Predvídanie novoročných rekrutov systému odmeňovania a hippocampu pri propagácii spomienok (2007)

Úplná štúdia: Očakávanie novosti rekrutuje systém odmien a hippokampu a zároveň podporuje spomienky

PMCID: PMC2706325

Tento článok bol citované iné články v PMC.

Prejsť na:

abstraktné

Dopaminergný stredný mozog, ktorý obsahuje substantia nigra a ventrálnu tegmentálnu oblasť (SN / VTA), hrá ústrednú úlohu pri spracovaní odmien. Tento región je tiež aktivovaný novými podnetmi, čím sa zvyšuje možnosť, že novosť a odmena majú spoločné funkčné vlastnosti. V súčasnosti nie je jasné, či funkčné aspekty spracovania odmeny v SN / VTA, konkrétne aktivácia neočakávanými odmenami a podnetmi, ktoré predpovedajú odmenu, tiež charakterizujú spracovanie novosti. Na riešenie tejto otázky sme vykonali experiment fMRI, počas ktorého si subjekty prezerali symbolické narážky, ktoré predpovedali nové alebo známe obrazy scén s platnosťou 75%. Ukázali sme, že SN / VTA bola aktivovaná podnetmi predpovedajúcimi nové obrazy, ako aj neočakávanými novinkami, ktoré nasledovali po predpovediach na základe predpovede. Hipokampus, oblasť, ktorá sa podieľa na detekcii a kódovaní nových podnetov, vykazovala predvídateľnú odozvu novosti, ale líšila sa od profilu odpovede SN / VTA v reakcii na výsledok očakávanej a „neočakávanej“ novosti. V behaviorálnom rozšírení experimentu, vzpomínanie sa zvýšilo relatívne k oboznámenosti, keď sa porovnávala oneskorená rozpoznávacia pamäť pre očakávané nové stimuly s neočakávanými novými stimulmi. Tieto údaje odhaľujú spoločné črty v reakciách SN / VTA na predvídanie odmien a predvídanie nových stimulov. Navrhujeme, aby táto predvídateľná odpoveď kódovala motivačný prieskumný novátorský signál, ktorý spolu s predpokladanou aktiváciou hipokampu vedie k zlepšenému kódovaniu nových udalostí. Všeobecnejšie povedané, údaje naznačujú, že dopaminergné spracovanie novosti môže byť dôležité pri riadení skúmania nových prostredí.

úvod

Záznamy s jedným neurónom u zvierat a nedávne štúdie magnetickej rezonancie (fMRI) na ľuďoch poskytujú konvergentné dôkazy, že oblasť stredného mozgu SN / VTA je aktivovaná nielen odmenou (Schultz, 1998), ale aj novými podnetmi aj pri absencii vystuženia (Schultz a kol., 1997; Schott a kol., 2004; Bunzeck a Duzel, 2006). Aktivácia SN / VTA novinkou vyvoláva možnosť, že novosť môže mať vlastné vlastnosti odmeňovania. Ak áno, charakteristiky spracovania odmien, ako napríklad časový posun odpovedí v kondicionovaní, by sa mali vzťahovať aj na spracovanie novosti. V paradigmách predvídania odmeny dopamínergné neuróny kódujú predikciu, keď sa zistila podmienka medzi prediktívnym stimulom a následným dodaním odmeny. Konkrétne tieto neuróny reagujú na prvý spoľahlivý prediktor odmeny, ale už nie na príjem odmeny (Ljungberg a kol., 1992; Schultz a kol., 1992, 1997; Schultz, 1998). Či novinka spracovania v SN / VTA tiež ukazuje tieto vlastnosti súvisiace s odmenami je nejasné.

Hippokampus je kritický pri tvorbe epizodických dlhodobých spomienok na nové udalosti (Vargha-Khadem a kol., 1997; Duzel a kol., 2001) a veril, že poskytne hlavný vstup pre novátorský signál v SN / VTA (Lisman a Grace, 2005). Dopamín uvoľňovaný neurónmi SN / VTA je zase rozhodujúci pre stabilizáciu a udržanie dlhodobej potenciácie (LTP) a dlhodobej depresie (LTD) v hipokampálnej oblasti CA1 (Frey a kol., 1990, 1991; Huang a Kandel, 1995; Sajikumar a Frey, 2004; Lemon a Manahan-Vaughan, 2006; Pozrite si recenziu Jay, 2003). Údaje fMRI ukázali, že spoločná aktivácia SN / VTA a hipokampu je spojená s úspešnou tvorbou dlhodobej pamäte (Schott a kol., 2006) a zlepšenie odmeňovania súvisiaceho s odmenou v súvislosti s novým \ tWittmann a kol., 2005; Adcock a kol., 2006). Vo svetle takýchto konvergujúcich dôkazov nedávne modely tvorby hipokampu závislé na pamäti zdôrazňujú funkčný vzťah medzi detekciou novosti v hipokampuse a zvýšením plasticity hipokampu prostredníctvom novo indukovanej dopaminergnej modulácie vyplývajúcej zo SN / VTA (Lisman a Grace, 2005). Preto otázka, či je SN / VTA aktivovaná predvídaním novosti, ide nad rámec koncepčného chápania vzťahu medzi novinkou a odmenou, aby sa prijali mechanizmy hipokampálnej plasticity. Okrem toho sa nedávno ukázalo, že pochopenie vzťahu medzi novinkou a spracovaním odmien v SN / VTA by mohlo odhaliť prepojenia medzi motiváciou, hľadaním správania a prieskumom (Bunzeck a Duzel, 2006; Knutson a Cooper, 2005).

Skúmali sme predvídavé reakcie na nové a známe stimuly v paradigme fMRI modelované na základe procedúr predvídania odmien (Obr. 1). Farebné štvorčeky slúžili ako narážky, ktoré predpovedali následnú prezentáciu nových alebo skôr zoznámených obrazov scén. Subjekty boli inštruované, aby sa zúčastnili každej cue a potom čo najrýchlejšie a najpresnejšie určili, či bol nasledujúci obrázok známy alebo nový. Keďže experiment fMRI vyžadoval veľký počet pokusov, vykonali sme aj čisto behaviorálnu verziu, v ktorej boli skúšobné čísla optimálnejšie na posúdenie toho, ako bol účinok epizodickej pamäte ovplyvnený očakávaním novosti pomocou paradigmy zapamätania / poznania (Tulving, 1985).

