Detekcia novinky závisí od dopaminergnej signalizácie: dôkazy o vplyve apomorfínu na novinku N2 (2013)

PLoS One. 2013; 8 (6): e66469.

Publikované online 2013 Jun 20. doi:  10.1371 / journal.pone.0066469

Mauricio Rangel-Gomez,1,* Clayton Hickey,1 Therese van Amelsvoort,2 Pierre Bet,3 a Martijn Meeter1

Stefano L. Sensi, editor

Tento článok bol citované iné články v PMC.

Prejsť na:

abstraktné

Napriek mnohým výskumom zostáva nejasné, či je dopamín priamo zapojený do detekcie novosti alebo hrá úlohu pri organizovaní následnej kognitívnej reakcie. Táto nejednoznačnosť pramení čiastočne zo spoliehania sa na experimentálne návrhy, kde sa manipuluje s novinkou a následne sa pozoruje dopaminergná aktivita. Prijímame alternatívny prístup: manipulujeme aktivitu dopamínu apomorfínom (agonista D1 / D2) a merame zmenu neurologických indexov spracovania novosti. V oddelených sedeniach s liečivom a placebom účastníci dokončili úlohu von Restorff. Apomorfín zrýchlil a potencoval novinkou vyvolanú N2, zložku Event-Related Potential (ERP), ktorá sa zameriavala na indexovanie skorých aspektov detekcie novosti, a spôsobila, že sa lepšie pripomínajú slová typu „nové písmo“. Apomorfín tiež znížil amplitúdu novosti P3a. Zdá sa teda, že zvýšenie aktivácie receptora D1 / D2 potencuje nervovú citlivosť na nové stimuly, čo spôsobuje, že tento obsah je lepšie kódovaný.

úvod

Schopnosť odpovedať presne a rýchlo na nové stimuly závisí od kaskády neurologických mechanizmov, ktoré sú základom vnímania, pozornosti, učenia a pamäti. [1], Hoci novosť podnetu získala veľa štúdií, stále nie je isté, ako sa objavuje novosť, ktoré štruktúry sú zapojené a aké systémy neurotransmiterov zasahujú.

Event-Related Potential (ERP) markery sú ideálne vhodné na pochopenie neuromodulačných mechanizmov spracovania novosti. Nové stimuly zvyčajne vyvolávajú dve ERP zložky za sebou: predná novinka N2 (N2b v Pritcharde a kolegovia [2] delenie N2) a P3, spojené s pridelením pozornosti novému stimulu [3], [4], Zdá sa, že N2 vo všeobecnosti odráža spracovanie, ktoré je súčasťou automatickej detekcie a rozpoznávania nových podnetov [5], [6]a zložka je značne redukovaná po jedinom opakovaní nového stimulu [7], Bol rozložený do troch podkomponentov: N2a, N2b a N2c [2], Zodpovedajú negativite nesúladu (N2a), prednému N2 alebo novinke N2 (N2b) a zadnému N2 (N2c; [8]). N2a / mismatch negativita má fronto-centrálnu maximálnu distribúciu a predpokladá sa, že odráža automatickú nervovú odozvu na sluchový odľahčovač [9], [10], zatiaľ čo N2b obyčajne predchádza zložku P3a a je bežne vyvolaná vo vizuálnej podivnej úlohe [11], [12], Druhá zložka je považovaná za poloautomatickú, pretože je vyvolaná podivnými stimulmi bez ohľadu na význam úlohy [5], [6], N2c, ktorý bežne predchádza komponentu P3b, je priradený k úlohám klasifikácie [13].

Zložka P3 bola tiež rozdelená do dvoch čiastkových zložiek: fronto-centrálny P3a (alebo novinka P3) a centro-parietálny P3b. P3a sa spája s hodnotením nových stimulov pre následný behaviorálny účinok a predpokladá sa, že je ukazovateľom mechanizmu vedomého prepínania pozornosti. [14] a prípadne index rozptyľovania [15], P3b je skôr indexovací proces, ktorý súvisí s rozpoznávaním významu a významu stimulu [4], [7], V súlade s tým je P3b zosilnený pre stimuly, ktoré súvisia s neskoršími rozhodnutiami alebo odpoveďami [16].

Niekoľko farmakologických štúdií použilo N2 a P3 na skúmanie molekulárneho základu detekcie novosti, väčšinou s liekmi, ktoré ovplyvňujú široké spektrum neurotransmiterov. Soltani a Knight [17]v prehľadnom prehľade literatúry naznačujú, že amplitúda P3u vyvolaného podivým podaním závisí od pôsobenia niekoľkých monoamínov, najmä dopamínu a norepinefrínu. V súlade s tým Gabbay a kolegovia [18] zistili, že d-amfetamín, neselektívny agonista dopamínu a norepinefrínu, mení P3a, N100 a reaktivitu preorientovania negativity (RON) na nové stimuly. Účastníci s preferenciou pre d-amfetamín predstavovali väčšiu amplitúdu P3a, zníženú amplitúdu N100 a zníženú amplitúdu RON po d-amfetamíne v porovnaní s účastníkmi bez uprednostňovania lieku.

Špecifickejšie farmakologické intervencie sa použili pri výskume na zvieratách alebo v štúdiách, v ktorých sa pacienti testujú v podmienkach na a mimo liečby. Pri schizofrénii, ktorá je spojená s dysfunkciami v dopamínovom systéme, je negativita na nesúlad (MMN) znížená, keď pacienti dostávajú neuroleptickú liečbu, ktorá blokuje dopaminergné cesty. [19], V štúdii s pacientmi s Parkinsonovou chorobou (PD) podávanie L-Dopy alebo dopaminergných agonistov nezmenilo preferencie novosti, ako sa hodnotilo trojčlennou úlohou banditov. Tento nález je však ťažké interpretovať kvôli komorbidite vo vzorke, ktorá zahŕňala pacientov s impulzívnym kompulzívnym správaním. [20].

