Obe strany depresie - dve štúdie vypínajú symptómy u myší, ale opačne
V laboratóriu na Stanfordskej univerzite vykazuje myš znaky depresie. Počas približne 10 týždňov zaznamenala sériu podráždení, od záchvatov bez jedla alebo vody až po nepravidelné spánkové vzorce. Jeho motivácia je nízka - keď ju zdvihne chvost, urobí niekoľko pokusov o útek a nesnaží sa objavovať nové priestory. Je tiež menej ochotný popíjať sa zo sladkej kvapaliny - znamenie, že to je dostane menej potešenie z normálne príjemných aktivít, Nikdy nie je ľahké posúdiť duševné zdravie zvieraťa, ale táto myška jasne ukazuje niektoré z klasických symptómov depresie.
Ale nie dlho.
skôr, Kay Tye a Julie Mirzabekov zmenila myš tak, aby blikanie svetla mohlo aktivovať malú časť jeho mozgu - ventrálna tegmentová oblasť (VTA), v blízkosti dna mozgu a blízko priamky. Záblesk svetla a správanie myši sa mení takmer okamžite. Bojuje sa, keď sa koná hore, skúma otvorené priestory a získa späť svoj sladký zub. Rýchlosť svetla a jeho príznaky zmiznú.
Ale na druhej strane krajiny, na Mount Sinai School of Medicine, Dipesh Chaudhury a Jessica Walsh robia to isté, že majú úplne iný efekt. Ich myši boli zmenené podobným spôsobom, takže svetlo môže tiež zapnúť svoje neuróny VTA. Ale tieto hlodavce prežili kratšiu, ale intenzívnejšiu formu stresu - 10 dní, keď boli umiestnené do klietok s dominantnými, agresívnymi súpermi. Z dôvodu výsledných záchvatov niektoré z nich vyvinuli depresívne príznaky. Iní sú odolnejšie. Ale keď Chaudhury a Walsh bleskli VTAs z tieto myši, odolné osoby transformované do citlivých.
Obidve štúdie použili rovnaké metódy na spustenie neurónov v tej istej časti mozgu ... a získali úplne odlišné účinky. V experimente Tye a Mirzabekov, depresívne myši obnovili svoje bežné správanie. V štúdii Chaudhuryho a Walsha ukázali pružné myši viac depresívne príznaky.
Mnoho spôsobov depresie
Oba tímy si myslia, že zjavne protirečivé výsledky sú spôsobené rôznymi typmi stresu, ktorým pociťujú hlodavce. Tyeove zvieratá zažili chronický mierny stres, ako ľudskú silu, keď čelia stálej pracovnej neistote. Chaudury a Walshove myši čelili vážnemu "sociálnemu porážaniu" stresu v kratšom čase, čo je skôr ako niekoho, kto sa mučí. Tieto kontrastné skúsenosti môžu ovplyvniť tie isté časti mozgu, ale robia to rôznymi spôsobmi. "Každý má vlastnú životnú históriu a zažíva rôzne stresy alebo traumy," hovorí Ming-Hu Han, ktorý viedol druhú štúdiu. "To môže byť dôvod, prečo ak porovnáte príznaky u dvoch ľudí s depresiou, sú to iné."
Tieto výsledky podčiarkujú komplikovaný charakter depresie. Má mnoho potenciálnych príčin, ktoré by mohli pôsobiť na mozog opačným spôsobom, aj keď ovplyvňujú rovnakú oblasť a produkujú podobnú súhru symptómov.
Mohlo by to tiež vysvetliť, prečo neexistuje žiadna liečba depresie v jednom prípade. "Dokonca aj najúčinnejšie drogy práve pracujú na podskupine a niektoré procedúry fungujú pre niektorých pacientov krásne, ale pre ostatných to zhoršujú," hovorí Tye, ktorý teraz vedie vlastnú laboratóriu na Massachusetts Institute for Technology. Výskum antidepresív bol ... dobre ... trochu depresívny. Napriek päťdesiatročnej histórii sa v poslednom desaťročí uskutočnilo len veľmi málo pokrokov. "Počas uplynulého polstoročia nebol urobený žiadny skutočne pokrokový pokrok," hovorí Gal Yadid z Bar-Ilan University v Izraeli.
Ale tieto nové štúdie, hoci boli vykonané u myší, poskytujú veľa stopy, ktoré by mohli viesť k novým liečebným postupom. Určujú časti mozgu, ktoré sa podieľajú na symptómoch, ukazujú, že tieto príznaky môžu byť veľmi rýchlo zvrátené a oni nám hovoria viac o chemických látkach, ktoré sa podieľajú.
