Zvýšená väzba serotonínu a dopamínového transportéra u pacientov bez predchádzajúcej psychotropnej liečby so všeobecnou sociálnou poruchou úzkosti, ktorá je znázornená 123I-β- (4-jódfenyl) -tropánom SPECT (2008)

J Nucl Med môže 2008 letový. 49 no. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 a Herman G. Westenberg1

+ Autorské vzťahy

1Department of Psychiatry, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holandsko; a 2Útvar nukleárnej medicíny, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holandsko

Pre korešpondenciu alebo dotlač kontakt: Nic J. van der Wee, Katedra psychiatrie, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, HP B01.206, University Medical Center Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Holandsko. E-mail: [chránené e-mailom]

abstraktné

V tejto štúdii sme pomocou SPECT zobrazovania skúmali väzbový potenciál pre 123I-P- (4-jódfenyl) -tropán pre transportéry serotonínu a dopamínu u pacientov so generalizovanou sociálnou úzkostnou poruchou a zdravými kontrolami v súlade s vekom a pohlavím.

Metódy: Študovalo sa dvanásť psychotropných liečiv - predtým neliečených pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou, generalizovaným typom (ženy 5 a muži 7) a zdravými kontrolami pohlavného a vekového veku 12. Objemy, ktoré sú predmetom záujmu, boli konštruované na SPECT skenoch s jadrom MRI. Väzbové pomery boli porovnané pomocou Mann-Whitneyho U testu. Možné korelácie medzi väzbovými vzormi a symptomatológiou boli hodnotené pomocou Spearmanovho korelačného koeficientu.

Výsledky: Významne vyššie väzbové potenciály boli zistené pre serotonín v ľavom a pravom talame pacientov. Pacienti mali tiež významne vyšší väzbový potenciál pre dopamínový transportér v striate.

Záver: Táto štúdia poskytla priamy dôkaz abnormalít v dopaminergných aj serotonergných systémoch u pacientov so generalizovanou sociálnou úzkostnou poruchou.

úvod

Sociálna úzkostná porucha (tiež známa ako sociálna fóbia) je stav, ktorý postihuje veľkú časť všeobecnej populácie. Má tendenciu viesť chronický a neustály priebeh a často vedie k rozvoju alkoholizmu a depresie. Základnou črtou sociálnej úzkostnej poruchy je strach z toho, že ju budú hodnotiť iní s očakávaním, že takéto hodnotenie bude negatívne a trápne. Sociálna úzkostná porucha bola rozdelená na podtypy 2. Prvý podtyp uvedený v DSM-IV (1) ako všeobecná sociálna fóbia zahŕňa strach zo širokej škály spoločenských situácií. Druhý podtyp, označovaný ako diskrétna alebo špecifická sociálna úzkostná porucha, sa obyčajne obmedzuje na výkonnostné situácie 1 alebo 2, z ktorých je najčastejšia verejná reč (2). Vzhľadom na klinickú dôležitosť sociálnej úzkostnej poruchy sa neurobiológia tohto stavu doteraz venovala len malej pozornosti.

Štúdie liečby, ktoré preukázali, že selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a inhibítory monoaminooxidázy sú účinné v sociálnej úzkostnej poruche, že serotonergné a katecholaminergné cesty majú význam, ale tieto zistenia môžu byť len hrubým návodom pri určovaní neurobiológie. Challenge testy s fenfluramínom a m-chlórfenylpiperazínom poskytli ďalšie nepriame dôkazy o úlohe serotonínu (5-hydroxytryptamín alebo 5-HT) pri sociálnej úzkostnej poruche (3,4). Účasť dopaminergného systému na sociálnej úzkosti sa zistila na základe zistení, že hladiny kyseliny homovanilovej v mozgovomiechovom moku mali tendenciu byť nižšie u pacientov s panickou poruchou, ktorí trpeli komorbidnou sociálnou úzkostnou poruchou, ako u pacientov bez ochorenia. (5). Okrem toho sa prevalencia sociálnej úzkostnej poruchy zvyšuje u pacientov, u ktorých sa vyvíja Parkinsonova choroba (6). Nedávno štúdie 2 neuroimaging poskytli priamy dôkaz, že dopamínové systémy môžu hrať úlohu v neurobiológii sociálnej úzkostnej poruchy. Použitím 123I-značený 2-p-karbometoxy-3-p- (4-jódfenyl) -tropán (123I-p-CIT) ako indikátor a SPECT, Tiihonen et al. zistili, že hustota transportéra dopamínu (DAT) v striate bola znížená u pacientov so všeobecnou sociálnou úzkostnou poruchou (7). Schneier a kol 123I-jódbenzamid SPECT zistil redukovaný dopamín D2 v tomto psychiatrickom stave (8). Hoci neuroimagingové štúdie môžu potenciálne poskytnúť aj priamy dôkaz o úlohe serotonergných systémov v sociálnej úzkostnej poruche, podľa našich vedomostí bola táto štúdia doteraz publikovaná (9). V tejto štúdii, Lanzenberger et al., Sa zistilo, že väzba 5-HT receptora 1A v niekoľkých limbických a paralimbických oblastiach bola znížená u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou.

