Spracovanie mezolimbickej novosti u starších dospelých (2007)

Cereb Cortex. 2007 Dec;17 (12): 2940-8. Epub 2007 Mar 23.

Bunzeck N1, Schütze H, Stallforth S, Kaufmann J, Düzel S, Heinze HJ, Düzel E.

abstraktné

Normálne starnutie je spojené so stratou neurónov v dopaminergnom strednom mozgu (substantia nigra / ventrálna tegmentálna oblasť, SN / VTA), čo je oblasť, ktorá bola nedávno zapojená do spracovania nových stimulov ako súčasti mesolimbickej siete vrátane hipokampu. Tu sme kvantifikovali vekovo závislú štrukturálnu degeneráciu mezolimbického systému pomocou pomeru prenosu magnetizácie (MTR) a korelovali ju s mesolimbickými hemodynamickými odozvami (HR) na novosť stimulácie. Dvadsaťjeden zdravých starších dospelých medzi 55 a 77 rokov vykonalo vizuálnu podivnú paradigmu, ktorá umožnila rozlíšiť mezolimbické HRs od novosti od zriedkavosti, negatívnej emocionálnej valencie a cieľovej funkcie pomocou funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou. HRs v pravej SN / VTA a pravý hipokampus na novosť boli pozitívne korelované ako s SN / VTA MTR, tak s hipokampovým MTR, ale nie amygdala MTR. Avšak HR amygdaly na negatívnu emocionálnu valenciu korelovala s amygdala MTR, ale nie s MTR v SN / VTA alebo hipokampuse. Výsledky preukázali vzťah medzi štruktúrou a funkciou na podporu hipokampálnej-SN / VTA slučky spracovania mesolimbickej novosti tým, že ukázali, že hemodynamická aktivácia v SN / VTA a hippocampus pre novosť je selektívne ovplyvnená vekom podmienenou degeneráciou týchto štruktúr.

Kľúčové slová

úvod

Existujú dôkazy, že dopamín hrá úlohu nielen pri posilňovacom vzdelávaní, ale aj pri tvorbe epizodickej pamäte závislej od hipokampu (Lisman a Grace 2005). U zvierat dopamín podporuje dlhodobú potenciáciu hipokampu (Otmakhova a Lisman 1996; Li et al. 2003; Lemon a Manahan-Vaughan 2006) a dlhodobej depresie (Lemon a Manahan-Vaughan 2006) v oblasti CA1 a zlepšuje učenie závislé od hipokampu (Gasbarri a kol. 1996; Bach a kol. 1999; Lemon a Manahan-Vaughan 2006). Intrahippokampálna aplikácia dopamínergných činidiel (ako je amfetamín) zlepšuje priestorové pamäte pri úlohách vo vodnom bludisku (Packard a kol. 1994). Intraventrikulárne injekcie selektívnych antagonistov receptora dopamínu D1 / D5 vedú k zhoršenému návyku na prieskumné správanie, keď sú zvieratá reexponované do pôvodne nového prostredia (Lemon a Manahan-Vaughan 2006). U ľudí môžu byť patologické zmeny v dopaminergnom systéme spojené s deficitmi pamäte (Backman a kol. 2000).

Funkčný anatomický dôkaz úlohy dopaminergného stredného mozgu v epizodickom kódovaní pochádza zo zistení funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI). Aktivácia odmeňovania súvisiaca s odmenou substantia nigra / ventrálnej tegmentálnej oblasti (SN / VTA), regiónu, kde vzniká mezolimbická dopaminergná neuromodulácia, je spojená so zlepšenou tvorbou dlhodobej pamäte závislou od hipokampu a možnou konsolidáciou (Wittmann a kol. 2005; Adcock a kol. 2006). Aktivácia stredného mozgu súvisiaca s kódovaním sa tiež vyskytuje nezávisle od odmeny (Schott a kol. 2006). Anatomický záver, že táto funkčná odpoveď SN / VTA súvisí s dopaminergnou neurotransmisiou, bola posilnená nedávnym genetickým dôkazom, ktorý ukazuje, že aktivačný profil súvisiaci s kódovaním v tejto oblasti je modulovaný funkčným variabilným počtom polymorfizmu tandemového opakovania v transportéri dopamínu. (DAT1) gén (Schott a kol. 2006).

Bolo navrhnuté, že funkčný vzťah medzi SN / VTA a hipokampom je riadený novinkou stimulu (Lisman a Grace 2005). Odchýlky kódujúce dopamínergické neuróny stredného mozgu u zvierat tiež reagujú na novosť a zvyk, keď sa podnety zoznámia bez posilnenia (Schultz 1998). Pomocou fMRI sme nedávno zistili, že aj ľudská SN / VTA reaguje na podnetnú novosť, zatiaľ čo iné formy stimulačného charakteru, ako je zriedkavosť (alebo kontextová deviacia), negatívna emocionálna valencia alebo cieľová úroveň známych podnetov, sú menej účinné (Bunzeck a Duzel 2006). Tieto údaje poskytujú dôkazy v prospech nedávneho modelu navrhujúceho funkčnú slučku hippocampal-SN / VTA spracovania a kódovania novosti (Lisman a Grace 2005). Objasňujú, že v prípade absencie zjavnej odmeny je aktivácia tejto slučky poháňaná skôr stimulačnou novinkou než inými formami stimulačného významu. Spolu s vyššie uvedenými dôkazmi spájajúcimi činnosť SN / VTA s úspešným kódovaním aj bez odmeny (Schott a kol. 2006), tieto zistenia naznačujú prepojenie medzi novinkami v hipokampálnom SN / VTA a úspešnou tvorbou epizodickej pamäte.

Dopaminergná neurotransmisia podlieha zmenám súvisiacim s vekom, ktoré sú relevantné pre epizodickú pamäť. Údaje o pitve u ľudí indikujú 3% vekom závislý pokles dopamínu D1 (Seeman a kol. 1987; Cortes a kol. 1989; Rinne a kol. 1990) a D2 receptory (Seeman a kol. 1987) za desaťročie. V SN je strata dopaminergných neurónov 6% za desaťročie v mediálnej časti a 2% v laterálnej ventrálnej časti (Fearnley a Lees 1991). V korelácii antemortemovej fluorodopovej pozitrónovej emisnej tomografie a počtu postmortálnych neuronálnych buniek v SN, bola strata neurónov striktne úmerná zníženiu dostupnosti striatálneho dopamínu (Snow a kol. 1993). U starších dospelých sa deficit epizodickej pamäte lepšie pripisuje väzbe receptora D2 ako veku (Backman a kol. 2000).

Model hipokampu-SN / VTA predpovedá, že veľkosť odpovede ľudského SN / VTA a hipokampu na novosť u starších dospelých by mala byť spoločne určená integritou v rámci SN / VTA a hipokampu. Na rozdiel od toho, keďže amygdala neprispieva priamo k hippocampal-SN / VTA novosti spracovania (Lisman a Grace 2005; Bunzeck a Duzel 2006), ani hippokampálne, ani SN / VTA novinky by nemali korelovať s integritou v amygdale. Túto hypotézu sme testovali s použitím rovnakej paradigmy novosti, ktorá spoľahlivo vyvolala hemodynamické odpovede (HR) v SN / VTA a hipokampe u mladých dospelých (Bunzeck a Duzel 2006) v skupine zdravých starších dospelých. Štruktúrna integrita SN / VTA, hipokampu a amygdaly všetkých účastníkov bola meraná pomocou magnetizačného prenosu (MTI).

Prenos magnetizácie v tkanive súvisí s výmenou magnetizácie protónov medzi mobilnými vodnými protónmi a protónmi, ktoré sú imobilizované makromolekulami (Wolff a Balaban 1989). Na dosiahnutie MTI je magnetizácia makromolekulových protónov čiastočne nasýtená použitím vhodného rezonančného žiarenia počas štandardného zobrazovania s váženou hustotou protónov. Interakcia týchto čiastočne nasýtených makromolekulárnych protónov s protónmi mobilnej vody v ich priamom okolí zoslabuje pozorovaný signál vody v obrazoch. Táto redukcia signálu závisí od vlastností tkaniva, ako je koncentrácia, štruktúra a / alebo chémia makromolekúl, ako aj obsah vody, ako aj parametre obrazovej sekvencie. Ak 2 po sebe idúce merania s (magnetizačným prenosom [MT]) a bez (magnetizačného prenosu [noMT]) prenosu magnetizácie nie sú získané, takzvaný prevodový pomer magnetizácie (MTR) môže byť vypočítaný na voxeli podľa voxel základu podľa: MTR = (noMT - MT) / noMT.