Väčšina súčasnej vlny antidepresív, ako je Prozac, zvyšuje hladiny mozgového chemického serotonínu na základe toho, že nízke hladiny vedú k depresii. ale táto hypotéza nemôže byť celkom správna, Na začiatok tieto lieky nefungujú pre každého. A keď to urobia, môžu trvať mesiace na to, aby nakopli. Keby drogy fungovali, pretože zvyšovali hladinu serotonínu, mali by pracovať do niekoľkých hodín. Ako to je, zdá sa, že konajú nepriamo.
Môžeme to urobiť lepšie. Štúdie s hlbokou stimuláciou mozgu, kde implantované zariadenie elektricky stimuluje mozog, ukázali, že príznaky depresie môžu byť veľmi rýchlo zvrátené. To isté platí aj s niektorými liekmi, ako je ketamín, aj keď majú závažné vedľajšie účinky. Takže je jasne možné veľmi rýchlo dosiahnuť antidepresívny účinok v mozgu; je to len prípad zamerania správnych okruhov. Na základe týchto dvoch nových štúdií sa zdá, že tieto okruhy sa nachádzajú vo VTA a konkrétne vo svojich spojeniach s blízkym jadrom accumbens (NA).
Zadajte: dopamín
VTA je náboj pre neuróny, ktoré vylučujú dopamín, ďalšia mozgová chemikália, ktorá sa podieľa na pocitoch odmeny. Dopamín je relatívne nový hráč v depresívnom výskume. Za posledné desaťročie, rôzne skupiny manipulovali s dopamínovými neurónmi, ktoré spájajú VTA a NA a produkujú symptómy depresie u myší.
Skupiny Tye a Chaudhury účinne urobili to isté, ale oveľa presnejšie, než kedykoľvek predtým. Ich karta ace bola technikou nazývanou optogenetics, ktorý implantuje neuróny so svetlom citlivými proteínmi, ktoré im umožňujú kontrolovať optické vlákna. S týmito proteínmi vedci môžu zapnúť alebo vypnúť neuróny rôznymi farbami svetla. Môžu sa zameriavať na konkrétne časti mozgu alebo na špecifické typy buniek. Môžeme skúmať mozog ako nikdy predtým (a nie je žiadnym prekvapením, že jeden z autorov techniky - Karl Deisseroth - obsahuje oba dokumenty).
Tyeova skupina používala optogenetiku na prvé umlčanie neurónov VTA, ktoré okamžite a reverzibilne spôsobili, že normálne myši sa správajú, akoby boli depresívne. Naopak, keď oni urobili rovnaké neuróny oheň v pravidelných výbuchov ("phasically"), oni zvrátili symptómy u myší, ktoré boli mierne stresované po celé týždne.
Hanova skupina používala optogenetiku na preukázanie opačných účinkov u myší, ktoré zažili extrémne "spoločenské porážky" stresu počas dní. Keď uvoľnili neuróny VTA fázicky, odolné zvieratá vykazovali depresívne príznaky. Keď tiché tie neuróny umlčia, náchylné zvieratá sa stali pružnými.
Obidve príchute stresu môžu robiť opačné veci, ale obaja pôsobia na VTA a ich účinky sa môžu okamžite zvrátiť. "Jednoznačne dokazuje význam dopamínového systému pre depresiu," hovorí Yadid. Má podozrenie, že naše antidepresíva podporujúce serotonín pôsobia nepriamo na hladiny dopamínu. A ak je to tak, potom zameranie priamo na dopamínové okruhy by malo priniesť silnejšie a rýchlejšie účinky.
"Vidíme efekty v poradí sekúnd alebo minút," hovorí Tye. "To nám hovorí, že sa zameriavame na priame okruhy, ktoré okamžite riadia symptómy súvisiace s depresiami." V oboch prípadoch to nebolo dôležité len pre VTA, ale pre jeho spojenie s nucleus accumbens (NA). Signály z VTA riadia uvoľňovanie dopamínu v NA, čo ovplyvňuje správanie podobné depresii.
"To je tam cieľ," hovorí Tye. Dúfa, že ovládanie tohto okruhu - buď pomocou liekov, alebo pomocou elektrickej stimulácie - by nás mohlo viesť k lepším spôsobom liečenia depresie, ktorá by fungovala veľmi rýchlo a mala len málo vedľajších účinkov. "Momentálne nemáme lieky, ktoré sa zameriavajú na konkrétne oblasti mozgu, ale nie je to presvedčenie," hovorí.
