Kofeín zvyšuje dostupnosť striatálneho dopamínu D2 / D3 receptor v ľudskom mozgu (2015)

citácie: Translačná psychiatria (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Publikované online 14. apríla 2015

ND Volkow1, GJ Wang1, J. Logan2, D Alexoff2, JS Fowler2, PK Thanos2, C Wong1, V Casado3, S Ferre4 a D Tomasi1

  1. 1Program intramurálneho výskumu, Národný inštitút pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus, Bethesda, MD, USA
  2. 2Brookhaven National Laboratory, Upton, NY, USA
  3. 3Katedra biochémie a molekulárnej biológie, Barcelonská univerzita, Barcelona, ​​Španielsko
  4. 4Program intramurálneho výskumu, Národný inštitút pre zneužívanie drog, Baltimore, MD, USA

Korešpondencia: Dr. ND Volkow, Program intramurálneho výskumu, Národný inštitút pre zneužívanie drog, výkonný bulvár 6001, miestnosť 5274, Bethesda, MD 20892, USA. E-mail: [chránené e-mailom]

Prijaté 29. decembra 2014; Prijaté 10. februára 2015

Na začiatok stránky

abstraktné

Kofeín, najčastejšie konzumovaná psychoaktívna látka na svete, sa používa na podporu bdelosti a zvýšenie bdelosti. Rovnako ako iné lieky podporujúce prebudenie (stimulanty a modafinil), kofeín zvyšuje dopamínovú (DA) signalizáciu v mozgu, čo robí hlavne antagonizáciou adenozínu A2A receptory (A2AR). Nie je však jasné, či kofeín v dávkach spotrebovaných ľuďmi zvyšuje uvoľňovanie DA alebo či moduluje funkcie postsynaptických DA receptorov prostredníctvom interakcie s adenozínovými receptormi, ktoré ich modulujú. Použili sme pozitrónovú emisnú tomografiu a [11C] racloprid (DA D.)2/D3 receptor rádioligandu citlivého na endogénny DA), aby sa vyhodnotilo, či kofeín zvyšuje uvoľňovanie DA v striatu v zdravých kontrolách 20. Kofeín (300 mg po) významne zvýšil dostupnosť D2/D3 receptory v putamene a ventrálnom striatu, ale nie v kaudáte, v porovnaní s placebom. Okrem toho zvýšenie D vyvolané kofeínom2/D3 dostupnosť receptorov vo ventrálnom striatu bola spojená so zvýšením bdelosti vyvolanej kofeínom. Naše zistenia naznačujú, že v ľudskom mozgu zvyšuje kofeín pri obvykle konzumovaných dávkach dostupnosť DA D2/D3 Receptory, čo naznačuje, že kofeín nezvyšuje DA v striatu, by sa tým znížili D2/D3 dostupnosť receptora. Namiesto toho interpretujeme naše zistenia tak, aby odrážali nárast D2/D3 hladiny receptorov v striate s kofeínom (alebo zmeny v afinite). Súvislosť medzi zvýšením D2/D3 dostupnosť receptorov pri ventrálnom striatume a bdelosti naznačuje, že kofeín by mohol zvýšiť vzrušenie, čiastočne zvýšením regulácie D2/D3 receptory.

Na začiatok stránky

úvod

Kofeín je najčastejšie konzumovanou psychoaktívnou látkou.1 Jeho behaviorálne farmakologické účinky sú podobné účinkom stimulačných liekov (amfetamínu a metylfenidátu) a modafinilu, čo sú lieky, ktoré zvyšujú signalizáciu dopamínu (DA) blokovaním transportérov DA a / alebo zvyšovaním uvoľňovania DA z terminálov.2, 3, 4 Účinky týchto liekov zvyšujúce DA sú základom ich vzrušenia5, 6 a posilňujúce účinky.7, 8, 9, 10 Naopak, predklinické štúdie naznačujú, že farmakologické účinky kofeínu sú sprostredkované jeho antagonizmom voči adenozínovým receptorom (A1 a A2A podtypy).11 Najmä jeho antagonizmus voči A2A receptory (A2AR) v striatum sa podieľa na jeho dopaminergných účinkoch.12 Podobne zvýšenie lokomotorickej aktivity vyvolané kofeínom13 a vzrušenie14 zdá sa, že je sprostredkovaná A2AR, keďže v A nie sú prítomné2AR knockout myši a umlčanie expresie A2AR s krátkou vlásenkovou RNA v jadre accumbens interferuje s účinkami kofeínu na bdelosť.15