U Alzheimerovej choroby boli hlásené hipokampálne poklesy MTR (Hanyu, Asano, Iwamoto a kol. 2000; Hanyu, Asano, Kogure a kol. 2000) av menšom rozsahu v demencii Lewyho tela (\ tHanyu a kol. 2005). Špecifická patofyziológia, ktorá je základom redukcie hipokampálneho MTR v týchto prípadoch, ešte nie je jasná, ale zníženie MTR u pacientov s roztrúsenou sklerózou poskytuje určité vodítka. Naznačujú, že zníženie MTR možno pozorovať, aj keď iné zobrazovacie metódy, ako napr T2- a T1- vážené zobrazovanie, nevykazuje žiadnu abnormalitu, čo ho robí obzvlášť citlivým na detekciu skorých abnormalít normálne sa vyskytujúcich tkanív vrátane bielej hmoty (Iannucci a kol. 2000; Traboulsee a kol. 2002; Audoin a kol. 2004; Fernando a kol. 2005) a kortikálne (Fernando a kol. 2005), ako aj sivej hmoty (Audoin a kol. 2004). Zníženie MTR v normálnej bielej hmote môže byť spôsobené astrocytárnou proliferáciou, perivaskulárnym zápalom, demyelinizáciou (Rademacher a kol. 1999) a strata axonálnej hustoty (van Waesberghe a kol. 1999), ako aj vaskulárne urážky (Fazekas a kol. 2005). Zníženie MTR v normálne vyzerajúcej šedej hmote by mohlo byť spôsobené transsynaptickou morfologickou abnormalitou sekundárnou k aferentným demyelinizačným léziám a táto možnosť bola nedávno podporená zistením, že vizuálna kortikálna MTR je znížená po izolovanom incidente optickej neuritídy (Audoin a kol. 2006). Zaujímavé je, že títo pacienti mali tiež znížené MTR v hipokampuse, vyšší temporálny gyrus, lentikulárne jadrá a cerebellum, čo naznačuje, že MTR je citlivá na transsynaptickú neuronálnu degeneráciu a kortikálne synaptické morfologické zmeny v normálne sa vyskytujúcej šedej hmote po vzdialených aferentných léziách bielej hmoty (Audoin a kol. 2006).

Zníženie MTR sa pozorovalo aj v SN u pacientov s Parkinsonovou chorobou (PD) (Eckert a kol. 2004; Seppi a Schocke 2005). Dôvod zníženia SN MTR v PD nie je úplne objasnený. PD je charakterizovaná selektívnou depléciou dopaminergných neuromelanínov obsahujúcich neuromelanín SN (pars compacta). Neuromelanín je tmavá nerozpustná makromolekula, ktorá dodáva čiernej farbe SN. Strata neurónov, ako aj degradácia štruktúry neuromelanínovej makromolekuly (Fasano a kol. 2006) by mohlo viesť k zníženiu MTR. Je možné, že oba mechanizmy by tiež mohli viesť k určitému zníženiu MTR u zdanlivo zdravých starších dospelých, ktorí nemajú klinické príznaky PD.

Nakoniec, u zdravých starších dospelých MTR kortexu vykazuje negatívnu koreláciu s vekom a redukcia súvisiaca s vekom je silnejšia ako u bielej hmoty, čo naznačuje, že MTR je citlivá na zmeny v štruktúre šedej hmoty v závislosti od veku (Ge a kol. 2002; Fazekas a kol. 2005; Benedetti a kol. 2006). Údaje o vzťahu medzi MTR a kognitívnym fungovaním v starnutí sú však vzácne (napr. Deary a kol. 2006) a podľa našich vedomostí nie sú k dispozícii žiadne údaje o zmenách MTR v súvislosti s vekom v mesolimbickom systéme.

Materiály a metódy

Predmety

Dvadsaťjeden zdravých dospelých pacientov s pravou rukou (vekové rozpätie: 55 – 77 rokov; priemer = 65.3 rokov; štandardná odchýlka [SD] = 6.3 rokov; samice 11 a samce 10) boli zaradené na platenú účasť v štúdii, ktorá bola schválená miestnou etickou komisiou Univerzity Otto-von-Guericke v Magdeburgu v Nemecku. Podľa self-reportu žiadny z pacientov nemal anamnézu neurologických, psychiatrických alebo zdravotných porúch alebo akýchkoľvek súčasných zdravotných problémov. Všetci jedinci hodnotili v rámci normálneho rozmedzia na stupnici Geriatric Depression Scale (GDS [Yesavage JA a kol., 1982]; priemer GDS = 1.4, SD = 1.1; GDS ≤ 4 pre všetky subjekty; GDS sa pohybuje od 0 – 15; skóre vyššie ako 11 indikuje depresiu) a vyšetrenie mini-mentálneho stavu (MMSE [Folstein ME a kol., 1983]; priemer MMSE = 29.5, SD = 0.75; MMSE ≥ 28 pre všetky subjekty; MMSE sa pohybuje od 0 – 30; skóre nižšie ako 25 sú patologické). Ďalej, všetci pacienti mali normálny krvný tlak a žiadny z nich nebol obézny (priemerný index telesnej hmotnosti = 27.1, SD = 5.1). Spoločné správy, dotazníky a lekárske vyšetrenia spolu indikujú vekové zdravie. Aby sme zistili, či existuje zníženie MTR súvisiace so starnutím, zahrnuli sme údaje o anatomickej MRI od mladých dospelých pacientov 24 (vekové rozpätie: 21 – 30 rokov; priemer = 23.25 rokov; SD = 2.21 rokov; ženy 16 a 8 muži). Žiadny z týchto mladých dospelých neuviedol anamnézu neurologických, psychiatrických alebo zdravotných porúch ani žiadne súčasné zdravotné problémy.

Experimentálny dizajn a úloha

Starší pacienti dokončili 8 bloky modifikovaného vizuálneho podivného paradigmatu, o ktorom sa hovorí Bunzeck a Duzel (2006), V každom bloku boli 80 štandardy, 10 cieľové oddballs, 10 neutrálne nepárne gule, 10 emocionálne oddballs a 10 nové nepárne guľky, dávajúce celkom 80 stimuly na podivbal triedy v celom experimente (Obr. 1A). Aby sme sa vyhli návyku špecifickému pre danú kategóriu a umožnili zovšeobecnenie našich poznatkov o rôznych kategóriách vizuálnych podnetov, predstavili sme obrazy mužskej tváre v jednej polovici sedenia a obrázky zobrazujúce vonkajšie scény v druhej polovici (vyvážené naprieč subjektmi). Vybrali sme tieto kategórie namiesto abstraktných obrazov, aby sa výskum stimulov stal biologicky relevantným. Cieľový stimul bol prezentovaný pred experimentálnou reláciou pre 4.5 s a subjekty boli povinné urobiť jednoduché stlačenie tlačidla pre každý z jeho následného vzhľadu v experimente pomocou pravého ukazováka. Žiadne motorické reakcie neboli spojené s niektorou z ďalších tried stimulácie. Počas experimentu boli obrazy prezentované pre 500 ms nasledované bielym fixačným krížom na sivom pozadí (hodnota šedej = 127) s použitím interstimulárneho intervalu (ISI) 2.7 s. ISI bol roztrhaný medzi −300 a + 300 ms (rovnomerne distribuovaný). Poradie stimulov bolo optimalizované pre efektívnosť s ohľadom na odhad HR stimulov súvisiacich s podnetmi (Hinrichs a kol. 2000).

Obrázok 1. 

Podnety, experimentálny dizajn (A) a akvizície fMRI rezu (B). V podivnej paradigme sme použili štandardné stimuly, cieľové oddballs, neutrálne podivné gule, negatívne emocionálne podivné gule a nové podivné gule - čísla označujú frekvenciu výskytu (v%). V jednej polovici experimentu sme prezentovali obrazy mužských tvárí av ostatných polovičných vonkajších scénach. Poradie bolo vyvážené medzi subjektmi. Pre každý objem fMRI sa rezy 24 získali paralelne so stredným mozgom pokrývajúcim SN / VTA, hippocampus, amygdala, časti cerebellu a prefrontálny kortex (B).

Všetky podnety boli odobraté Bunzeck a Duzel (2006), Vlasy na hlave a uši tváre boli umelo odstránené a vonkajšie scény neobsahovali tváre. Všetky obrázky boli sivé a normalizované na priemernú hodnotu šedej 127 a SD 75. Obrázky boli premietnuté do stredu obrazovky a účastníci ich sledovali cez zrkadlo namontované na hlavovej cievke, pričom sa podarilo pozorovať zorný uhol približne 8 °. Snímky boli zhotovené z rôznych zdrojov (neutrálne tváre: „Psychologická kolekcia obrázkov v Stirlingu“) http://pics.psych.stir.ac.uk/; negatívna emocionálna tvár: [Ekman a Friesen 1976]; a negatívna emocionálna scéna: medzinárodný afektívny obrazový systém [Lang a kol. 2001]). Negatívny obraz emocionálnej scény zobrazoval negatívne hodnotenú automobilovú nehodu (bez osôb). Výkon detekcie cieľa bol hodnotený analýzou rýchlosti zásahu (správna reakcia na cieľ) a frekvenciou falošného poplachu (reakcie na necieľové obrazy).