Ďalšie štúdie využívali korelačný prístup, v ktorom sa aktivácia v určitých oblastiach a polymorfizmy génov neurotransmiterov spájajú s indexmi spracovania novosti. Údaje o funkčnom zobrazovaní pomocou magnetickej rezonancie (fMRI) ukazujú novo vyvolanú aktivitu v mezolimbických oblastiach bohatých na dopamín, ako je substantia nigra a ventrálna tegmentálna oblasť. [21], Zistilo sa, že polymorfizmy génov súvisiacich s dostupnosťou dopamínu (COMT) a hustotou receptorov D2 (ANKK1) modulujú spracovanie novosti tak, že vyššia amplitúda P3a súvisí s rovnováhou týchto dvoch premenných [22], Gény kódujúce dopaminergné transportéry (DAT1) boli tiež zahrnuté do detekcie novosti úlohy. [23], Tieto štúdie naznačujú, že vyššia dopaminergná dostupnosť zlepšuje detekciu a ďalšie spracovanie nových stimulov. Okrem toho amplitúda P3a sa znižuje, keď sú hladiny dopamínu nízke, ako ukazujú štúdie s pacientmi s Parkinsonovou chorobou. [24], [25].

Avšak v nedávnej revízii Kenemans a Kähkönen [26] naznačujú, že účinok dopamínovej manipulácie na zložky súvisiace s novinkami, ako MMN a P3, je slabý a že hlavným účinkom dopamínu je skôr subkortikálne spracovanie súvisiace s monitorovaním konfliktov. Títo autori tiež naznačujú, že účinok dopamínu je závislý od receptora a že agonizmus receptorov D1 / D2 sa podieľa na urýchľovaní percepčných procesov.

Hoci vyššie uvedené dôkazy naznačujú funkciu dopamínu pri spracovaní noviniek, presná povaha tejto úlohy zostáva nejasná. To môže byť, že dopamín pôsobí na vytvorenie nervového citlivosť k novým stimulom, a tým zohráva dôležitú úlohu pri detekcii novosti [27], Alternatívne môže nová aktivita indukovaná v dopaminergných oblastiach mozgu odrážať nasledujúce reakcia nové stimuly, indexovanie kognitívnej odozvy na environmentálne udalosti, ktoré budú pravdepodobne relevantné pre správanie [28].

V tejto štúdii sme manipulovali dopamínový systém podávaním agonistu D1 / D2 apomorfínu a meraním nových ERP zložiek. Tento prístup nám umožňuje oddeliť úlohu dopamínu pri spracovaní novosti [29], [30], Účastníci absolvovali dve experimentálne relácie, jednu po podaní apomorfínu a jednu po podaní fyziologického roztoku. Aby sme zistili, že D1 / D2 receptor je zapojený do spracovania novosti, účastníci v každej relácii dokončili úlohu von Restorff, zatiaľ čo bol zaznamenaný elektroencefalogram. V tejto úlohe účastníci preštudujú zoznam slov, z ktorých niektoré vyniknú jedinečným písmom a farbou. Tie sú potom lepšie zapamätané [31] z dôvodu ich relatívnej novosti [32].

Doterajšie štúdie ERP o spracovaní noviniek skôr využívali paradigmy „čudáka“ než úlohu von Restorff. Pri štandardnej nepárovej úlohe sa hodnotí fyziologická odpoveď na občasné neštandardné podnety. Táto úloha vyžaduje od účastníkov, aby odpovedali na konkrétny cieľ, ktorý je prezentovaný v slede podnetov, ktorý obsahuje aj zriedkavé a na úlohu nepodstatné nové podnety. Menej častú von Restorffovu úlohu sme použili z dvoch dôvodov. Po prvé, poskytuje behaviorálny index spracovania noviniek, konkrétne rýchlosti vyvolania nových stimulov. Po druhé, zmeny v stiahnutí vyvolané novinkou predstavujú mieru vplyvu novosti na pamäť a učenie. Ako bolo uvedené vyššie, súčasná štúdia bola motivovaná myšlienkou, že dopamín môže ovplyvňovať učenie prostredníctvom svojej úlohy pri detekcii noviniek, a naším základným záujmom je, ako novinka ovplyvňuje učenie a pamäť. Preto sme sa rozhodli použiť úlohu, ktorá umožní pohľad na to, ako novinka ovplyvňuje tieto nasledujúce kognitívne procesy (pozri tiež [33], [34].).

Ak aktivácia receptora dopamínu D1 / D2 zvyšuje citlivosť mozgu na novosť, naše očakávanie bolo, že stimulácia dopamínových receptorov spôsobená apomorfínom by vytvorila väčšiu novosť N2 k novým slovám písma. Ak je dopamín skôr zapojený do následnej kognitívnej reakcie, malo by sa to prejaviť v neskorších zložkách, ako je P3a, ale N2 by nemal byť ovplyvnený.

výsledky

Behaviorálne údaje

Obrázok 1 predstavuje presnosť pripomenutia ako funkciu novosti písma (román / štandard) a stavu lieku (apomorfín / placebo). Priemerná presnosť v liekových podmienkach pre nové slová bola 30.2% a pre štandardné slová 27.3%. Štatistická analýza mala formu analýzy rozptylu opakovaných meraní (RM ANOVA) s faktormi pre novosť a stav lieku. Toto neodhalilo žiadny hlavný účinok stavu lieku (F1,25 = 2.27, p = 0.143), žiadny hlavný účinok novinky (F1,25 = 2.02, P = 0.174), ale kriticky interakcia medzi faktormi (F1,25  = 4.32, p = 0.048). Následné kontrasty preukázali, že výkonnosť slov nového písma bola lepšia ako výkonnosť slov štandardného písma v apomorfínovom stave (t25 = 2.61, p = 0.015), ale v prípade placeba nebol žiadny rozdiel v stiahnutí medzi novým písmom a štandardnými slovami (t25 = 0.12, P = 0.913). Upozorňujeme, že štatistické hodnoty pre tieto plánované kontrasty odrážajú surové, neopravené hodnoty.

Obrázok 1 

Údaje o správaní. Presnosť (%) je prezentovaná v osi y a stĺpce sú vynesené pre nové a štandardné stimuly, a to ako pod apomorfínom, tak aj placebom.