Striatum vyjadruje vysoké hladiny A2AR, kde sú koexprimované s postsynaptickým D2 receptory (D2R) formovanie A2ARD2R-heteroméry.16, 17, 18 Adenozín inhibuje prostredníctvom alosterických a sekundárnych mediátorov D2R signalizácia. Takže v striatálnych neurónoch A2AAgonisty R znižujú D2Väzba na agonistu R.19 Kofeín blokovaním A2AR by mohol zosilniť signalizáciu DA prostredníctvom neotvoreného D2R.20 Aj keď sa spočiatku predpokladalo, že kofeínový antagonizmus voči adenozínu A1 receptory viedli k zvýšeniu DA v nucleus accumbens,21 tento nález sa získal až po veľmi vysokých dávkach kofeínu a ostatné ho nepotvrdili.22, 23 Štúdia zobrazovania mozgu s [11C] racloprid, čo je rádioligand, ktorý súťaží s endogénnym DA o väzbu na D2 a D3 receptory (D2/D3R), preukázali, že perorálny kofeín (200 mg) zvýšil jeho väzbu v striatu,24 čo nie je v súlade s DA sa zvyšuje. Malá veľkosť vzorky zo štúdie (n= 8) vylučuje jeho zovšeobecniteľnosť. Otázka, či kofeín zvyšuje striatálny DA, a mechanizmus (mechanizmy) pôsobenia upozorňujúcich účinkov kofeínu na ľudský mozog zostávajú nejasné.

Na posúdenie, či kofeín zvyšuje DA v ľudskom mozgu, sme použili pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) a [11C] Raclopride25 a testovali 20 zdravé kontroly raz s placebom a raz s perorálnym kofeínom. Dávka kofeínu 300-mg bola vybraná tak, aby odrážala priemerné množstvo kofeínu v šálkach kávy 2 – 3. Predpokladali sme, že kofeín nezvýši DA v striatu, ale namiesto toho zvýši striatálnu DA signalizáciu zvýšením D2R.

Na začiatok stránky

Materiály a metódy

Predmety

Táto štúdia zahŕňala zdravé mužské kontroly 20 (38 ± 8 rokov, index telesnej hmotnosti 26 ± 3; roky vzdelávania 14 ± 2) získané prostredníctvom inzercie v miestnych novinách. Kritériá vylúčenia zahŕňali konzumáciu viac ako dvoch kofeínových nápojov denne, súčasné alebo minulé psychiatrické ochorenie podľa DSM IV vrátane akejkoľvek poruchy užívania návykových látok (fajčiari boli vylúčení); minulá alebo súčasná anamnéza neurologického, kardiovaskulárneho alebo endokrinologického ochorenia; anamnéza traumy hlavy so stratou vedomia väčšou ako 30 min; a súčasné ochorenie. Sedemnásť účastníkov uviedlo, že nepili kávu (alebo kofeínové nápoje), jeden nahlásil jeden šálka denne a dva nahlásili dva šálky denne. Od všetkých subjektov bol získaný písomný informovaný súhlas a štúdie boli preskúmané a schválené Radou pre inštitucionálne preskúmanie v Stony Brook University Medical Center.

Vlastné správy a stupnice a kardiovaskulárne opatrenia

Aby sme študovali behaviorálne účinky kofeínu, hodnotili sme vlastné správy pre subjektívne vnímanie „bdelosti“, „únavy“, „ospalosti“ a „nálady“ pomocou analógových stupníc (hodnotené od 1 do 10), ktoré boli získané pred a pri 30 a 120 min. Po podaní placeba alebo kofeínu, ako už bolo opísané.26 Ukázalo sa, že použitie analógových stupníc na hodnotenie vlastných správ o účinkoch liekov je reprodukovateľné a na predpovedanie reakcií na lieky.27 Na korelačnú analýzu sme použili opatrenia získané 120 min. Po podaní kofeínu (na konci [11C] raclopridové skenovanie), čo je v čase maximálnych účinkov kofeínu (60 – 120 min.).28

Srdcový rytmus a krvný tlak sa zaznamenávali trikrát v päťminútových intervaloch pred podaním placeba alebo kofeínu a potom pravidelne až do 120 min po podaní placeba alebo kofeínu. Opatrenia prijaté pred placebom alebo kofeínom boli spriemerované (opatrenia pred liečbou) a opatrenia, ktoré boli podané 60-120 min po podaní, boli spriemerované ako opatrenia po podaní drogy. Účinky lieku sa hodnotili ako spárované t-testové porovnania medzi opatreniami pred a po drogách.