123I-p-CIT SPECT sa môže použiť na vizualizáciu DAT aj 5-HT transportéra (5-HTT) v ľudskom mozgu po jednom podaní ligandu. Väzba 123Ukázalo sa, že I-p-CIT v striatálnej oblasti odráža hlavne väzbu na DAT; väzba v talame, strednom mozgu a ponse odráža prevažne väzbu na 5-HTT (10,11). Väzba na DAT a 5-HTT môže byť ďalej diferencovaná použitím rozdielu v časovom priebehu 123Príjem I-β-CIT v mozgových oblastiach bohatých na DAT a 5-HTT (10). V tejto štúdii sme použili tento prístup na skúmanie väzbových potenciálov DAT a 5-HTT u pacientov s pravotočivou psychotropnou medikáciou - doteraz neliečených pacientov so všeobecnou sociálnou úzkostnou poruchou (podľa kritérií DSM-IV) a bez komorbidity a u zdravých kontrolných párov párovaním veku, pohlavia a rúk. Očakávali sme záväzný vzor 123I-β-CIT odráža abnormality na úrovni 5-HTT a DAT.

MATERIÁLY A METÓDY

Predmety

Štúdia bola schválená etickou komisiou Univerzitného medicínskeho centra v Utrechte v Holandsku a bola vykonaná v súlade s etickými normami deklarácie Helsiniek. Po predložení úplného opisu štúdie subjektom bol získaný písomný informovaný súhlas. Pacienti prišli z priamych lekárov na našu špecializovanú úzkostnú kliniku alebo reagovali na reklamy. Zdravé kontroly boli zapísané prostredníctvom inzerátov v letákoch a novinách alebo získaných z existujúcej databázy. Zahrnuté boli iba subjekty bez celoživotnej psychózy, zneužívania návykových látok, recidivujúcej závažnej depresie, bipolárnej poruchy, porúch príjmu potravy, iných úzkostných porúch, tiky a koktania. Všetci účastníci nemali celoživotnú anamnézu ochorení s možnými následkami centrálneho nervového systému a boli v dobrom fyzickom zdraví, čo potvrdili fyzikálne a laboratórne vyšetrenia. Jedinci konzumovali menej ako 6 šálok kávy a 3 jednotiek alkoholu denne a údili menej ako cigarety 6 denne. Skríning pre súčasnú a predchádzajúcu psychopatológiu dospelého bol vykonaný spravovaním Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, verzia 5.0.0 (13). Diagnózy potvrdil skúsený lekár. Okrem toho sa Liebowitzova škála sociálnej úzkosti (LSAS) použila na posúdenie závažnosti symptómov sociálnej úzkosti pri vstupe (14). Handedness bola určená administráciou Edinburgh Handedness Scale (15).

Subjekty boli vylúčené, keď mali skóre vyššie ako 13 v škále Hamilton Depression Rating Scale (17)16). Po zaradení sa pacienti podrobili zobrazeniu v rámci 2 wk. Akákoľvek kognitívna behaviorálna terapia bola ukončená aspoň 3 mo pred štúdiou.

Do štúdie bolo zaradených dvanásť pacientov a zdravé kontroly 12. Všetky subjekty ukončili štúdiu. Pacienti a kontroly boli dokonale zladení na pohlavie a významne sa nelíšili vo veku a rúk. Demografické a klinické charakteristiky sú uvedené v. \ T Tabuľka 1.                                            

