bol vypočítaný z TAC s použitím zjednodušeného referenčného tkanivového modelu (SRTM), s cerebellom ako referenčným. V tejto súvislosti BPND predstavuje pomer pri rovnováhe špecificky viazaného rádioligandu k pomeru neneplazibilného rádioligandu v tkanive.30 SRTM bol predtým overený pre [11C] FLB 457.28 Keďže sme nemali žiadnu hypotézu o vedľajších rozdieloch v účasti dopaminergnej neurotransmisie v SAD, BPND pre všetky regióny sa vypočítala pomocou priestorovo spriemerovaných TAC pre pravú a ľavú stranu s cieľom zlepšiť štatistiku TAC.

Štatistická analýza

Zmeny v skóre LSAS a D2-R BPND boli hodnotené pomocou párového t-test. Asociácie medzi D2-R BPND a LSAS skóre na základnej línii boli vypočítané pomocou parciálnych korelácií, kontrolujúcich vek. Vzťah medzi zmenami v regionálnej väzbe D2-R a zmenami v LSASANX skóre sa vyhodnotilo pomocou analýzy opakovaných meraní kovariancie, s časom a regiónom ako faktormi v rámci subjektu a LSASANX percentuálna zmena ako kovariát. Sekundárne analýzy boli uskutočnené pre LSASvyhnúť sa a tieto dve subškály kombinované. Následne boli vypočítané korelačné koeficienty medzi percentuálnou zmenou v D2 BPND a percentuálna zmena v LSASANX skóre. V post-hoc analýzy boli jednotlivci rozdelení na respondentov (\ t[gt-or-rovno, naklonené]50% zníženie symptómov) a non-responder a skupinové rozdiely v zmene BPND Hodnoty boli skúmané pomocou jednosmernej analýzy rozptylu. Pri všetkých testoch sa výsledky považovali za významné pri P<0.05. Štatistická analýza sa uskutočňovala pomocou PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, USA).

výsledky

Zmeny v úrovni sociálnej úzkosti a D2-R BPND

Všetci pacienti sa po liečbe zlepšili a zmena celkového skóre LSAS, ako aj subškálov úzkosti a vyhýbania sa bola štatisticky významná (Tabuľka 2). Medzi pacientmi liečenými skupinovou terapiou a pacientmi liečenými cez internet neboli rozdiely v zmene LSAS medzi pacientmi, ktorí dostávali skupinovú terapiu, a to buď pre celú stupnicu alebo pre podskupiny (P> 0.74). Po následnej liečbe už štyria (44%) účastníci nespĺňali diagnostické kritériá pre SAD. Na skupinovej úrovni rozdiel v väzbe na D2-R pred a po liečbe nedosiahol štatistickú významnosť pre žiadny z regiónov, čo sa hodnotilo pomocou párového testu t-test (Tabuľka 2). Smer a stupeň zmeny však ukázali značnú interindividuálnu variabilitu, ktorá umožnila výpočet zmysluplných korelácií so zmenou symptómov.

Tabuľka 2

Tabuľka 2

Potenciál viazania D2 receptora a skóre symptómov pred a po liečbe

Asociácie medzi D2-R BPND zmeny a sociálnej úzkostnej zmeny

V analýze opakovaných meraní kovariancie boli pre LSAS preukázané významné účinky pre čas a čas x zmena skóre symptómovANX (F = 7.61, P= 0.028 a F = 7.77, P= 0.027). V následnej analýze podľa jednotlivých regiónov sú negatívne korelácie medzi zmenou v D2-R BPND a LSASANX zmena bola preukázaná pre dorsolaterálny prefrontálny kortex (r= -0.78, P= 0.013), mediálna prefrontálna kôra (r= -0.82, P= 0.007), ako aj pre hipokampus (r= -0.81, P= 0.008; Obrázok 2). Korelácie v mediálnom prefrontálnom kortexe a hipokampuse prežili Bonferroniho korekciu (upravenú P-hodnota <0.01). V týchto regiónoch respondenti preukázali zvýšenie väzby (5.0%, respektíve 9.5%, n= 4), zatiaľ čo v priemere nereagujúci respondenti zaznamenali pokles (−8.6% a −8.3%, n= 5). Napriek malým počtom jedincov v každej skupine bol tento rozdiel významný pre MFC (P= 0.003) a trendová hladina významná pre hipokampus (P= 0.097). Nepozoroval sa významný vplyv času alebo času × zmena symptómov na subcale vyhýbania sa. Tento rozdiel účinkov medzi subškálami sa tiež odrážal v tom, že keď sa kombinovali tieto dve škály ako kovariantné, účinky na úrovni trendu sa pozorovali v čase (F = 3.93, P= 0.088) a interakčný termín pre čas × zmena (F = 3.74, P= 0.095).