Obr. 1  

Experimentálny dizajn. (A) Skúšobná postupnosť pre fázu štúdie. Po fáze oboznámenia sa s presnosťou 75% predpovedali farebné narážky, či nasledoval známy alebo nový obrázok. Účastníci boli informovaní o pravdepodobnosti a požiadali ich, aby uviedli ...

Experimentálne procedúry

Predmety

Experimentu sa zúčastnilo 24.5 zdravých dospelých osôb (priemerný vek [± SD] 4.0 ± 7 roky, všetci praváci, XNUMX mužov). Všetci účastníci dali písomný informovaný súhlas s účasťou a štúdia bola v súlade s usmerneniami etickej komisie Lekárskej fakulty Univerzity v Magdeburgu.

Experimentálna paradigma

Použili sme 245 fotografií krajiny v odtieňoch sivej s normalizovanou svietivosťou. Účastníci dostali písomné pokyny vrátane výtlačkov piatich obrázkov, ktoré boli vybrané na zoznámenie. Pred vstupom do skenera bol každý z týchto obrázkov zobrazený osemkrát na obrazovke počítača v náhodnom poradí (trvanie: 1500 1200 ms, ISI: 12 5.7 ms), zatiaľ čo účastníci boli vyzvaní, aby pozorne sledovali. V skeneri boli zhromaždené anatomické aj funkčné obrázky. Účastníci sa zúčastnili 40 sedení v trvaní 4.5 min., Každé obsahovalo 12 pokusov v dĺžke 1500–75 s. Počas každého pokusu účastníci videli žltý alebo modrý štvorec (XNUMX XNUMX ms), ktorý so XNUMX% presnosťou naznačoval, či bude nasledujúci obrázok známy alebo nový (pozri Obr. 1A za úlohu a pokyny). Po variabilnom oneskorení (0–4.5 s) sa v 75% pokusov zobrazil obrázok z predpovedanej kategórie a v 25 sa objavil obrázok z nepredvídanej kategórie, nový podľa návodu na oboznámenie a známy po prívlastku, podľa ktorého je možné % pokusov (1500 1.5 ms). Obe kategórie sa zobrazovali rovnako často. Účastníci rýchlym stlačením tlačidla (pravý alebo ľavý ukazovák alebo prostredník) označili, či ide o obrázok zo známej kategórie, alebo nie. Nasledovala fixačná fáza s premenlivým trvaním (4.5–XNUMX s). Cue farby spojené s každou kategóriou obrázkov boli vyvážené medzi účastníkmi, rovnako ako odpovedajúca ruka a priradenie prstov ku kategóriám.

fMRI postupy

Získali sme 226 echo-planárnych obrázkov (EPI) za reláciu na 3 T skeneri (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Nemecko) s TR 1.5 s a TE 30 ms. Obrázky pozostávali z 24 rezov pozdĺžnej osi stredného mozgu (matica 64 × 64; zorné pole: 19.2 cm; veľkosť voxelov: 3 × 3 × 3 mm) zhromaždené v prekladanom poradí. Tento čiastočný objem zahŕňal hipokampus, amygdalu, mozgový kmeň (vrátane diencephalonu, mezencephalonu, mostíka a medulla oblongata) a časti prefrontálnej kôry. Hluk skenera bol znížený pomocou štupľov do uší a pohyby hlavy osôb boli minimalizované penovými podložkami. Sekvencia a načasovanie stimulov boli optimalizované z hľadiska efektívnosti, pokiaľ ide o spoľahlivé oddelenie hemodynamických reakcií súvisiacich s cieľmi a výsledkami (Hinrichs a kol., 2000). Pre každý subjekt bola získaná EPI sekvencia na obnovu inverzie (IREPI) na zlepšenie normalizácie. Parametre skenovania boli rovnaké ako pre sekvenciu EPI, ale s plným pokrytím mozgu.

Predbežné spracovanie a analýza dát sa uskutočňovali pomocou štatistického parametrického mapovacieho softvéru implementovaného v Matlabe (SPM2; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Neurologický ústav, Londýn, Veľká Británia). Obrazy EPI boli korigované na načasovanie a pohyb rezu a potom boli priestorovo normalizované na šablónu Montrealského neurologického ústavu tak, že sa anomálny IREPI subjektu upravil na šablónu SPM a tieto parametre sa aplikovali na funkčné obrázky a transformovali sa na voxely veľkosti 2 × 2 × 2 mm. Potom boli vyhladené pomocou 4 mm Gaussovho jadra.

Pre štatistickú analýzu boli údaje škálované voxel-by-voxel na ich globálny priemer a filtrovanie s vysokým priechodom. Skúšobná aktivita pre každého jedinca bola hodnotená konvolvovaním vektora pokusných skupín s funkciou kanonickej hemodynamickej odozvy a jej časovými derivátmi (Friston a kol., 1998). Všeobecný lineárny model (GLM) bol špecifikovaný pre každého účastníka na modelovanie účinkov záujmu s použitím dvoch onsets na skúšku, jeden pre začiatok cue a jeden pre začiatok vývinu (kovariáty boli: novinka cue, známosť známosti, očakávaný / neočakávaný nový výsledok, očakávaný výsledok). neočakávaného známeho výsledku) a šiestich kovariantov bez záujmu, ktoré zachytávajú zvyšky pohybu súvisiace s artefaktmi. Analyzovali sa nasledujúce kontrasty: nové vs. známe podnety, nové vs. známe výsledky, neočakávané vs. očakávané výsledky, neočakávané vs. očakávané nové výsledky a neočakávané vs. očakávané známe výsledky. Po vytvorení štatistických parametrických máp pre každého účastníka aplikovaním lineárnych kontrastov na odhady parametrov bola vykonaná analýza náhodných účinkov druhej úrovne na posúdenie skupinových efektov. Vzhľadom na našu a priori hypotézu aktivácie systémov odmeňovania a hipokampu boli účinky testované na význam v jednej vzorke t- testy na hranici p <0.005, neopravené a minimálna veľkosť klastra je k = 5 voxelov, pokiaľ nie je uvedené inak. Potom sa uskutočnila sférická korekcia malého objemu so stredom na špičkových voxeloch s použitím priemerov zodpovedajúcich veľkosti štruktúr [7.5 mm pre aktivácie v prednom hipokampe (pozri Lupien a kol., 2007) a 4.5 mm pre aktivácie v substantia nigra (pozri Geng a kol., 2006)]. Hodnoty beta vrcholových voxelov v substantia nigra a hippocampus sa extrahovali a korigovali s hodnotou HRF pre všeobecnú úroveň aktivácie v skúške, aby sa získalo percento zmeny signálu. Všetky priemery správania sa uvádzajú ako stredné hodnoty ± štandardná chyba priemeru (SEM).