Merania kofeínu v plazme

Žilová krv sa odobrala pred a po 30, 60 a 120 min. Po podaní kofeínu. Kofeín v plazme bol kvantifikovaný pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie.29

PET scan

Použili sme HR + tomografiu (rozlíšenie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm v plnej šírke na polovicu maxima, plátky 63) s [11C] racloprid 4 – 8 mCi (špecifická aktivita 0.5 – 1.5 Ci μM-1 na konci bombardovania). Postupy zobrazovania boli rovnaké, ako už bolo opísané.30 Stručne, 20 dynamické emisné skenovanie sa získalo okamžite po injekcii, celkovo 54 min. Účastníci boli naskenovaní pomocou [11C] racloprid dvakrát, raz s placebom a raz s kofeínom; Skenovanie s placebom bolo uskutočnené 2 h pred skenovaním kofeínom. Kofeín (300 mg) a placebo (cukrová tableta) sa podali perorálne 60 min. Pred [11C] injekcia raclopridu. Zvolili sme 60 min, pretože vrcholové účinky perorálneho kofeínu sa vyskytujú o ~ 60 min, keď sa podáva ako tableta.28 Polčas kofeínu v plazme je ~ 3 – 5 h,31 takže tento časový bod zabezpečil vysoké hladiny kofeínu v plazme počas merania PET (60 – 120 min. po kofeíne).

Analýza obrazu PET

Analyzovali sme nenahraditeľný väzbový potenciál (BPND) pomocou štatistického parametrického mapovania (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK), čo nám umožnilo porovnávať obraz po pixloch.32 Konkrétne sme pre každý voxel odhadli distribučný objemový pomer, ktorý zodpovedá rovnovážnemu meraniu pomeru koncentrácie tkaniva rádioaktívneho značkovača v striatu k koncentrácii v mozočku, ktorý sa používa ako referenčná oblasť.33 Tieto obrazy sa potom priestorovo normalizovali na stereotaktický priestor Montrealského neurologického ústavu pomocou afinitnej transformácie s 12-parametrom a izotropných voxelov 2-mm. Vlastná šablóna Montreal Neurological Institute, ktorá bola predtým vyvinutá pomocou snímok od zdravých jedincov 34 získaných s [11C] racloprid a rovnakú PET skenovaciu sekvenciu,34 sa použila na priestorovú normalizáciu obrazov distribučného objemu. Voxely obrazov distribučného objemového pomeru zodpovedajú BPND + 1.

Nezávislá analýza záujmového regiónu (ROI) sa uskutočnila s použitím vopred zvolených ROI v kaudáte, putamene a ventrálnom striatume (VS), ako bolo opísané vyššie.25 na potvrdenie zistení SPM. Merania NI sa použili na korelačnú analýzu s behaviorálnymi opatreniami, ktoré boli významne ovplyvnené kofeínom, a na vyhodnotenie korelácií s hladinami kofeínu v plazme.

Štatistické analýzy

Mozgové mapy (BPND) boli priestorovo vyhladené v SPM8 s použitím izotropického gaussovského jadra 8-mm na minimalizáciu účinkov spojených s variabilitou anatómie mozgu medzi subjektami. Striatálna maska ​​(dorzálna striata a VS) bola vytvorená pomocou digitálnych anatomických atlasov mozgu dodávaných so softvérom MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/). Konkrétne boli voxely zodpovedajúce striatu (kaudát, putamén a VS) definované v stereotaktickom priestore Montrealského neurologického ústavu pomocou atlasu automatizovaného anatomického označovania.35 Na hodnotenie účinkov lieku (placebo verzus kofeín) na BP sa použila jednosmerná analýza (v rámci jedincov)ND s SPM8. Štatistická významnosť bola stanovená prísnym prahom Pfwe<0.05, korigované na viacnásobné porovnanie na úrovni voxelov (v striatálnej maske) pomocou teórie náhodných polí s rodinnou korekciou chýb. Na vizualizačné účely týkajúce sa umiestnenia oblastí magnetickej rezonancie v oblastiach, ktoré sa medzi placebom a kofeínom významne líšili, sme použili nekorigovanú hranicu P

Pre nezávislú analýzu NI sa štatistická významnosť stanovila na P<0.05, ak potvrdzuje zistenia SPM.

Pre behaviorálne a kardiovaskulárne opatrenia sme porovnávali každý časový bod medzi skóre placeba a kofeínu pomocou opakovanej analýzy rozptylu. Korelačné analýzy sa uskutočnili na vyhodnotenie vzťahu medzi regiónmi, kde kofeín zmenil BPND a opatrenia týkajúce sa správania, ktoré boli významne ovplyvnené kofeínom. Význam bol stanovený na P

Na začiatok stránky

výsledky

Účinky kofeínu na vlastné správy a na kardiovaskulárne opatrenia

Porovnania kofeínu s placebom za zodpovedajúce časové merania ukázali významne vyššie vlastné hlásenia o „bdelosti“ pri 30e (P= 0.05) a na 120 '(P= 0.01) a nižšie skóre „ospalosti“ v 120 “(P= 0.04) ako placebo. Rozdiely medzi kofeínom a placebom, pokiaľ ide o skóre nálady a únavy, dosiahli iba trendové účinky (P> 0.06 <0.09; Obrázok 1).