TABUĽKA 1 Demografické a klinické charakteristiky študijnej populácie

Zber a analýza obrazu

Snímky boli získané a analyzované rovnakými metódami ako v našej predtým publikovanej štúdii u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou (17). Prvý deň skenovania dostali jedinci intravenóznu injekciu približne 150 MBq 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; rádionuklidová čistota [125I/123I] aspoň 9.5 × 10-3 v kalibračnom čase a rádiochemickej čistote aspoň 95%). Použili sme trojhlavú γ-kameru Prism 3000 (Picker) s kolimátormi fanbeam s ultra vysokým rozlíšením a plnou šírkou v polovici maxima 12 mm. Štyri hodiny po injekcii sa uskutočnil prvý sken, aby sa vyhodnotila väzba na 5-HTT. Medzi 22om a 24om h po injekcii sa získal druhý sken na meranie väzby na DAT (18-20). Subjekty sa zdržali od kávy a nikotínu v 6-10 h pred každým SPECT skenovaním. Ihneď po prvom skenovaní pacienti dostali 20 mg paroxetínu na vytesnenie 123I-β-CIT z 5-HTT, takže väzba na DAT môže byť určená presnejšie (18). Niekoľko štúdií preukázalo, že pri miernych dávkach (napr. 10 mg) paroxetínu a iných potentných blokátorov 5-HT je užívanie 5-HTT už prakticky maximálne (10,21,22). Na kontrolu možných rozdielov v metabolizme medzi subjektmi sme zvolili vyššiu perorálnu dávku 20 mg. Dávka 20 mg paroxetínu bola všetkými pacientmi dobre tolerovaná. Počas skenovania boli subjekty ležiace na chrbte, s otvorenými očami a ušami a hlavou upevnenou v držiaku hlavy. Zaistili sme, že pacienti zostali bdelí a že sa nehýbali. Pre presné stanovenie záujmových objemov každého subjektu (VOI) podstúpili všetky subjekty tiež štrukturálnu MRI (3-rozmerné rýchle echo poľa; čas echa / čas opakovania, 4.6 / 30 ms; uhol prevrátenia, 30 °; zorné pole, 256 × 256 mm; matrica, 128 × 128 × 130 mm; hrúbka plátka, 2 mm) 2 hodiny pred injekciou 123I-β-CIT. MRI snímky sa preorientovali na štandardizovaný súradnicový systém mozgu Montrealského štandardu (23). VOI boli ručne určené na preorientovaných skenoch MR pomocou výskumného pracovníka, ktorý si nebol vedomý totožnosti a diagnózy subjektu, pomocou zobrazovacieho softvéru od Brain Imaging Center v Montrealskom neuroimagingovom inštitúte (24). Vzhľadom na to, že cieľom našej štúdie boli putatívne abnormality na úrovni 5-HTT v sociálnej úzkostnej poruche, VOI pre 5-HTT zahŕňali ľavý a pravý talamus a oblasť stredného mozgu / pons, zatiaľ čo VOI pre DAT sme obmedzili na ľavú stranu. a správne striatum spolu. Okrem toho táto voľba umožnila priame porovnanie zistení DAT s predchádzajúcou štúdiou Tiihonena et al. (7). Plánovali sme prieskumnú post hoc analýzu, v ktorej by boli vymedzené ľavostranné a pravé striatálne subregióny v prípadoch, v ktorých ROI striatum preukázalo významný rozdiel medzi pacientmi a kontrolami. Cerebellum sa použil ako referenčná oblasť, ktorá predstavuje nešpecifickú väzbu pre 123I-β-CIT.

Aby sme umožnili presnú spoločnú registráciu skenov MRI a SPECT, použili sme referenčné značky. Východiskové značky mali tvar kužeľa s chodidlami v tvare kríža a boli umiestnené na mostíku nosa a preaurikulárne nad kĺbmi dolnej čeľuste. Poloha každého markera bola označená 4 bodkami na koži subjektu, aby sa umožnilo premiestnenie markerov bezprostredne pred skenovaním SPECT. Vitamín A a 57Co sa použili ako kontrastné činidlá pre MRI a SPECT skenovanie. Energia bola nastavená na vrchole 160 keV s oknom 20% pre 123I-p-CIT a na vrchole 120 keV s oknom 15% pre 57Po štandardnom spracovaní boli obrazy SPECT mozgu rozdelené na izotropné voxely s rozmermi 2 mm a ďalej spracované ako objemové rozmery 3 na coregister v rámci 3-rozmernej orientácie MRI skenov. Coregistration bola vykonaná poloautomaticky a bola založená na pozícii referenčných markerov, s použitím softvérového balíka Register multimodality a doplnkového softvéru vyvinutého v Centre pre zobrazovanie mozgov v Montrealskom neurologickom inštitúte (25). Výskumník vykonávajúci registráciu nevedel o identite subjektu a diagnóze.

Pre každú samostatnú VOI je pomer špecifickej väzby 123I-p-CIT k 5-HTT alebo DAT sa vypočítali podľa metodiky použitej v predtým publikovanej publikácii 123Štúdie I-β-CIT: priemerná hodnota rádioaktivity na voxel na VOI mínus priemerný počet rádioaktivity na voxel v mozočku, vydelený priemerným počtom rádioaktivity na voxel v mozočku.

Štatistická analýza

Vek bol porovnaný s použitím Studenta t test. Spoľahlivosť interrater a intrarater pre registráciu VOI bola hodnotená výpočtom koeficientov korelácie intraklasov podľa metódy publikovanej Bartkom a Carpenterom (26). Špecifické väzbové pomery pre 123I-p-CIT boli porovnané s použitím Mann-Whitney U test. Pre väzbu 5-HTT sa hodnotili pomery v oblasti stredného mozgu / pons a v ľavom a pravom talame; pre väzbu DAT sa hodnotil pomer v striate. Koeficienty spearmanovej korelačnej korelácie boli vypočítané na stanovenie korelácií medzi špecifickými pomermi väzby a skóre LSAS. V celom texte je uvedený dvojaký význam. Korekcia Bonferroni pre viacnásobné porovnania (záujmové oblasti 4) poskytla upravenú P hodnotu menšiu ako 0.0125.