Na lokalizáciu aktivity stredného mozgu boli aktivačné mapy superponované na priemerný obraz priestorovo normalizovaných magnetických prenosov (MT), ktoré boli predtým získané (MT).Bunzeck a Duzel, 2006). Na MT obrazoch možno substantia nigra ľahko odlíšiť od okolitých štruktúr (Eckert a kol., 2004). Na uľahčenie lokalizácie aktivácií boli vrcholové voxely každého kontrastu prenesené do Talairachovho priestoru (Talairach a Tournoux, 1988) pomocou funkcie Matlab mni2tal.m (Matthew Brett, 1999) a prispôsobené anatomickým oblastiam pomocou softvéru Talairach Daemon Client (Lancaster a kol., 2000; Verzia 1.1, Centrum pre výskum, University of Texas Health Science Center v San Antoniu). Všetky stereotaxické súradnice sú preto uvedené v Talairachovom priestore.

Samostatné vyhodnotenie pamäte

V samostatnej štúdii sledovania správania motivovanej zisteniami fMRI účastníci 12 (2 samec) dokončili rovnaké oboznámenie a novátorské postupy predvídania, aké boli implementované pre experiment fMRI. Experiment správania bol oddelený od experimentu fMRI, pretože trvanie a počet stimulov vo fMRI boli optimalizované na zlepšenie kvality signálu, ale príliš rozsiahle, aby umožnili, aby výkon pamäte zostal nad náhodou. Preto, aby sa uľahčilo zapamätanie v behaviorálnom experimente, počet pokusov obsahujúcich očakávané nové obrázky sa znížil na 120, čo je počet neočakávaných nových obrázkov pre 40. Jeden deň po skončení štúdie účastníci ukončili pamäťový test obsahujúci všetky 160 nové fotografie zo študijnej fázy (teraz 'staré' obrázky) a 80 nové distraktorové obrázky, ktoré účastníci predtým nevideli (Obr. 1B). V tejto časti štúdie účastníci prijali dve po sebe nasledujúce rozhodnutia pre každý obrázok, ktoré boli vyhodnotené textom pod obrázkom. Prvým rozhodnutím bolo vyniesť „starý / nový“ rozsudok, druhým rozhodnutím bolo „zapamätať si / vedieť / uhádnuť“ (po „starej“ odpovedi) alebo „určite / uhádnuť“ (po „novej“ odpovedi) rozsudok. Načasovanie prebiehalo samo so sebou, s časovým limitom pre rozhodnutia 3 s, respektíve 2.5 s, po ktorom nasledovala 1 s fixačná fáza pred predstavením nasledujúceho obrázka.

výsledky

Behaviorálne výsledky

Pre fázu štúdie 2 × 2 × 2 ANOVA na reakčné časy účastníkov pri správnych pokusoch s kategóriou obrazových faktorov (nové / známe), očakávania (očakávané / neočakávané) a skupiny (skupina so skenovanou / pamäťovou skupinou) vykázala hlavné účinky kategória a očakávanie obrázkov a interakcia medzi efektom skupiny a kategórie obrázkov (pozri Tabuľka 1 pre reakčné časy; efekt kategórie: F[1,25] = 31.57, p <0.001; očakávaný efekt: F[1,25] = 8.47, p <0.01; interakčný efekt: F[1,25] = 5.49, p <0.05). Post hoc spárované t-testy potvrdili, že reakčné časy oboch očakávaných známych obrázkov a očakávaných nových obrázkov boli podstatne kratšie ako pre zodpovedajúce neočakávané obrázky (p <0.01 a p <0.05, v uvedenom poradí). Reakčné časy pre očakávané aj neočakávané známe obrázky boli významne kratšie ako pre zodpovedajúce nové obrázky (p <0.001 a p = 0.001). Efekt interakcie nevyplýval z významného efektu kategórie iba v jednej skupine účastníkov, napr t- testy porovnávajúce reakčné časy s novými a známymi obrázkami boli významné pre obe skupiny (p <0.05 pre skenovanú skupinu a p <0.001 pre skupinu pamäte). Tieto výsledky potvrdzujú, že účastníci venovali pozornosť narážkam a použili ich na získanie behaviorálnej výhody pri diskriminácii nových a známych obrázkov. Miera správnej odpovede sa nelíšila medzi kategóriami ani medzi skupinami (priemer pre očakávané nové obrázky: 95.1% ± 3.7%, pre neočakávané nové obrázky: 94.1 ± 3.6%, pre očakávané známe obrázky: 93.8% ± 3.9% a pre neočakávané známe obrázky : 93.4% ± 3.5%).

Tabuľka 1  

Reakčné časy (v ms ± SEM) pre správne kategorizované obrázky z dvoch kategórií obrázkov (známy / nový) a vo vzťahu k predchádzajúcemu bodu (očakávaný / neočakávaný) pre dve testované skupiny.

Potom sme analyzovali výsledky z pamäťového testu, ktorý sa uskutočnil 1 deň po štúdii vo fáze sledovania správania. Dvojcestná ANOVA s faktormi pamäte (korigovaná miera zapamätania / poznania) a očakávania novosti (očakávané / neočakávané) ukázali interakčný efekt (F[1,11] = 5.66, p <0.05). Post hoc spárované t-test odhalil významne vyšší rozdiel medzi opravenými mierami zapamätania / poznania pri očakávaných (8.9 ± 5%) než neočakávaných (0.9 ± 4%) nových obrázkoch (p <0.05; miery odpovede pozri Tabuľka 2). Ďalšie post hoc párovanie t-testy potvrdili, že ani opravená miera zapamätania vs. opravená miera vedomostí, ani očakávaná vs. neočakávaná samotná sa významne nelíšia. Podiel odhadovaných odpovedí sa medzi kategóriami nelíšil (11.1 ± 2.3% pre očakávané a 12.3 ± 2.4% pre neočakávané obrázky).