Obrázok 1.

Obrázok 1 - Bohužiaľ nedokážeme poskytnúť prístupný alternatívny text. Ak potrebujete pomoc pri prístupe k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com alebo autora

Behaviorálne účinky placeba a kofeínu pred a 30 a 120 min. Po podaní. Význam zodpovedá porovnaniu medzi placebom (sivé symboly) a kofeínom (čierne symboly) a hodnoty zodpovedajú priemerným a štandardným chybám.

Úplné číslo a legenda (54K)

 

Priemerné kardiovaskulárne opatrenia neboli kofeínom významne ovplyvnené (pred a po). Konkrétne v prípade srdcovej frekvencie pred vs placebom (70 ± 10 vs 64 ± 9) alebo pred vs kofeínom (66 ± 9 vs 65 ± 11); pri systolickom tlaku pred vs placebom (124 ± 6 vs 122 ± 7) alebo pred vs kofeín (128 ± 11 vs 129 ± 9); alebo pri diastolickom tlaku, pred vs placebom (67 ± 10 vs 65 ± 9) alebo pred vs kofeínovými meraniami (71 ± 12 vs 69 ± 11); nič z toho sa navzájom významne nelíšia.

Merania kofeínu v plazme

Vo vzorkách plazmy odobratých pred podaním kofeínu sa nezistili žiadne zistiteľné hladiny kofeínu. Merania koncentrácie kofeínu v plazme boli 4.7 ± 2 μg ml-1 v 30 min., 5.2 ± 1 μg ml-1 v 60 min a 4.8 ± 0.6 μg ml-1 o 120 min. To potvrdilo, že sme mali najvyššie hladiny kofeínu v plazme v čase [11C] injekcia raclopridu (60 min. Po kofeíne) a vysoké hladiny v čase merania správania (30 a 120 min. Po kofeíne).

Účinky kofeínu na2/D3Dostupnosť R

SPM odhalil, že kofeín zvýšil D2/D3Dostupnosť R (pozorované ako zvýšenie BPND) v pravom a ľavom pruhu (vrátane dorzálnych putamenov a VS), ako je znázornené spriemerovanými štatistickými mapami, ako aj jednotlivými hodnotami extrahovanými zo stredu významných zhlukov (Obrázok 2, Tabuľka 1).

Obrázok 2.

Obrázok 2 - Bohužiaľ nedokážeme poskytnúť prístupný alternatívny text. Ak potrebujete pomoc pri prístupe k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com alebo autora

(a) Mozgové mapy získané štatistickým parametrickým mapovaním (SPM), ktoré ukazujú významné rozdiely v D2/D3Dostupnosť R, ktorá bola kvantifikovaná ako nenahraditeľný väzbový potenciál (BPND), medzi placebom a kofeínom pre kontrastný kofeín> placebo. Prahová hodnota významnosti zodpovedá Pu<0.01, zhluky> 100 voxelov. (b) Jednotlivé hodnoty pre BPND z meraní extrahovaných v dorzálnom putamene a ventrálnom striate po placebe a po kofeíne.

Úplné číslo a legenda (133K)

 

Tabuľka 1 - Štatistická významnosť pre zmeny TKND pre kontrast kofeín väčší ako placebo.

Tabuľka 1 - štatistický význam pre zmeny v BPND pre kontrastný kofeín väčší ako placebo - Bohužiaľ pre to nemôžeme poskytnúť prístupný alternatívny text. Ak potrebujete pomoc s prístupom k tomuto obrázku, kontaktujte help@nature.com alebo autoraCelá tabuľka

 

Nezávislé analýzy NI potvrdili, že kofeín v porovnaní s placebom vyvolal malé, ale významné zvýšenie BPND, v putamene (placebo: 2.84 ± 0.37 verzus kofeín: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) a vo VS (placebo: 2.69 ± 0.31 verzus kofeín: 2.84 ± 0.39, P= 0.05), ale nie v kaudáte.

Korelácie medzi zmenami D vyvolanými kofeínom2/D3R dostupnosť a správanie a plazmatické hladiny

Korelačná analýza so striatálnou NI a behaviorálnymi opatreniami ukázala významnú pozitívnu koreláciu medzi VS a bdelosťou (r= 0.56, P= 0.01) také, že sa zvyšuje D2/D3Dostupnosť kofeínu bola spojená so zvýšením bdelosti.

Korelačná analýza medzi zmenami D vyvolanými kofeínom2/D3Dostupnosť R v striate a hladiny kofeínu v plazme neboli významné.