Obrázok 2

Obrázok 2

Rozptyl ukazujúci vzťahy medzi zmenou skóre úzkosti Liebowitzovej sociálnej úzkostnej škály (LSAS) a väzbovým potenciálom D2-receptora (BP) dopamínu v dorsolaterálnom prefrontálnom kortexe (DLPFC), mediálnom prefrontálnom kortexe (MFC) a hipokampuse (HIP). (viac ...)

Korelácie pred a po liečbe medzi D2-R BPND a sociálnej úzkosti

Medzi D2-R BP nebola žiadna koreláciaND a LSASANX alebo LSASvyhnúť sa skóre pred alebo po liečbe, po kontrole veku.

Diskusia

V tejto štúdii sme zhodnotili úlohu extrastriatálneho dopamínového systému v SAD skúmaním zmien vo väzbe dopamínu D2-R ako funkcie zmeny symptómov po CBT. Dôležité je, že cieľom tejto štúdie nebolo skúmať účinky psychologickej liečby na väzbu D2-R v SAD, pretože by to znamenalo použitie kontrolného stavu. Namiesto toho sa CBT použil ako nástroj na zmenu nefarmakologického stavu ochorenia. Primárnym výsledkom bola preto súvislosť medzi zmenou skóre symptómov a zmenami v väzbe na receptor, namiesto zmien pred liečbou a po liečbe na úrovni skupiny. Zatiaľ čo priemerný rozdiel medzi PET1 a PET2 bol v rámci test-retest variability ukázanej predtým pre [11C] FLB 457,31 interindividuálna variabilita zmeny bola dostatočná pre korelačné analýzy. Pri použití podobného dizajnu sa nedávno ukázalo, že zmeny vo väzbe na receptor D1 súvisia so zlepšením kapacity pracovnej pamäte po tréningu pracovnej pamäte,32 a my teraz prvýkrát demonštrujeme priamy vzťah medzi redukciou symptómov po psychoterapii a zmenou markera neurotransmisie mozgu.

Úloha dopamínového systému v sociálnom správaní bola preukázaná v štúdiách na zvieratách aj na ľuďoch. Štúdie molekulárneho zobrazovania ukázali negatívne korelácie medzi striatálnymi markermi DA a oddelením osobnostných znakov, ako aj rôzne miery sociálnej zhody a nízkeho sociálneho postavenia.33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 Nedávno sme rozšírili túto líniu výskumu demonštrovaním vzťahu medzi sociálnou vhodnosťou a väzbou D2-R v mediálnom temporálnom laloku, ako sa meria pomocou [11C] FLB 457.40 V interpersonálnej oblasti možno tieto osobnostné črty vnímať tak, že označujú spoločenské podriadenie, na rozdiel od sociálnej dominancie,40 a výsledky tak odrážajú výskum hlodavcov a primátov (okrem človeka), kde dopaminergná neurotransmisia súvisí s dimenziou dominantného správania.41, 42, 43, 44 Mimoriadne zaujímavá je štúdia Morgana et al.,44 kde sa preukázalo, že väzba D2-R u opíc sa mení ako funkcia hierarchickej pozície, keď sa zvieratá presťahovali z individuálneho na sociálne bývanie. Pozorovanie vzťahu medzi zmenou väzby D2-R a príznakmi sociálnej úzkosti je v súlade s týmito líniami výskumu a môže byť vnímané ako podpora navrhovaného spojenia medzi dominantným a submisívnym rozmerom interpersonálneho správania a SAD.45 Korelácia nebola pre LSAS významnávyhnúť sa, čo možno vysvetliť heterogénnejšou povahou vyhýbavého správania. Napríklad sa nepredpokladá, že by znížené vyhýbanie sa zachovaniu bezpečnostného správania malo za následok menej úzkosti.21