Metódy fMRI

Ako v Bunzeck a Duzel (2006)fMRI sa uskutočňoval na celotelovom MRI systéme 3-Tesla (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Nemecko) s echo planárnym zobrazovaním (EPI) s použitím 8-kanálovej hlavovej cievky. Akvizičný protokol a analýza dát boli ako v Bunzeck a Duzel (2006), Rezy boli získané rovnobežne s mozgovým kmeňom v nepárnom, dokonca v prekladanom smere. Vo funkčnej relácii, 24 T2* -zahrnuté obrazy (sekvencia EPI) na objem s krvným okysličením - závislý kontrast boli získané (veľkosť matice: 64 × 64; rezy 24 na objem; zorné pole [FoV]: 192 × 192 mm; priestorové rozlíšenie: 3 × 3 X 3 mm, medzera = 0.3 mm, čas echo [TE] = 30 ms; opakovanie času [TR] = 1500 ms a uhol otočenia = 75 °). Tieto čiastkové objemy pokrývali hipokamp, ​​amygdala a brainstem (vrátane diencephalon, mesencephalon, pons a medulla oblongata) a časti prefrontálneho kortexu a cerebellum (Obr. 1B). Pre každého staršieho subjektu boli funkčné údaje získané v 4 skenovacích reláciách obsahujúcich 440 zväzkov na reláciu. Na začiatku každej funkčnej relácie sa získalo šesť ďalších objemov na reláciu a následne sa vyradili z analýzy, aby sa umožnila magnetizácia v ustálenom stave. Obrazy celého mozgu každého subjektu boli zhromaždené pomocou T1-zosilnené EPI (IR-EPI) sekvencie s využitím zotavenia inverznej obnovy (veľkosť matice: 64 × 64; rezy 60; FoV: 192 × 192 mm; priestorové rozlíšenie: 3 × 3 × 3 mm; medzera = 0.3 mm; TE = 33 ms; TI = 1450 ms a TR = 15000 ms).

Pre mladých aj starších dospelých, a T1- vážený anatomický obraz (3D rozmazlená sekvencia gradientu-echa; veľkosť matice: 256 × 256; 124 rezov; FoV: 250 × 250 mm; priestorové rozlíšenie 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; a preklopenie uhol = 30 °) a 2 obrázky vážené protónovou hustotou (sekvencia spin-echo; veľkosť matice: 256 × 256; 48 rezov; FoV: 250 × 250 mm; priestorové rozlíšenie: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; a TR = 2600 1200 ms) sa získali pre celý mozog každého subjektu. Jeden obraz vážený protónovou hustotou bol získaný s prípravným saturačným impulzom (16 Hz mimo rezonancie, XNUMX ms), výsledkom ktorého bol MT obraz (Obr. 2A) a jeden bol získaný bez prípravy saturačného impulzu, čoho výsledkom bol obraz noMT (Obr. 2B). Následne mapy MTR pre každý subjekt (Obr. 2C) boli vypočítané podľa nasledujúcej rovnice: MTR = (noMT-MT) / noMT. Aby sa zlepšila identifikácia SN / VTA a červeného jadra, MT obrazy všetkých starších jedincov 21 boli priestorovo normalizované na štandardnú šablónu Montreal Neurological Institute (MNI) dodanú spoločnosťou SPM99 a spriemerovanú medzi subjektmi na vytvorenie šablóny MT starších pacientov. skupina subjektov (Obr. 2D). Kým oblasť SN / VTA možno ľahko odlíšiť od okolitých štruktúr na MT obrazoch ako jasný pruh, priľahlé červené jadro je tmavé (Obr. 2A,D). Obaja T1- vážený anatomický obraz a vážené obrazy s protónovou hustotou boli skenované s použitím celosystémového MRI systému 1.5-Tesla (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

Obrázok 2. 

Anatomické obrazy MR. Pre každý subjekt boli získané obrazy protónovej hustoty 2: jeden obraz s hustotou protónov s prípravným saturačným pulzom, čo viedlo k MT obrazu (A) a druhý obraz s hustotou protónov bez prípravy saturačného impulzu, čoho výsledkom je obraz noMT (B). Oba obrázky sa použili na výpočet obrázka MTR subjektu (C) (pozri Materiály a metódy), ktorý sa použil na stanovenie štrukturálnej integrity subjektov SN / VTA, hipokampu a amygdaly. Normalizované obrázky MT všetkých starších subjektov boli spriemerované, výsledkom čoho bola šablóna MT skupiny (D), ktorý sa použil na lokalizáciu aktivácií v rámci SN / VTA (obkolesených zelenou farbou) a červeného jadra (obklopeného červenou farbou).

Údaje fMRI boli predspracované a štatisticky analyzované ako v Bunzeck a Duzel (2006) všeobecného prístupu lineárneho modelu (\ tFriston a kol. 1994) použitím SPM99 softvérového balíka (The Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College, Londýn, UK) a MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Všetky funkčné obrazy boli korigované na rozdiely v nepárnych párnych intenzitách rezov s odkazom na stredný rez získaný v čase, korigované na pohybové artefakty preorientovaním na prvý zväzok a priestorovo normalizované na štandard T1šablóna štatistického parametrického mapovania (SPM) (Ashburner a Friston 1999). Normalizácia sa uskutočnila zakrivením anatomického IR-EPI subjektu na šablónu SPM a aplikáciou týchto parametrov na funkčné obrazy. Obrázky boli opätovne vzorkované na 2 × 2 × 2 mm a vyhladené izotropným 4 mm Gaussovým jadrom s plnou šírkou a polovicou maxima. Dáta fMRI časových radov boli filtrované horným tokom (medzná hodnota 120 s) a globálne zmenšené pomocou voxelov a skenov v rámci každej relácie. Štatistický model pre každý subjekt bol vypočítaný pomocou funkcie kanonickej odozvy a jej časových derivácií (Friston a kol. 1998). Na zachytenie reziduálnych artefaktov súvisiacich s pohybom boli zahrnuté 6 covariates na reláciu (preklady 3 s pevným telom a rotácie 3 určené z počiatočného preusporiadania). Regionálne špecifické stavové účinky boli testované použitím lineárnych kontrastov pre každý subjekt a rôzne podmienky. Výsledné kontrastné obrazy boli podrobené analýze náhodných účinkov druhej úrovne. Tu, jedna vzorka t-testy sa použili na obrázky získané pre množinu hlasitosti každého subjektu a rôzne podmienky. Vzhľadom na naše apriórne hypotézy boli výsledky prahové hodnoty pri P <0.005 (neopravené) a k = 3 voxel. Na overenie anatomickej lokalizácie odoziev SN / VTA a červených jadier boli aktivačné mapy superponované na MT templáte. Anatomická lokalizácia významných aktivácií mimo stredného mozgu bola hodnotená s odkazom na štandardný stereotaxický atlas superpozíciou SPM máp na štandardnom mozgovom templáte (MNI) poskytnutom SPM99.

Na testovanie účinkov štrukturálnych zmien mezolimbického systému na spracovanie novosti boli hipokampus a amygdala definované ako oblasti záujmu (ROI) s použitím jednotlivca. T1- vážené obrázky a SN / VTA ROI bola definovaná pomocou individuálneho MT obrazu. Následne sa ROI preniesli na individuálny MTR obraz a stredná hodnota (cez voxely) každej ROI sa extrahovala, čo viedlo k SN / VTA MTR, hipokampovému MTR a amygdala MTR. V jednoduchej regresnej analýze druhej úrovne sa ako porovnanie regresorov zapísali vek, SN / VTA MTR, hipokampové MTR a amygdala MTR ako porovnávacie faktory (napr. Nové nepárne guľky vs. neutrálne oddballs).

výsledky

Behaviorálne boli detegované 92.1% (SD = 2.1) všetkých cieľov s priemerným reakčným časom 558 ms (SD = 68) a iba 2.32% (SD = 2.1) všetkých ostatných tried stimulov bolo falošne odpovedaných ako ciele.

