Rozdiely v dostupnosti D2 dopamínových receptorov a reakcie na novosť u sociálne umiestnených samčích opíc počas abstinencie od kokaínu (2010)

KOMENTÁRE: Preukazuje, že dominantné zvieratá majú vyššiu hladinu receptorov D2, a pred skúmaním nového predmetu umiestneného v ich klietke trvá dlhšie. U ľudí sa dominancia prejavuje v pocitoch dobra o vás a vašom živote. Menej priťahuje novosť znamená menej pravdepodobné, že sa stanú závislými a budú spokojní s tým, čo máte.


Psychopharmacology (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

abstraktné

zdôvodnenie

Štúdie u opíc umiestnených v spoločenstve preukázali vplyv polohy v hierarchii sociálnej dominancie na mozgové dopamínové receptory D2 a zosilňujúce účinky kokaínu, ktorý sa rozptýli po dlhodobom podaní kokaínu.

Objektívne

Cieľom štúdie bolo preskúmať účinky abstinencie od kokaínu na receptory D2 u sociálne umiestnených opíc a rozšíriť charakterizáciu správania na mieru reaktivity na nový objekt.

Materiály a metódy

Použilo sa dvanásť opíc rodu Cynomolgus so spoločenským umiestnením s rozsiahlymi skúsenosťami s podaním kokaínu (priemerný celoživotný príjem ~ 270 a 215 mg / kg pre dominantné a podriadené opice). Abstinencia trvala približne 8 mesiacov, po ktorých sa vyhodnotila dostupnosť D2 receptorov pomocou pozitrónovej emisnej tomografie a D2 ligandu [18F] fluoroclebopride. U týchto jedincov sa hodnotila aj reakcia na novosť, ako aj deväť opíc umiestnených jednotlivo.

výsledky

Počas abstinencie bola dostupnosť receptora D2 v jadre kaudátu významne vyššia u dominantných verzus podriadených opíc. Priemerná latencia dotyku s novým objektom bola tiež významne vyššia u dominantných opíc v porovnaní s podriadenými alebo individuálne umiestnenými opicami. U sociálne skúsených opíc sa pozorovala významná pozitívna korelácia medzi dostupnosťou receptora D2 jadra kaudátu a latenciami pri dotyku s novým objektom.

Závery

Aj keď chronické podávanie kokaínu oslabuje schopnosť spoločenskej dominancie zmeniť dostupnosť a citlivosť receptora D2 na zosilňujúce účinky kokaínu, tento vplyv sa počas abstinencie reemerguje. Údaje navyše naznačujú, že predchádzajúce skúsenosti so sociálnou dominanciou môžu viesť k dlhším oneskoreniam v reakcii na novosť - osobnostný znak spojený s nízkou zraniteľnosťou voči zneužívaniu kokaínu.

Kľúčové slová: Sociálna hodnosť, Reakcia na novosť, PET zobrazovanie, Zraniteľnosť, Neľudské primáty

Skoršia práca na sociálne umiestnených primátoch (okrem človeka) zistila, že dostupnosť dopamínového (DA) D2 receptora, hodnotená pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET), bola vyššia u dominantných opíc v porovnaní s podriadenými zvieratami (Grant a kol. 1998; Morgan a kol. 2002). V jednej z týchto štúdií sa dostupnosť receptorov D2 zvýšila približne o 20% u opíc, ktoré dosiahli dominantné postavenie, ale u podriadených sa nezmenili (Morgan a kol. 2002). Tieto zmeny v dostupnosti D2 receptora mali behaviorálne následky také, že dominantné opice si podali významne menej kokaínu v porovnaní s podriadenými zvieratami. Zdá sa teda, že vysoké hladiny receptorov D2 „chránili“ dominantné opice pred zosilňujúcimi účinkami kokaínu, čo je v súlade s údajmi u ľudí a laboratórnych zvierat (Volkow a kol. 1999; Thanos a kol. 2001; Nader a kol. 2006; Dalley a kol. 2007).

Tieto štúdie naznačili, že postavenie v sociálnej hierarchii by mohlo ovplyvniť zraniteľnosť voči posilňujúcim účinkom kokaínu počas skorého vystavenia; menej sa však vie o vplyve spoločenského postavenia opíc s rozsiahlou históriou samopodania kokaínu. U vyššie popísaných opíc umiestnených v skupine neboli pozorované rozdiely v sociálnej dostupnosti v dostupnosti D2 receptorov a samoaplikácii kokaínu, keď opice samy podali kokaín niekoľko rokov (Czoty a kol. 2004). Vplyv sociálneho prostredia sa teda časom rozptýlil, pravdepodobne z dôvodu nepriamych farmakologických účinkov kokaínu na receptory D2. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo preskúmať, či by sa rozdiely v dostupnosti receptov D2 v súvislosti so sociálnym zaradením znovu objavili počas abstinencie od kokaínu alebo, či dlhodobá expozícia kokaínu natrvalo zmenila mozog tak, aby už neuroplasticita súvisiaca so sociálnym postavením už nebola. je to možné.