Štúdie SPECT v minulosti preukázali zníženú väzbu dopamínu D2-R v striate v prípade pacientov s 10 s SAD, ako aj vo vzorke 7 s komorbidnou OCD v porovnaní s kontrolnými jedincami.1, 2 Na presynaptickej strane sa preukázala nižšia väzba na dopamínový transportér u pacientov s 11om.3 V novšej štúdii používajúcej PET sa nepreukázal žiadny rozdiel v dostupnosti D2-R, a to buď na začiatku liečby alebo po stimulácii amfetamínom, a tiež nebol žiadny rozdiel vo väzbe na transportér dopamínu (n= 15, 12 a 12).4 Žiadna z týchto štúdií však nehodnotila receptory dopamínu v extrastriatálnych oblastiach mozgu.

V štúdiách aktivácie mozgu je jedným z najviac replikovaných nálezov zvýšená aktivácia v amygdale v reakcii na strašné sociálne podnety46, 47, 48 boli zaznamenané aj negatívne zistenia.49, 50 Ďalšie oblasti, ktoré vykazujú zmenenú aktiváciu v SAD, zahŕňajú hipokampálne a prefrontálne kôry.5, 46, 47, 51, 52, 53 V prípade mediálneho prefrontálneho kortexu sa u pacientov s SAD preukázala úloha špecificky pre monitorovanie sociálneho hodnotenia51, 52 a tento región sa tiež podieľa na zániku strachu.54, 55 Ukázalo sa, že dopaminergný prenos v hipokampuse sa podieľa na pamäťovej funkcii vo výskume na zvieratách, ako aj na štúdiách molekulárneho zobrazovania.56, 57, 58, 59 Zhrnuté, súčasné zistenia korelácie medzi dopaminergnou funkciou v hipokampe a prefrontálnych kortikálnych oblastiach môžu súvisieť s úlohou týchto regiónov vo vzdelávaní a sociálnom hodnotení.

Primárnym obmedzením tejto štúdie je malá veľkosť vzorky. Napriek tomu, že do štúdie bolo zahrnutých celkovo 126 pacientov, \ t15 pre túto štúdiu sme použili prísnejšie kritériá na zaradenie do štúdie, aby sme sa vyhli zmäteným účinkom na dostupnosť D2-R, napríklad použitím sprievodnej farmakologickej liečby alebo nikotínu. Niektorí pacienti boli navyše stratení kvôli časovým obmedzeniam. Po druhé, nemôžeme určiť, či zmeny v BPND sú spôsobené zmenami v hustote receptora alebo zjavnej afinite, pretože tieto parametre nemôžu byť disociované na základe jedného merania PET.30 Medzi faktormi ovplyvňujúcimi zjavnú afinitu sa ukázalo, že hladiny endogénneho dopamínu ovplyvňujú [.11C] Väzba FLB 457,60, 61, 62 iné štúdie však boli negatívne.63, 64 U hlodavcov, kde sú hladiny neurotransmiterov dostupnejšie, bolo pozorované zvýšené uvoľňovanie DA v reakcii na stresujúce stimuly.65, 66 Hoci štúdie využívajúce viaceré PET vyšetrenia s odlišnou špecifickou aktivitou [11C] FLB 457 ukázali, že hustota receptorov zodpovedá za väčšinu rozptylu v BPND,67 nemožno vylúčiť, že rozdiely v hladinách endogénneho dopamínu by mohli čiastočne zodpovedať pozorovaným asociáciám, napríklad odrážajúc vyššiu reaktivitu DA počas vyšetrenia u pacientov s menším zlepšením po liečbe.