V prvej analýze fMRI údajov sa hodnotili HR v strednom mozgu z hľadiska rôznych podmienok záujmu. Štatistické parametrické mapy ukazujú, že v rámci stredného mozgu stimuluje novosť stimulu (nové podivné gule vs. neutrálne oddballs) výraznú odozvu v pravej SN / VTA (Obr. 3A-C, Doplnková tabuľka S1A), ale zriedkavosť samo o sebe (neutrálne podivné guľky vs. štandardy) a negatívna emocionálna valencia (negatívne emocionálne podivné guľky vs. neutrálne nepárne guľky) nie. Na štatistickej hranici P = 0.005 (nekorigovaný) cieľ (cieľové nepárne guľky vs. neutrálne nepárne guľky) bol spojený so silnou aktiváciou v celom strednom mozgu vrátane dvojstranného SN / VTA a bilaterálneho červeného jadra. Na hranici P = 0.05 (opravené), len ľavé červené jadro (Obr. 3H) odhalila aktiváciu (doplnková tabuľka S1D).

Obrázok 3. 

FMRI aktivačné vzory. Nové spracovanie (nové podivné guľky vs. neutrálne oddballs) bolo spojené s aktiváciou v SN / VTA (A-C), hipokampu a parahippokampálneho kortexu (D, E). Negatívna emocionálna valencia (negatívne emocionálne podivné gule vs. neutrálne oddballs) aktivovala pravú amygdalu (F) a zriedkavosť (neutrálne oddballs vs. štandardy) aktivovali hipokampus (G). Negatívna emocionálna valencia a zriedkavosť neaktivovali SN / VTA. Zacielenie (cieľové nepárne guľky vs. neutrálne oddballs) aktivovalo ľavé červené jadro (H). Mapy aktivácie boli prekryté šablónou MT v (A, B, Ca H) (pozri Materiály a metódy) a na. \ t T1- vážený štandardný MNI mozog v (D, E, Fa G). Aktivačné mapy boli prahové na P = 0.005 (nekorigované) okrem z (H) boli aktivácie aktivované na P = 0.05 (opravené).

Vo zvyšku skenovaného objemu bola novosť stimulu spojená so silnou bilaterálnou odpoveďou v hipokampuse (Obr. 3D,E) a parahippokampálneho kortexu (Obr. 3D a doplnková tabuľka S1A). Negatívna emocionálna valencia (negatívne emocionálne podivné gule vs. neutrálne oddballs) vyvolala aktiváciu v pravej amygdale (Obr. 3Fa doplnková tabuľka S1B), zriedkavosť (neutrálne oddballs vs. štandardy) aktivovala ľavý hipokampus (Obr. 3G) a bilaterálny parahippokampálny kortex (doplnková tabuľka S1C) a cieľová aktivita bola spojená s aktiváciou v mnohých oblastiach skenovaného čiastočného objemu, vrátane oboch hipokampí. Avšak pri konzervatívnejšom prahu (P = 0.05, korigovaný), aktivačný vzor pre cieľovú aktivitu bol obmedzený na pravý cerebellum, ľavý talamus, obojstranný spodný frontálny kortex, bilaterálne bazálne gangliá, obojstranný insula, pravý cingulárny gyrus a ľavý postcentrálny gyrus (doplnková tabuľka S1D). Napokon, novosť, zriedkavosť a cieľavosť, ale nie negatívna emocionálna valencia aktivovali niekoľko oblastí v rámci prefrontálneho kortexu (doplnková tabuľka S1).

Analýza MTR

Korelačná analýza v skupine starších dospelých (všetky uvádzané korelácie sú obojstrannými Pearsonovými koreláciami, pokiaľ nie je uvedené inak) s premennými SN / VTA MTR, hipokampus MTR, amygdala MTR a vek odhalila pozitívnu koreláciu medzi SN / VTA MTR a hipokampom MTR (r = 0.542, P = 0.011), ale žiadna korelácia medzi akýmikoľvek inými premennými (Tabuľka 1). Na ďalšie posúdenie účinkov starnutia na štrukturálne zmeny sa porovnávali SN / VTA MTR a hipokampový MTR medzi 24 mladými a 21 staršími dospelými pomocou nezávislej vzorky T-test. U starších dospelých jedincov (dvojstupňové, stupne voľnosti [df] = 43, došlo k významnému zníženiu MTR SN / VTA \ t P = 0.008, T = 2.8), zatiaľ čo existoval iba trend (dvojitý, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) na redukciu MTR hipokampu (Obr. 4).

Obrázok 4. 

Porovnanie MTR medzi mladými a staršími dospelými. Zatiaľ čo SN / VTA MTR bola signifikantne vyššia v populácii mladých dospelých (dvojročné porovnanie, \ t P = 0.008, T = 2.8) (indikované hviezdičkou), MTR hipokampi sa významne nelíšila medzi oboma populáciami, ale skôr bola vyššia vo vzorke mladých dospelých (dvojaké porovnanie, P = 0.17, T = 1.4). Chybové úsečky označujú štandardnú chybu priemeru.

Zobraziť túto tabuľku: 

Tabuľka 1 

Koeficienty (Pearsonova korelácia) pre korelácie medzi SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR a vekom

S cieľom posúdiť vzťah medzi spracovaním novosti a štrukturálnou integritou - ako je vyjadrené MTR - a novinkou spracovania a veku, boli uskutočnené jednoduché regresné analýzy pre novosť-kontrast („nové nepárne guľky vs. neutrálne oddballs“) s použitím regresorov SN / VTA MTR, hippocampus MTR, amygdala MTR a vek. SPM zistili, že SN / VTA MTR korelovalo pozitívne s novinkou HR v SN / VTA (Obr. 5A) a pravý hipokampus (doplnková tabuľka S2A), hipokampus MTR pozitívne koreloval s novinkou HR v pravom hipokampuse (Obr. 5F a doplnková tabuľka S2B) a vek negatívne koreloval s novinkou HR v pravom hipokampe (doplnková tabuľka S2C). Nebola žiadna korelácia medzi amygdala MTR a novinkou HR v hipokampe alebo SN / VTA (doplnková tabuľka S2D).

Obrázok 5. 

Korelácie medzi HR a MTR súvisiacimi s novinkami. Novinka HR v SN / VTA (A) pozitívne korelovali s SN / VTA MTR (B) a MTR hipokampu (C), ale nie vek (D) alebo amygdala MTR (E). V hipokampuse (F), novosť HR pozitívne korelovala s SN / VTA MTR (G), MTR hipokampu (H) a negatívne s vekom (I), ale nie s amygdala MTR (J). Mapy aktivácie boli prekryté do šablóny skupiny MT (A) alebo T1- vážený štandardný MNI mozog (F) a prahom na úrovni P = 0.005 (nekorigované). Hviezdičky označujú významnú koreláciu pri *P = 0.05 alebo **P = 0.01 - skratka „nie je významná“ (P > 0.05).

Bližšie skúmanie vrcholového voxelu v SN / VTA (Obr. 5A) (x, y, z = 0, −14, −12), ktoré vykazovali koreláciu medzi novinkou HR a SN / VTA MTR a vrcholovým voxelom v hipokampuse (Obr. 5F(10, -2, 24), ktoré vykazovali koreláciu medzi novinkou HR a hipokampovým MTR. Novinka HR v SN / VTA korelovala pozitívne nielen s SN / VTA MTR (Obr. 5B), ale aj s hipokampovým MTR (Obr. 5C), pričom nevykazuje žiadnu koreláciu s vekom (Obr. 5D) alebo amygdala MTR (Obr. 5E). Novinka HR v pravom hipokampe (Obr. 5F) pozitívne korelovali nielen s hipokampovým MTR (Obr. 5H), ale aj so SN / VTA MTR (Obr. 5G), pričom vykazuje negatívnu koreláciu s vekom (Obr. 5I) a žiadna korelácia s amygdala MTR (Obr. 5J). Okrem toho, hipokampus HR a SN / VTA HR k novosti korelovali pozitívne (r = 0.375, P = 0.047, jednostranne), ale medzi amygdala HR a novinkou nebola žiadna korelácia a SN / VTA HR alebo hippocampus HR k novosti (obe P > 0.39). V následnej čiastočnej korelácii s použitím veku ako kontrolnej premennej boli korelácie medzi novinkou HR v SN / VTA a SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), novosť HR v SN / VTA a hipokampovom MTR (r = 0.48, P = 0.03), novinka HR v hipokampe a SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055) a novosť HR v hipokampe a hipokampovom MTR (r = 0.63, P = 0.003) zostal významný alebo sa priblížil hladine významnosti (novosť HR v hippocampus a SN / VTA MTR).

Vzťah štruktúry a funkcie medzi SN / VTA MTR a hipokampálnym MTR pravdepodobne nebude iba odrazom globálneho procesu šedej alebo bielej hmoty súvisiaceho s vekom, pretože ani SN / VTA MTR, ani hipokampálne MTR nepreukázali koreláciu s globálnym sivým alebo bielej hmoty starších dospelých (všetky P hodnoty> 0.3). Jednotlivé globálne objemy šedej a bielej hmoty sa extrahovali na základe subjektov T1- vážený obraz pomocou štandardných algoritmov segmentácie mozgu SPM (Ashburner a Friston 2000).