Ďalším cieľom tejto štúdie bolo preskúmať vzťah medzi dostupnosťou receptora D2 a mierami osobnostných znakov u opíc so skúsenosťami s kokaínom. Predklinické štúdie preukázali súvislosť medzi aspektmi osobnosti a náchylnosti k zneužívaniu návykových látok (Dawe a Loxton 2004; Verdejo-Garcia a kol. 2008). U laboratórnych zvierat môžu merania rôznych aspektov impulzívnosti, ako je reakcia na novosť, predpovedať citlivosť na psychostimulanciá súvisiace so zneužívaním (napr. Piazza a kol. 1989, 2000; Bardo a kol. 1996; Perry a kol. 2005; Dalley a kol. 2007). Hľadanie vysokej novosti bolo vo všeobecnosti spojené s nižšou dostupnosťou subkortikálneho D2 receptora, vyššími extracelulárnymi hladinami DA a zvýšenou zraniteľnosťou pri samopodávaní lieku (Piazza a kol. 1991; Hooks a kol. 1991; Rouge-Pont a kol. 1993; Dalley a kol. 2007). V tejto štúdii sme hodnotili vzťah medzi reakciou na novosť a dostupnosťou receptora D2 v jadre kaudátu a putamenom opíc žijúcich v kokaíne; latencia kontaktu s novým objektom sa porovnala s údajmi od individuálne umiestnených kontrolných opíc, ktoré doteraz neboli umiestnené v kokaíne. Na základe vzťahu medzi dostupnosťou receptora D2 a mierou hľadania novosti u potkanov sme predpokladali, že dominantné opice by boli menej reaktívne ako podriadení (tj dlhšie latencie na dotyk nového objektu) a že rozdiely v reakcii na novosť súvisiace so spoločenskou hodnosťou by boli paralelné rozdiely v dostupnosti receptora D2.

Materiály a metódy

Predmety

Dvadsaťjeden dospelých samcov opíc cynomolgus (Macaca fascicularis) slúžil ako predmet. Dvanásť z týchto opíc bolo v minulosti ubytovaných v skupinách po troch alebo štyroch viac ako 2 rokov (Czoty a kol. 2004, 2005b). Na začiatku súčasných experimentov žilo šesť opíc v dvoch spoločenských skupinách po troch opiciach na skupinu a šesť opíc bolo umiestnených v dvojiciach. Všetci 12 mali kokaín podávaný samostatne niekoľko dní v týždni počas viac ako 2 rokov podľa rozvrhu prezentácie kokaínu s pevným pomerom (FR) (Czoty a kol. 2004) alebo súbežný FR rozvrh prezentácie jedla a kokaínu (Czoty a kol. 2005b). Medzi dominantnými a podriadenými opicami neboli žiadne rozdiely v priemernom celoživotnom alebo minulom roku, pokiaľ ide o príjem kokaínu, hoci u dominantných opíc bol prvý o niečo vyšší (Tabuľka 1). Zvyšných deväť opíc bolo umiestnených jednotlivo a nevykazovali žiadnu predchádzajúcu expozíciu kokaínu. Tieto zvieratá boli zaradené, aby sa lepšie vyhodnotil vplyv sociálneho bývania na náš primárny cieľový ukazovateľ správania (reaktivita na nový objekt). Každá opica bola vybavená nylonovým golierom (Primate Products, Redwood City, CA, USA) a školená tak, aby mohla pokojne sedieť v štandardnom zadržiavacom kresle pre primátov (Primate Products) pomocou špeciálne navrhnutej tyče z nehrdzavejúcej ocele, ktorá je pripevnená k golieru (Primate Products). , Opice boli vážené týždenne a denne kŕmené dostatočným množstvom potravy (Purina Monkey Chow a čerstvé ovocie a zelenina), aby sa telesná hmotnosť udržiavala na približne 95% hladiny voľného krmiva. Telesné hmotnosti, ktoré spriemerovali 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), sa počas abstinencie významne nezmenili a nerozlišovali sa medzi dominantnými a podriadenými opicami. Voda bola k dispozícii podľa potreby v domácej klietke.