Na záver, výsledky tejto predbežnej štúdie naznačujú, že plastické zmeny v dopamínovom systéme môžu byť základom znížených symptómov úzkosti u pacientov s SAD po liečbe CBT. Štúdia podporuje úlohu dopamínového systému v SAD a ukazuje, že intraindividuálne porovnania môžu byť sľubným prístupom pri identifikácii mozgových biomarkerov pre psychiatrické poruchy.

Poďakovanie

Štúdiu podporili Söderström Königska Stiftelsen, Národná rada pre zdravie a pohodu, Krajská rada v Štokholme a Psykiatrifonden. Našťastie sú uznaní zamestnanci v Karolinska PET Centre a na internetovej psychiatrickej jednotke na Univerzite Karolinska v Huddinge.

Poznámky

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

  • Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Nízky väzbový potenciál receptora pre dopamín D (2) v sociálnej fóbii. Am J psychiatrie. 2000;157: 457-459. [PubMed]
  • Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR a kol. Dostupnosť receptora striatálneho dopamínu D (2) v OCD s a bez komorbidnej sociálnej úzkostnej poruchy: predbežné zistenia. Stlačte úzkosť. 2008;25: 1-7. [PubMed]
  • Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Hustoty miest spätného vychytávania dopamínu u pacientov so sociálnou fóbiou. Am J psychiatrie. 1997;154: 239-242. [PubMed]
  • Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR a kol. Dopamínové transportéry, D2 receptory a uvoľňovanie dopamínu pri generalizovanej sociálnej úzkostnej poruche. Stlačte úzkosť. 2009;26: 411-418. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN a kol. Neuroimaging v sociálnej úzkostnej poruche: systematický prehľad literatúry. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
  • Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Variabilita v hustote a afinite D2-dopamínového receptora: PET štúdia s [11C] raclopridom u človeka. Synapsie. 1995;20: 200-208. [PubMed]
  • Fedoroff IC, Taylor S. Psychologická a farmakologická liečba sociálnej fóbie: metaanalýza. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
  • Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Sociálna fóbia: aktualizácia liečby. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
  • Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R a kol. Zmeny dostupnosti transportéra serotonínu stredného mozgu u atypicky depresívnych jedincov po jednom roku psychoterapie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
  • Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK a kol. Výskumný list: Psychoterapia zvyšuje receptory serotonínu 5-HT1A v mozgu u pacientov s veľkou depresívnou poruchou. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
  • Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J a kol. Účinky liečby antidepresívnymi liekmi a psychoterapiou na striatálne a talamické dopamínové receptory D2 / 3 pri veľkej depresívnej poruche študovali s [11C] raclopridom PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
  • Heimberg RG, Becker RE. Kognitívna-behaviorálna skupinová terapia pre sociálnu fóbiu: Základné mechanizmy a klinické stratégie. Guilford Press: New York; 2002.
  • Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T a kol. Uhlík-11-FLB 457: rádioligand pre extrapriatálne dopamínové receptory D2. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
  • Varrón A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Pokroky v kvantifikácii PET s použitím 3D-OP-OSEM rekonštrukcie s bodovým rozšírením pomocou HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
  • Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E a kol. Internetová kognitívna behaviorálna terapia vs. kognitívna behaviorálna skupina. Terapia sociálnej úzkostnej poruchy: randomizovaný kontrolovaný pokus bez inferiority. PLoS ONE. 2011;6: E18001. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • APA Diagnostický a štatistický manuál mentálnych porúch: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Washington, DC; 2000.
  • Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J., Weiller E a kol. Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): vývoj a validácia štruktúrovaného diagnostického psychiatrického rozhovoru pre DSM-IV a ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Suppl 2022 – 33.33quiz 34 – 57. [PubMed]
  • Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR a kol. Psychometrické vlastnosti Liebowitzovej sociálnej úzkostnej škály. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
  • Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB a kol. Liebowitz Social Anxiety Scale: porovnanie psychometrických vlastností self-reportu a formátov podávaných lekárom. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
  • Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E a kol. Svojpomoc s terapeutom prostredníctvom spätnej väzby od terapeuta in vivo skupinová expozícia pre sociálnu fóbiu: randomizovaná kontrolovaná štúdia. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