Aby sa analyzovali charakteristiky HR v amygdale pre negatívne emocionálne podivné gule, vykonali sa jednoduché regresné analýzy s použitím kontrastných „negatívnych emocionálnych oddballs vs. neutrálnych oddballs“ a rôznych MTR a veku ako regresorov. Ani jedna z týchto SPM analýz neodhalila významnú koreláciu na hladine významnosti 0.005 (nekorigované). Avšak bližšie preskúmanie HR vrcholového voxelu v pravej amygdale pre negatívnu emocionálnu valenciu (x, y, z = 28, 0, −22; pozri doplnkovú tabuľku S1B) a pravá amygdala MTR odhalila koreláciu medzi oboma premennými na jednej úrovni významnosti (r = 0.376, P = 0.046, jednostranne). Naproti tomu HR v tomto vrcholovom voxeli k negatívnej emocionálnej valencii nekorelovala so SN / VTA MTR, MTR hipokampu alebo vekom (všetky P > 0.34).

Na rozdiel od našich nedávnych pozorovaní u zdravých mladých dospelých (Bunzeck a Duzel 2006), detekcia cieľa a asociovaná motorická odpoveď boli spojené s prominentným bilaterálnym HR nielen v červenom jadre, ale aj v SN / VTA, vrátane tých SN / VTA voxelov, ktoré vykazovali vrcholné reakcie na novosť. Na rozdiel od novosti však cieľová HR týchto voxelov nekorelovala so SN / VTA MTR (P ≥ 0.5), ale negatívne korelovali s reakčnými časmi subjektu na ciele (r = -0.42, P = 0.056). Okrem toho novosť HR v SN / VTA nekorelovala s reakčným časom (r = 0.16, P = 0.5) a medzi SN / VTA HR a cieľovou hodnotou a vekom nebola žiadna korelácia (P ≥ 0.5).

Diskusia

Model hipokampu-SN / VTA predpovedá, že veľkosť odpovede ľudského SN / VTA a hipokampu na novosť u starších dospelých by mala byť spoločne určená integritou v rámci SN / VTA a hipokampu. Naopak, vzhľadom na to, že amygdala neprispieva priamo k hippocampal-SN / VTA spracovaniu novín, ani hippokampálne, ani SN / VTA novinky by nemali byť ovplyvnené integritou v amygdale. To je presne vzor, ​​ktorý sme pozorovali. Pri posudzovaní MTRs SN / VTA, amygdaly a hippocampu sme pozorovali selektívny vzťah medzi štruktúrou a funkciou medzi SN / VTA a hippocampom pre spracovanie novosti. Nové odpovede v SN / VTA a hippocampus boli korelované a korelovali s ich príslušnými MTR (Obr. 5B,H). Ešte dôležitejšie je, že odpovede na hippokampálnu novosť boli tiež korelované s MTR SN / VTA (Obr. 5G) a odpovede novosti v SN / VTA korelovali s MTR hipokampu (Obr. 5C). Je nepravdepodobné, že by tento vzťah interregionálnej štruktúry a funkcie odrážal regionálne nešpecifický účinok zmien MTR, pretože MTR amygdaly nebola korelovaná s novinkou odozvy SN / VTA (Obr. 5E) ani hipokampu (Obr. 5J). Existuje však slabá korelácia medzi MTR v amygdale a HR na negatívnu emocionálnu valenciu v amygdale v neprítomnosti akejkoľvek korelácie so zmenami MTR v SN / VTA a hipokampe. Tieto zistenia selektívneho vzťahu medzi štruktúrou a funkciou v rámci SN / VTA a hippocampu pre spracovanie noviniek poskytujú silnú podporu pre hippocampal-SN / VTA slučku v spracovaní noviniek (Lisman a Grace 2005).

MTR SN / VTA starších dospelých bola významne nižšia ako v našej mladej kontrolnej skupine (Obr. 4), čo naznačuje, že naše zistenia presahujú medziregionálnu koreláciu a sú relevantné na pochopenie zmien v pamäti súvisiacich s vekom. Avšak táto redukcia SN / VTA MTR u starších dospelých sa neprejavila v korelácii medzi vekom a MTR v našej štúdii. Jedným z možných vysvetlení je relatívne úzke vekové rozpätie našej vzorky starších subjektov. Je napríklad známe, že hipokampálne objemy tiež nevykazujú koreláciu s vekom v úzkych vekových vzorkách (Szentkuti a kol. 2004; Schiltz a kol. 2006), ale ukazujú koreláciu so vzorkami od 20 po 80 (Raz a Rodrigue 2006). Je možné, že s vekovým rozpätím začínajúcim v 20 a siahajúcim do neskorých 80ov by sa naša zistenie významnej redukcie u starších dospelých prejavila aj v korelácii medzi vekom a SN / VTA MTR.

Naše zistenia vyvolávajú otázku, či štrukturálne a funkčné zmeny v SN / VTA a hipokampuse sú príčinne príbuzné. Anatomické údaje uprednostňujú takúto možnosť. Po prvé, SN / VTA projekty priamo do hipokampu (Lisman a Grace 2005). Po druhé, hoci hipokampus neprojektuje priamo na SN / VTA, je to hlavný a možno jediný pôvod novinkového signálu pre SN / VTA (Lisman a Grace 2005). Je to preto, že iné mediálne časové oblasti, ktoré sa podieľajú na detekcii novosti (Brown a Aggleton 2001), ako napríklad perirhinal cortex, majú veľmi slabé projekcie ventrálneho striata (Friedman a kol. 2002) a preto sa nepredpokladá, že by poskytovali účinný signál novosti SN / VTA (Lisman a Grace 2005).

Tak ako u zdravých mladých dospelých (\ tBunzeck a Duzel 2006), SN / VTA bola citlivejšia na novosť stimulu ako na zriedkavosť alebo negatívnu emocionálnu valenciu. Na rozdiel od našich predchádzajúcich zistení u zdravých mladých dospelých (Bunzeck a Duzel 2006), SN / VTA bola signifikantne aktivovaná cieľovou hodnotou as ňou súvisiacou motorickou odpoveďou u starších dospelých. HR k cieľovej hodnote bola negatívne korelovaná s reakčným časom, čo svedčí o tom, že alokácia spracovateľských zdrojov spojených so SN / VTA štruktúrami na uskutočnenie behaviorálnych reakcií na ciele môže odrážať kompenzačné mechanizmy pre mierne motorické problémy. Treba však poznamenať, že pri vyššom štatistickom prahu sme pozorovali rovnaký kvalitatívny vzorec vo vnútri a mimo stredného mozgu ako u zdravých mladých dospelých (Bunzeck a Duzel 2006). Najmä vo vnútri stredného mozgu sa reakcie na cieľ obmedzili na červené jadro (Obr. 3H). Zdá sa teda, že alokácia SN / VTA do odpovedí na cieľ u zdravých starších dospelých odráža kvantitatívnu zmenu najmä u starších pacientov s pomalými reakčnými časmi, ale nie kvalitatívnu zmenu v reakcii stredného mozgu na cieľ. V nedávnej postmortálnej analýze SN neurónovej hustoty zdraví starší dospelí bez PD ukázali stratu neurónov v SN a táto strata korelovala s miernymi parkinsonovskými príznakmi, ako je bradykinéza a nerovnováha chôdze (Ross a kol. 2004). Je možné, že spomalené reakčné časy odrážajú miernu bradykinézu, ktorá je zase spojená so zvýšeným úsilím o SN / VTA v snahe o kompenzáciu. Je dôležité poznamenať, že je ešte potrebné určiť, či úloha, ktorá si vyžadovala „mentálny počet“ alebo „mentálnu registráciu“ cieľov v neprítomnosti zjavnej motorickej odpovede, by viedla k tomu, že cieľová skupina mladých ľudí v strednom mozgu bude v cieľoch mladých. a v starých dospelých.

Zdá sa, že hipokampus a amygdala starších dospelých si zachovávajú svoje vlastnosti reakcie pozorované u zdravých mladých dospelých (Podivné a Dolan 2001; Yamaguchi a kol. 2004; Crottaz-Herbette a kol. 2005). Rovnako ako u mladých dospelých (Bunzeck a Duzel 2006), hipokampus bol menej selektívny ako SN / VTA, pretože reagoval na novosť (Obr. 3D,E), ako aj zriedkavosť (Obr. 3G). Na druhej strane amygdala bola jediným regiónom, ktorý výrazne reagoval na negatívnu emocionálnu valenciu (Obr. 3F). Predchádzajúce štúdie u starších dospelých pacientov ukázali, že nové strašné tváre v porovnaní so známymi neutrálnymi tvárami sú spojené so silnou aktiváciou amygdaly u zdravých starších dospelých (Wright a kol. 2006). Súčasné údaje rozširujú toto zistenie tým, že ukazujú, že u zdravých starších dospelých je tiež silná aktivácia amygdaly na známe strašné podnety (tváre a scény) v porovnaní so známymi neutrálnymi stimulmi (tváre a scény).