Na začiatok stránky

Diskusia

Tu ukazujeme, že kofeín zvyšuje D2/D3Dostupnosť R v striatume (preukázané ako zvýšenie BPND u dorzálnych putaménov a VS) v skupine zdravých kontrol s nízkou úrovňou denného príjmu kofeínu. Tieto zistenia sú v súlade so zisteniami z predchádzajúceho PET [11C] Raclopridová štúdia uskutočnená na malej skupine subjektov (osem obvyklých konzumentov kávy), ktorí tiež hlásili zvýšenie D2/D3Dostupnosť R v striate s kofeínom (200 mg).24 Zistenia z týchto dvoch štúdií teda naznačujú, že kofeín v dávkach obvykle konzumovaných u ľudí by mohol zvýšiť DA signalizáciu zvýšením D2/D3Hladiny R alebo ich afinita skôr ako zvýšením uvoľňovania DA v striatu.

Tu interpretujeme naše výsledky nárastu BPND (v BPND dostupnosť) s kofeínom, čo naznačuje, že odrážajú zvýšenie D2/D3Hladiny R namiesto toho, aby odrážali poklesy endogénneho DA, čo je spôsob, akým sa typicky zvyšuje BPND sú interpretované (obmedzená konkurencia zo strany DA na väzbu na D2/D3R). Dôvody tohto výkladu nasledujú. Po prvé, je známe, že výstražné lieky (amfetamín, metylfenidát a modafinil) zvyšujú uvoľňovanie DA v striatu.3, 25, 36 Po druhé, klinické štúdie ukázali, že zvýšenie DA v striate vyvolané stimulačnými liekmi je spojené so zvýšením bdelosti.5 A nakoniec, predklinické štúdie ukázali, že zvýšenie striatálneho DA vyvolaného stimulujúcimi látkami a modafinilom je potrebné pre ich akcie na podporu bdelosti.6 Ak by kofeín znížil DA v striatu, viedlo by to k zvýšeniu únavy a ospalosti namiesto zvýšenia bdelosti pozorovaného po podaní kofeínu. Náš výklad, že zvýšenie striatálnej D2/D3Dostupnosť R vo VS s kofeínom odráža zvýšenie D2/D3Hladina R je tiež v súlade s našimi zisteniami, že zníženie D2 / D3R vo VS po nedostatku spánku je spojené so zníženou bdelosťou.5

Striato-palidálne neuróny upravujú svoju excitabilitu zmenou D2Hladiny R v membráne.37 D2R downregulujte stimuláciou DA38 a zvýšená regulácia so zníženou signalizáciou DA.39, 40 DA stimulácia D2R spúšťa ich internalizáciu,38 ktoré potom môžu byť recyklované alebo degradované.38, 41 Internalizácia D2R je regulovaná A2AR,42 agonisty uľahčujú jeho internalizáciu prostredníctvom väzby ß-arestínu 2 na A2ARD2Heteroméry R receptora43 zatiaľ čo A2AR antagonisty interferujú s D2R internalizácia v striatálnych neurónoch.44 Preto môže kofeín interferovať s tonikom A2AInternalizácia D závislá od R2R sprostredkovaný endogénnym adenozínom, ktorý by mohol prispievať k jeho psychostimulačným účinkom.14, 19, 45, 46 Naše zistenia a zistenia, ktoré už boli uvedené, skutočne ukazujú, že kofeín zvyšuje D2Dostupnosť R v striatume,24 podporujú túto interpretáciu. Ako kofeín moduluje DA signalizáciu, čiastočne svojím antagonizmom A2AR,47 kofeínom indukované D2Zvýšenie R v striate by bolo v súlade s antagonizmom kofeínu voči A2A- sprostredkované D2R internalizácia. A, A2A myši s knockoutom receptora vykazujú zvýšenú D2Hladiny R v striatu;48 nemôžeme však nevyhnutne prirovnať chronický stav knockoutu k účinkom akútnej expozície kofeínu.

Bez ohľadu na mechanizmus zodpovedný za zvýšenie striatalu D2/D3Dostupnosť R, naše výsledky ukazujú, že u ľudí, kofeín v dávkach typicky konzumovaných, nezvyšuje DA v striatu. To je v súlade so zisteniami z mikrodialýznych štúdií na hlodavcoch, ktoré ukazujú, že kofeín (0.25 – 5 mg kg-1 intravenózne alebo 1.5 až 30 mg kg-1 intraperitoneálne) nezvýšil DA v nucleus accumbens,22, 23 štúdia však zaznamenala zvýšenie s veľkým (10 mg kg)-1 intraperitoneálne), ale nie nižšia dávka kofeínu (3 mg kg-1 intraperitoneálne).21 Na základe súčasných a predchádzajúcich zistení24 a predklinické výsledky sa nezdá, že by kofeín v dávkach relevantných pre ľudskú spotrebu zvyšoval DA v jadre accumbens. Keďže schopnosť zneužívania drog zvýšiť DA je nevyhnutná pre ich prospešné účinky a pre neuroadaptácie spojené so závislosťou od fenotypu,49 To by mohlo vysvetľovať, prečo kofeín nevyvoláva nutkavé podanie a stratu kontroly, ktorá charakterizuje závislosť.50