Analyzovali sme aj prínosy spomienok a oboznámenia sa s predpokladom nezávislosti na základe široko akceptovaného modelu (Yonelinas a kol., 1996), podľa ktorého spätný odkaz predstavuje prahový proces závislý od hipokampu, zatiaľ čo známosť predstavuje proces detekcie signálu, ktorý môže byť podporovaný v neprítomnosti intaktného hipokampu. Rekolekcia bola odhadnutá odčítaním miery zapamätania falošných poplachov (RFA) od rýchlosti zapamätania. Znalosť bola odhadnutá tak, že sa najprv vypočítali odpovede (FR, pozri rovnicu nižšie) a potom sa získala zodpovedajúca hodnota d-prime.

FR=(hitrate-(rem-RFA))1-(rem-RFA)=hitrate-RE1-RE

Aby bolo možné porovnať odhady spätnej väzby (RE), ktoré sú pomermi odozvy v percentách, a odhady známosti (FE), ktoré sú d„hodnoty, obe opatrenia boli transformované do z-scores pred štatistickými analýzami. Dvojcestná ANOVA s faktormi pamäte (odhad spätného odozvy / odhad známosti) a očakávania novosti (očakávané / neočakávané) potvrdili interakčný účinok získaný v ANOVA na mieru odpovedí (F[1,11] = 5.78, p <0.05).

Výsledky fMRI

Cue vedúce k očakávaniu nových obrázkov, na rozdiel od predvídania známych obrázkov, viedli k výrazne vyššej aktivite v oblastiach mozgu, ktoré tvoria dopaminergný systém (ľavý striatum; pravý stredný mozog, s najväčšou pravdepodobnosťou SN; Obr. 2A, B; Tabuľka 3), oblasti predtým spojené s očakávaním odmeňovania (Knutson a kol., 2001a, b; O'Doherty a kol., 2002; Pozrite si recenziu Knutson a Cooper, 2005). Pre výsledok kontrast, neočakávané vs. očakávané nové výsledky tiež aktivovali správne SN / VTA (Obr. 4A, B; Tabuľka 4). Tento aktivačný vzor pripomína podobu aktivácie pozorovanú v dopaminergnom strednom mozgu s paradigmami odmeny, kde dopaminergné neuróny vykazujú odmenu za predikciu (Schultz a kol., 1997). Na rozdiel od toho, aktivita v reakcii na podnety známosti a nečakané vs. očakávané známe obrázky tento vzor nevykazovali. Tieto výsledky teda demonštrujú paralely medzi spracovaním novosti a odmeny v SN / VTA.

Obr. 2  

Odpoveď „novátorského predvídania“: Hemodynamická aktivita pre podnety, ktoré predpovedajú nové obrázky a podnety predpovedajúce známe obrázky. (A) Klaster aktivácie v pravej SN / VTA. (B) Odhadovaná percentuálna zmena signálu hemodynamickej odozvy ...
Obr. 4  

Odpoveď „Neočakávaná novinka“: Hemodynamická aktivita pre nepredvídané nové obrazy, tj nové obrázky zobrazené po narážkach predpovedajúcich známe obrázky, predpovedané nové obrázky, tj nové obrazy predpovedané predchádzajúcim cue. (A) ...
Tabuľka 3  

Odpoveď na novátorské očakávania: anatomické umiestnenia regiónov aktívne počas predvídania nových obrázkov verzus predvídanie známych obrázkov
Tabuľka 4  

Odpoveď „Neočakávaná novinka“: anatomické umiestnenia regiónov sa aktivizovali výraznejšie pri neočakávaných nových obrázkoch ako očakávanými novinkami

V hipokampuse boli očakávania novosti a nové výsledky spojené so zvýšenou bilaterálnou aktivitou v porovnaní s očakávaním a výsledkami známych podnetov (Obr. 2C, D a 3; Tabuľka 3). Pravý hipokampus bol tiež aktívnejší pri neočakávaných nových obrázkoch ako pri očakávaných nových fotografiách (Obr. 4C, D; Tabuľka 4). Ďalej ľavý hipokampus (súradnice Talairach: - 36, - 14, - 14) vykázal vyššiu aktivitu pri prezentácii všetkých neočakávaných obrázkov v kontraste so všetkými očakávanými obrázkami, čo je v súlade s hipokampálnym spracovaním kontextovej novinky (Ranganath a Rainer, 2003; Bunzeck a Duzel, 2006).

Obr. 3  

Odpoveď „nového výsledku“: Hemodynamická aktivita pre všetky nové obrázky oproti všetkým známym obrázkom, nezávisle od predchádzajúceho cue. (A) Klaster aktivácie v ľavom hipokampuse. (B) Odhadovaná percentuálna zmena signálu hemodynamickej odozvy ...

V počiatočnej fáze bola signifikantná pozitívna korelácia medzi pravou aktiváciou SN / VTA a pravou hipokampálnou aktivitou, ktorá sa testovala s použitím priemernej percentuálnej zmeny signálu v reakcii na nové podnety v špičkových voxeloch kontrastu „predvídanie novosti vs. Pearsonovej r = 0.48, p <0.05 jednostranný; Obr. 5). Naše údaje teda naznačujú funkčnú interakciu, ako aj funkčné disociácie medzi SN / VTA a hipokampom pri spracovaní novosti.

Obr. 5  

Korelácia medzi aktiváciou SN / VTA a správnou hippokampálnou aktivitou testovaná na priemernej percentuálnej zmene signálu v reakcii na nové podnety vo vrcholových voxeloch kontrastu „novosť vs.

Diskusia

Behaviorálne bola tága spojená s významným účinkom na reakčné časy subjektov počas diskriminácie nových a známych podnetov, čo ukazuje, že subjekty predpovedali nové alebo známe udalosti. Analýza fMRI odhalila, že signály predpovedajúce nové obrázky vyvolali signifikantne vyššiu aktiváciu SN / VTA ako signály predpovedajúce známe podnety (Obr. 2A, B; Tabuľka 3). Tento aktivačný vzor SN / VTA v reakcii na novosť sa podobá vzoru, ktorý sa nachádza v paradigmách odmeňovania, kde je odpoveď vnímaná ako najskorší prediktor odmeny (Knutson a kol., 2001a; Wittmann a kol., 2005). Ďalšia vlastnosť spracovania odmeny v SN / VTA, konkrétne zvýšená aktivita pre neočakávané v porovnaní s očakávanými odmenami (Schultz, 1998), bol tiež paralelný s odpoveďami SN / VTA na novosť. Aktivácia SN / VTA bola silnejšia v reakcii na neočakávanú prezentáciu v porovnaní s očakávanou prezentáciou nových položiek (Obr. 4A, B; Tabuľka 4). Všimnite si, že je nepravdepodobné, že by predvídateľná aktivácia SN / VTA odrážala kontamináciu hemodynamického signálu indukovaného nasledujúcimi novými stimulmi, pretože neexistovala aktivácia SN / VTA predpovedanými novými stimulmi alebo známkami známosti, čo demonštruje účinnosť protokolu jitteringu.

