J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
zdroj
Katedra psychológie a výskumu mozgu Centrum, University of British Columbia, Vancouver, Britská Kolumbia V6T 1Z4, Kanada
abstraktné
Navrhuje sa, aby voľby medzi určitými a neistými odmenami rôznych veľkostí boli sprostredkované tak frontálnym lalokom, ako aj systémom mezokortikolimbového dopamínu (DA). U potkanov systémová manipulácia aktivity DA alebo inaktivácia mediálneho prefrontálneho kortexu (PFC) narušuje rozhodovanie o rizikách a odmenách. Nie je však jasné, ako prenos PFC DA prispieva k týmto procesom. Tento problém sme riešili skúmaním účinkov farmakologických manipulácií D1 a D2 receptorov v mediálnom (prelimbickom) PFC pri výbere medzi malými, určitými a veľkými, ale pravdepodobnostnými odmenami. Potkany boli vycvičené na pravdepodobnostnej diskontnej úlohe, kde jedna páka dodala jednu peletu s pravdepodobnosťou 100% a druhá dodala štyri pelety, ale pravdepodobnosť získania odmeny sa znížila naprieč blokmi pokusov (100, 50, 25, 12.5%). Blokáda D1 (SCH23390) v mediálnom PFC znížila preferenciu pre veľkú / riskantnú možnosť. Naproti tomu blokáda D2 (eticloprid) znížila pravdepodobnostnú diskontáciu a zvýšila rizikovú voľbu. Agonista D1 SKF81297 spôsobil mierny, nezanedbateľný nárast u veľkej / rizikovej páky. Stimulácia receptora D2 (chinpirol) však indukovala skutočné poškodenie pri rozhodovaní, sploštenie diskontnej krivky a skreslenie voľby od alebo smerom k riskantnej možnosti, keď to bolo viac alebo menej výhodné. Tieto zistenia naznačujú, že receptory PFC D1 a D2 robia disociovateľné, ale komplementárne príspevky k hodnoteniu rizika / odmeny. Tým, že dosiahne vyváženú rovnováhu medzi aktivitou receptora D1 / D2, môže DA pomôcť vylepšiť tieto úsudky a podporiť buď využívanie súčasných priaznivých okolností, alebo skúmanie výhodnejších podmienok, keď sa podmienky zmenia.
úvod
Aberácie systému mezokortikolimbického dopamínu (DA) boli spojené s výraznými deficitmi v rozhodovaní spojenými s určitými psychiatrickými chorobami. Patria sem jedinci so schizofréniou (Hutton a kol., 2002), Parkinsonovou chorobou (Pagonabarraga a kol., 2007) a závislosť na stimulantoch (Rogers a kol., 1999). Živočíšne modely rozhodovania odhalili, že manipulácia s prenosom DA môže zásadne zmeniť výber medzi malými, ľahko získateľnými odmenami a veľkými, ale nákladnejšími odmenami. Systémová blokáda receptorov D1 alebo D2 znižuje preferenciu čakať dlhšie alebo usilovnejšie pracovať, aby získala väčšiu odmenu, zatiaľ čo zvyšujúci sa prenos DA má rozdielne účinky na rozhodovanie založené na úsilí alebo oneskorení, čím sa zvyšuje alebo znižuje preferencia väčších odmien, ktoré sú spojené s väčšie náklady (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Podobne, keď si krysy vyberajú medzi malými, určitými a veľkými, ale riskantnými odmenami na pravdepodobnostnej diskontnej úlohe, systémové podávanie antagonistov D1 alebo D2 znižuje preferenciu veľkých rizikových možností. (St. Onge a Floresco, 2009). Naopak, agonisti D1 alebo D2 preferujú voľbu smerom k veľkým rizikovým možnostiam, Avšak vzhľadom na to, že mnohé oblasti mozgu sa podieľajú na posudzovaní rizika / odmeny (napr. Frontálne laloky, ventrálne striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), terminálne oblasti, na ktorých môže DA pôsobiť na ovplyvnenie týchto procesov, zostávajú nejasné. ,
DA moduluje viac kognitívnych funkcií sprostredkovaných rôznymi oblasťami prefrontálneho kortexu (PFC), ako je behaviorálna flexibilita, pracovná pamäť a procesy pozornosti (Williams a Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama a Robbins, 2004; Floresco a kol., 2006), často v krivke v tvare „invertovaného U“, kde príliš málo alebo príliš veľa aktivít DA narúša určité výkonné funkcie. Bolo však vykonaných pomerne málo štúdií, ktoré skúmali prínos prenosu PFC DA do rôznych foriem rozhodovania o nákladoch a prínosoch, Zníženie aktivity DA v prednom cinguláte mení rozhodnutia na základe úsilia (Schweimer et al., 2005; Schweimer a Hauber, 2006), zatiaľ čo blokáda alebo stimulácia mediálnych receptorov PFC D1 znižuje preferenciu väčších oneskorených odmien (Loos et al., 2010 ). Neexistujú štúdie, ktoré by skúmali prínos rôznych receptorov PFC DA k rozhodovaniu na základe rizika.