Zvýšenie D vyvolané kofeínom2/D3R vo VS boli spojené so zvýšením bdelosti. Toto spojenie medzi bdelosťou a D2/D3R replikuje naše predchádzajúce nálezy s nedostatkom spánku, ale v opačnom smere, v ktorom sme ukázali, že poklesy D2/D3Dostupnosť R vo VS s depriváciou spánku bola spojená so znížením bdelosti.5 V predchádzajúcej PET štúdii bolo zvýšenie striatalu D vyvolané kofeínom2/D3Dostupnosť R bola spojená so zníženou únavou.24 To poskytuje dôkaz, že zosilnená signalizácia prostredníctvom D2/D3R v striatálnych oblastiach môže zvýšiť bdelosť alebo únavu, zatiaľ čo znížená signalizácia môže znížiť bdelosť alebo zvýšiť únavu.

Obmedzenia štúdie

Tradične sa zvyšuje D2/D3Dostupnosť R pomocou [11C] racloprid, ako sa tu pozorovalo, sa interpretoval tak, aby odrážal pokles uvoľňovania DA. Namiesto toho náš model vedie k ich interpretácii ako zvýšenia D2/D3Hladiny R a / alebo zvýšenie afinity. Náš model však nemôže vylúčiť potenciálne zmätenie, že na viazanie [11C] Raclopride. V tejto súvislosti by sa mali vykonať predklinické experimenty, ktoré používajú selektívnejšie zlúčeniny, aby sa zistilo, či účinky kofeínu na [11Väzba C] raclopridu odráža zmeny vo expresii alebo v afinite D2/D3R a to, či tieto účinky odrážajú antagonizmus kofeínu v A2AR. Tiež preto, že [11C] racloprid sa viaže na obidve D2R a D3R,51 nemôžeme rozlíšiť, či kofeínom vyvolané zvýšenie striatálneho BPND odráža iba zvýšenie D2R alebo tiež v D.3V prípade putamenu, kde relatívna hustota D3R je omnoho nižší ako D2R,52 účinky kofeínu pravdepodobne odrážajú D2R. Ďalšou potenciálnou zmätkom v našej štúdii je, že kofeín významne znižuje prietok krvi mozgom,53 ktoré by mohli zasahovať do BPND opatrenia, pretože účinky na prietok krvi v mozgu sa líšia medzi mozgom a striatom.54 Pretože však kofeín vo väčšom rozsahu ako v mozočku znižuje prietok krvi v mozgu v mozgu,54 To by viedlo k zníženiu striatálneho BPND, keďže sme ukázali opak; to je zvýšenie striatálneho BPND s kofeínom, čo naznačuje, že naše zistenia nie sú spôsobené zmenami v mozgovom toku krvi vyvolanými kofeínom. Hoci metóda raclopride PET nedokáže rozlíšiť medzi presynaptickým a postsynaptickým D2 / D3R, skutočnosť, že kofeín je antagonistom receptorov A2A, ktoré sa exprimujú v stredne ostnatých neurónoch exprimujúcich D2R, ale nie v DA neurónoch, nás vedie k domnienke, že účinky sú postsynaptické. Ďalším zmätkom v našich štúdiách je poradie účinku, pretože placebo sa vždy dostávalo 2 h pred kofeínom. Štúdie, ktoré hodnotili opakovateľnosť opakovaného testovania na viazanie raclopridu (vrátane našej)55, 56 nehlásili žiadne významné rozdiely medzi meraniami, aj keď sa opakované merania vykonali v ten istý deň57 podľa súčasnej štúdie, čo naznačuje, že efekt objednávky nebude pravdepodobne zodpovedať za naše zistenia. Nie sme schopní posúdiť, či účastníci boli schopní určiť, či dostali kofeín alebo placebo, pretože sme ich na konci štúdie nezisťovali. Nakoniec sme nezhromaždili krvné vzorky na adrenalín ani noradrenalín, ktoré sú zvýšené o kofeín.58 Preto nemôžeme vylúčiť príspevok účinkov kofeínu v autonómnom systéme na behaviorálne účinky kofeínu. Avšak významné spojenie medzi zvýšením dostupnosti D2R vo VS a bdelosťou naznačuje, že účinky kofeínu na signalizáciu D2R prispievajú k jeho výstražným účinkom.