Naše zistenia naznačujú, že podobnosť medzi novinkou a odmenou ide nad rámec ich spoločného vplyvu na hipokampálne okruhy SN / VTA a zvyšuje možnosť, že samotná novinka je spracovaná ako odmena. Je to v súlade s mnohými pozorovaniami z výskumu na zvieratách, vrátane údajov o znížení vlastného podávania amfetamínu počas skúmania nových objektov (Klebaur a kol., 2001), rozvoj preferencie miest pre prostredia obsahujúce nové podnety (Bevins a Bardo, 1999) a podmienečnosti na novosť (Reed a kol., 1996). Tento vzťah medzi novinkou a odmenou však nemá vplyv na závery odvodené z tradičných posilňovacích protokolov, ktoré účinne pracujú so známymi stimulmi. To hovorí o tom, že v mnohých situáciách je pre agenta jednoznačne výhodné vytvoriť odmeňovanie asociácie k veľmi známym predmetom. Naše údaje však poskytujú podporu myšlienke, že vnútorné vlastnosti odmeňovania nových stimulov môžu byť základom prieskumného správania, ktoré sa zvyčajne pozoruje v nových kontextoch a položkách (Ennaceur a Delacour, 1988; Stansfield a Kirstein, 2006). Ďalšou vlastnosťou SN / VTA neuronálneho kódovania výsledku odmeňovania je adaptívne kódovanie (Tobler a kol., 2005), ktorý sa vyznačuje odlišnou úrovňou reakcie na rovnakú očakávanú hodnotu odmeny v závislosti od alternatívnych odmien, ktoré sú k dispozícii v každom kontexte. Odmeny so strednou hodnotou vedú k vyššej dopaminergnej odozve, ak sú prezentované v kontexte s hodnotami nižšou hodnotou ako v kontexte s hodnotami s vysokou hodnotou. Táto vlastnosť spracovania odmien SN / VTA ešte nebola replikovaná pre novosť u ľudí. Existujú dôkazy o tom, že na rozdiel od odmeny nemusí byť novinka v ľudskom SN / VTA kódovaná adaptívne (Bunzeck a Duzel, 2006), čo naznačuje funkčné rozdiely medzi novinkou a odmenou, ktoré sú predmetom ďalšieho skúmania.

Vzorec aktivity súvisiaci so stimulom počas spracovania novosti v hipokampuse sa líšil od vzoru pozorovaného v SN / VTA. Na rozdiel od SN / VTA, hipokampus vykazoval vyššiu aktivitu pre očakávané nové stimuly samotné (Obr. 3). Okrem toho bol hipokampus viac aktivovaný kontextovou novinkou (Lisman a Grace, 2005) nezávisle od novosti podnetu, ktorá je zjavná v odpovedi na nepredvídanú prezentáciu známych obrázkov. Toto potvrdzuje predchádzajúce údaje (Bunzeck a Duzel, 2006), vrátane zistení, ktoré naznačujú citlivosť tejto štruktúry na nesúlad v rámci naučených sekvencií (Kumaran a Maguire, 2006). Aktivácia hipokampu novými stimulmi per se je dobre kompatibilná s takzvaným VTA-hippokampálnym modelom slučky, podľa ktorého hippokampálne novinkové signály pre SN / VTA vyplývajú z intrahippokampálneho porovnávania informácií o stimuloch s uloženými asociáciami (Lisman a Grace, 2005). Hippokampálna aktivácia ako odozva na podnety na predpovedanie novosti (Obr. 2C, D; Tabuľka 3), na druhej strane tento model nemožno vysvetliť. Navrhujeme, aby dopaminergný predikčný signál indukoval hipokampálnu aktiváciu prostredníctvom dopaminergného vstupu do CA1 (Jay, 2003), interpretácia, ktorá je v súlade s významnou koreláciou medzi aktivitou vyvolanou cue v SN / VTA a hipokampom v tejto štúdii.

Predchádzajúce výsledky naznačujú, že niekoľko mozgových oblastí mimo mezolimbického systému vykazuje diferenčné očakávania v paradigmách odmeňovania. Nedávnym príkladom je demonštrácia takýchto reakcií v primárnej vizuálnej kôre V1 (Shuler a Bear, 2006). Predpokladá sa, že tieto reakcie sú riadené dopaminergnou moduláciou. Podobný mechanizmus by sa mohol vzťahovať na spracovanie novosti. Bez ohľadu na to, či dopaminergný stredný mozog poháňa hipokampus alebo naopak, koaktivácia hipokampu a SN / VTA by mohla byť spojená so zvýšeným dopaminergným vstupom do hipokampu počas predvídania. To by zase mohlo vyvolať stav, ktorý zlepšuje učenie sa pre nové nové podnety, model, ktorý je výpočtovo realizovateľný (Blumenfeld a kol., 2006).

Okrem SN / VTA-hippokampálneho spracovania predvídania novosti existovali aj iné oblasti mozgu, ktoré vykazovali aktivitu v reakcii na nové podnety, najmä oblasti v frontálnom kortexe, ktoré boli predtým spojené so spracovaním novosti (Daffner a kol., 2000; Tabuľka 3) a oblasti parahippokampálneho kortexu (Duzel a kol., 2003; Ranganath a Rainer, 2003). Keďže naše hypotézy boli zamerané na SN / VTA a hippokampálne spracovanie, bližšie skúmanie týchto výsledkov je mimo rámca tejto štúdie. Budúce skúmanie siete frontoparietálnych novín a jej interakcií so SN / VTA a hippocampus by podstatne zvýšilo pochopenie spracovania novosti.