VÝSLEDKY

Korelačné koeficienty intraklasu pre interrater a postup vnútornej spoľahlivosti na stanovenie VOI boli medzi 0.86 a 0.99 (priemer ± SD, 0.95 ± 0.05) a 0.61 a 0.98 (priemer, 0.81 ± 0.14). U pacienta s 1om bolo možné vypočítať len príjem 5-HTT; posledný SPECT scan nemohol byť spoľahlivo coregistered na MRI sken, pretože pohybu artefakty.

VOI pre cerebellum boli 104,208 ± 16,211 mm3 pre pacientov a 93,943 ± 11,445 mm3 pre kontroly. VOI pre oblasti stredného mozgu / pons boli 6,441 ± 1,370 mm3 pre pacientov a 6,127 ± 1,455 mm3 pre kontroly. VOI pre pravý talamus boli 3,962 ± 855 mm3 pre pacientov a 4,544 ± 1,678 mm3 pre kontroly a VOI pre ľavý talamus boli 4,051 ± 914 pre pacientov a 4,610 ± 686 mm3 pre kontroly. VOI pre pravý kaudát boli 3,142 ± 519 mm3 pre pacientov a 2,933 ± 608 mm3 pre kontroly a VOI pre pravý putamen boli 2,064 ± 407 mm3 pre pacientov a 1,990 ± 497 mm3 pre kontroly. VOI pre ľavý kaudát boli 2,899 ± 598 mm3 pre pacientov a 3,181 ± 573 mm3 pre kontroly a VOI pre ľavý putamen boli 2,022 ± 478 mm3 pre pacientov a 2,064 ± 407 mm3 pre kontroly. Medzi pacientmi a kontrolami neboli zistené významné rozdiely vo veľkostiach vymedzených VOI.

Medzi pacientmi a kontrolami neboli pozorované signifikantné rozdiely v normalizovanej väzbe v referenčnej oblasti; normalizované počty mozočkov pri 4 h boli 20.38 ± 3.70 v kontrolách a 20.90 ± 4.12 u pacientov a pri 22 – 24 h boli počty 3.75 ± 1.15 u kontrol a 3.37 ± 1.02 u pacientov.

Mann – Whitney U priemerný väzbový pomer pre 5-HTT v ľavom a pravom talame bol signifikantne vyšší u pacientov ako u zodpovedajúcich zdravých kontrol (\ tP = 0.001) (Obr. 1). V oblasti stredného mozgu / ponsu neboli zistené žiadne významné rozdiely. Priemerný väzbový pomer pre DAT v striate bol signifikantne vyšší u pacientov ako v zhodných kontrolách (P = 0.011) (Obr. 2). Väzbové pomery pre 5-HTT a DAT v oblastiach záujmu u pacientov a kontrol sú zhrnuté Tabuľka 2, U pacientov neboli zistené žiadne významné korelácie medzi skóre LSAS a väzbovým potenciálom DAT alebo 5-HTT.

OBRÁZOK 1. Väzbové pomery pre 5-HTT v ľavom a pravom talame psychotropných liečiv - predtým neliečení pacienti so všeobecnou sociálnou úzkostnou poruchou (n = 12) a kontroly podľa veku a pohlavia (n = 12) merané pomocou 123I-p-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-sledoval Mann-Whitney U test.

 
OBRÁZOK 2. Bukazovatele pre DAT v striatum psychotropných liekov - doteraz neliečených pacientov so všeobecnou sociálnou úzkostnou poruchou (n = 12) a kontroly zodpovedajúce veku a pohlaviu (n = 12) merané pomocou 123I-p-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-sledoval Mann-Whitney U test.
 
TABUĽKA 2  Priemerné potenciály väzby pre DAT a 5-HTT v populácii štúdie  

 
Vykonali sme prieskumné post hoc vymedzenie a analýzu pravého a ľavého striata a pre ľavý a pravý putamen a kaudát. Táto analýza ukázala, že väzba DAT v pravom putamene bola signifikantne vyššia u pacientov ako u zodpovedajúcich zdravých kontrol, pri hladine významnosti nekorigovanej pre viacnásobné porovnania (P = 0.012).

DISKUSIA

Zistili sme výrazne vyššie 123Väzbové pomery I-β-CIT v ľavom a pravom talame (špecifické pre 5-HTT) a v striate (špecifické pre DAT) psychotropných liekov - predtým neliečení pacienti so všeobecnou sociálnou úzkostnou poruchou bez diagnostiky komorbidov, v porovnaní so zisteniami v zdravé kontroly párovo prispôsobené veku, pohlaviu a rúk. Nezistili sa žiadne abnormality vo väzbových pomeroch v oblasti stredného mozgu bohatej na 5-HTT. Medzi pomermi väzby 5-HTT a DAT a skóre na stupnici hodnotenia symptómov (LSAS) neboli zistené žiadne významné korelácie.