Tabuľka 1  

Opis histórie kokaínu opíc (miligramy na kilogram), trvanie abstinencie (dni) a správanie operátora počas abstinencie podľa sociálneho poradia

Opice žili v klietkach z nehrdzavejúcej ocele (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, USA) s odnímateľnými priečkami z drôteného pletiva, ktoré oddeľovali opice na kvadranty (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Sociálne umiestnené opice boli počas operatívnych behaviorálnych sedení a kŕmenia denne oddeľované niekoľko hodín; priečky zostali na mieste pre individuálne umiestnené opice. Sociálny status sa predtým určoval pre každú opicu podľa výsledkov agonistických stretnutí s použitím postupov podobných tým, ktoré boli opísané vyššie (pozri Kaplan a kol. 1982; Czoty a kol. 2005b, 2009). Stručne povedané, dvaja pozorovatelia samostatne uskutočnili niekoľko pozorovacích relácií 15-min na pero. Agresívne, submisívne a pridružené správanie sa zaznamenalo podľa etografu opísaného vyššie (pozri tabuľku 1 v Morgan a kol. 2000) s použitím softvéru Noldus Observer (Noldus Information Technology; Wageningen, Holandsko). Na týchto stretnutiach ústredných skupín boli zaznamenané iniciátori aj príjemcovia správania. Opica v každom pere, ktorá útočila na všetkých ostatných a podriadila sa žiadnej, bola zaradená medzi #1 (najdominantnejšie). Opica určená ako podriadená mala nízku frekvenciu agresívneho správania a bola podaná všetkým ostatným opiciam v peru. U každého pera troch opíc sa opice zaradená medzi # 2 podrobili najdominantnejšej opici a útočili smerom k najviac podriadenej opici; preto boli hierarchie v ohradách, ktoré pozostávali z troch opíc, lineárne a prechodné. Pre súčasné štúdie boli opice zaradené do kategórie # 1 považované za dominantné (n= 5) a všetky ostatné opice sa považovali za podriadené (n= 7). Umiestnenie zvierat a manipulácia s nimi a všetky experimentálne postupy boli vykonané v súlade s Národnou radou pre výskum 2003 Pokyny pre starostlivosť o cicavce a ich použitie v neurovedeckom a behaviorálnom výskume a boli schválené Výborom pre starostlivosť o zvieratá a ich využitie na Wake Forest University. Obohatenie životného prostredia sa uskutočnilo tak, ako je uvedené vo Výbore pre starostlivosť o zvieratá a jeho využitie v programe Wake Forest University, ktorý nie je zameraný na primárne environmentálne obohatenie.

Zobrazovanie MR a PET

Anatomická reprezentácia mozgu sa získala pre každú sociálne umiestnenú opicu pomocou zobrazovania pomocou magnetickej rezonancie (MRI). Približne 20 min. Pred skenovaním boli subjekty anestetizované ketamínom (15 mg / kg, im) a transportované do zariadenia MR. Anestézia sa počas skenovacieho postupu udržiavala s doplnkami ketamínu, ak to bolo potrebné. Získali sa pokazené snímanie vyvolané gradientom 3 v ustálenom stave mozgu (doba odozvy 5, doba opakovania 45, preklápací uhol 45, šírka pásma prijímača 15.6 kHz, zorné pole (FOV) 18 cm, 256 × 192 matrica, hrúbka rezu 2 mm, počet excitácií 3) so skenerom 1.5-T GE Signa NR (GE Medical Systems). Obrazy celého mozgu vážené T1 sa použili na anatomické definovanie sférických oblastí záujmu (ROI), vrátane pravého a ľavého caudátového jadra, putaménu (polomer 0.5 mm) a mozočka (polomer 0.8 mm) na neskoršiu korekciu s PET obrazmi. Jednotlivo ustajnené zvieratá neboli študované s PET.

Počas abstinencie sa vykonali PET skenovania u každej opice, aby sa zmerala dostupnosť receptora D2 pomocou rádioligandu receptora D2 [18F] fluorokleboprid (FCP), ktorý nerozlišuje medzi podtypmi nadrodiny podobnej D2 (tj D2, D3a D4 receptory; Mach a kol. 1996). Trvanie abstinencie od kokaínu sa významne nelíšilo medzi dominantnými a podriadenými opicami (Tabuľka 1). Pred každou štúdiou sa opice anestetizovali 10 mg / kg ketamínu a preniesli sa do PET centra. Podrobnosti týkajúce sa [18F] Syntéza FCP, protokol získavania údajov PET, postup odberu krvi a analýza metabolitov boli predtým úplne opísané (Mach a kol. 1993, b, 1996, 1997; Nader a kol. 1999). Stručne, arteriálny a žilový katéter boli zavedené perkutánnou tyčinkou na odber krvi a injekciu stopovacieho prostriedku. Podalo sa paralytické činidlo (0.07 mg / kg vecuronium Br, iv) a vetranie sa udržiavalo pomocou respirátora v priebehu 3-h PET skenovania. Počas štúdie sa podávali doplnkové dávky vecuronia (0.1 mg / h). Telesná teplota sa udržiavala na 40 ° C a počas skenovacieho postupu sa monitorovali vitálne znaky (srdcový rytmus, krvný tlak, rýchlosť dýchania a teplota).