Nedávna práca identifikovala prelimbické mediálne PFC ako kritickú oblasť pri sprostredkovaní pravdepodobnostného diskontovania, zatiaľ čo aktivita v iných subregiónoch (predný cingulate, orbitofrontal, insular) neprispieva k tomuto správaniu (St. Onge a Floresco, 2010). Inaktivácia mediálneho PFC zvýšila preferenciu väčších, pravdepodobnostných odmien, keď sa šanca na ich získanie znížila počas relácie, ale znížila sa voľba, keď sa pravdepodobnosť odmeny zvýšila počas relácie. Výsledky tejto štúdie nás viedli k záveru, že mediálny PFC slúži na integráciu informácií o zmene pravdepodobnosti odmeňovania na aktualizáciu reprezentácií hodnôt, ktoré uľahčujú efektívnejšie rozhodovanie. Vzhľadom na kritickú úlohu, ktorú hrá mezokortikálna DA v iných formách poznávania (Floresco a Magyar, 2006), táto štúdia skúmala prínos prefrontálnej aktivity receptora D1 / D2 k rozhodovaniu na základe rizika pomocou pravdepodobnostnej diskontnej úlohy.
Materiály a metódy
Zvieratá.
Na experiment sa použili samce potkanov Long – Evans (Charles River Laboratories) s hmotnosťou 275 - 300 g na začiatku tréningu správania. Po príchode dostali potkany 1 týždeň na aklimatizáciu na kolóniu a ďalší týždeň pred behaviorálnym tréningom bola obmedzená strava na 85–90% ich voľnej hmotnosti. Po dobu experimentu sa potkanom poskytoval ad libitum prístup k vode. Kŕmenie sa uskutočňovalo v domácich klietkach potkanov na konci experimentálneho dňa a telesné hmotnosti sa monitorovali každý deň, aby sa zabezpečil stabilný úbytok hmotnosti počas obmedzenia potravy a udržovania alebo prírastku hmotnosti po zvyšok experimentu. Všetky testy prebiehali v súlade s Kanadskou radou pre starostlivosť o zvieratá a Výborom pre starostlivosť o zvieratá University of British Columbia.
Aparát.
Behaviorálne testovanie sa uskutočňovalo v operačných komorách 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) uzavretých v boxoch na tlmenie zvuku, z ktorých každý bol vybavený ventilátorom, ktorý zaisťoval ventiláciu a maskoval vonkajší hluk. Každá komora bola vybavená dvomi zatiahnuteľnými pákami, z ktorých jedna bola umiestnená na každej strane centrálnej nádoby na potraviny, kde bola dodávaná potravinová výstuž (45 mg; Bio-Serv) cez dávkovač peliet. Komory boli osvetlené jedným svetlom 100 mA umiestneným v hornej časti steny oproti pákam. Štyri infračervené fotobeamy boli namontované na bokoch každej komory. Lokomotorická aktivita bola indexovaná počtom prestávok fotobeamu, ku ktorým došlo počas relácie. Všetky experimentálne údaje boli zaznamenané osobným počítačom IBM pripojeným k komorám cez rozhranie.
Lever-press tréning.