Viaceré predchádzajúce štúdie skúmali zmeny súvisiace so starnutím v oblasti spracovania novosti pomocou potenciálov súvisiacich s udalosťami (ERP). Keď je povolené dobrovoľne prideliť pozornosť novým vizuálnym obrazom počas vlastného sledovania, staršie dospelé osoby s vysokým výkonom nevykazujú žiadne známky znížených odpovedí súvisiacich s novinkami P300 (Daffner a kol. 2006). Ich amplitúda P300 môže byť dokonca zvýšená, čo by mohlo naznačovať viac úsilia o orientáciu na nové stimuly u starších dospelých (Daffner a kol. 2006). Tento pojem je kompatibilný so štúdiami lézií, ktoré naznačujú, že laterálna prefrontálna kôra sa podieľa na tvorbe novosti P300 (Soltani a Knight 2000) a že zdraví starší dospelí často vykazujú menšiu hemisférickú lateralizáciu pri kognitívnych úlohách, ako je napríklad epizodické kódovanie, ktoré môže naznačovať snahy o kompenzačné mechanizmy (Dolcos a kol. 2002). Naše údaje sú kompatibilné s takýmto popisom ERP štúdií o spracovaní novosti, pretože vykazujú znížené mezolimbické novinkové reakcie u starších dospelých jedincov s menej intaktným SN / VTA a hippocampi. Je možné, že starší dospelí kompenzujú znížené mezolimbické novinkové odozvy intenzívnejším prefrontálnym zameraním na nové stimuly. Ak je pravda a ak je odpoveď P300u na novosť u starších dospelých spojená s takou snahou o orientáciu, je možné predpokladať, že novinka P300 u týchto jedincov by mala zvýšiť amplitúdu s klesajúcou MTR v SN / VTA a hippocampus. Dôležité je, že to predpokladá, že integrita prefrontálneho kortexu počas normálneho starnutia umožňuje kompenzáciu poklesu mesolimbického fungovania. To však nemusí byť prípad, keď existuje korelácia medzi stratou predfrontálneho kortikálneho a mezolimbického fungovania a / alebo integrity.

Dobre replikovaná abnormalita v spracovaní novosti u zdravých starších dospelých je v dôsledku zníženia návyku novosti P300 opakovaním (Friedman a kol. 1998; Daffner a kol. 2006; Weisz a Czigler 2006). Naše údaje ukazujú, že reakcie mezolimbickej novosti sú samy o sebe znížené vo vzťahu ku štrukturálnym zmenám v SN / VTA a hipokampuse, ale neštudovali sme habituáciu vzhľadom na to, že nové podivné gule v našej štúdii sa neopakovali. Naše údaje sú teda neutrálne vzhľadom na možnosť, že okrem toho, že sú znížené s nižšími MTR v SN / VTA a hippocampus, vykazujú novátorské odozvy v týchto oblastiach tiež znížený návyk.

Okrem spánkového laloku, široké spektrum elektrofyziologických záznamov, štúdie pacientov (Baudena a kol. 1995; Daffner a kol. 2000) a zobrazovacie štúdie (Opitz a kol. 1999; Clark a kol. 2000) zdôraznili úlohu predchodných a orbitofrontálnych kortikálov (\ tRule et al. 2002) pri spracovaní noviniek (Yamaguchi a kol. 2004). Kým HRs k novosti, zriedkavosti a cielenosti boli anatomicky odlišné v rámci nášho obmedzeného zobrazovacieho objemu, úloha frontálneho kortexu pri spracovaní novosti je nad rámec tohto dokumentu. Celý objem akvizície je potrebný na posúdenie funkčného vzťahu medzi prefrontálnymi a orbitofrontálnymi kortikami a mezolimbickými štruktúrami počas spracovania novosti.

Aby sme to zhrnuli, vzorec štrukturálnych a funkčných zmien súvisiacich so starnutím v rámci mezolimbického systému poskytuje podporu pre hippocampal-SN / VTA slučku spracovania novosti. Teraz zostáva určiť, ako štrukturálne a funkčné zmeny v tejto slučke ovplyvňujú epizodickú pamäťovú výkonnosť u starších dospelých. Okrem toho tieto zistenia naznačujú, že starší dospelí s nízkymi SN / VTA MTR a zníženými mezolimbickými odpoveďami na novosť môžu mať prospech z dopaminergnej substitúcie. Prekurzor dopamínovej levodopy (L-DOPA) je väčšinou vychytávaný a konvertovaný dopaminergnými neurónmi a potom môže byť fázovo uvoľňovaný do synaptickej štrbiny, zatiaľ čo agonisti dopamínu budú vykazovať viac tonickú aktiváciu postsynaptických dopamínových receptorov. L-DOPA je teda obzvlášť zaujímavým liečivom na zlepšenie fázového uvoľňovania dopamínu ako odozvy na novosť. Ukázalo sa, že sa už viac učí zdravým mladým dospelým učiť sa novú slovnú zásobu (Knecht a kol. 2004; Breitenstein a kol. 2006) a spracovanie pamäte slov (Newman a kol. 1984), ako aj tvorba motorickej pamäte u zdravých starších jedincov (\ tFloel a kol. 2005, 2006). Farmakologické štúdie sú potrebné na posúdenie prínosu L-DOPA a dopamínových agonistov u starších dospelých pacientov s nízkymi MTRs v SN / VTA.

Doplnkový materiál

Doplnkový materiál nájdete na http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Poďakovanie

Táto štúdia bola podporená grantmi od Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinické laboratórium „Kognitive Kontrolle“, TP1) a BMBFT (CAI) z University of Magdeburg. Ďakujeme Michaelovi Scholzovi za pomoc s dizajnom fMRI a Ulrike Malecki a Ana Blanco za pomoc pri získavaní údajov. Konflikt záujmov: Žiadne.

Referencie

    1. Adcock RA,
    2. Thangavel A,
    3. Whitfield-Gabrieli S,
    4. Knutson B,
    5. Gabrieli JD

    , Odmeňovanie motivované učenie: mesolimbická aktivácia predchádza tvorbe pamäte. Neurón 2006, 50: 507-517.

    1. Ashburner J,
    2. Friston KJ

    , Morfometria založená na voxeloch - metódy. Neuroimage 2000, 11: 805-821.

    1. Audoin B,
    2. Fernando KT,
    3. Swanton JK,
    4. Thompson AJ,
    5. Závod GT,
    6. Miller DH

    , Selektívny pomer prenosu magnetizácie po zrakovej neuritíde klesá. Mozog 2006, 129: 1031-1039.

    1. Audoin B,
    2. Ranjeva JP,
    3. Au Duong MV,
    4. Ibarrola D,
    5. Malikova I,
    6. Confort-Gouny S,
    7. Soulier E,
    8. Viout P,
    9. Ali-Cherif A,
    10. Pelletier J,
    11. et al

    , Voxelova analýza MTR obrazov: metóda na lokalizáciu abnormalít šedej hmoty u pacientov v najskoršom štádiu roztrúsenej sklerózy. J Magn Reson Imaging 2004, 20: 765-771.

    1. Bach ME,
    2. Barad M,
    3. Syn H,
    4. Zhuo M,
    5. Lu YF,
    6. Shih R,
    7. Mansuy I,
    8. Hawkins RD,
    9. Kandel ER

    , Vplyvy súvisiace s vekom súvisiace s priestorovou pamäťou korelujú s defektmi v neskorej fáze dlhodobej potenciácie hipokampu in vitro a sú oslabené liečivami, ktoré zvyšujú signálnu dráhu cAMP. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96: 5280-5285.

    1. Backman L,
    2. Ginovart N,
    3. Dixon RA,
    4. Wahlin TB,
    5. Wahlin A,
    6. Halldin C,
    7. Farde L

    , Kognitívne deficity súvisiace s vekom sprostredkované zmenami v striatálnom dopamínovom systéme. Am J Psychiatria 2000, 157: 635-637.

    1. Baudena P,
    2. Halgren E,
    3. Heit G,
    4. Clarke JM

    , Intracerebrálne potenciály pre vzácne cieľové a distrakčné sluchové a vizuálne podnety. III. Čelný kortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995, 94: 251-264.