V súlade s myšlienkou, že preaktivácia hipokampu počas predvídania uľahčuje učenie, naše behaviorálne údaje ukazujú, že očakávané nové obrázky vyvolali vyšší rozdiel v zapamätaní / poznaní ako neočakávané nové obrázky, keď sa pamäť testovala 1 deň neskôr. Odpoveď na zapamätanie si vyžaduje spätnú väzbu zo kontextu štúdie a preto odráža epizodickú pamäť v porovnaní s nepoznávacím aspektom rozpoznávacej pamäte založeným na dôvernosti (Tulving, 1985; Duzel a kol., 2001; Yonelinas a kol., 2002). V predchádzajúcich štúdiách bol hipokampus spojený s úspešnou tvorbou epizodickej pamäte (napr Brewer a kol., 1998; Wittmann a kol., 2005; Daselaar a kol., 2006) a zistilo sa, že lézie hipokampu primárne zhoršujú pamäťovú zložku rozpoznávania (Duzel a kol., 2001; Aggleton a Brown, 2006). Nedávno sme uviedli, že pamäť pre stimuly predpovedajúce odmenu bola spojená aj s vyšším pomerom zapamätania / poznania v porovnaní so stimulmi, ktoré predpokladali absenciu odmeny (Wittmann a kol., 2005) a toto zlepšenie pamäte bolo spojené so zvýšenou aktiváciou SN / VTA a hipokampu v reakcii na stimuly predpovedajúce odmenu v čase kódovania. Naše súčasné výsledky rozširujú tieto zistenia tak, aby zahŕňali zosilnenie hipokampálnej plasticity vyvolané SN / VTA, ktoré je stanovené najskorším prediktorom novosti. Zaujímavé je, že nedávne elektrofyziologické údaje zo záznamov na pokožke hlavy zvýrazňujú vzťah medzi aktivitou mozgu krátko pred nástupom nového stimulu a epizodickej pamäte pre tento stimul (Otten a kol., 2006). Naše údaje naznačujú, že predvídanie novosti môže byť jedným z mechanizmov, prostredníctvom ktorých by prestimulárna aktivita mohla modulovať stimuláciu. Naše zistenia rozširujú aj nedávne údaje o fMRI, pri ktorých sa zistilo, že očakávaná citlivosť a očakávanie emocionálneho stimulu zlepšujú pamäť (Adcock a kol., 2006; Mackiewicz a kol., 2006).

Funkčné a anatomické prekrývanie medzi odmenou a spracovaním novosti v SN / VTA by mohlo slúžiť na posilnenie prieskumného správania, ktoré by zvieratám umožnilo nájsť nové zdroje potravy a zakódovať ich polohu, čím by sa zlepšilo prežitie. Zaujímavým prostriedkom pre budúci výskum bude určenie vzťahu medzi očakávaním novosti a osobnosťou, ktorá hľadá novosť. U ľudí je zvýšené hľadanie novosti spojené s hazardom a závislosťou (Spinella, 2003; Hiroi a Agatsuma, 2005) zvyšovanie možnosti kompromisu medzi priaznivými účinkami predvídania novosti v pamäti a nepriaznivými účinkami v súvislosti so závislosťou. Lepšie pochopenie vzťahu medzi očakávaním novinky, tvorbou pamäte a hľadaním novinky by mohlo tiež poskytnúť informácie o výskume špecifických deficitov pamäte zistených pri dopaminergnej dysfunkcii, ako je Parkinsonova choroba a schizofrénia.

V štúdiách spracovania buniek v jednobunkových zvieratách pozorovanie, že SN / VTA reaguje na predikciu odmeňovania, ako aj neočakávanú odmenu, inšpirovalo modely „časového rozdielu“ (TD) spracovania odmien (Schultz, 1998, 2002). Treba poznamenať, že v našej štúdii sa aktivácie fMRI na predvídanie novosti a nečakanú novinku umiestnili v mierne odlišných častiach v rámci SN / VTA. To vyvoláva možnosť, že medzi predikciou odmeňovania a neočakávanými odpoveďami na odmenu u zvierat by mohli existovať regionálne rozdiely v odozve, a že štúdie s jedným neurónom očakávania novosti a neočakávanej novosti môžu tiež ukázať, že zodpovedajúce neuronálne reakcie sa nachádzajú v rôznych častiach SN. / VTA. Upozornením je skutočnosť, že nemôžeme vylúčiť možnosť, že v našej štúdii rovnaká neurónová populácia, ktorá reagovala na predikciu novosti, tiež reagovala na neočakávanú novosť.

V súhrne, naše fMRI dáta ukazujú, že tvorba hipokampu a SN / VTA majú čiastočne odlišné funkcie v predikcii a spracovaní novosti. SN / VTA spracováva predvídateľnosť a hipokampus predpokladanú a skutočnú prítomnosť novosti v danom kontexte. Naše výsledky spolu s našimi údajmi o správaní naznačujú, že koaktivácia SN / VTA a hipokampu na najskorší prediktor novosti v prestimulovej fáze vedie k zvýšenej tvorbe pamäte pre nadchádzajúci nový stimul. Tieto zistenia poskytujú dôkazy o úzkom vzťahu medzi spracovaním odmeny a novinkou stimulov a rozšírením nedávnych modelov interakcie dopaminergných a hipokampálnych interakcií. Zdôrazňujú dôležitosť prestimulárneho obdobia pre epizodické kódovanie. Účinky novosti na kódovanie by preto mohli závisieť od indukcie predpokladaného stavu v mediálnom časovom pamäťovom systéme, sprostredkovanom modulačnými vplyvmi z dopaminergných oblastí stredného mozgu. Údaje fMRI však neposkytujú priamy dôkaz pre zapojenie špecifických neurotransmiterových systémov. Napriek tomu je fMRI cenným nástrojom na skúmanie aktivity súvisiacej s udalosťou v SN / VTA u ľudí. Integrácia molekulárno-genetických prístupov do zobrazovania neuroimagingu (Schott a kol., 2006) a farmakologický fMRI by mohol pomôcť ďalej objasniť úlohu neuromodulačných prenosových systémov pri spracovaní ľudskej novosti a vzťahu medzi SN / VTA reakciami a dopaminergnou neurotransmisiou.

Poďakovanie

Táto práca bola podporená grantmi z Deutsche Forschungsgemeinschaft (KFO [Kognitívna kontrola pamäte, TP3]). Ďakujeme Michaelovi Scholzovi za pomoc s dizajnom fMRI, Kolja Schiltz za pomoc pri analýze fMRI a Kerstin Möhring, Ilona Wiedenhöft a Claus Tempelmann za pomoc pri skenovaní fMRI.