Na začiatok stránky

záver

Ukazujeme významné zvýšenie D2/D3Dostupnosť R v striatume pri podaní kofeínu, čo naznačuje, že kofeín v dávkach konzumovaných ľuďmi nezvyšuje DA v striatume. Namiesto toho interpretujeme naše zistenia, aby naznačili, že účinky kofeínu na DA v ľudskom mozgu sú nepriame a sprostredkované zvýšením D2/D3Úrovne R a / alebo zmeny v D2/D3R afinita.

Na začiatok stránky

Konflikt záujmov

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

Na začiatok stránky

Referencie

  1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Príjem nápoja kofeínu v USA Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Článok | PubMed | ISI |
  2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Orálny D-amfetamín spôsobuje predĺžené vytesnenie [11C] raclopridu, čo sa meralo pomocou PET. Synapse 2004; 51: 27–31. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. Účinky modafinilu na dopamín a transportéry dopamínu v mužskom ľudskom mozgu: klinické dôsledky. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al. Terapeutické dávky perorálneho metylfenidátu významne zvyšujú extracelulárny dopamín v ľudskom mozgu. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
  5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Dôkazy, že spánková deprivácia reguluje dopamín D2R vo ventrálnom striate v ľudskom mozgu. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Článok | PubMed | ISI |
  6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dopaminergná úloha v bdelosti vyvolanej stimulantmi. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopamínová mediácia pozitívnych posilňujúcich účinkov amfetamínu u stimulantov naivných zdravých dobrovoľníkov: výsledky z veľkej skupiny. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Článok | PubMed | ISI |
  8. Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Modafinilom indukované upravené miesto je preferované prostredníctvom dopaminergného systému u myší. Synapse 2011; 65: 733–741. | Článok | PubMed | ISI |
  9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. Posilňujúce účinky psychostimulancií u ľudí sú spojené so zvýšením dopamínu v mozgu a obsadenosti D (2) receptorov. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. Návykový potenciál modafinilu a krížová senzibilizácia s kokaínom: predklinická štúdia. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Článok | PubMed | ISI |
  11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoterapia pre nadmernú ospalosť cez deň. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Článok | PubMed | ISI |
  12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, StaalR, Xu YH, Beilstein M et al. Neuroprotekcia kofeínom a inaktiváciou receptora adenozínu A (2 A) na modeli Parkinsonovej choroby. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
  13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Stimulačné účinky kofeínu na pohybové správanie u myší sú sprostredkované blokádou receptorov adenozínu A (2A). Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Receptory adenozínu A2A, ale nie A1, sprostredkovávajú vzrušujúci účinok kofeínu. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. Účinok vzrušenia kofeínu závisí od receptorov adenozínu A2A v obale nucleus accumbens. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Funkčný význam heteromérov receptora neurotransmiterov v centrálnom nervovom systéme. Trends Neurosci 2007; 30: 440–446. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Receptory dopamínu D2 a adenozínu A2A regulujú excitáciu sprostredkovanú NMDA v neurónoch accumbens prostredníctvom heteromerizácie receptora A2A-D2. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 972–986. | Článok | PubMed | ISI |
  18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al, Detekcia interakcií antigénu ex vivo testom ligácie blízkosti: endogénne komplexy dopamínového D2-adenozínového A2A receptora v striate. Biotechniques 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
  19. Ferre S. Úloha centrálnych vzostupných neurotransmiterových systémov v psychostimulačných účinkoch kofeínu. J Alzheimers Dis 2010; 20 (doplnok 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
  20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Pôsobenie kofeínu v mozgu so zvláštnym zreteľom na faktory, ktoré prispievajú k jeho rozšírenému použitiu. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Kofeín indukuje uvoľňovanie dopamínu a glutamátu v škrupine nucleus accumbens. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
  22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Diferenciálne účinky kofeínu na prenos dopamínu a acetylcholínu v mozgových oblastiach potkanov bez predchádzajúcej liečby a s kofeínom. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 182–193. | Článok | PubMed | ISI |
  23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Kofeín a accumbens škrupinový dopamín. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
  24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Dopaminergné účinky kofeínu v ľudskom striate a talame. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Článok | PubMed | ISI |
  25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. Zobrazenie endogénnej dopamínovej konkurencie s [11C] raclopridom v ľudskom mozgu. Synapse 1994; 16: 255–262. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. Behaviorálne a kardiovaskulárne účinky intravenózneho metylfenidátu u normálnych subjektov a osôb zneužívajúcich kokaín. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Článok |
  27. Fischman MW, Foltin RW. Užitočnosť meraní subjektívnych účinkov pri hodnotení zodpovednosti za zneužívanie liekov u ľudí. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Článok | PubMed |
  28. Liguori A, Hughes JR, tráva JA. Absorpcia a subjektívne účinky kofeínu z kávy, koly a kapsúl. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Článok | PubMed | ISI |