Obrázky sa získali na skeneri General Electric Advance NXi PET. Pri jedinom skenovaní poskytla Advance NXi priečne rezy 35 s medzerou 4.25-mm od stredu k stredu v axiálnom zornom poli 15.2-cm. Transaxiálne rozlíšenie skenera sa pohybuje od 3.8 mm v strede FOV po 7.3 mm radiálne a 5.0 mm tangenciálne v polomere 20 cm po rekonštrukcii pomocou rampy. Jeho osové rozlíšenie sa pohybuje od 4.0 mm v strede do 6.6 mm v polomere 20 cm, keď sa rekonštruuje pomocou rampy. Ďalšie informácie o výkone tohto skenera nájdete na stránke DeGrado a kol. (1994), Na začiatku skenovania približne 5 mCi z [18F] Bola injikovaná FCP a následne 3 ml heparinizovaného soľného roztoku. Uskutočnili sa skenovania a obrázky sa registrovali na MRI každého subjektu (pozri Czoty a kol. 2005). Krivky tkanivovej aktivity boli generované pre koncentrácie rádioaktívnych indikátorov v NI definovaných na MRI každého registrovaného subjektu. Distribučný objemový pomer (DVR) pre jadro kaudátu a putamén sa vypočítal s použitím mozočku ako referenčnej oblasti a grafickej metódy Logan a kol. (1996), DVR tak slúžil ako index konkrétnych [18F] Väzba FCP v každej oblasti záujmu.

Reakcie udržiavané na potravinách

Počas abstinencie od kokaínu nedostalo osem opíc žiadne ďalšie drogy. Tri opice (C-6528, C-6628 a C-6629) dostali injekcie s agonistom receptora serotonínu 1A 8-OH-DPAT (celkovo <0.4 mg / kg počas niekoľkých týždňov) pred behaviorálnymi sedeniami, na ktoré reagovali pod súbežný harmonogram FR s dostupnosťou jedla a soľného roztoku (Czoty a kol. 2005b). Počas niekoľkých mesiacov bola C-6526 vystavená 4.7 mg / kg benzodiazepín midazolamu v rámci súbežnej schémy dostupnosti potravy a midazolamu (neuverejnené štúdie). Pred expozíciou PET uplynulo najmenej 4.5 mesiacov po expozícii lieku. Počas tohto obdobia a počas trvania abstinencie u všetkých zvierat sa opice zúčastňovali na behaviorálnych štúdiách približne raz týždenne s cieľom zachovať operatívne správanie po prerušení relácií samoaplikácie. Každý deň boli opice rozdelené rozdelením klietky do kvadrantov. Potom sa každá opica posadila do zadržiavacej stoličky a umiestnila sa do vetranej, zvukovo tlmiacej komory (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, USA). Počas relácie viedli reakcie 50 na páku operátora (FR50) k dodaniu potravinovej pelety 1-g. Relácie trvali dovtedy, kým neboli získané zosilňovače 30u alebo kým neuplynulo 60 min., Podľa toho, čo nastalo skôr.

Reakcia na novosť

Počas abstinencie od kokaínu u sociálne umiestnených opíc a u všetkých individuálne umiestnených zvierat bola stanovená latencia dotyku nového objektu. Najskôr bola odstránená opica v klietke, ktorá susedila s domácou klietkou subjektu, prepážka sa odstránila z klietok a subjekt sa presunul do susednej klietky. Potom bola prepážka vymenená a nový objekt, krabica s rozmermi 30.5 × 20.3 × 20.3 cm vyrobená z čierneho plexiskla, bol umiestnený do prázdnej klietky opice. Nakoniec bola oblasť opäť odstránená a bola zaznamenaná latencia opice na dotyk s objektom. Ak sa opica nedotýkala objektu do 15 min, pridelilo sa skóre 900 s. Všetky relácie boli zaznamenané videokazetou a boli zaznamenané pozorovateľom naslepo voči sociálnej hodnosti opice. Zatiaľ čo trochu svojvoľné, maximálna doba trvania 900u bola založená na predbežných údajoch (A Bennett a P Pierre, nepublikované) a bola stanovená pred začiatkom tohto experimentu.

Analýza dát

DVR v jadre kaudátu a putamene boli porovnávané s použitím dominantných a podriadených opíc t Testy. Pokiaľ ide o reaktivitu nových objektov, pretože niektoré dominantné opice sa nedotýkali objektu v rámci 900ov, a preto im bolo pridelené skóre 900, bola použitá (neparametrická) jednosmerná analýza rozptylu Kruskal – Wallis (ANOVA), po ktorej nasledovala post hoc Mann -Whitney U Testy. Nakoniec, v opiciach so spoločenským umiestnením korelácie medzi latenciami, ktoré sa dotýkajú nového objektu, a [18F] FCP DVR v jadre kaudátu a putamene boli vypočítané s použitím (neparametrického) Spearmanovho korelačného koeficientu. Vo všetkých prípadoch boli rozdiely považované za štatisticky významné, keď p

výsledky

Zobrazovanie PET počas abstinencie

Priemerný DVR v kaudátovom jadre bol významne vyšší u dominantných opíc v porovnaní s podriadenými opicami (t10= 2.96, p<0.05; Obr. 1). Dominantné opice mali tiež vyšší priemerný DVR v putamene, ale tento rozdiel nedosiahol štatistickú významnosť (p= 0.121).