Naše počiatočné tréningové protokoly boli identické s protokolmi St. Onge a Floresca (2009), ako je upravené v Cardinal et al. (2000). V deň pred ich prvým vystavením komorám sa potkanom v ich domácej klietke podali pelety s cukrom odmeňované spoločnosťou 25. Prvý deň tréningu boli pelety 2-3 dodané do potravinového pohára a rozdrvené pelety boli umiestnené na páku predtým, ako bolo zviera umiestnené v komore. Potkany boli najprv vyškolené v rámci programu 1 s pevným pomerom k kritériu 60 lisov v 30 min, najprv pre jednu páku a potom pre druhú páku (vyvážené doľava / doprava medzi subjektmi). Potkany sa potom vyškolili na zjednodušenú verziu celej úlohy. Tieto 90 skúšobné stretnutia začali s pákami zatiahnutými a operatívna komora v tme. Každý 40 s, proces bol zahájený s osvetlením domáceho svetla a vloženie jedného z dvoch pák do komory. Ak krysa nereagovala na páku v 10 s, páka bola zatiahnutá, komora stmavla a pokus bol vyhodnotený ako vynechanie. Ak potkan odpovedal v 10 s, páka sa zatiahla a jediná peleta sa dodala s 50% pravdepodobnosťou. Tento postup sa použil na oboznámenie potkanov s pravdepodobnostnou povahou celej úlohy. V každom páre pokusov bola raz prezentovaná ľavá alebo pravá páka a poradie v rámci dvojice pokusov bolo náhodné. Potkany boli vyškolené na N5-6 d na kritérium 80 alebo na úspešnejšie pokusy (tj; ≤10 vynechania).
Pravdepodobnosť diskontnej úlohy.
Primárna úloha použitá v týchto štúdiách bola opísaná skôr (Floresco a Whelan, 2009; Ghods-Sharifi a kol., 2009; St. Onge a Floresco, 2009, 2010; Svätý Onge a kol., 2010), a bol pôvodne modifikovaný z toho, ktorý opísali Cardinal a Howes (2005) (Obr. 1). V stručnosti, potkany dostávali denné sedenia pozostávajúce zo štúdií 72, rozdelených do 4 blokov 18 štúdií. Celá relácia trvala 48 min a zvieratá boli trénované 6-7 d týždenne. Stretnutie začalo v tme, pričom obe páky boli zatiahnuté (intertrial state). Skúška začala každý 40 s osvetlením domáceho svetla a neskôr 3om, vložením jednej alebo oboch pák do komory (formát jedného pokusu je znázornený na obr. 1). 1). Jedna páka bola označená ako veľká / riskantná páka, druhá malá / určitá páka, ktorá zostala konzistentná počas celého tréningu (vyvážená doľava / doprava). Ak potkan neodpovedal stlačením páky v 10 s prezentáciou páky, komora bola resetovaná do intertrial stavu až do ďalšieho pokusu (vynechanie). Keď bola zvolená páka, obe páky sa zatiahli. Výber malej / určitej páky vždy dodal jednu peletu s pravdepodobnosťou 100%; výber veľkej / rizikovej páky dodal pelety 4, ale s určitou pravdepodobnosťou. Keď bolo jedlo dodané, domáce svetlo zostalo na inom 4e po vykonaní odozvy, po ktorej sa komora vrátila späť do intertrialneho stavu. Viaceré pelety dostali 0.5 od seba. Bloky 4 sa skladali z pokusov 8 s nútenou voľbou, v ktorých bola prezentovaná iba jedna páka (4 štúdie pre každú páku, randomizované v pároch), umožňujúce zvieratám dozvedieť sa o relatívnej pravdepodobnosti prijatia väčšej alebo menšej odmeny v každom bloku. Potom nasledovali štúdie 10 s voľným výberom, v ktorých boli prezentované obe páčky a zviera si vybralo buď malú / určitú alebo veľkú / rizikovú páku. Pravdepodobnosť získania peliet 4 po stlačení veľkej / riskantnej páky sa menila naprieč blokmi: pôvodne bola 100%, potom 50%, 25% a 12.5% pre každý nasledujúci blok. Pravdepodobnosť získania veľkej odmeny z každého pokusu bola čerpaná z nastaveného rozdelenia pravdepodobnosti. Pri použití týchto pravdepodobností by bol výber veľkej / rizikovej páky výhodný v prvých dvoch blokoch a nevýhodný v poslednom bloku, zatiaľ čo potkany by mohli získať ekvivalentný počet potravinových peliet po odpovedi na obidve páky počas bloku 25%. Preto v posledných troch skúšobných blokoch tejto úlohy so sebou prináša výber väčšej možnosti odmeňovania inherentné „riziko“ nezískania akejkoľvek odmeny v danom procese. Zaznamenali sa tiež latencie na začatie voľby a celková lokomotorická aktivita (prestávky fotobeamu). Potkany boli vyškolené na túto úlohu, kým ako skupina (1) nevybrali veľkú / rizikovú páku počas prvého pokusného bloku (pravdepodobnosť 100%) aspoň na 80% úspešných štúdií a (2) preukázali stabilné východiskové hladiny voľba, ktorá sa hodnotí podobným postupom, aký opísal Winstanley et al. (2005) a St. Onge a Floresco (2009). Stručne povedané, údaje z troch po sebe idúcich sedení boli analyzované s opakovanými meraniami ANOVA s dvoma faktormi v rámci subjektu (deň a pokusný blok).