Podľa našich vedomostí to bola prvá štúdia 123Väzbové pomery I-β-CIT tak na oblasti bohaté na 5-HTT, ako aj na oblasti bohaté na DAT u pacientov so generalizovanou sociálnou úzkostnou poruchou. Naše zistenie zmeneného väzbového potenciálu 5-HTT v talame poskytuje priamu indikáciu, že 5-HT má úlohu v patofyziológii generalizovanej sociálnej úzkostnej poruchy.. Konvergentné údaje zahrňujú sieť mozgových oblastí, vrátane prefrontálneho kortexu, striatu, talamu a amygdaly v patofyziológii generalizovanej sociálnej úzkostnej poruchy. (27,28).

Väčšina oblastí tejto údajne zapojenej siete v sociálnej úzkostnej poruche je husto inervovaná serotonergnými alebo dopaminergnými neurónmi, Zhoršená striatálna-talamická filtrácia informácií relevantných pre sociálne hodnotenie a nadmerná kondicionovateľnosť striatálnych amygdalalových okruhov môže zohrávať ústrednú úlohu v patofyziológii sociálnej úzkostnej poruchy (29).

Naše zistenie vyšších väzbových potenciálov 123I-β-CIT pre 5-HTT v talame pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou možno interpretovať ako výsledok zníženej extracelulárnej koncentrácie 5-HT v blízkosti transportéra (čo umožňuje 123I-p-CIT sa viaže s vyššou hustotou), zo zvýšenej hustoty 5-HTT alebo z kombinácie oboch.

Zdá sa, že znížené hladiny extracelulárnej 5-HT v mozgu pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou sú zlučiteľné so skutočnosťou, že SSRI sú účinné v sociálnej úzkostnej poruche (30). V súlade s týmto pojmom bolo hlásené, že opakované podávanie SSRI zdravým dobrovoľníkom môže zvýšiť sociálnu príslušnosť (31). Nedávno Argyropoulos et al. preukázali, že zníženie dostupnosti 5-HT v mozgu prostredníctvom deplécie tryptofánu viedlo k významnému zvýšeniu úzkosti súvisiacej s infekciou u úspešne liečených pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou (32). Hypotéza zníženého serotonergného prenosu zostáva v protiklade s inými správami, ktoré naznačujú, že zvýšená neurotransmisia 5-HT je anxiogénna. Harmer a kol. nedávno hlásili zhoršené rozpoznávanie strašnej expresie tváre u dobrovoľníčok po deplécii tryptofánu, zatiaľ čo akútne podávanie SSRI citalopramu zdravým dobrovoľníkom zvýšilo rozpoznanie strašných tvárí (33,34). Je pozoruhodné, že SSRI často vykazujú akútny anxiogénny účinok, ktorý sa premieňa na anxiolyziu pri opakovanom podávaní. Mechanizmus zodpovedný za tento zvrat je neznámy, ale možno ho vysvetliť adaptívnymi zmenami (tlmenie) v serotonergnom systéme alebo v iných distálnejších neuronálnych sieťach.

Zvýšený väzbový potenciál 5-HTT môže byť tiež výsledkom zvýšených hustôt 5-HTT u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou., odráža vyšší homeostatický tón serotonergného systému (so sprievodnými nižšími hustotami receptorov 5-HT). Táto možnosť by bola v súlade s výsledkami Lanzenbergera a kol., Ktorí zistili znížené hladiny 5A receptora 1-HT v sociálnej úzkostnej poruche (9). Nakoniec, zvýšený väzbový potenciál 5-HTT môže byť tiež geneticky determinovaný. Arbelle a kol. nedávno opísali asociáciu medzi 5-HTT promótorovou oblasťou inzercie / delécie páru 44-base-pair a plachosti v neklinickej vzorke detí druhého stupňa (35). Výskumníci uviedli signifikantnú asociáciu medzi dlhým 5-HTT promótorovým regiónom 44-bázovým párovým polymorfizmom a plachosťou v ich vzorke. Deti, ktoré boli homozygotné pre dlhú alelu, o ktorej sa preukázalo, že produkujú vyššiu transkripciu génov a pravdepodobne vyššiu hustotu 5-HTT, mali významne vyššie skóre na škálach plachosti (36). Pokiaľ je plachosť endofenotypom pre sociálnu úzkostnú poruchu, vyššia hustota 5-HTT môže byť interpretovaná ako rizikový faktor pre rozvoj poruchy, čo môže tiež vysvetliť naše zistenie zvýšeného väzbového potenciálu 5-HTT. Bohužiaľ, genetika sociálnej úzkostnej poruchy nebola doteraz dostatočne študovaná. Zaujímavé je, že štúdia van Dycka a kol. neukazovali na priamu asociáciu vyšších centrálnych hladín 5-HTT s polymorfizmom 5-HTT, ale navrhli komplexnejší vzťah (37).