Údaje o ERP

Ako štandardné písmo slová nevyvolali jasné N2 (pozri pravý panel Obrázok 2) sme identifikovali komponent N2 na základe odpovede na nové podnety fontu (viď Obrázok 2). V súlade s existujúcou literatúrou [6], N2 bol maximálny na fronto-centrálnych miestach elektród zhruba zodpovedajúcich Fz a FCz v konvencii 10 – 10 elektród. Pozemky uvedené v Obrázok 2 odrážajú potenciály zaznamenané pri elektródach stredovej čiary približne ekvivalentné elektródam Fz a Cz systému elektród 10 – 10.

Obrázok 2 

ERP vyvolané novými a štandardnými stimulmi po podaní apomorfínu a placeba, pri elektródach Fz a Cz.

Ako je znázornené na ľavom hornom paneli Obrázok 2, N2 pozorovaný v stave apomorfínu bol ako skorší, tak väčší, keď bol vyvolaný slovami nového písma. N2 sa prekrýva so súbežným pozitívnym komponentom, P2, ktorý sám vrcholí okolo 180 ms. Avšak topografická distribúcia a pozorované rozdiely latencie medzi stavmi liečiva a placeba poukazujú na špecifickú moduláciu N2.

Začali sme štatistickú analýzu testovaním spoľahlivosti posunu latencie N2. Toto bolo dosiahnuté použitím jackknifed bootstrap procedúry, v ktorej N2 latencia nástupu bola definovaná ako moment, keď táto zložka dosiahla 50% svojej maximálnej amplitúdy (pozri [35]) Táto analýza ukázala, že nástup N2 je skôr v stave apomorfínu (166 ms) ako v stave placeba (176 ms; t25 = 2.19, p = 0.041).

Vzhľadom na tento model je naša analýza amplitúdy N2 založená na rôznych latenčných intervaloch pre podmienky apomorfínu a placeba. Pre každú podmienku sme vypočítali priemernú amplitúdu pozorovanú v intervale 20 ms centrovanom na vrchole N2 [36], N2 pre stav apomorfínu bol definovaný ako priemerná amplitúda medzi 156 a 176 ms a pre placebo podmienky medzi 166 a 186 ms. Výsledky ukázali spoľahlivo väčší N2 v reakcii na nové fonetické stimuly v apomorfíne ako v placebovom stave (t25 = 2.88, p = 0.008). Pozri Tabuľka 1.

Tabuľka 1 

Opis kontrolného experimentu, navrhnutého na testovanie účinku veľkosti na vyjadrenie ERP komponentov prezentovaných v tomto dokumente.

Nepozorovali sme žiadne rozdiely v amplitúde P3a vyvolané liekmi (∼250 – 350 ms. Post-stimula). Naproti tomu P3b vyvolaný novými slovami písma sa javí menší v stave apomorfínu (horný ľavý panel Obrázok 2). Maximálna amplitúda P3b bola pozorovaná na miestach zadných elektród a štatistická analýza bola preto založená na priemernom potenciáli pozorovanom z post-stimulu 350 – 450 ms na elektróde umiestnenej na pozícii zodpovedajúcej značke Cz v zostave 10 – 10. Táto analýza odhalila spoľahlivý pokles amplitúdy P3b vyvolaný novými slovami písma v stave apomorfínu v porovnaní s placebom (t25 = 2.37, p = 0.026).

Diskusia

Skúmali sme úlohu aktivácie dopamínového D1 / D2 receptora pri spracovaní nových stimulov. Po podaní agonistu D1 / D2 apomorfín mali účastníci vykonanú pamäťovú úlohu zahŕňajúcu prezentáciu nových slovných podnetov. EEG bol zaznamenaný, zatiaľ čo účastníci dokončili úlohu a izolovali sme novo vyvolané predné komponenty N2 a P3a ERP.

Vzhľadom k tomu, že predný N2 súvisí s detekciou novosti podnetu [5], [6]a má sa za to, že indexuje aktivitu siete detekcie novosti, ktorá sa nachádza prevažne v frontálnom kortexe [37], [38]môže byť použitý ako index detekcie novosti v kontexte farmakologického zásahu, ktorý ovplyvňuje dopamínový systém. Existujúce práce naznačujú, že dopamín sa podieľa na odhaľovaní novosti [23]a konkrétne s rýchlosťou vnímania [26], Ak aktivácia receptora D1 / D2 hrá rozhodujúcu úlohu pri detekcii novosti, naše očakávanie bolo, že apomorfín by mal mať výrazný vplyv na predný N2. V súlade s tým bola táto zložka spoľahlivo väčšia a skôr v stave apomorfínu.

Dôležité je, že vplyv apomorfínu na predný N2 identifikovaný v našej štúdii kontrastuje s účinkami apomorfínu pozorovaného v skoršej práci. Napríklad v Ruzicka et al. [29] podávanie apomorfínu pacientom s Parkinsonovou chorobou spôsobilo, že N2 a P3 vyvolané sluchovými cieľovými stimulmi boli menšie a neskoršie ako tie, ktoré sa vyvolali v podmienkach mimo liečby. Ružička a kol. dospel k záveru, že apomorfín spomaľuje kognitívne procesy, ktoré sú základom diskriminácie a kategorizácie (pozri tiež [29], [39], [40]), čo sa pozoruje po podaní levodopy u pacientov s Parkinsonovou chorobou (napr. [41)]. V tejto súvislosti je rýchlosť a amplifikácia N2 zjavná v našich výsledkoch zarážajúca: zdá sa, že apomorfín má účinok špecificky na N2 indukovaný novinkami, ktorý je priamo oproti všeobecnému spomaleniu pozorovanému v zložkách N2 a P3 v predchádzajúcich štúdiách.

V súlade s touto predchádzajúcou prácou demonštrujúcou všeobecne rušivý účinok apomorfínu sme zistili rozsiahle zníženie amplitúdy P3 - najmä v prípade P3b - keď boli účastníci pod vplyvom drogy (pozri Obrázok 2). Tieto výsledky sú v rozpore s predchádzajúcimi genetickými dôkazmi, ktoré súvisia so zvýšenou dopaminergnou aktivitou so zvýšenou amplitúdou P3a [42], Na prvý pohľad to môže naznačovať negatívny vplyv lieku na pozorné a mnemotechnické mechanizmy indexované P3. Avšak v súlade s inými zisteniami v literatúre [40]naše výsledky nepreukázali žiadny vzťah medzi variabilitou P3 indukovanou katecholomínom a behaviorálnym výkonom. Apomorfín mal v skutočnosti spoľahlivo prospešný vplyv na spomienkové slová.