  • Clark DM, Wells A. Kognitívny model sociálnej fóbieV: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Kapitola 4. Guilford: New York; 1995.
  • Rapee RM, Heimberg RG. Kognitívno-behaviorálny model úzkosti v sociálnej fóbii. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
  • Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S a kol. Zvýšená špecifická rádioaktivita PET rádioligandu [11C] FLB 457 použitím GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J Labeled Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
  • Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Korekcia pohybu hlavy na PET štúdiách: porovnanie metód. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
  • Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M., Ledberg A, et al. Atlas ľudského mozgu pre funkčné a anatomické mapovanie s vysokým rozlíšením. Mapovanie ľudského mozgu. 1994;1: 173-184.
  • Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N a kol. Volumetria hipokampu a amygdaly s MRI s vysokým rozlíšením a softvérom pre trojrozmernú analýzu: minimalizovanie rozdielov medzi laboratóriami. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
  • Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y a kol. Prefrontálne dopamínové D1 receptory a pracovná pamäť pri schizofrénii. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
  • Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kvantifikácia väzby [11C] FLB 457 na extrastriatálne receptory dopamínu v ľudskom mozgu. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
  • Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Korekcia PET údajov pre čiastočné objemové účinky v ľudskej mozgovej kôre pomocou MR zobrazovania. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
  • Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, et al. Konsenzuálna nomenklatúra pre in vivo zobrazovanie reverzibilne sa viažucich rádioligandov. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
  • Narendran R, Mason NS, May MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Pozitronová emisná tomografia zobrazujúca dopamín D / receptory v ľudskej kôre s [11C] FLB 457: štúdie reprodukovateľnosti. Synapsie. 2011;65: 35-40. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Zmeny väzby kortikálneho dopamínového receptora D1 súvisiace s kognitívnym tréningom. Science. 2009;323: 800-802. [PubMed]
  • Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopamínové receptory a osobnostné rysy. Príroda. 1997;385: 590. [PubMed]
  • Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, et al. Dostupnosť receptora striatálneho dopamínu (D2) predpovedá spoločensky žiaducu odpoveď. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
  • Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS a kol. Asociácia medzi Lieovou škálou Maudsleyho osobnostného inventára a striatálnym dopamínovým D2 / D3 receptorom dostupným zdravým čínskym komunitným subjektom. Eur Psychiatria. 2006;21: 62-65. [PubMed]
  • Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE a kol. Pravda, klamstvá alebo sebaklamy? Dostupnosť receptora Striatal D (2 / 3) predpovedá individuálne rozdiely v sociálnej zhode. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
  • Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A a kol. Dopamínová D2 receptorová hustota a osobný odstup u zdravých jedincov. Am J psychiatrie. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
  • Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Osobnostné charakteristiky a schopnosť syntézy striatálneho dopamínu u zdravých jedincov. Am J psychiatrie. 2003;160: 904-910. [PubMed]
  • Martinez D, Orlowska D, Narendran R., Slifstein M, Liu F, Kumar D a kol. Dopamínový typ 2 / 3 receptorová dostupnosť v striate a sociálny stav u ľudských dobrovoľníkov. Biol Psychiatry. 2010;67: 275-278. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Asociácia medzi striatálnym a extrastriatálnym dopamínovým viazaním D2-receptora a sociálnou vhodnosťou. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
  • van Erp AM, Miczek KA. Agresívne správanie, zvýšený akumulovaný dopamín a znížený kortikálny serotonín u potkanov. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
  • Tidey JW, Miczek KA. Sociálne porážka stres selektívne mení mezokortikolimbic dopamín uvoľnenie: a in vivo štúdia mikrodialýzy. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
  • Mos J, van Valkenburg CF. Špecifický vplyv na sociálny stres a agresiu na regionálny metabolizmus dopamínu v mozgu potkanov. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
  • Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Sociálna dominancia u opíc: receptory dopamínu D2 a samopodávanie kokaínu. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
  • Ohman A. Of hadov a tvárí: evolučný pohľad na psychológiu strachu. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