Referencie

Adcock RA, Thangavel A., Whitfield-Gabrieli S., Knutson B., Gabrieli JD Odmeňovanie motivované učenie: mesolimbická aktivácia predchádza tvorbe pamäte. Neurón. 2006, 50: 507-517. [PubMed]
Aggleton JP, Brown MW Prekladanie mozgových systémov pre epizodické a rozpoznávacie pamäte. Trendy Cogn Sci. 2006, 10: 455-463. [PubMed]
Bevins RA, Bardo MT Kondicionovaný nárast preferencie miesta prístupom k novým objektom: antagonizmus MK-801. Behave. Brain Res. 1999, 99: 53-60. [PubMed]
Blumenfeld B., Preminger S., Sagi D., Tsodyks M. Dynamika reprezentácií pamäte v sieťach s novinkou uľahčenou synaptickou plasticitou. Neurón. 2006, 52: 383-394. [PubMed]
Brett, M., 1999. http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach (ako pri 2007-08-08).
Brewer JB, Zhao Z., Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD Tvorba spomienok: mozgová aktivita, ktorá predpovedá, ako dobre si pamätá vizuálny zážitok. Science. 1998, 281: 1185-1187. [PubMed]
Bunzeck N., Duzel E. Absolútne kódovanie stimulačnej novosti v ľudskej substantia Nigra / VTA. Neurón. 2006, 51: 369-379. [PubMed]
Daffner KR, Mesulam MM, Scinto LF, Acar D., Calvo V., Faust R., Chabrerie A., Kennedy B., Holcomb P. Ústredná úloha prefrontálneho kortexu pri nasmerovaní pozornosti na nové udalosti. Brain. 2000, 123: 927-939. [PubMed]
Daselaar SM, Fleck MS, Cabeza RE Trojitá disociácia v mediálnych časových lalokoch: spomienka, oboznámenosť a novosť. J. Neurophysiol. 2006, 31: 31. [PubMed]
Duzel E., Vargha-Khadem F., Heinze HJ, Mishkin M. Dôkaz o aktivite mozgu pre rozpoznávanie bez opätovného zapamätania po skorom poškodení hipokampu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 8101 – 8106. [Článok bez PMC] [PubMed]
Duzel E., Habib R., Rotte M., Guderian S., Tulving E., Heinze HJ Ľudská hipokampálna a parahippokampálna aktivita počas vizuálnej asociatívnej rozpoznávacej pamäte pre konfigurácie priestorového a nonspatálneho stimulu. J. Neurosci. 2003, 23: 9439-9444. [PubMed]
Eckert T., Sailer M., Kaufmann J., Schrader C., Peschel T., Bodammer N., Heinze HJ, Schoenfeld MA Diferenciácia idiopatickej Parkinsonovej choroby, atrofia viacerých systémov, progresívna supranukleárna obrna a zdravé kontroly pomocou magnetizačného prenosového zobrazovania . NeuroImage. 2004; 21: 229–235. [PubMed]
Ennaceur A., ​​Delacour J. Nový test pre neurobiologické štúdie na potkanoch: 1. Údaje o správaní. Behave. Brain Res. 1988, 31: 47-59. [PubMed]
Frey U., Schroeder H., Matthies H. Dopaminergní antagonisti zabraňujú dlhodobému udržaniu posttetanického LTP v oblasti CA1 potkaních hipokampálnych rezov. Brain Res. 1990, 522: 69-75. [PubMed]
Frey U., Matthies H., Reymann KG Účinok blokovania dopaminergného receptora D1 počas tetanizácie na expresiu dlhodobej potenciácie v krysej oblasti CA1 in vitro. Neurosci. Letí. 1991, 129: 111-114. [PubMed]
Friston KJ, Fletcher P., Josephs O., Holmes A., Rugg MD, Turner R. FMRI súvisiace s udalosťami: charakterizácia diferenciálnych odpovedí. Neuroimage. 1998, 7: 30-40. [PubMed]
Geng DY, Li YX, Zee CS Volumetrická analýza bazálnych ganglií jadier a substantia nigra u pacientov s Parkinsonovou chorobou založená na zobrazovaní pomocou magnetickej rezonancie. Neurochirurgia. 2006; 58: 256–262. (diskusia 256–262) [PubMed]
Hinrichs H., Scholz M., Tempelmann C., Woldorff MG, Dale AM, Heinze HJ Dekonvolúcia reakcií fMRI súvisiacich s udalosťami v rýchlych experimentálnych návrhoch: variácie amplitúdy sledovania. J. Cogn. Neurosci. 2000; 12 (Suppl 2): 76 – 89. [PubMed]
Hiroi N., Agatsuma S. Genetická citlivosť na látkovú závislosť. Mol. Psychiatrami. 2005, 10: 336-344. [PubMed]
Huang YY, agonisti receptora Kandel ER D1 / D5 receptory indukujú neskorú potenciaciu závislú od syntézy proteínov v oblasti CA1 hipokampu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92: 2446 – 2450. [Článok bez PMC] [PubMed]
Jay TM Dopamín: potenciálny substrát pre synaptickú plasticitu a pamäťové mechanizmy. Prog. Neurobiol. 2003, 69: 375-390. [PubMed]
Josephs O., Henson RN Zobrazovanie funkčnej magnetickej rezonancie súvisiacej s udalosťami: modelovanie, dedukcia a optimalizácia. Philos. Trans. R Soc. Lond., B Biol. Sci. 1999, 354: 1215-1228. [Článok bez PMC] [PubMed]
Klebaur JE, Phillips SB, Kelly TH, Bardo MT Expozícia novým stimulom pre životné prostredie znižuje potkanom samopodávanie amfetamínu. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001, 9: 372-379. [PubMed]
Knutson B., Cooper JC Funkčné zobrazovanie magnetickej rezonancie predikcie odmeny. Akt. Opin. Neurol. 2005, 18: 411-417. [PubMed]
Knutson B., Adams CM, Fong GW, Hommer D. Očakávanie zvýšenia peňažnej odmeny selektívne rekrutuje nucleus accumbens. J. Neurosci. 2001, 21 (RC159): 1-5. [PubMed]