Tento vzorec nám naznačuje, že variácie v pripomínaní slov nového písma - von Restoffov efekt - sa odrážajú v prednom N2, nie v P3, a teda odrážajú skôr zmenu neurálnej citlivosti na novosť než následné kognitívne procesy. To je v súlade so súborom zistení z našej laboratória, ktoré ukazujú disociáciu medzi amplitúdou P3 a pravdepodobnosťou, že bude vyvolané slovo nového písma [43], Zjavná neprítomnosť akéhokoľvek účinku lieku na P3u by mohla alternatívne odrážať kombinovaný vplyv dvoch súbežných vplyvov lieku: na jednej strane môže apomorfín pôsobiť na zvýšenie amplitúdy P3a zvýšením citlivosti na novosť (ako to naznačujú súčasné výsledky N2), iný apomorfín môže pôsobiť na zníženie amplitúdy P3a prostredníctvom jej širšieho negatívneho vplyvu na amplitúdu ERP zložiek.

Ako bolo uvedené vyššie, existujúce práce naznačujú, že apomorfín má všeobecne rušivý vplyv na kogníciu, ale naše výsledky jasne ukazujú, že uľahčuje nové detekčné mechanizmy indexované predným N2. To je v súlade s myšlienkami Redgrave a Gurney [27], ktorí tvrdia, že nové neočakávané podnety spôsobujú rýchle a automatické uvoľňovanie dopamínu. Úlohou tohto uvoľnenia by bolo senzibilizovať ďalšie mozgové oblasti na výskyt novej environmentálnej konfigurácie a uľahčiť učenie oboch týchto stimulov a reakcií, ktoré mohli spôsobiť ich výskyt. Novinka sa týmto spôsobom stáva kľúčom k plasticite správania - prostredníctvom dopamínu pripravuje pôdu pre učenie.

Ako je zrejmé z Obrázok 2, zložka N2 pozorovaná v tejto štúdii sa prekrýva so zložkou P2 ERP a naše výsledky preto môžu odrážať kombináciu účinkov na tieto dve zložky. N2 aj P2 sa vyskytujú v rovnakom intervale latencie a je ťažké ich rozlíšiť (okrem polarity), pretože sú do značnej miery citlivé na rovnaké experimentálne manipulácie a majú topografiu. Zdá sa, že odrážajú aktivitu vo fyzicky blízkych generátoroch, ak nie v tých istých mozgových štruktúrach (ako by bolo možné, ak by bol rozdiel polarity spôsobený kortikálnym skladaním).

Je však veľmi nepravdepodobné, že by zmeny v službe P2 mohli zodpovedať len za naše výsledky. Po prvé, amplitúda P2 vyvolaná štandardnými fontami nebola ovplyvnená apomorfínom, čo je v súlade s existujúcimi výsledkami naznačujúcimi, že P2 je skôr citlivý na relevantnosť úloh ako na novosť. [44], Po druhé, je nepravdepodobné, že by pozorovaný posun latencie N2 mohol byť vytvorený zmenou v P2. N2 je relatívne vysokofrekvenčná zložka v tomto súbore údajov, zatiaľ čo P2 má nižšiu frekvenciu (a sumarizuje sa s P3a). Je nepravdepodobné, že by zmena v tomto nízkofrekvenčnom komplexe s kladnou polaritou vytvorila posun vo vysokofrekvenčnom vrchole N2.

Navrhujeme, aby súčasné výsledky odrážali variácie v prednom N2, ale alternatívnou interpretáciou môže byť, že naša experimentálna manipulácia ovplyvňuje negativitu nesúladu [45], [46], Predchádzajúce štúdie však naznačujú, že dopamín nemá žiadny vplyv na tvorbu alebo moduláciu MMN [47], Okrem toho sa zdá, že generátory vizuálneho MMN sú umiestnené v zadnej kôre, s maximom nad okcipitálnymi oblasťami [48] skôr ako na predných miestach evidentných v našich výsledkoch.

Preto sme dospeli k záveru, že apomorfín má vplyv na spracovanie novosti, ako je indexované v prednom N2. Všeobecne sa predpokladá, že apomorfín má agonistický účinok na receptory D1 / D2, čo je v súlade s myšlienkou, že zvýšená aktivita v dopamínovom systéme môže byť spojená so zvýšenou citlivosťou na nové stimuly. K tejto myšlienke však musia byť pripojené dve výhrady. Po prvé zostáva nejasné, či apomorfín pri nízkych dávkach pôsobí ako agonista alebo skôr ako účinný antagonista prostredníctvom svojho vplyvu na autoreceptory. [49], [50], Tento potenciálny antagonistický účinok bol navrhnutý ako vysvetlenie škodlivých kognitívnych účinkov u pacientov s Parkinsonovou chorobou [51], [52], ale musí byť ešte presvedčivo preukázaná. V našej štúdii nemal apomorfín žiadny účinok na základnú pamäť, ale selektívne zlepšil pamäť pre nové stimuly. Myšlienka, že by dopamínový antagonista vytvoril tento model, je ťažké zosúladiť s akýmkoľvek súčasným teoretickým výkladom. Naopak, ak tento apomorfín pôsobil ako agonista, toto zlepšenie správania je vysoko konzistentné s myšlienkou, že dopamín je zapojený do detekcie novosti.

Po druhé, náš výklad je založený na myšlienke, že centrálna experimentálna manipulácia je novinkou stimulov. Slová nového písma sa tiež líšili od štandardných slov písma vo fyzických vlastnostiach farby, veľkosti a typu písma, ktoré by teoreticky mohli hrať úlohu aj pri generovaní odpovedí analyzovaných tu. Nie je však pravdepodobné, že by tieto fyzikálne vlastnosti vyvolali reakcie, ako sú N2 a P3a, a to bolo kontrolované v prípade veľkosti v kontrolnom experimente. Okrem toho variácia v týchto typoch stimulačných znakov nevykazuje žiadnu koreláciu so zmenami aktivity jadier stredného mozgu bohatého na dopamín [53].