Obrázok 1.
Návrh úlohy. Podmienené náklady / prínosy spojené s reakciou buď na páku (A), a na formáte jedinej skúšobnej verzie (B) o pravdepodobnostnej diskontnej úlohe.
Diskriminačná úloha odmeňovania.
Ako sme už predtým urobili (Ghods-Sharifi a kol., 2009; Stopper a Floresco, 2011), a priori sme zistili, že ak konkrétna liečba špecificky znížila preferenciu veľkej / rizikovej páky na pravdepodobnostnej diskontnej úlohe, oddelené skupiny zvierat by boli vyškolení a otestovaní na úlohe diskriminačnej veľkosti odmeny, aby sa zistilo, či tento účinok bol spôsobený poškodením pri rozlišovaní medzi hodnotami odmeny spojenými s týmito dvoma pákami. V týchto experimentoch boli potkany trénované, aby tlačili zaťahovacie páky ako pri pravdepodobnostnej diskontnej úlohe, po ktorej boli vyškolení na úlohu diskriminácie. Tu si krysy vybrali medzi jednou pákou, ktorá dodala jednu peletu a druhou, ktorá dodala štyri pelety. Malé aj veľké odmeny boli doručené okamžite po jednej odpovedi s pravdepodobnosťou 100%. Relácia pozostávala zo štyroch blokov skúšok, pričom každý blok sa skladal z núteného výberu 2, po ktorom nasledovali štúdie 10 s voľnou voľbou.
Ordinácie.
Potkany sa podrobili chirurgickému zákroku, keď skupina vykazovala stabilné vzory výberu pre 3 po sebe idúce dni. Po dosiahnutí kritéria stability sa potkanom podala potrava ad libitum a neskôr sa podrobila stereotaxickej chirurgii. Potkany sa anestetizovali 2 mg / kg ketamín hydrochloridu a 100 mg / kg xylazínu a následne sa implantovali obojstrannou vodiacou kanylou z nehrdzavejúcej ocele 7 do prelimbickej oblasti mediálneho PFC (plochá lebka; anteroposterior, + 23 mm; 3.4 mm od bregma a dorsoventrálne, −0.7 mm od dura). Tridsať meradiel obdurator, zarovnaných s koncom vodiacej kanyly, zostalo na mieste, až kým neboli uskutočnené infúzie. Potkanom sa podalo aspoň 2.8 d, aby sa zotavili z chirurgického zákroku pred testovaním. Počas tohto obdobia zotavenia sa zvieratám manipulovalo aspoň 7 min denne a potrava bola obmedzená na 5% ich hmotnosti voľnej potravy. Telesné hmotnosti sa nepretržite monitorovali denne, aby sa zabezpečila stabilná strata hmotnosti počas tohto obdobia zotavovania.
Mikroinfúzny protokol.
Po zotavení z chirurgického zákroku boli potkany následne preškolené buď na úlohu pravdepodobnostného diskontovania, alebo na diskriminačnú úlohu s odmenou za prinajmenšom pre 5 d a až kým skupina ako skupina nevykazovala stabilné úrovne správania. Pre 3 d pred prvým mikroinfúznym testovacím dňom boli obdurátori odstránení a bol podaný falošný infúzny postup. Injektory z nehrdzavejúcej ocele boli umiestnené do vodiacej kanyly pre 2 min, ale nedošlo k žiadnej infúzii. Tento postup navodil potkany na rutinu infúzií, aby sa znížil stres v nasledujúcich testovacích dňoch. Deň po zobrazení stabilného diskontovania skupina získala svoj prvý deň mikroinfúzneho testu.
Pri všetkých experimentoch sa použil dizajn v rámci predmetov. Použili sa nasledujúce lieky: D1 antagonista R - (+) - SCH23390 hydrochlorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), antagonista D2 eticloprid hydrochlorid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), agonista D1 receptora SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) a D2 agonista chinpirol (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Všetky liečivá boli rozpustené vo fyziologickom fyziologickom roztoku 0.9%, sonikované až do rozpustenia a chránené pred svetlom. Vybrané dávky boli dobre zdokumentované v našej skupine aj v iných, aby boli behaviorálne aktívne, keď sa podávali intracerebrálne (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama a Robbins, 2004; Floresco a Magyar, 2006; Floresco et al., 2006, Haluk a Floresco, 2009, Loos a kol., 2010).