Vyšší väzbový potenciál DAT v striate pozorovanom v tejto štúdii je v rozpore s údajmi, ktoré predtým opísal Tiihonen et al., Ktorí zistili znížený väzbový potenciál striatálneho dopamínu v sociálnej úzkostnej poruche použitím rovnakého indikátora (7). Rozdiel vo výsledkoch medzi štúdiami 2u nie je možné ľahko vysvetliť. Najzreteľnejšie rozdiely medzi štúdiami 2 sú naše presnejšie posúdenie VOI pomocou MRI skenovania a zahrnutie psychotropných liekov bez predchádzajúcej liečby bez komorbidity v tejto štúdii. Obe štúdie však mali malý počet subjektov - obmedzenie, ktoré vždy nesie riziko falošne pozitívnych výsledkov. Ako je uvedené vyššie, pri interpretácii údajov z našej štúdie je potrebné vziať do úvahy, že interakcia medzi rádioaktívnym izotopom a transportérom je určená množstvom rádioaktívneho indikátora, množstvom transportéra a jeho afinitou a množstvom konkurenčných ligandov, to znamená endogénneho dopamínu. , Tak, predkladaný nález môže byť interpretovaný buď ako nižšia úroveň extracelulárneho dopamínu alebo zvýšená hustota DAT u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou alebo kombináciou oboch.

Zdá sa, že predchádzajúce štúdie skúmajúce dopaminergný systém v sociálnej úzkostnej poruche poukazujú na zníženú dopaminergnú aktivitu. Schneier a kol. nižšie 123Väzbový potenciál I-jódbenzamidu pre dopamín D2 receptory u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou. Autori tento nález pripisujú nižšej dopamínovej aktivite (8). Nižší väzbový potenciál by bol však tiež zlučiteľný buď so zvýšenou dopaminergnou aktivitou alebo (prechodnými) vysokými hladinami dopamínu v blízkosti receptorov alebo so zmenenou afinitou receptora, ako sa diskutovalo v Mathew et al. (28). zvýšený dopaminergná aktivita môže znížiť hustotu alebo afinitu D2 receptory a súčasne zvyšujú hustotu DAT, zatiaľ čo vysoké hladiny dopamínu môžu konkurovať 123I-jódbenzamid na väzbu receptora.

Údaje zo zvieracích modelov ukázali, že zvýšená dopaminergná aktivita v striate počas stresu môže znížiť D2 hustota receptora (38). V súlade s pojmom zvýšená dopaminergná aktivita, Barnett et al. nedávno hlásili priaznivé účinky na atypický antipsychotický olanzapín u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou (\ t39). Zhrnuté, tieto zistenia naznačujú, že naše pozorovanie zvýšenej hustoty DAT v striate je pravdepodobne najlepšie vysvetlené zvýšenou dopaminergnou transmisiou., Zaujímavé je, že nedávna funkčná štúdia MRI s použitím implicitnej úlohy učenia ako sondy striatálneho fungovania ukázala zníženú aktiváciu striatu súvisiacu s úlohami u pacientov so sociálnou úzkostnou poruchou (40). Hoci niekoľko štúdií malo vplyv na striatum pri sezónnej afektívnej poruche, zapojenie špecifických striatálnych subregiónov bolo menej dôkladne preskúmané. S našou prieskumnou post hoc analýzou sme zistili zvýšenú väzbu DAT v pravej putamene pri sezónnej afektívnej poruche. Toto zvýšenie však bolo významné na úrovni nekorigovanej pre viacnásobné porovnania a zapojenie putamenu do sezónnej afektívnej poruchy by malo byť potvrdené v iných štúdiách s použitím iných metodík.

Je zrejmé, že je potrebné ďalej objasniť možnú úlohu abnormalít v dopaminergných a serotonergných systémoch., Oba dopamín (cez D1 a D2 receptory) a 5-HT (prostredníctvom 5-HT receptora 2) je známe, že modulujú aktivitu excitačných (tj glutamátových) a inhibičných (tj y-aminomaslovej kyseliny) neurotransmiterov v striate a príbuzných kortikotalamolimbických obvodoch. Údaje o presnej povahe týchto interakcií sú stále nejednoznačné.