Na záver, naše výsledky ukazujú, že podávanie agonistu D1 / D2 apomorfínu viedlo k zlepšenej detekcii stimulov s novou farbou, fontom a veľkosťou, čo sa prejavilo v skoršom nástupe a zvýšenej amplitúde prednej zložky N2 ERP. Podľa našich vedomostí je to prvá štúdia, ktorá ukazuje, že aktivácia receptorov D1 / D2 selektívne zvyšuje citlivosť mozgu na novosť. Úlohou tejto zvýšenej citlivosti by mohlo byť uľahčenie učenia sa nových konfigurácií stimulov a odpovedí s nimi spojených. V súlade s tým sme zistili, že nové objekty sú lepšie pripomenuté po aktivácii receptora D1 / D2.

Experimentálny postup

účastníci

Dvadsaťšesť zdravých dobrovoľníkov s normálnym alebo korigovaným zrakom bolo prijatých zo študentskej populácie univerzity VU v Amsterdame. Žiadny z účastníkov neuviedol žiadnu známu neurologickú alebo psychiatrickú patológiu. Všetci účastníci dali písomný informovaný súhlas a dostali € 150 za účasť v štúdii plus kompenzáciu za cestovné náklady. Skupina účastníkov bola zložená z 17 samíc a 9 samcov s vekom od 18 do 32 rokov (priemer, 22 yr; sd, 3.9 yr). Dvadsaťtri účastníkov bolo pravou rukou. Štúdia bola vykonaná v súlade s Helsinskou deklaráciou a schválená etickou komisiou Univerzity VU v Amsterdame.

Farmakologická intervencia

Účastníci boli testovaní raz po subkutánnom podaní apomorfínu a raz po placebe, dvojito zaslepení. Tieto dve testovacie relácie boli naplánované na jeden týždeň, aby sa znížili prenosové efekty, a poradie zasadnutí bolo vyvážené medzi účastníkmi.

V relácii apomorfínu bol liek podávaný certifikovaným výskumníkom v pomere 0.005 mg / kg. Apomorfín bol získaný od firmy Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (obchodný názov Apo-Go). V placebovej relácii bol fyziologický roztok podávaný rovnakým spôsobom a objemom. Dávky apomorfínu a fyziologického roztoku boli výskumnému pracovníkovi dodané v nerozoznateľných injekčných ihlách s kódovaním, ktoré si lekárni ponechali.

Tridsať minút pred podaním tak apomorfínu, ako aj placeba účastníci dostali perorálnu dávku 40 mg domperidónu, antagonistu D2, ktorý selektívne ovplyvňuje periférny nervový systém (pozri tiež [52]). Domperidón bol získaný v perorálnych tabletách s obsahom 10 mg od spoločnosti Johnson & Johnson (obchodný názov Motilium) a bol podávaný na potlačenie známych vedľajších účinkov agonistov D2, medzi ktoré patrí nevoľnosť a somnolencia. [54], Účastníci 11 však po podaní apomorfínu hlásili nevoľnosť a somnolenciu. V súlade s existujúcou prácou využívajúcou túto kombináciu liekov [52], [55]tieto vedľajšie účinky boli krátkodobé, vo všeobecnosti netrvali dlhšie ako 15 minút a účastníci po tomto intervale hlásili, že sú pohotoví a pripravení na úlohy.

Postup a stimuly

Obrázok 3 ukazuje schematické znázornenie testovacej relácie. Pretože apomorfín má 40 až 50 minútový vzostup, testovanie začalo štyridsať minút po injekcii [52], [55], Použili sme modifikovanú verbálnu učebnú úlohu von Restorff, v ktorej sa študujú a neskôr spomínajú slová prezentované v štandardnom písme a slová prezentované v novom písme. Slová nového písma sa zvyčajne zapamätajú lepšie ako slová štandardného písma [31], Schematické znázornenie úlohy je zobrazené v Obrázok 3, Skladala sa z fázy štúdie, fázy stiahnutia z obehu a fázy konečného rozpoznávania, ale výkonnosť počas záverečnej fázy rozpoznávania bola na úrovni stropu a nižšie sú uvedené len výsledky z fázy stiahnutia.

Obrázok 3 

Schematické znázornenie testovacej relácie a úlohy (výrez).

Počas študijnej fázy boli účastníci prezentovaní so zoznamom konkrétnych podstatných mien 80 v angličtine, pričom dĺžka slov sa líšila medzi znakmi 5 a 10. Použili sa dva samostatné zoznamy, jeden pre každú testovaciu reláciu, pričom poradie týchto zoznamov bolo vyvážené medzi subjektmi. Slová boli tie, ktoré zamestnávali Van Overschelde a kolegovia [56], doplnené pomocou slovníka.

Slová v každom zozname boli prezentované buď v štandardnom písme (inštancie Courier New, inštancie 60) alebo nové písmo (inštancie 20). Slová nového písma mali premenlivú farbu (jedna z desiatich možných farieb, pričom každá farba sa v zozname opakovala dvakrát), premenlivé písmo (jedinečné pre každé nové slovo v zozname) a väčšia veľkosť.

Každý zoznam bol zobrazený dvakrát v každej testovacej relácii, bez zmeny v poradí, písme alebo farbe a účastníci si po prvej prezentácii urobili krátku prestávku. Slová boli prezentované v strede šedej obrazovky (veľkosť 21 ″) umiestnenej pred objektom 80 cm, takže štandardné slová (veľkosť písma 17) odčítali 2.5 až 5 stupňov zorného uhla v závislosti od dĺžky slova a románu slová (veľkosť písma 30) 5.7 až 9.6 stupňov zorného uhla.

Každá štúdia začala prezentáciou fixačného kríženia pre náhodný interval 400 na 500 ms (rovnomerná distribúcia). Slovo bolo následne prezentované v strede obrazovky a zostalo viditeľné pre 3500 ms.

Vo fáze štúdie boli účastníci poučení, aby sa naučili slová. V stiahnutej fáze boli účastníkom poskytnuté podnety pre 40 predtým naučených slov (20 nové slová a náhodné 20 štandardných slov - nie všetky štandardné slová boli skrátené, aby sa skrátilo trvanie úlohy). Cues sa skladali z prvých dvoch písmen každého slova, prezentovaných jeden po druhom v náhodnom poradí a účastníci doplnili študované slovo napísaním zvyšných písmen. Každé zo študovaných slov malo jedinečnú kombináciu prvých dvoch písmen.