    1. Benedetti B,
    2. Charil A,
    3. Rovaris M,
    4. Judica E,
    5. Valsasina P,
    6. Sormanský poslanec,
    7. Filippi M

    , Vplyv starnutia na zmeny šedej a bielej hmoty v mozgu hodnotené konvenčnými, MT a DT MRI. Neurológia 2006, 66: 535-539.

    1. Breitenstein C,
    2. Floel A,
    3. Korsukewitz C,
    4. Wailke S,
    5. Bushuven S,
    6. Knecht S

    , Posun paradigmy: od noradrenergnej k dopaminergnej modulácii učenia? J. Neurol Sci 2006, 248: 42-47.

    1. Hnedá MW,
    2. Aggleton JP

    , Pamäť rozpoznávania: aké sú úlohy perirhinal cortex a hippocampus? Nat Rev Neurosci 2001, 2: 51-61.

    1. Bunzeck N,
    2. Duzel E

    , Absolútne kódovanie podnetovej novosti v ľudskej substantia nigra / VTA. Neurón 2006, 51: 369-379.

    1. Clark VP,
    2. Fannon S,
    3. Lai S,
    4. Benson R,
    5. Bauer L

    , Reakcie na zriedkavé vizuálne a distrakčné stimuly pomocou fMRI súvisiaceho s udalosťami. J Neurophysiol 2000, 83: 3133-3139.

    1. Cortes R,
    2. Gueye B,
    3. Pazos A,
    4. Probst A,
    5. Palacios JM

    , Dopamínové receptory v ľudskom mozgu: autoradiografická distribúcia miest D1. Neurovedy 1989, 28: 263-273.

    1. Crottaz-Herbette S,
    2. Lau KM,
    3. Glover GH,
    4. Menon V

    , Hippokampálne zapojenie do detekcie deviantných sluchových a vizuálnych podnetov. bájna morská príšera 2005, 15: 132-139.

    1. Daffner KR,
    2. Mesulam MM,
    3. Scinto LF,
    4. Acar D,
    5. Calvo V,
    6. Faust R,
    7. Chabrerie A,
    8. Kennedy B,
    9. Holcomb P

    , Ústredná úloha prefrontálneho kortexu pri nasmerovaní pozornosti na nové udalosti. Mozog 2000;123(Pt 5):927-939.

    1. Daffner KR,
    2. Ryan KK,
    3. Williams DM,
    4. Budson AE,
    5. Rentz DM,
    6. Wolk DA,
    7. Holcomb PJ

    , Vekové rozdiely v pozornosti novosti u kognitívne vysoko výkonných dospelých. Biol Psychol 2006, 72: 67-77.

    1. Deary IJ,
    2. Bastin ME,
    3. Pattie A,
    4. Clayden JD,
    5. Whalley LJ,
    6. Starr JM,
    7. Wardlaw JM

    , Integrita a poznávanie bielej hmoty v detstve a starobe. Neurológia 2006, 66: 505-512.

    1. Dolcos F,
    2. Rice HJ,
    3. Cabeza R

    , Hemisférická asymetria a starnutie: pokles pravej hemisféry alebo redukcia asymetrie. Neurosci Biobehav Rev 2002, 26: 819-825.

    1. Eckert T,
    2. Sailer M,
    3. Kaufmann J,
    4. Schrader C,
    5. Peschel T,
    6. Bodammer N,
    7. Heinze HJ,
    8. Schoenfeld MA

    . Diferenciácia idiopatickej Parkinsonovej choroby, atrofia viacerých systémov, progresívna supranukleárna obrna a zdravé kontroly pomocou magnetizačného prenosu. Neuroimage 2004, 21: 229-235.

    1. Ekman P,
    2. Friesen WV

    , Palo Alto (CA): Konzultácia psychológov Tlač; 1976. Obrázky tváre ovplyvňujú [diapozitívy].

    1. Fasano M,
    2. Bergamasco B,
    3. Lopiano L

    . Modifikácie systému železo-neuromelanín pri Parkinsonovej chorobe. J Neurochem 2006, 96: 909-916.

    1. Fazekas F,
    2. Ropele S,
    3. Enzinger C,
    4. Gorani F,
    5. Seewann A,
    6. Petrovic K,
    7. Schmidt R

    , MTI hyperintenzity bielej hmoty. Mozog 2005, 128: 2926-2932.

    1. Fearnley JM,
    2. Lees AJ

    . Starnutie a Parkinsonova choroba: regionálna selektivita substantia nigra. Mozog 1991;114(Pt 5):2283-2301.

    1. Fernando KT,
    2. Tozer DJ,
    3. Miszkiel KA,
    4. Gordon RM,
    5. Swanton JK,
    6. Dalton CM,
    7. Barker GJ,
    8. Závod GT,
    9. Thompson AJ,
    10. Miller DH

    , Histogramy prenosu magnetizácie v klinicky izolovaných syndrómoch svedčiacich o skleróze multiplex. Mozog 2005, 128: 2911-2925.

    1. Floel A,
    2. Breitenstein C,
    3. Hummel F,
    4. Celnik P,
    5. Gingert C,
    6. Sawaki L,
    7. Knecht S,
    8. Cohen LG

    , Dopaminergné vplyvy na tvorbu motorickej pamäte. Ann Neurol 2005, 58: 121-130.

    1. Floel A,
    2. Garraux G,
    3. Xu B,
    4. Breitenstein C,
    5. Knecht S,
    6. Herscovitch P,
    7. Cohen LG

    , Levodopa zvyšuje kódovanie pamäte a uvoľňovanie dopamínu v striate u starších pacientov. Starnutie neurobiolu. Epub pred tlačou november 10 2006, 200: 6.

    1. Folstein MF,
    2. Robins LN,
    3. Helzer JE

    , Mini-Mental State skúška. Arch Gen Psychiatry 1983, 40: 812.

    1. Friedman D,
    2. Kazmerski VA,
    3. Cycowicz YM

    , Vplyv starnutia na novosť P3 počas účasti a ignorovať podivné úlohy. psychofyziológia 1998, 35: 508-520.

    1. Friedman DP,
    2. Aggleton JP,
    3. Saunders RC

    , Porovnanie hipokampálnych, amygdálových a perirálnych projekcií do nucleus accumbens: kombinovaná anterográdna a retrográdna stopová štúdia v mozgu makakov. J Comp Neurol 2002, 450: 345-365.

    1. Friston KJ,
    2. Fletcher P,
    3. Josephs O,
    4. Holmes A,
    5. Rugg MD,
    6. Turner R

    , Event-related fMRI: charakterizácia diferenciálnych odpovedí. Neuroimage 1998, 7: 30-40.

    1. Friston KJ,
    2. Holmes AP,
    3. Worsley KJ,
    4. Poline JP,
    5. Frith CD,
    6. Franckowiak RSJ

    , Štatistické parametrické mapy vo funkčnom zobrazovaní: všeobecný lineárny prístup. Hum Brain Mapp 1994, 2: 189-210.

    1. Gasbarri A,
    2. Sulli A,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    , Zníženie priestorovej pamäte vyvolané léziou mezohippokampálneho dopaminergného systému u potkanov. Neurovedy 1996, 74: 1037-1044.

    1. Ge Y,
    2. Grossman RI,
    3. Babb JS,
    4. Rabin ML,
    5. Mannon LJ,
    6. Kolson DL

    , Zmeny celkovej šedej hmoty súvisiacej s vekom a zmeny bielej hmoty v normálnom dospelom mozgu. Časť II: Analýza histogramu kvantitatívnym pomerom prenosu magnetizácie. Am J Neuroradiol 2002, 23: 1334-1341.

    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Iwamoto T,
    4. Takasaki M,
    5. Shindo H,
    6. Abe K

    . Merania prenosu magnetizáciou hipokampu u pacientov s Alzheimerovou chorobou, vaskulárnou demenciou a inými typmi demencie. Am J Neuroradiol 2000, 21: 1235-1242.

    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Kogure D,
    4. Sakurai H,
    5. Iwamoto T,
    6. Takasaki M

    . Vzťah medzi poškodením hipokampu a funkciou mozgovej kôry pri Alzheimerovej chorobe. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000, 37: 921-927.

    1. Hanyu H,
    2. Shimizu S,
    3. Tanaka Y,
    4. Kanetaka H,
    5. Iwamoto T,
    6. Abe K

    , redaktori. Rozdiely v pomeroch magnetizačného prenosu hipokampu medzi demenciou s Lewyho telieskami a Alzheimerovou chorobou. Neurosci Lett 2005, 380: 166-169.

    1. Hinrichs H,
    2. Scholz M,
    3. Tempelmann C,
    4. Woldorff MG,
    5. Dale AM,
    6. Heinze HJ

    , Dekonvolúcia reakcií fMRI súvisiacich s udalosťami v rýchlych experimentálnych návrhoch: variácie amplitúdy sledovania. J Cogn Neurosci 2000;12 Suppl 2:76-89.