Nakoniec, na základe výsledkov tejto štúdie, nie je možné rozoberať, či zistené dopaminergné a serotonergné abnormality sú kauzálne alebo epiphenomenonálne k sociálnej úzkostnej poruche. V našej štúdii sme nezistili signifikantné korelácie medzi hodnotami na klinickej stupnici a abnormalitami v serotonergných a dopaminergných systémoch, Všeobecne platí, že neuroimaging štúdie v psychiatrii majú tendenciu nájsť žiadne alebo len slabé korelácie medzi často heterogénnou symptomatológiou a neuroimaging opatreniami. Predchádzajúci 123Štúdia I-β-CIT o sociálnej úzkostnej poruche tiež nenašla korelácie medzi väzbovými pomermi a symptomatológiou (7). Absencia akejkoľvek korelácie v našej a predchádzajúcej štúdii môže byť spôsobená psychometrickými vlastnosťami použitej klinickej škály a heterogenitou sociálnej úzkostnej poruchy, ako je definovaná v DSM-IV, ale môže byť tiež interpretovaná tak, že poukazuje na skutočnosť, že fenomény sociálna úzkostná porucha priamo nesúvisí so zistenými abnormalitami. Je tiež dôležité si všimnúť prekrývanie väzbových vzorcov u pacientov a kontrol, čo naznačuje, že zistené abnormality môžu byť skôr spojené so zraniteľnosťou alebo osobnostnými vlastnosťami. Ďalším vysvetlením môže byť, že zistené abnormality sú dôsledkom sociálnej úzkostnej poruchy (tj hypotézy „jazvy“).

Naša štúdia mala niekoľko silných stránok. Pacienti a kontroly boli párovo párované. Pacienti boli psychotropné lieky-naivné a nemali žiadne komorbidné diagnózy na osi I, a väčšina z nich nedostala predchádzajúcu psychoterapiu. Okrem toho boli SPECT dáta analyzované s použitím jadrových MRI skenov, čo umožnilo presnejšie stanovenie VOI. V tejto štúdii boli určité potenciálne obmedzenia. Veľkosť vzorky bola relatívne malá a použili sme obmedzený počet VOI.

Vizualizovali sme väzbu na 5-HTT len v 4 h po podaní ligandu. Tento časový bod pre vizualizáciu však mohol obmedziť možnosť nájsť ďalšie abnormality na úrovni 5-HTT, ako bolo ilustrované štúdiou Willeit et al. o sezónnej afektívnej poruche (20). V tejto štúdii bol 5-HTT vizualizovaný v 4 h po injekcii 123I-β-CIT a tiež pri 24 h, keď sa dosiahne pseudo-rovnovážny stav. Rozdiely boli zistené len pri akvizíciách SPECT pri 24 h po injekcii. Postupovali sme spôsobom opísaným v Kuikka et al. a použil paroxetín, 20 mg, na úplné vytesnenie 123I-β-CIT z 5-HTT (18). Podávanie paroxetínu by mohlo potenciálne viesť k zvýšeniu príznakov (sociálnej) úzkosti, ale takéto zvýšenie (mierne) bolo hlásené iba u pacienta s 1.

Nakoniec, hoci SPECT je ľahšie použiteľný, je lacnejší a má vyšší bezpečnostný index ako PET, používa tiež semikvantitatívne techniky a má horšie anatomické rozlíšenie.

ZÁVER

Naše údaje poskytujú priamy dôkaz pre zapojenie dopaminergných aj serotonergných systémov v patofyziológii sociálnych úzkostných porúch, Tieto zistenia sa musia opakovať a ďalej skúmať v štúdiách skúmajúcich účinok farmakoterapie a psychoterapie na serotonergný aj dopaminergný transportér a schopnosť viazania receptora na generalizovanú sociálnu úzkostnú poruchu.

Poďakovanie

Ďakujeme Alice van Dongen, asistentovi klinického výskumu na Katedre nukleárnej medicíny, za jej pomoc a nápady na štúdiu.