Obr. 1  

Dostupnosť receptorov D2 ([18F] FCP DVR) v jadre caudate a putamen v piatich dominantných (D) a sedem podriadených (S) opíc. Listy uveďte jednotlivé opice (pozri Tabuľka 1). vodorovná čiara označuje priemer [18F] FCP DVR. *p

Potraviny udržiavané reagujúce počas abstinencie

Priemerné (± SEM) počty zosilňovačov a priemerné (± SEM) miery odozvy (odozvy za sekundu) počas posledných piatich relácií správania pred PET skenami opíc sú uvedené v Tabuľka 1, Ani jedna z týchto premenných sa v rámci radov nelíšila, ako bolo stanovené t Testy.

Reakcia na novosť

Kruskal – Wallis ANOVA naznačil hlavný vplyv skupiny na latenciu pri dotyku s novým objektom (K= 8.73, p<0.05). Ako je uvedené v Obr. 2, latencie dominantných opíc, ktoré sa dotýkali nového objektu, boli podstatne dlhšie ako latencie podriadených (Mann – Whitney) U= 3.00, p<0.05) a jednotlivo umiestnené opice (Mann – Whitney U= 2.00, p<0.01). Posledné dve skupiny sa navzájom výrazne nelíšili. U sociálne skúsených opíc sa navyše pozorovala významná pozitívna korelácia medzi latenciou dotknúť sa nového objektu a dostupnosťou D2 receptora v jadre caudate (Obr. 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), ale nie v putamene (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Obr. 2  

Latencia v sekundách na dotyk nového objektu v piatich dominantných (DOM), sedem podriadených (SUB) a deväť jednotlivo umiestnených (IND) opíc. Listy uveďte jednotlivé opice (pozri Tabuľka 1), *p
Obr. 3  

Vzťah medzi dostupnosťou receptora D2 ([18F] FCP DVR) v jadre kaudátu alebo putamene a reakcia na novosť (latencia v sekundách na dotyk nového objektu) u opíc umiestnených v spoločenstve

Diskusia

Predchádzajúci výskum na opiciach preukázal, že dosiahnutie sociálnej dominancie je spojené so zvýšením dostupnosti D2 receptorov v bazálnych gangliách a nižšou citlivosťou na zosilňujúce účinky kokaínu v porovnaní s podriadenými opicami (Morgan a kol. 2002). Údaje ďalej demonštrovali inverzný vzťah medzi dostupnosťou D2 receptora a citlivosťou na zosilňujúce účinky kokaínu, ako je vidieť v iných štúdiách na laboratórnych zvieratách a ľuďoch (Volkow a kol. 1999; Thanos a kol. 2001; Nader a kol. 2006; Dalley a kol. 2007). Po niekoľkých rokoch, keď si opice sami podali kokaín, sa dostupnosť receptora D2 v jadre kaudátu a putamenoch už nelíšila medzi dominantnými a podriadenými opicami, napriek pokračujúcemu sociálnemu bývaniu (Czoty a kol. 2004). V tejto štúdii sa znovu objavili rozdiely v dostupnosti receptorov D2 súvisiace s hodnotami, zatiaľ čo opice zostali sociálne umiestnené počas abstinencie od podania kokaínu. Po približne 8 mesiacoch abstinencie od kokaínu bola priemerná dostupnosť D2 receptorov v jadre kaudátov dominantných opíc o 26% vyššia ako u podriadených - štatisticky významný účinok. Dostupnosť D2 v putamene bola u dominantných opíc o 15% vyššia v porovnaní s podriadenými, ale variabilita medzi jednotlivcami bola dostatočne veľká na to, aby sa vylúčila štatistická významnosť. Tieto údaje poskytujú dôkaz o neuroplasticite, že napriek niekoľkoročným expozíciám 5u kokaínu, ktoré si sami podávali, receptory D2 v mozgu zostali po ukončení liečby kokaínom naďalej citlivé na environmentálne faktory. Okrem toho dominantné opice boli menej reaktívne na novosť ako podriadení, a toto opatrenie pozitívne korelovalo s dostupnosťou D2 receptora v kaudátovom jadre.