Okrem vizuálnych slovných podnetov bol počas fázy štúdie prezentovaný sluchový stimul po vizuálnom nástupe každého slova po intervale. Interval medzi vizuálnym a sluchovým nástupom bol náhodne vybraný z rovnomernej distribúcie 817 do 1797 ms. Zvuky boli dvoch typov; buď štandardný tón „pípnutia“ (2.2 KHz, 300 ms), ktorý bol prezentovaný v 58 zo skúšok 80, alebo skúšobný zvukový klip (300 ms), ktorý bol prezentovaný v 22 štúdiách 80. Medzi sluchovými podnetmi a vizuálnymi slovami nebol žiaden vzťah a účastníci boli poučení, aby zvuky ignorovali. Sluchové podnety boli zahrnuté do experimentálneho dizajnu, aby poskytli nezávislé meranie spracovania novosti, ale v súlade s ďalšími následnými výsledkami z nášho laboratória neexistovali žiadne dôkazy v údajoch o diferenciálnom spracovaní štandardných tónov a jedinečných zvukových klipov a táto manipulácia je nie sú ďalej diskutované.

Záznamy EEG a analýza dát

EEG bol zaznamenaný z miest skalpu 128 pomocou systému BioSemi Active2 (BioSemi, Amsterdam, Holandsko). Elektródy boli umiestnené podľa radiálnej zostavy ABC BioSemi. Z elektród 2 umiestnených na 1 cm bol navyše zaznamenaný vertikálny elektrookulogram (EOG). laterálne k vonkajšiemu kanylu každého oka, bol zaznamenaný horizontálny EOG z elektród 2 umiestnených nad a pod pravým okom a referenčné signály boli zaznamenané z elektród umiestnených nad pravým a ľavým mastoidom. Vzorkovacia frekvencia bola 512 Hz. Biosemi je zosilňovač poháňaný pravou nohou namiesto tradičného diferenciálneho zosilňovača EEG, a preto nevyužíva zemné elektródy.

Analýza sa uskutočnila s EEGlab [57] a vlastné písané skripty Matlab. EEG dáta boli re-odkazoval sa na priemer signálu z dvoch elektród mastoidu, resampled na 500 Hz, digitálne filtrované (0.05-40 hz; konečný impulz najmenej-kvadrát s prechodom 6 db 0.01 hz. Pre low-pass filter a prechod 6 db pre 2 hz. pre vysokopriepustný filter) a bazálny na 100 ms intervale pred nástupom stimulu.

Analýza nezávislých komponentov bola vypočítaná z epochovaných dát, ktoré sa zrútili naprieč podmienkami [58], [59], Komponenty účtujúce mrknutie artefaktov boli manuálne identifikované a odstránené z údajov a štúdie, ktoré ukázali podstatné svalové artefakty, boli tiež identifikované a odmietnuté z ďalšej analýzy (prah pre odmietnutie bol nastavený na 100 / -100 uV). To viedlo k odmietnutiu približne 5% údajov na subjekt a následné analýzy sú založené na priemerných hodnotách a.) 37 nových štúdií v stave liečiva, b.) 38 nové štúdie v podmienkach placeba, c. Štandardné štúdie 112 v stave liečiv a d) štandardné štúdie 116 v stave placeba.

Vyhlásenie o financovaní

MM je finančne podporovaný grantom VIDI 452-09-007 od NWO. CH je finančne podporený grantom VENI 016-125-283 od NWO. Poskytovatelia nemali žiadnu úlohu pri navrhovaní štúdií, zbere údajov a analýze, rozhodnutí o publikovaní alebo príprave rukopisu.