Predchádzajúca sekciaĎalšia časť

Referencie

  1. 1.↵
    Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch: DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: Americká psychiatrická asociácia; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. Povaha sociálnej úzkostnej poruchy. J Clin Psychiatry. 1998;59 (suppl 17):20-26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Neuroendokrinná citlivosť na sondy monoaminergného systému v generalizovanej sociálnej fóbii. Úzkosť. 1994;1:216-223.
    Medline
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J., Weiller F a kol. Serotonergná funkcia v sociálnej fóbii: porovnanie s pacientmi s normálnou kontrolnou a obsedantno-kompulzívnou poruchou. Psychiatry Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Plazmatické a CSF HVA hladiny u pacientov s panikou s komorbidnou sociálnou fóbiou. Biol Psychiatry. 1994;36:425-427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Úzkostné poruchy u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Am J psychiatrie. 1990;147:217-220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Hustoty miest spätného vychytávania dopamínu u pacientov so sociálnou fóbiou. Am J psychiatrie. 1997;154:239-242.
    Medline
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Nízky dopamín D2 receptorový väzbový potenciál v sociálnej fóbii. Am J psychiatrie. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C a kol. Znížená väzba serotonín-1A receptora v sociálnej úzkostnej poruche. Biol Psychiatry. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S a kol. beta-CIT SPECT demonštruje blokádu miest vychytávania 5HT citalopramom v ľudskom mozgu in vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, denník Heeten GJ, Booij J. Validácia [123I] beta-CIT SPECT na hodnotenie transportérov serotonínu in vivo u ľudí: dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, skrížená štúdia so selektívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu citalopramom. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M. a kol. Zobrazovacie transportéry serotonínu a dopamínu s 123I-beta-CIT SPECT: väzbová kinetika a účinky normálneho starnutia. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    abstraktné/ZADARMO Plný text
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH a kol. Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): vývoj a validácia štruktúrovaného diagnostického psychiatrického rozhovoru pre DSM-IV a ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 20):22-33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR a kol. Psychometrické vlastnosti Liebowitzovej sociálnej úzkostnej škály. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. Posúdenie a analýza zručnosti: inventár v Edinburghu. Neuropsychológie. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Hamilton M. Vývoj ratingovej škály pre primárnu depresívnu chorobu. Br J. Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA a kol. Zvýšená hustota transportéra dopamínu u psychotropných pacientov, ktorí trpia obsedantno-kompulzívnou poruchou [123I] {beta} -CIT SPECT. Am J psychiatrie. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA a kol. Zobrazovanie transportérov serotonínu a dopamínu v živom ľudskom mozgu. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP a kol. Grafické, kinetické a rovnovážné analýzy in vivo [123I] beta-CIT viazanie na dopamínové transportéry u zdravých ľudských subjektov. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M., Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123Zobrazovanie I] -beta-CIT SPECT ukazuje zníženú dostupnosť transportéra serotonínu v mozgu u pacientov s depresiou bez drog so sezónnou afektívnou poruchou. Biol Psychiatry. 2000;47:482-489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J., Pirker W, Willeit M. a kol. [123I] beta-CIT a jednofotónová emisná počítačová tomografia ukázali zníženú dostupnosť transportéra serotonínu v mozgu u bulímie nervosa. Biol Psychiatry. 2001;49:326-332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N a kol. Obsadenosť transportérov serotonínu paroxetínom a citalopramom počas liečby depresie: a.11C] DASB PET zobrazovacia štúdia. Am J psychiatrie. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatická 3D intersubjektová registrácia objemových údajov MR v štandardizovanom priestore Talairach. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medline
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Displej: Užívateľská príručka. Montreal, Kanada: McGill University; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Register: Užívateľská príručka - technická správa. Montreal, Kanada: McGill University; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. O metódach a teórii spoľahlivosti. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Sociálna úzkostná porucha a generalizovaná úzkostná porucha: serotonergná a dopaminergná neurocirkuitúra. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Neurobiologické mechanizmy sociálnej úzkostnej poruchy. Am J psychiatrie. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. K integračnému pochopeniu sociálnej fóbie. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y a kol. Konsenzus o sociálnej úzkostnej poruche zo skupiny International Consensus Group o depresii a úzkosti. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 17):54-60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW a kol. Selektívna zmena osobnostného a spoločenského správania serotonergnou intervenciou. Am J psychiatrie. 1998;155:373-379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M a kol. Deplécia tryptofánu zvráti terapeutický účinok selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu v sociálnej úzkostnej poruche. Biol Psychiatry. 2004;56:503-509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Deplécia tryptofánu znižuje rozpoznávanie strachu u ženských dobrovoľníčok. Psychopharmacology (Berl). 2003;167:411-417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Akútne podávanie SSRI ovplyvňuje spracovanie sociálnych podnetov u zdravých dobrovoľníkov. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Vzťah plachosti u detí na základnej škole k genotypu pre dlhú formu polymorfizmu serotonínového transportéra. Am J psychiatrie. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S a kol. Genetické perspektívy transportéra serotonínu. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Dostupnosť centrálneho transportéra serotonínu meraná pomocou [123I] beta-CIT SPECT vo vzťahu k genotypu transportéra serotonínu. Am J psychiatrie. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. Vplyv sociálneho stavu na väzbové charakteristiky striatálneho dopamínového receptora D-2 u opíc cynomolgus hodnotených pozitrónovou emisnou tomografiou. Synapsie. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Účinnosť olanzapínu v sociálnej úzkostnej poruche: pilotná štúdia. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    abstraktné/ZADARMO Plný text
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD a kol. Striatálna funkcia v generalizovanej sociálnej fóbii: funkčná štúdia magnetickej rezonancie. Biol Psychiatry. 2007;61:396-404.
    CrossRefMedline
  • Prijaté na uverejnenie Júl 24, 2007.
  • Prijaté na uverejnenie Január 16, 2008.