    1. Iannucci G,
    2. Tortorella C,
    3. Rovaris M,
    4. Sormanský poslanec,
    5. Comi G,
    6. Filippi M

    , Prognostická hodnota MR a magnetizačné prenosové zobrazovacie nálezy u pacientov s klinicky izolovanými syndrómami poukazujúcimi na sklerózu multiplex pri prezentácii. Am J Neuroradiol 2000, 21: 1034-1038.

    1. Knecht S,
    2. Breitenstein C,
    3. Bushuven S,
    4. Wailke S,
    5. Kamping S,
    6. Floel A,
    7. Zwitserlood P,
    8. Ringelstein EB

    , Levodopa: rýchlejšie a lepšie slovné učenie u normálnych ľudí. Ann Neurol 2004, 56: 20-26.

    1. Lang PJ,
    2. Bradley MM,
    3. Cuthbert BN

    , Technická správa A-5. Gainesville (FL): Centrum pre výskum v psychofyziológii, University of Florida; 2001. Medzinárodný afektívny obrazový systém (IAPS): návod na obsluhu a afektívne hodnotenia.

    1. Citrón N,
    2. Manahan-Vaughan D

    , Dopamínové receptory D1 / D5 bránia získavaniu nových informácií prostredníctvom dlhodobej potenciacie hipokampu a dlhodobej depresie. J Neurosci 2006, 26: 7723-7729.

    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    , Dopamínovo závislé uľahčenie LTP indukcie v hipokampálnom CA1e vystavením priestorovej novosti. Nat Neurosci 2003, 6: 526-531.

    1. Lisman JE,
    2. Grace AA

    , Hippocampal-VTA loop: riadenie vstupu informácií do dlhodobej pamäte. Neurón 2005, 46: 703-713.

    1. Newman RP,
    2. Weingartner H,
    3. Smallberg SA,
    4. Calne DB

    , Úspešná a automatická pamäť: účinky dopamínu. Neurológia 1984, 34: 805-807.

    1. Opitz B,
    2. Mecklinger A,
    3. Friederici AD,
    4. von Cramon DY

    , Funkčná neuroanatómia spracovania novosti: integrácia výsledkov ERP a fMRI. Cereb Cortex 1999, 9: 379-391.

    1. Otmakhova NA,
    2. Lisman JE

    , Aktivácia dopamínového receptora D1 / D5 zvyšuje magnitúdu včasnej dlhodobej potenciácie na hipokampálnych synapsiách CA1. J Neurosci 1996, 16: 7478-7486.

    1. Packard MG,
    2. Cahill L,
    3. McGaugh JL

    , Amygdala modulácia pamäťových procesov závislých od hipokampu a caudátového jadra. Proc Natl Acad Sci USA 1994, 91: 8477-8481.

    1. Rademacher J,
    2. Engelbrecht V,
    3. Burgel U,
    4. Freund H,
    5. Zilles K

    , Meranie in vivo myelinizácie ľudských tkanív bielej hmoty s magnetizačným prenosom MR. Neuroimage 1999, 9: 393-406.

    1. Raz N,
    2. Rodrigue KM

    , Diferenciálne starnutie mozgu: vzory, kognitívne koreláty a modifikátory. Neurosci Biobehav Rev 2006, 30: 730-748.

    1. Rinne JO,
    2. Lonnberg P,
    3. Marjamaki P

    , Vekovo závislý pokles dopamínových receptorov D1 a D2 v ľudskom mozgu. Brain Res 1990, 508: 349-352.

    1. Ross GW,
    2. Petrovitch H,
    3. Abbott RD,
    4. Nelson J,
    5. Markesbery W,
    6. Davis D,
    7. Hardman J,
    8. Launer L,
    9. Masaki K,
    10. Tanner CM,
    11. et al

    , Parkinsonovské príznaky a hustota neurónov substantia nigra u starších ľudí bez PD. Ann Neurol 2004, 56: 532-539.

    1. Pravidlo RR,
    2. Shimamura AP,
    3. Knight RT

    , Orbitofrontálna kôra a dynamické filtrovanie emocionálnych podnetov. Cogn ovplyvňuje Behav Neurosci 2002, 2: 264-270.

    1. Schiltz K,
    2. Szentkuti A,
    3. Guderian S,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    , Vzťah medzi hipokampálnou štruktúrou a pamäťovou funkciou u starších ľudí. J Cogn Neurosci 2006, 18: 990-1003.

    1. Schott BH,
    2. Seidenbecher CI,
    3. Fenker DB,
    4. Lauer CJ,
    5. Bunzeck N,
    6. Bernstein HG,
    7. Tischmeyer W,
    8. Gundelfinger ED,
    9. Heinze HJ,
    10. Duzel E

    , Dopaminergný stredný mozog sa zúčastňuje na tvorbe epizodickej pamäte u ľudí: dôkaz z genetického zobrazovania. J Neurosci 2006, 26: 1407-1417.

    1. Schultz W

    , Prediktívny signál odmien dopamínových neurónov. J Neurophysiol 1998, 80: 1-27.

    1. Seeman P,
    2. Bzowej NH,
    3. Guan HC,
    4. Bergeron C,
    5. Becker LE,
    6. Reynolds GP,
    7. Bird ED,
    8. Riederer P,
    9. Jellinger K,
    10. Watanabe S,
    11. et al

    , Dopamínové receptory ľudského mozgu u detí a dospelých. Synapse 1987, 1: 399-404.

    1. Seppi K,
    2. Schocke MF

    , Aktualizácia konvenčných a pokročilých zobrazovacích techník magnetickej rezonancie v diferenciálnej diagnostike neurodegeneratívneho parkinsonizmu. Curr Opin Neurol 2005, 18: 370-375.

    1. Sneh BJ,
    2. Tooyama I,
    3. McGeer EG,
    4. Yamada T,
    5. Calne DB,
    6. Takahashi H,
    7. Kimura H

    , Štúdie humánnej pozitrónovej emisnej tomografie [18F] fluorodopy korelujú s počtom a hladinami dopamínových buniek. Ann Neurol 1993, 34: 324-330.

    1. Soltani M,
    2. Knight RT

    , Neurálny pôvod P300. Crit Rev Neurobiol 2000, 14: 199-224.

    1. Strange BA,
    2. Dolan RJ

    , Adaptívne predné hipokampálne reakcie na podivné podnety. bájna morská príšera 2001, 11: 690-698.

    1. Szentkuti A,
    2. Guderian S,
    3. Schiltz K,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    , Kvantitatívne MR analýzy hipokampu: nešpecifické metabolické zmeny starnutia. J Neurol 2004, 251: 1345-1353.

    1. Traboulsee A,
    2. Dehmeshki J,
    3. Brex PA,
    4. Dalton CM,
    5. Chard D,
    6. Barker GJ,
    7. Závod GT,
    8. Miller DH

    , MTR histogramy normálne sa vyskytujúceho mozgového tkaniva v klinicky izolovaných syndrómoch svedčiace pre MS. Neurológia 2002, 59: 126-128.

    1. Weisz J,
    2. Czigler I.

    , Vek a novosť: mozgové potenciály súvisiace s udalosťami a autonómna aktivita. psychofyziológia 2006, 43: 261-271.

    1. Wittmann BC,
    2. Schott BH,
    3. Guderian S,
    4. Frey JU,
    5. Heinze HJ,
    6. Duzel E

    , Aktivácia dopamínergného stredného mozgu súvisiaca s odmenou FMRI súvisiaca s odmenou je spojená so zvýšenou tvorbou dlhodobej pamäte závislej od hipokampu. Neurón 2005, 45: 459-467.

    1. Wolff SD,
    2. Balaban RS

    , Kontrast magnetizačného prenosu (MTC) a relaxácia protónov tkanivovej vody in vivo. Magn Reson Med 1989, 10: 135-144.

    1. Wright CI,
    2. Veta MM,
    3. Williams D,
    4. Rauch SL,
    5. Albert MS

    , Nové strašné tváre aktivujú amygdalu u zdravých mladých a starších dospelých. Starnutie neurobiolu 2006, 27: 361-374.

    1. Yamaguchi S,
    2. Hale LA,
    3. D'Esposito M,
    4. Knight RT

    , Rýchle predchodovo-hipokampálne návyky na nové udalosti. J Neurosci 2004, 24: 5356-5363.

    1. Yesavage JA,
    2. Brink TL,
    3. Rose TL,
    4. Lum O,
    5. Huang V,
    6. Adey M,
    7. Leirer VO

    , Vývoj a validácia skríningovej škály geriatrickej depresie: predbežná správa. J Psychiatr Res 1982, 17: 37-49.

  • Články citujúce tento článok