Referencie

1. Ranganath C, Rainer G (2003) Neurónové mechanizmy na detekciu a zapamätanie si nových udalostí. Nat Rev Neurosci 4: 193 – 202 [PubMed]
2. Pritchard W, Shappell S, Brandt M (1991) Psychofyziológia N200 / N400: Prehľad a klasifikácia. In: Jennings J, Ackles P, redaktori. Pokroky v psychofyziológii: Výročný výskum. Londýn: Jessica Kingsleyová. 43-106.
3. Spencer KM, Dien J, Donchin E (1999) Komponentová analýza ERP vyvolaná novými udalosťami s použitím súboru hustých elektród. Psychofyziológia 36: 409 – 414 [PubMed]
4. Squires NK, Squires KC, Hillyard SA (1975) Dve odrody pozitívnych vĺn s dlhou latenciou vyvolané nepredvídateľnými sluchovými stimulmi u človeka. Elektroencephalogr Clin Neurophysiol 38: 387 – 401 [PubMed]
5. Daffner KR, Mesulam MM, Scinto LF, Calvo V, Faust R a kol. (2000) Elektrofyziologický index neznámeho stimulu. Psychofyziológia 37: 737 – 747 [PubMed]
6. Tarbi EC, Sun X, Holcomb PJ, Daffner KR (2010) Prekvapenie? Včasné spracovanie vizuálnej novosti nie je ovplyvnené pozornosťou. Psychofyziológia 48: 624 – 632 [Článok bez PMC] [PubMed]
7. Ferrari V, Bradley MM, Codispoti M, Lang PJ (2010) Detekcia novosti a významu. J Cogn Neurosci 22: 404 – 411 [Článok bez PMC] [PubMed]
8. Folstein JR, Van Petten C (2008) Vplyv kognitívnej kontroly a nesúladu na zložku N2 ERP: prehľad. Psychofyziológia 45: 152 – 170 [Článok bez PMC] [PubMed]
9. Kujala T, Kallio J, Tervaniemi M, Naatanen R (2001) Negatívnosť nesúladu ako index časového spracovania v konkurze. Clin Neurophysiol 112: 1712 – 1719 [PubMed]
10. Alho K, Woods DL, Algazi A (1994) Spracovanie sluchových podnetov počas sluchovej a vizuálnej pozornosti, ktoré odhalili potenciálne udalosti. Psychofyziológia 31: 469 – 479 [PubMed]
11. Szucs D, Soltesz F, Czigler I, Csepe V (2007) Efekty elektroencefalografie na sémantické a non-sémantické nesúlady vo vlastnostiach vizuálne prezentovaných jednotlivých znakov: N2b a N400. Neurovedné písmená 412: 18 – 23 [PubMed]
12. Crottaz-Herbette S, Menon V (2006) Kde a kedy predná cingulačná kôra moduluje reakciu pozornosti: kombinované fMRI a ERP dôkazy. Časopis kognitívnych neurovied 18: 766 – 780 [PubMed]
13. Kopp B, Wessel K (2010) Mozgové potenciály súvisiace s udalosťami a kognitívne procesy súvisiace s prenosom percepčno-motorických informácií. Kognitívna, afektívna a behaviorálna neuroveda 10: 316–327 [PubMed]
14. Friedman D, Cycowicz YM, Gaeta H (2001) Novinka P3: známka potenciálu mozgu (ERP) súvisiaca s hodnotením novosti mozgom. Neurosci Biobehav Rev 25: 355–373 [PubMed]
15. SanMiguel I, Morgan HM, Klein C, Linden D, Escera C (2010) O funkčnom význame Novinka-P3: uľahčenie neočakávanými novými zvukmi. Biol Psychol 83: 143 – 152 [PubMed]
16. Courchesne E, Hillyard SA, Galambos R (1975) Stimulovaná novosť, význam úlohy a vizuálne vyvolaný potenciál u človeka. Elektroencephalogr Clin Neurophysiol 39: 131 – 143 [PubMed]
17. Soltani M, Knight RT (2000) Neurálny pôvod P300. Kritické prehľady v neurobiológii 14: 199 – 224 [PubMed]
18. Gabbay FH, Duncan CC, McDonald CG (2010) Indexy potenciálu mozgu spracovania novín sú spojené s preferenciou amfetamínu. Experimentálna a klinická psychofarmakológia 18: 470 – 488 [PubMed]
19. Grzella I, Muller BW, Oades RD, Bender S, Schall U a kol. (2001) Negatívnosť nesúladu vyvolaná novinkou u pacientov so schizofréniou pri prijatí a prepustení. Časopis psychiatrie a neurovedy: JPN 26: 235–246 [Článok bez PMC] [PubMed]
20. Djamshidian A, O'Sullivan SS, Wittmann BC, Lees AJ, Averbeck BB (2011) Novinka hľadajúca správanie pri Parkinsonovej chorobe. Neuropsychologia 49: 2483–2488 [Článok bez PMC] [PubMed]
21. Wittmann BC, Bunzeck N, Dolan RJ, Duzel E (2007) Očakávanie novosti rekrutuje systém odmien a hipokampu a zároveň podporuje spomienky. Neuroimage 38: 194 – 202 [Článok bez PMC] [PubMed]
22. Garcia-Garcia M, Barcelo F, Clemente IC, Escera C (2011) COMT a ANKK1 génovo-génovej interakcie modulujú kontextovú aktualizáciu mentálnych reprezentácií. Neuroimage 56: 1641 – 1647 [PubMed]
23. Garcia-Garcia M, Barcelo F, Clemente IC, Escera C (2010) Úloha génu DAT1 na rýchlom zistení úlohy. Neuropsychológia 48: 4136 – 4141 [PubMed]
24. Polich J, Criado JR (2006) Neuropsychológia a neurofarmakológia P3a a P3b. Int J Psychophysiol 60: 172 – 185 [PubMed]
25. Polich J (2007) Aktualizácia P300: integračná teória P3a a P3b. Clin Neurophysiol 118: 2128 – 2148 [Článok bez PMC] [PubMed]
26. Kenemans JL, Kahkonen S (2011) Ako ľudská elektrofyziológia informuje psychofarmakológiu: od spodného riadeného spracovania po kontrolu zhora nadol. Neuropsychofarmakológia 36: 26 – 51 [Článok bez PMC] [PubMed]
27. Redgrave P, Gurney K (2006) Dopamínový signál s krátkou latenciou: úloha pri objavovaní nových akcií? Nat Rev Neurosci 7: 967 – 975 [PubMed]
28. Hazy TE, Frank MJ, O'Reilly RC (2010) Nervové mechanizmy získaných fázických dopamínových reakcií pri učení. Neurosci Biobehav Rev 34: 701–720 [Článok bez PMC] [PubMed]
29. Ruzicka E, Roth J, Spackova N, Mecir P, Jech R (1994) Apomorfin vyvolal kognitivne zmeny pri Parkinsonovej chorobe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 57: 998–1001 [Článok bez PMC] [PubMed]
30. Nakamura K, Kurasawa M, Tanaka Y (1998) Hypoatitída vyvolaná apomorfínom u potkanov a zvrátenie zhoršenia voľby výkonu aniracetamom. Eur J Pharmacol 342: 127 – 138 [PubMed]
31. Von Restorff H (1933) Über die Wirkung von Bereichsbildungen im Spurenfeld [Vplyv tvorby poľa v stopovom poli]. Psychológia Forschung 18: 299 – 234