Infúzie antagonistov D1 a D2, agonistov a fyziologického roztoku sa podávali bilaterálne do mediálneho PFC cez pumpičku s mikrostriekačkou pripojenou k PE hadičkám a kanylami s meradlom 30, ktoré vyčnievali 0.8 mm za koncom vedenia, rýchlosťou 0.5 μl / 75 s. Injekčné kanyly boli ponechané na mieste pre ďalší 1 min, aby sa umožnila difúzia. Každá krysa zostala vo svojej domácej klietke na ďalšie obdobie 10 min pred testovaním správania.
Štyri samostatné skupiny potkanov sa použili na testovanie účinkov každej zo štyroch zlúčenín (D1 antagonista, D2 antagonista, D1 agonista, D2 agonista). Poradie ošetrení (soľný roztok, nízka dávka, vysoká dávka) bolo vyvážené medzi potkanmi v konkrétnej liečenej skupine. Po prvom testovacom dni infúzie dostali potkany východiskový tréningový deň (bez infúzie). Ak sa u ktoréhokoľvek jednotlivého potkana voľba veľkej / rizikovej páky v tento deň odchýlila o> 15% od základnej hodnoty pred infúziou, dostal potkan pred druhým infúznym testom ďalší deň tréningu. Nasledujúci deň dostali krysy druhú vyváženú infúziu, po ktorej nasledoval ďalší východiskový deň a nakoniec posledná infúzia.
Histológie.
Po ukončení všetkých testov správania sa potkany usmrtili v komore s oxidom uhličitým. Mozgy sa odstránili a fixovali v roztoku 4% formalínu. Mozgy sa zmrazili a rozrezali na rezy 50 μm pred tým, ako sa namontovali a zafarbili s kresylfialou. Umiestnenia boli overené s odkazom na neuroanatomický atlas Paxinos a Watson (1998). Umiestnenia prijateľných infúzií v mediálnom PFC sú uvedené na pravej strane obrázku 2.
Obrázok 2.
Histológie. Schematické znázornenie koronálnych rezov mozgu potkana, ktoré ukazuje rozsah prijateľných umiestnení infúzií cez rostrálno-kaudálny rozsah mediálneho PFC pre všetky potkany.
Analýza dát.
Primárnym závislým meradlom záujmu bolo percento možností zameraných na veľkú / riskantnú páku pre každý blok skúšok podľa vlastného výberu, pričom sa zohľadní opomenutie skúšania. Pre každý blok sa to počítalo tak, že sa počet možností veľkej / rizikovej páky vydelil celkovým počtom úspešných pokusov. Údaje o výbere pre každú skupinu liečiv sa analyzovali pomocou obojsmerných ANOVA u subjektu, s liečbou (fyziologický roztok, nízka dávka, vysoká dávka) a blokom pokusu (100, 50, 25, 12.5%) ako faktormi u subjektu. Hlavný účinok bloku na výberové dáta bol signifikantný vo všetkých diskontných experimentoch (p <0.05), čo naznačuje, že potkany diskontovali výber veľkej / rizikovej páky, pretože pravdepodobnosť veľkej odmeny sa zmenila vo všetkých štyroch blokoch. Tento efekt nebude ďalej uvádzaný. Latencie odozvy, lokomotorická aktivita (rozbitie lúčov lúčov) a počet vynechaní pokusu sa analyzovali pomocou jednosmerných ANOVA.
Predchádzajúca sekcia
výsledky
Štyri skupiny zvierat boli pôvodne vyškolené v oddelených pokusoch a pridelené do jednej zo štyroch skupín liečiv. Prvé dve skupiny 16 každý, určené na experimenty s antagonistami D1 a D2, vyžadovali v priemere 28 d tréningu pred dosiahnutím stabilného výberu výkonu a prijímaním vyvážených testov mikroinfúzie. Druhé dve skupiny potkanov 14 a 14 pre agonistov D1 a D2 vyžadovali v priemere 34 d tréningu pred dosiahnutím stabilného výkonu. Hodnoty latencie odozvy, lokomotorických a skúšobných vynechaní získaných v testovacích dňoch pre všetky štyri skupiny sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1.