  29. Tanaka E. Simultánne stanovenie kofeínu a jeho primárnych demetylovaných metabolitov v ľudskej plazme pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Článok | PubMed |
  30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u ľudí užívajúcich kokaín. Synapse 1993; 14: 169–177. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Porovnávacia farmakokinetika kofeínu a jeho primárnych demetylovaných metabolitov paraxantínu, teobromínu a teofylínu u človeka. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. Analýza časových radov fMRI bola znovu navštívená. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Pomery distribučného objemu bez odberu krvi z grafickej analýzy údajov PET. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Závislosť: nad rámec dopamínových odmien. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Článok | PubMed |
  35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. Automatizované anatomické značenie aktivácií v SPM pomocou makroskopickej anatomickej parcelácie mozgu jedného subjektu MNI MRI. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. Zobrazovanie prenosu ľudského mezolimbického dopamínu pozitrónovou emisnou tomografiou. Časť II: Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom vo funkčných rozdeleniach striata. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Dôkaz, že proteín BLB-1 dysbindín moduluje internalizáciu a signalizáciu dopamínového D2 receptora, ale nie internalizáciu D1. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al. Reakcia na dopamín je regulovaná cieleným triedením D2 receptorov. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Článok | PubMed | CAS |
  39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. Upregulácia D2-receptorov závisí od časového priebehu obsadenia D2: pozdĺžna [11C] -raclopridová PET štúdia u mačiek. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 662–671. | Článok | PubMed | ISI |
  40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Asymetrické zmeny dopamínových receptorov v striate po jednostrannom vyčerpaní dopamínu. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Článok | PubMed | ISI |
  41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Identifikácia dvoch funkčne odlišných endozomálnych recyklačných dráh pre dopamínový D (2) receptor. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Článok | PubMed | ISI |
  42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Koagregácia, cointernalizácia a kodenzibilizácia adenozínových A2A receptorov a dopamínových D2 receptorov. J Biol Chem 2002; 277: 18091 - 18097. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. O existencii možného komplexu A2A-D2-beta-Arrestin2: modulácia agonistu A2A agonistom D2 vyvolaným náborom beta-arestin2. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Modulácia antagonistu A (2) receptora na internalizácii D (2) receptora a fosforylácii ERK. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Článok | PubMed | ISI |
  45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Kofeín a teofylín ako antagonisti receptora adenozínu u ľudí. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
  46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Účinky N6-cyklopentyladenozínu a kofeínu na reguláciu spánku u potkanov. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Heteroméry receptora adenozínu A1-A2A: nové ciele pre kofeín v mozgu. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Článok | PubMed | ISI |
  48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L et al. Funkčná striatálna hypodopaminergná aktivita u myší bez receptorov adenozínu A (2A). J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Obvody závislostí v ľudskom mozgu. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Článok | PubMed | ISI |
  50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Kofeín: behaviorálne účinky abstinencie a súvisiace problémy. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Článok | PubMed | ISI |
  51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Relatívne afinity dopaminergných liekov k dopamínovým D2 a D3 receptorom. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Článok | PubMed | ISI |
  52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al. Zobrazovanie dopamínových D3 receptorov v ľudskom mozgu pozitrónovou emisnou tomografiou, [11C] PHNO a selektívnym antagonistom D3 receptora. Biol Psychiatry 2010; 68: 392–399. | Článok | PubMed | ISI |
  53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Kofeín a prietok krvi mozgom v ľudskej krvi: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Článok | PubMed | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Účinok čierneho čaju a kofeínu na regionálny prietok krvi mozgom sa meral pomocou arteriálneho spinového označenia. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Článok | PubMed | ISI |
  55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. Zopakujte test reprodukovateľnosti väzby dopamínového D2 / 3 receptora v ľudskom mozgu pomocou PET s [11C] MNPA a [11C] raclopridom. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Článok | PubMed | ISI |
  56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al. Reprodukovateľnosť opakovaných meraní viazania uhlíka-11-raclopridu v ľudskom mozgu. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al. Reprodukovateľnosť väzby striatálneho a talamického dopamínového D2 receptora pomocou [11C] raclopridu s pozitrónovou emisnou tomografiou s vysokým rozlíšením. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Článok | PubMed | ISI |
  58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Akútne a dlhodobé kardiovaskulárne účinky kávy: dôsledky pre srdcové choroby. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Článok | PubMed | ISI | CAS |

Na začiatok stránky

Poďakovanie

Ďakujeme Colleen Shea, Pauline Carterovej, Karen Apelskog a Ruben Baler za ich príspevky. Tento výskum bol podporený Programom intramurálneho výskumu (NIAAA) spoločnosti NIH.