Naša pôvodná štúdia naznačila, že dostupnosť opcie D2 sa zvýšila u opíc, ktoré sa stali dominantnými, ale u podriadených sa nezmenili (Morgan a kol. 2002). Konceptualizovali sme hierarchiu dominancie ako kontinuum spoločenskej skúsenosti od jednoznačného stresu, ktorý zažívajú podriadené opice, až po obohatenie životného prostredia dominantnými zvieratami (Nader a Czoty 2005). Jedna interpretácia súčasných výsledkov teda spočíva v tom, že rozdiel v dostupnosti v receptore D2 pozorovaný po 8 mesiacoch abstinencie bol výsledkom expozície obohateniu životného prostredia u dominantných opíc. Na začiatku týchto experimentov sme chceli túto hypotézu priamejšie posúdiť stanovením percentuálnej zmeny u jednotlivých opíc “[18F] Rekordéry FCP tesne pred (tj Czoty a kol. 2005b) a počas zdržania sa hlasovania. Toto porovnanie bolo, bohužiaľ, komplikované zmenami v spoločenskom postavení, ktoré sa vyskytli počas abstinencie niektorých opíc. Je možné, že súčasné výsledky môžu byť ovplyvnené individuálnymi rozdielmi v miere alebo miere zotavenia zo zníženia dostupnosti D2 receptora, ktoré bolo výsledkom dlhodobého podania kokaínu, čo je jav, ktorý sme predtým demonštrovali u individuálne umiestnených opíc rhesus (Nader a kol. 2006). Je však potrebné poznamenať, že priemerný príjem opíc v kokíne v minulom roku na území EÚ Nader a kol. (2006) Štúdia bola takmer desaťkrát vyššia ako štúdia opíc v tejto štúdii (787.8 ± 128.0 mg / kg verzus 84.4 ± 29.7 mg / kg). Aj keď tieto problémy komplikujú pochopenie mechanizmov, prostredníctvom ktorých sa dominantné a podriadené opice začali líšiť v dostupnosti D2 receptora, po približne 8 mesiacoch abstinencie boli DVR dominantných opíc výrazne vyššie ako u podriadených. Klinický význam tohto nálezu spočíva v preukázaní plasticity mozgových DA receptorových systémov poháňaných prostredím, čo naznačuje, že mozog jednotlivca závislého od kokaínu môže zostať citlivý na pozitívne zmeny v prostredí.

Ďalším cieľom týchto štúdií bolo preskúmať vzťah medzi sociálnymi skúsenosťami, dostupnosťou receptorov D2 a reakciou na novosť - charakteristika, ktorá je spojená so zvýšenou zraniteľnosťou voči zosilňujúcim účinkom zneužívaných drog (napr. Piazza a kol. 1989, 2000; Bardo a kol. 1996). V tejto štúdii bola priemerná latencia dominantných opíc na dotyk s novým objektom umiestneným v domácej klietke výrazne dlhšia ako latencia podriadených a individuálne umiestnených opíc, čo naznačuje, že skúsenosť dominantného (tj obohatenia životného prostredia) znížila túto mieru reakcia na novosť. Je dôležité poznamenať, že predchádzajúce štúdie skúmali počiatočné skúsenosti jedincov s kokaínom, zatiaľ čo opice v súčasných štúdiách mali rozsiahle skúsenosti s podávaním kokaínu samostatne. Jedným z dôležitých dôsledkov týchto výsledkov je, že vplyv spoločenskej dominancie na reakciu na novosť nebol eliminovaný kvôli histórii prijímania kokaínu u opíc. Jedným z alternatívnych vysvetlení je, že individuálne rozdiely mohli predchádzať sociálnemu bývaniu a ovplyvniť vytvorenie prípadnej hodnosti. To znamená, že je možné, že opice, ktoré majú tendenciu vykazovať vyššiu reaktivitu na novosť, sa s väčšou pravdepodobnosťou stanú podriadenými. Na podporu tejto možnosti boli latencie samíc opíc cynomolgus, ktoré sa dotýkali nového objektu posudzovaného pred sociálnym bývaním, predpovedajúce prípadné spoločenské postavenie a smer účinkov bol podobný ako v tejto štúdii (Riddick a kol. 2009). V tejto štúdii však boli latencie individuálne umiestnených opíc samcov nízke s malou variabilitou medzi subjektmi, čo naznačuje, že by mohli predpovedať budúce spoločenské postavenie. V skutočnosti, keď boli tieto opice nakoniec zaradené do spoločenských skupín, nebolo možné očakávať, že latencia sa dotkla nového objektu (nie je zobrazený) podľa latencie. Je však potrebné poznamenať, že v tejto štúdii priame porovnanie opíc so sociálnymi skúsenosťami a bez nich môže byť zmätené skúsenosťami s podaním kokaínu. Faktory, ktoré sú základom rozdielu medzi výsledkami u samcov a samíc opíc, sa musia preskúmať, ale môžu byť spôsobené relatívne malou veľkosťou vzorky v tejto štúdii.