  • Furmark T, Tillfors M., Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B a kol. Časté zmeny v cerebrálnom prietoku krvi u pacientov so sociálnou fóbiou liečených citalopramom alebo kognitívno-behaviorálnou terapiou. Arch. Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
  • Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB a kol. Subkortikálne korelácie diferenciálneho klasického podmieňovania averzívnych emocionálnych reakcií v sociálnej fóbii. Biol Psychiatry. 1999;45: 863-871. [PubMed]
  • Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Zvýšená amygdala aktivácia na hnev a pohŕdanie tváre v generalizovanej sociálnej fóbie. Arch. Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
  • Furmark T, Henningsson S., Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A a kol. Nadmerná diagnostika genotypu v amygdala citlivosti: afektívne spracovanie v sociálnej úzkostnej poruche. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: 30-40. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC a kol. PET provokačná štúdia generalizovanej sociálnej fóbie. Psychiatry Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
  • Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M a kol. Neurónová reakcia na seba a iné referenčné chvály a kritiku v generalizovanej sociálnej fóbii. Arch. Gen. Psychiatry. 2008;65: 1176-1184. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C a kol. Spracovanie sociálnych noriem v sociálnej fóbii pre dospelých: atypicky zvýšená citlivosť ventromediálnej frontálnej kôry na neúmyselné (trápne) priestupky. Am J psychiatrie. 2010;167: 1526-1532. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Neurónové základy sociálnej úzkostnej poruchy: emocionálna reaktivita a kognitívna regulácia pri sociálnej a fyzickej hrozbe. Arch. Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
  • Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Mozgové mechanizmy vyhynutia strachu: historické perspektívy týkajúce sa prínosu prefrontálnej kôry. Biol Psychiatry. 2006;60: 329-336. [PubMed]
  • Milad MR, Quirk GJ. Neuróny v mediálnej prefrontálnej pamäti kôry signalizujú strach. Príroda. 2002;420: 70-74. [PubMed]
  • Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopamínergické antagonisty bránia dlhodobému udržiavaniu posttetanického LTP v oblasti CA1 potkanov hippocampu. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
  • Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, a kol. Funkcie pamäte a čelných lalokov; možné vzťahy s dopamínovými D2 receptormi v hippocampe. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
  • Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, a kol. Zapojenie dopamínových D (2) receptorov do komplexného učenia bludiska a uvoľňovania acetylcholínu vo ventrálnom hipokampu potkanov. Neuroscience. 2001;103: 27-33. [PubMed]
  • Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, a kol. Diferenčné príspevky prefrontálnych a hipokampálnych dopamínových D (1) a D (2) receptorov v kognitívnych funkciách u ľudí. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
  • Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Predné a časové uvoľňovanie dopamínu počas úloh týkajúcich sa pracovnej pamäte a pozornosti u zdravých ľudí: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie s použitím vysokoafinitného ligandu dopamínového D2 receptora [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
  • Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE a kol. Zobrazovanie pozitrónovej emisnej tomografie uvoľňovania dopamínu vyvolaného amfetamínom v ľudskej kôre: porovnávacie vyhodnotenie vysokoafinitných dopamínových D2 / 3 rádioaktívnych indikátorov [11C] FLB 457 a [11C] fallypride. Synapsie. 2009;63: 447-461. [PubMed]
  • Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Meranie zmeny extrastiatálnej dopamínu vyvolanej metylfenidátom pomocou [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
  • Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, a kol. Účinky d-amfetamínu na extrastriatálne dopamínové receptory D2 / D3: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia PET s [11C] FLB 457 u zdravých jedincov. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
  • Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Vplyv endogénneho dopamínu na endogénny dopamín na extrastriovanú väzbu [(11) C] FLB 457 meranú pomocou PET. Synapsie. 2001;41: 87-95. [PubMed]
  • Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Reakcia na stres mezokortiko-frontálnych dopaminergných neurónov u potkanov po dlhodobej izolácii. Príroda. 1980;284: 265-267. [PubMed]
  • Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Vplyv obohatenia životného prostredia na amfetamínom stimulovanú pohybovú aktivitu, syntézu dopamínu a uvoľňovanie dopamínu. Neuropharmacology. 1993;32: 885-893. [PubMed]
  • Olsson H, Halldin C, Farde L. Diferenciácia extrastriatálnej hustoty a afinity receptora dopamínu D2 v ľudskom mozgu pomocou PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]