32. Kishiyama MM, Yonelinas AP, Lazzara MM (2004) Účinok von Restorff v amnézii: príspevok hipokampálneho systému k vylepšeniam súvisiacim s novinkami. Časopis kognitívnych neurovied 16: 15 – 23 [PubMed]
33. Meeter M, Talamini LM, Murre JMJ (2004) Prepínanie režimu medzi ukladaním a vyvolávaním na základe detekcie novosti v oscilujúcich hippokampálnych obvodoch. Hippocampus 14: 722 – 741 [PubMed]
34. Hasselmo ME, Bradley P, Wyble BP, Wallenstein GV (1996) Kódovanie a získavanie epizodických pamätí: Úloha cholinergnej a GABAergnej modulácie v hipokampuse. Hippocampus 6: 693 – 708 [PubMed]
35. Kiesel A, Miller J, Jolicoeur P, Brisson B (2008) Meranie rozdielov latencie ERP: porovnanie metód vyhodnocovania založených na jednotlivých účastníkoch a jackknife. Psychofyziológia 45: 250 – 274 [PubMed]
36. Hoormann J, Falkenstein M, Schwarzenau P, Hohnsbein J (1998) Metódy kvantifikácie a štatistického testovania rozdielov ERP za rôznych podmienok. Behavior Research Methods Instruments & Computers 30: 103–109
37. Tulving E, Markowitsch HJ, Craik FE, Habib R, Houle S (1996) Aktuality aktivácie aktivácie v PET štúdiách kódovania a získavania pamäti. Cereb Cortex 6: 71 – 79 [PubMed]
38. Barcelo F, Knight RT (2007) Informačno-teoretický prístup ku kontextovému spracovaniu v ľudskom mozgu: dôkaz z prefrontálnych lézií. Cereb Cortex 17 Suppl 1i51 – 60 [PubMed]
39. Takeshita S, Ogura C (1994) Účinok antagonistu dopamínu D2 sulpiridu na potenciály súvisiace s udalosťami a jeho vzťah k zákonu počiatočnej hodnoty. Medzinárodný časopis psychofyziológie 16: 99 – 106 [PubMed]
40. Albrecht MA, Martin-Iverson MT, cena G, Lee J, Iyyalol R (2010) Dexamfetamínom indukovaná redukcia P3a a P3b u zdravých účastníkov. Časopis psychofarmakológie. [PubMed]
41. Prasher D, Findley L (1991) Dopaminergné indukované zmeny v kognitívnom a motorickom spracovaní pri Parkinsonovej chorobe: elektrofyziologický výskum. Časopis neurológie, neurochirurgie a psychiatrie 54: 603–609 [Článok bez PMC] [PubMed]
42. Garcia-Garcia M, Clemente I, Dominguez-Borras J, Escera C (2010) Dopamínový transportér reguluje zlepšenie spracovania novosti negatívnym emocionálnym kontextom. Neuropsychológia 48: 1483 – 1488 [PubMed]
43. Rangel-Gomez M, Meeter M (2013) Elektrofyziologická analýza úlohy novosti vo von Restorff Effect. Mozog a správanie. [Článok bez PMC] [PubMed]
44. Potts GF, Liotti M, Tucker DM, Posner MI (1996) Čelná a horná časová kortikálna aktivita pri detekcii vizuálneho cieľa: Dôkazy z potenciálov s vysokou priestorovou vzorkou udalostí. Topografia mozgu 9: 3 – 14
45. Näätänen R, Gaillard AWK, Mäntysalo S (1978) Vplyv včasnej selektívnej pozornosti na evokovaný potenciálny potenciál. Acta Psychologica 42: 313 – 329 [PubMed]
46. Naatanen R, Gaillard AW, Mantysalo S (1980) Mozgový potenciál koreluje dobrovoľnú a nedobrovoľnú pozornosť. Prog Brain Res 54: 343 – 348 [PubMed]
47. Hansenne M, Pinto E, Scantamburlo G, Couvreur A, Reggers J, et al. (2003) Negatívnosť nesúladu nie je korelovaná s neuroendokrinnými indikátormi katecholaminergnej aktivity u zdravých jedincov. Klinická a experimentálna humánna psychofarmakológia 18: 201 – 205 [PubMed]
48. Kimura M, Schroger E, Czigler I (2011) Negatívnosť vizuálneho nesúladu a jej význam vo vizuálnych kognitívnych vedách. Neuroreport 22: 669 – 673 [PubMed]
49. Kellendonk C, Simpson EH, Polan HJ, Malleret G, Vronskaya S a kol. (2006) Prechodná a selektívna nadmerná expresia dopamínových receptorov D2 v striate vedie k pretrvávajúcim abnormalitám v prefrontálnom fungovaní kortexu. Neuron 49: 603 – 615 [PubMed]
50. Li YC, Kellendonk C, Simpson EH, Kandel ER, Gao WJ (2011) Nadmerná expresia receptora D2 v striate vedie k deficitu inhibičného prenosu a citlivosti dopamínu v myšacej prefrontálnej kôre. Proc Natl Acad Sci USA 108: 12107 – 12112 [Článok bez PMC] [PubMed]
51. Costa A, Peppe A, Dell'Agnello G, Carlesimo GA, Murri L a kol. (2003) Dopaminergná modulácia vizuálno-priestorovej pracovnej pamäte pri Parkinsonovej chorobe. Dement Geriatr Cogn Disord 15: 55–66 [PubMed]
52. Schellekens AF, Grootens KP, Neef C, Movig KL, Buitelaar JK a kol. (2010) Účinok apomorfínu na kognitívny výkon a senzorimotorické bránenie u ľudí. Psychofarmakológia (Berl) 207: 559 – 569 [Článok bez PMC] [PubMed]
53. Bunzeck N, Düzel E (2006) Absolútne kódovanie podnetovej novosti u človeka Substantia Nigra / VTA. Neuron 51: 369 – 379 [PubMed]
54. Pirtosek Z (2009) „Zlí chlapci“ medzi antiparkinsonikami. Psychiatr Danub 21: 114–118 [PubMed]
55. Schellekens AF, van Oosterwijck AW, Ellenbroek B, de Jong CA, Buitelaar JK a kol. (2009) Apomorfín dopamínový agonista odlišne ovplyvňuje kognitívny výkon u pacientov závislých od alkoholu a zdravých kontrol. Eur Neuropsychopharmacol 19: 68 – 73 [PubMed]
56. Van Overschelde JP, Rawson KA, Dunlosky J (2004) Normy kategórie: Aktualizovaná a rozšírená verzia noriem Battig a Montague (1969). Denník pamäte a jazyk 50: 289 – 335
57. Delorme A, Makeig S (2004) EEGLAB: open source toolbox pre analýzu jedno-skúšobnej EEG dynamiky vrátane nezávislej analýzy komponentov. J Neurosciho metódy 134: 9 – 21 [PubMed]
58. Delorme A, Sejnowski T, Makeig S (2007) Vylepšená detekcia artefaktov v dátach EEG pomocou štatistiky vyšších rádov a nezávislej analýzy komponentov. Neuroimage 34: 1443 – 1449 [Článok bez PMC] [PubMed]
59. Jung TP, Makeig S, Westerfield M, Townsend J., Courchesne E a kol. (2000) Odstránenie artefaktov očnej aktivity z potenciálov súvisiacich s vizuálnou udalosťou u normálnych a klinických subjektov. Clin Neurophysiol 111: 1745 – 1758 [PubMed]