Vzhľadom na to, že dominantné opice mali významne vyššiu dostupnosť receptora D2 jadra kaudátu a vyššiu latenciu pri dotyku s novým objektom, nie je prekvapujúce, že posledné dve opatrenia boli pozitívne korelované. Tieto údaje sú v súlade s údajmi PET u ľudí, ktoré naznačujú inverzný vzťah medzi hľadaním novosti a dostupnosťou receptora D2 (Zald a kol. 2008) a ďalej podporujú spojenie medzi dopamínovými receptormi D2 a temperamentnými premennými, ktoré sa odrážajú v laboratórnych hodnoteniach rôznych rozmerov impulzívnosti vrátane hľadania novosti. Rádioaktívne značenie použité v tejto štúdii, FCP, sa viaže na D2, D3a D4 podtypy receptorov rodiny D2; genetické štúdie zapojili tieto podtypy do sprostredkovania reakcie na novosť a ďalších opatrení týkajúcich sa impulzivity (napr. Retz a kol. 2003; Mufano a kol. 2008). Okrem toho, Dalley a kolegovia (2007) uvádzajú relatívne nižšiu dostupnosť receptora D2 v jadre accumbens potkanov, u ktorých sa zistilo, že sú impulzívnejší a následne si samy podávajú väčšie množstvá kokaínu. Aj keď kognitívne procesy merané rôznymi laboratórnymi testami „impulzívnosti“ a prekrývania medzi týmito aspektmi temperamentu hodnotenými u ľudí a zvierat nie sú jasné (Dellu a kol. 1996; Stoffel a Cunningham 2007), predpokladaná schopnosť týchto opatrení naznačuje, že predstavujú spoľahlivý fenotyp správania sa, ktorý odráža zvýšenú zraniteľnosť psychostimulantov v súvislosti so zneužívaním. Okrem toho súčasné a predchádzajúce štúdie na sociálne umiestnených opiciach (Morgan a kol. 2002; Czoty a kol. 2004, 2005b) preukázať, že tieto tri charakteristiky môžu byť ovplyvnené premennými prostredia. Konkrétne podporujú zaujímavú hypotézu, že sociálna dominancia je formou obohacovania životného prostredia, ktorá môže viesť k zvýšeniu dostupnosti receptorov D2, zníženiu reakcie na novosť (tj dlhšej latencie pri priblížení a dotyku s novým objektom) a zníženiu citlivosti na nový objekt. účinky kokaínu súvisiace so zneužívaním. Tieto štúdie pre lekára naznačujú, že pozitívne zmeny v prostredí zneužívajúceho drogy môžu byť účinnou súčasťou liečby zneužívania návykových látok.

Poďakovanie

Tento výskum podporil Národný inštitút pre zneužívanie drog R37 DA10584. Autori nehlásia žiadny konflikt záujmov a radi by ocenili pomoc pri nových hodnoteniach reaktivity objektov od Dr. Allyson Bennett a Peter Pierre a technická pomoc Kimberly Blackovej, Roberta W. Goulda a Michelle Icenhowerovej.