Referencie: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamínové neuróny modulujú nervové kódovanie a expresiu správania súvisiaceho s depresiou. Príroda. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Rýchla regulácia správania súvisiaceho s depresiou kontrolou dopamínových neurónov stredného mozgu. Príroda http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopaminové neuróny modulujú neurálne kódovanie a prejav správania súvisiaceho s depresiou
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Príroda (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Publikované online12 December 2012
Veľká depresia sa vyznačuje rôznymi oslabujúcimi príznakmi, ktoré zahŕňajú beznádeje a anhedóniu1, Dopamínové neuróny sa podieľajú na odmeňovaní a motivácii2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sú medzi mnohými nervovými populáciami, o ktorých sa predpokladalo, že sú relevantné10, a niektoré antidepresívne liečby, vrátane liekov a terapií stimulácie mozgu, môžu ovplyvniť komplexný dopamínový systém. Až doteraz nebolo možné túto hypotézu testovať priamo ani na zvieracích modeloch, pretože existujúce terapeutické intervencie nie sú schopné špecificky zamerať dopamínové neuróny. Tu sme priamo skúmali kauzálne príspevky definovaných dopamínových neurónov na multidimenzionálne depresívne podobné fenotypy vyvolané chronickým miernym stresom, integráciou behaviorálnych, farmakologických, optogenetických a elektrofyziologických metód na voľne sa pohybujúcich hlodavcoch. Zistili sme, že obojsmerná kontrola (inhibícia alebo excitácia) špecifických dopamínových neurónov stredného mozgu okamžite a obojsmerne moduluje (indukuje alebo zmierňuje) viacnásobné symptómy depresie spôsobené chronickým stresom. Pri skúmaní realizácie týchto účinkov v obvode sme zistili, že optogenetický nárast týchto dopamínových neurónov silno zmení neurónové kódovanie správania súvisiaceho s depresiami v jadre hlodavcov hlodavcov, čo naznačuje, že procesy ovplyvňujúce symptómy depresie môžu zahŕňať zmeny v nervovom kódovanie činnosti v limbickom obvode.
Rýchly regulácia of depresie súvisiace správanie by ovládanie of stredný mozog dopamín neuróny.
príroda. 2012 Dec 12. dva: 10.1038 / nature11713. [Epub pred námi vytlačiť]
zdroj
1] Katedra farmakológie a systémovej terapie, Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, USA [2].
abstraktné
Ventrálna tegmentová oblasť (VTA) dopamín neuróny v okruhu odmeňovania mozgu majú rozhodujúcu úlohu pri sprostredkovaní stresových reakcií, vrátane určovania citlivosti verzus odolnosť voči abnormalitám správania vyvolaným sociálnym stresom. VTA dopamín neuróny zobrazujú dve in vivo vzory streľby: nízkofrekvenčné tonické paľby a vysokofrekvenčné fázové streľby. Fázové vypálenie neuróny, ktorý je dobre známy tým, že zakóduje odmeňovacie signály, je upregulovaný opakovaným sociálnym porážkovým stresom, vysoko validovaným myšacím modelom depresie. Prekvapivo je tento patofyziologický účinok pozorovaný len u citlivých myší, bez zjavnej zmeny v rýchlosti spaľovania u pružných jedincov. Avšak priamy dôkaz - v reálnom čase - prepojenie dopamín Fyzické spaľovanie neurónov pri podpore náchylného (depresívneho) fenotypu chýba. Tu sme využili časovú precíznosť a špecifickosť optogenetiky pre bunkovú a projekčnú dráhu, aby sme ukázali, že zvýšené fázové spaľovanie týchto neuróny sprostredkúva náchylnosť k sociálnemu stresu vo voľne sa správajúcich myšiach. Ukazujeme, že optogenetická indukcia fázového, ale nie tonického, streľby vo VTA dopamín neuróny myší, ktoré podstúpili sub-prah sociálno-porážkovej paradigmy, rýchlo indukovali vnímavý fenotyp meraný sociálnym vyhýbaním a zníženou preferáciou sacharózy. Optogenetická fázická stimulácia týchto neuróny tiež rýchlo indukoval vnímavý fenotyp v predtým pružných myšiach, ktoré boli podrobené opakovanému sociálnemu stresu. Okrem toho uvádzame rozdiely v špecifickosti dráhy projekcie pri podpore stresovej citlivosti: fázová aktivácia VTA neuróny (NAc), ale nie na mediálnu prefrontálnu kôru (mPFC), vyvolanú náchylnosť na sociálny porážkový stres. Naopak, optogenetická inhibícia pružnosti indukovanej projekcie VTA-NAc, zatiaľ čo inhibícia projekcie VTA-mPFC podporovala citlivosť. Celkovo tieto štúdie odhaľujú nové mechanizmy depresie špecifické pre štartovanie a nervový obvod.
;