Knutson B., Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Oddelenie očakávania odmeňovania a výsledok s fMRI súvisiacim s udalosťami. NeuroReport. 2001, 12: 3683-3687. [PubMed]
Kumaran D., Maguire EA Neočakávaná postupnosť udalostí: detekcia chybného párovania v ľudskom hipokampuse. PLoS Biol. 2006, 4: e424. [Článok bez PMC] [PubMed]
Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM, Liotti M., Freitas CS, Rainey L., Kochunov PV, Nickerson D., Mikiten SA, Fox PT Automatizované Talairach atlas štítky pre funkčné mapovanie mozgu. Hum. Brain Mapp. 2000, 10: 120-131. [PubMed]
Lemon N., Manahan-Vaughan D. Dopamínové receptory D-1 / D-5 bránia získavaniu nových informácií prostredníctvom dlhodobej potenciacie hipokampu a dlhodobej depresie. J. Neurosci. 2006, 26: 7723-7729. [PubMed]
Lisman JE, Grace AA Hippocampal-VTA loop: riadenie vstupu informácií do dlhodobej pamäte. Neurón. 2005, 46: 703-713. [PubMed]
Ljungberg T., Apicella P., Schultz W. Reakcie oponových dopamínových neurónov počas učenia sa behaviorálnych reakcií. J. Neurophysiol. 1992, 67: 145-163. [PubMed]
Lupien SJ, Evans A., Lord C., Miles J., Pruessner M., Pike B., Pruessner JC Objem hipokampu je u mladých rovnako variabilný ako u starších dospelých: dôsledky pre hipokampálnu atrofiu u ľudí. Neuroimage. 2007, 34: 479-485. [PubMed]
Mackiewicz KL, Sarinopoulos I., Cleven KL, Nitschke JB Vplyv očakávania a špecifickosť pohlavných rozdielov pre amygdalu a hipokampové funkcie v emocionálnej pamäti. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103: 14200 – 14205. [Článok bez PMC] [PubMed]
O'Doherty JP, Deichmann R., Critchley HD, Dolan RJ Neurálne reakcie počas očakávania odmeny za primárnu chuť. Neurón. 2002; 33: 815–826. [PubMed]
Otten LJ, Quayle AH, Akram S., Ditewig TA, Rugg MD Mozgová aktivita pred udalosťou predpovedá neskoršiu spätnú väzbu. Nat. Neurosci. 2006, 9: 489-491. [PubMed]
Ranganath C., Rainer G. Neurálne mechanizmy na detekciu a zapamätanie si nových udalostí. Nat. Rev., Neurosci. 2003, 4: 193-202. [PubMed]
Reed P., Mitchell C., Nokes T. Vnútorné zosilňujúce vlastnosti zdanlivo neutrálnych stimulov v inštrumentálnej úlohe s dvojpákovou diskrimináciou. Anim. Učiť. Behave. 1996, 24: 38-45.
Sajikumar S., Frey JU Neskorá asociativita, synaptické značkovanie a úloha dopamínu počas LTP a LTD. Neurobiol. Učiť. Mem. 2004, 82: 12-25. [PubMed]
Schott BH, Sellner DB, Lauer CJ, Habib R., Frey JU, Guderian S., Heinze HJ, Duzel E. Aktivácia štruktúr stredného mozgu pomocou asociatívnej novosti a tvorby explicitnej pamäte u ľudí. Učiť. Mem. 2004, 11: 383-387. [PubMed]
Schott BH, Seidenbecher CI, Fenker DB, Lauer CJ, Bunzeck N., Bernstein HG, Tischmeyer W., Gundelfinger ED, Heinze HJ, Duzel E. Dopaminergný stredný mozog sa zúčastňuje na tvorbe epizodickej pamäte u ľudí: dôkaz z genetického zobrazovania. J. Neurosci. 2006, 26: 1407-1417. [PubMed]
Schultz W. Prediktívny signál odmien dopamínových neurónov. J. Neurophysiol. 1998, 80: 1-27. [PubMed]
Schultz W. Formálne formovanie dopamínu a odmeny. Neurón. 2002, 36: 241-263. [PubMed]
Schultz W., Apicella P., Scarnati E., Ljungberg T. Neuronálna aktivita v oprálnom striatu opice súvisí s očakávaním odmeny. J. Neurosci. 1992, 12: 4595-4610. [PubMed]
Schultz W., Dayan P., Montague PR Neurálny substrát predikcie a odmeny. Science. 1997, 275: 1593-1599. [PubMed]
Shuler MG, Bear MF Reward načasovanie v primárnej vizuálnej kôre. Science. 2006, 311: 1606-1609. [PubMed]
Spinella M. Evolučný nesúlad, neurálne odmeňovacie okruhy a patologické hráčstvo. Int. J. Neurosci. 2003, 113: 503-512. [PubMed]
Stansfield KH, Kirstein CL Účinky novosti na správanie u dospievajúcich a dospelých potkanov. Dev. Psychobiol. 2006, 48: 10-15. [PubMed]
Talairach J., Tournoux P. Thieme; New York: 1988. Kolanárny stereotaxický atlas ľudského mozgu.
Tobler PN, Fiorillo CD, Schultz W. Adaptívne kódovanie hodnoty odmeny dopamínovými neurónmi. Science. 2005, 307: 1642-1645. [PubMed]
Tyl E. Pamäť a vedomie. Môcť. Psychol. 1985, 26: 1-12.
Vargha-Khadem F., Gadian DG, Watkins KE, Connelly A., Van Paesschen W., Mishkin M. Diferenciálne účinky skorej hippokampálnej patológie na epizodickú a sémantickú pamäť. Science. 1997, 277: 376-380. [PubMed]
Wittmann BC, Schott BH, Guderian S., Frey JU, Heinze HJ, Duzel E. Aktivita dopamínergného stredného mozgu súvisiaca s FMRI súvisiaca s odmenou je spojená so zvýšenou tvorbou dlhodobej pamäte závislej od hipokampu. Neurón. 2005, 45: 459-467. [PubMed]
Yonelinas AP, Dobbins I., Szymanski MD, Dhaliwal HS, King L. Detekcia signálov, prahové hodnoty a dvojprocesné modely rozpoznávacích pamätí: ROCs a vedomé spomienky. Pri vedomí. Cogne. 1996, 5: 418-441. [PubMed]
Yonelinas AP, Kroll NE, Quamme JR, Lazzara MM, Sauve MJ, Widaman KF, Knight RT Účinky rozsiahleho poškodenia temporálneho laloku alebo miernej hypoxie pri spätnej väzbe a známosti. Nat. Neurosci. 2002, 5: 1236-1241. [PubMed]