Referencie

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Psychobiológia pri hľadaní novosti a pri hľadaní drog. Behav Brain Res. 1996, 77: 23-43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Charakterizácia funkcie dopamínového D1 a D2 receptora u sociálne umiestnených opíc cynomolgus, ktoré si sami podávajú kokaín. Psychopharmacology. 2004, 174: 381-388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Zobrazovanie PET striatálnych dopamínových D2 receptorov u primátov (nehumánnych): zvýšenie dostupnosti vyvolané chronickou liečbou raclopridom. Synapsie. 2005; 58: 215-219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Posúdenie posilňovacej sily kokaínu v opiciach umiestnených v spoločenstve pomocou postupu výberu. J Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312: 96-102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Vzťah medzi spoločenskou hodnosťou a koncentráciami kortizolu a testosterónu u samcov opíc cynomolgus (samce)Macaca fascicularis) J Neuroendokrinol. 2009, 21: 68-76. [Článok bez PMC] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW , Receptory Nucleus accumbens D2 / 3 predpovedajú impulzivitu a zosilnenie kokaínu. Science. 2007, 315: 1267-1270. [Článok bez PMC] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Úloha impulzívnosti pri vývoji návykových látok a porúch príjmu potravy. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 343 – 351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Výkonnostné charakteristiky PET skenera pre celé telo. J Nucl Med. 1994, 35: 1398-1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Hľadanie novosti u potkanov - behaviorálna charakteristika a možný vzťah k črtám hľadajúcim zmysel u človeka. Neuropsychobiologie. 1996, 34: 136-145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Účinok sociálneho statusu na väzobné charakteristiky striatálneho dopamínového D2 receptora u opíc cynomolgus sa hodnotil pozitrónovou emisnou tomografiou. Synapsie. 1998, 29: 80-83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr. Reakcia na novosť predpovedá reakciu lokomotora a nucleus accumbens na kokaín. Synapsie. 1991, 9: 121-128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Sociálny stav, životné prostredie a ateroskleróza u opíc cynomolgus. Artérioskleróza. 1982, 2: 359-368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Pomery distribučného objemu bez odberu krvi z grafickej analýzy údajov o PET. J Metabolizmus krvného toku J. 1996, 16: 834-840. [PubMed]
  14. Mach RH, Elder ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV, a kol. 1. Použitie [18F] 4-fluórbenzyljodidu (FBI) pri syntéze rádioaktívnych látok PET: modelové alkylačné štúdie a jej aplikácia pri navrhovaní zobrazovacích činidiel na báze dopamínu D1 a D2. Nucl Med Biol. 1993; 20: 777-794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, Elder ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, a kol. Benzamidy značené 18F na štúdium dopamínového D2 receptora s pozitrónovou emisnou tomografiou. J Med Chem. 1993b; 36: 3707-3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, líniový SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Porovnanie dvoch derivátov benzamidu značených fluórom-18, ktoré sa reverzibilne viažu na dopamínové D2 receptory: štúdie väzby in vitro a pozitrónová emisná tomografia. Synapsie. 1996, 24: 322-333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, líniový SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Použitie pozitrónovej emisnej tomografie na štúdium dynamiky uvoľňovania dopamínu vyvolaného psychostimulanciami. Pharmacol Biochem Behav. 1997, 57: 477-486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Prediktory sociálneho stavu opíc cynomolgus (Macaca fascicularis) po formovaní skupín. Am J Primatol. 2000, 52: 115-131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, MachRH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Sociálna dominancia u opíc: dopamínové receptory D2 a samopodávanie kokaínu. Nat Neurosci. 2002, 5: 169-174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Združenie génu dopamínového D4 receptora (DRD4) a osobnostných rysov súvisiacich s prístupom: metaanalýzy a nové údaje. Biol Psychiatry. 2008, 63: 197-206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. Štúdie PET zobrazujúce dopamínové D2 receptory na opičých modeloch zneužívania kokaínu: genetická predispozícia verzus modulácia prostredia. Am J Psychiatry. 2005, 162: 1473-1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. Zobrazovanie PET dopamínových D2 receptorov pomocou [18F] fluorokleboprid u opíc: účinky anestézie vyvolanej izofluranom a ketamínom. Neuropsychofarmakologie. 1999, 21: 589-596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Zobrazovanie PET dopamínových D2 receptorov počas chronického kokaínového podania opiciam. Nature Neurosci. 2006, 9: 1050-1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, nemecký JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulzívnosť (diskontovanie) ako prediktor akvizície intravenózneho podania kokaínu samiciam potkanov. Psychopharmacology. 2005, 178: 193-201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktory, ktoré predpovedajú individuálnu zraniteľnosť voči amfetamínovej samospráve. Science. 1989, 245: 1511-1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Dopamínová aktivita je znížená v prefrontálnej kôre a zvyšuje sa v jadre accumbens potkanov, ktoré sú náchylné na vývoj amfetamínu v samopodávaní. Brain Res. 1991, 567: 169-174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Vertikálne posuny vo funkciách závislosti od dávky pri samostatnom podaní predpovedajú fenotyp citlivý na liek, ktorý je náchylný na závislosť. J Neurosci. 2000, 20: 4226-4232. [PubMed]
  28. Polymorfizmus génu Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamine D3 receptorový gén a násilné správanie: vzťah k impulzívnosti a psychopatológii spojenej s ADHD. J Neural Transm. 2003, 110: 561-572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Behaviorálne a neurobiologické charakteristiky ovplyvňujúce tvorbu sociálnej hierarchie u opíc cynomolgus. Neuroscience. 2009, 158: 1257-1265. [Článok bez PMC] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Vyššie a dlhšie stresom vyvolané zvýšenie koncentrácií dopamínu v jadre accumbens zvierat, ktoré sú náchylné na samopodanie amfetamínu. Mikrodialyzačná štúdia Brain Res. 1993, 602: 169-174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Vzťah medzi lokomotorickou reakciou na nové prostredie a behaviorálnou dezinhibíciou u potkanov. Závisí od alkoholu. 2007, 92: 69-78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Nadmerná expresia dopamínových D2 receptorov znižuje samopodávanie alkoholu. J Neurochem. 2001, 78: 1094-1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulzívnosť ako marker zraniteľnosti pri poruchách spojených s užívaním návykových látok: Preskúmanie zistení predstavuje vysoko rizikový výskum, problémových hráčov a štúdie genetickej asociácie. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 777 – 810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Predikcia zosilňujúcich reakcií na psychostimulanty u ľudí pomocou mozgových D2 dopamínových receptorov. Amer J Psychiatry. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, LiR, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Dostupnosť dopamínového receptora midbrainu je nepriamo spojená s vlastnosťami, ktoré hľadajú u ľudí novosť. J Neurosci. 2008, 28: 14372-14378. [Článok bez PMC] [PubMed]