Údaje o lokomócii, vynechaní pokusu a údaje o latencii odozvy získané po infúzii fyziologického roztoku alebo liečiva do mediálneho PFC
D1 a D2 receptorový antagonizmus a pravdepodobnostný diskont
Blokovanie D1
Spočiatku bolo na tento experiment trénovaných 16 potkanov. Jedno zviera uhynulo počas chirurgického zákroku a údaje od troch ďalších boli odstránené z dôvodu nepresného umiestnenia, čo malo za následok konečné n = 12. Analýza výberových údajov ukázala, že infúzie D1 antagonistu SCH23390 v dôsledku PFC viedli k významnému hlavnému účinku liečby (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), ale žiadna liečba × bloková interakcia (F (6,66) = 0.92, ns). Vysoká dávka SCH23390 (1 μg) významne znížila preferenciu veľkej / rizikovej páky v posledných troch blokoch (p <0.05; obr. 3A), zatiaľ čo nízka dávka (0.1 μg) nepriniesla spoľahlivú zmenu v správaní voľby. Blokáda D1 nemala žiadny vplyv na latenciu odpovede (F (2,22) = 0.18, ns), vynechanie skúšky (F (2,22) = 0.54, ns) alebo na počet lokomócií (F (2,22) = 1.66, ns ).
Obrázok 3.
Účinky manipulácie s DA receptormi v mediálnom PFC na pravdepodobnostné diskontovanie. Údaje sú vynesené ako percentuálny výber veľkej / rizikovej páky počas pokusov podľa vlastného výberu podľa pravdepodobnostného bloku (os x). Symboly predstavujú priemer + SEM. Šedé hviezdy označujú významný hlavný účinok (soľný roztok vs. vysoká dávka, p <0.05). Čierne hviezdy označujú signifikantný rozdiel (p <0.05) medzi podmienkami liečby počas hlavného efektu konkrétnej pravdepodobnosti blokovania. A, infúzie dávky 1.0 μg antagonistu D1 SCH23390 urýchlili pravdepodobnostné diskontovanie a znížili riskantný výber. B, Naproti tomu infúzie dávky 1.0 μg antagonistu D2 etiklopridu spomalili diskontovanie a zvýšili riskantný výber. C, D1 agonista SKF81297 indukoval mierny, nevýznamný nárast rizikovej voľby. D, infúzie dávky 10 μg agonistu D2 chinpirolu zrušili diskontovanie, znížili riskantný výber počas počiatočného bloku a zvýšili výber počas posledného bloku.
Blokovanie D2
Spočiatku bolo na tento experiment trénovaných 16 potkanov. Jedno zviera uhynulo počas chirurgického zákroku a údaje od troch ďalších boli odstránené z dôvodu nepresného umiestnenia, čo malo za následok konečné n = 12. Analýza údajov výberu tiež odhalila významný hlavný účinok liečby (F (2,22) = 3.76, p <0.05), ale žiadna liečba × bloková interakcia (F (6,66) = 0.84, ns). Avšak na rozdiel od účinkov blokovania D1 receptorov vysoká dávka etiklopridu (1 μg) významne zvýšila preferenciu veľkej / rizikovej páky vo všetkých blokoch (p <0.05; obr. 3B), pri nízkej dávke (0.1 μg ) s miernym, ale nevýznamným zvýšením výberu. Etikloprid nemal žiadny vplyv na latenciu odpovede (F (2,22) = 0.63, ns), vynechanie skúšania (F (2,22) = 1.45, ns) alebo na počet pohybov (F (2,22) = 0.99, ns) . Blokáda D1 alebo D2 receptorov v mediálnom PFC mala teda kvalitatívne opačné účinky na pravdepodobnostné diskontovanie. Zníženie aktivity D1 receptora zvýšilo diskontovanie väčších, neistých odmien, zatiaľ čo antagonizmus D2 receptorov znížilo diskontovanie, čo sa prejavilo ako zjavné zníženie, respektíve zvýšenie rizikovej voľby.
Stimulácia receptora D1 a D2 a pravdepodobnostný diskont
Stimulácia D1
Spočiatku boli na tento experiment trénované krysy 14. Jedno zviera zomrelo počas chirurgického zákroku a údaje od jedného potkana boli vylúčené, pretože údaje o východiskovej voľbe boli 2 SD pod priemerom zvyšku skupiny, čo viedlo ku konečnému n = 12. Po podaní agonistu D1 SKF81297 do mediálneho PFC mali potkany tendenciu vykazovať opačný účinok ako ten, ktorý bol vyvolaný antagonistom D1, pričom vykazovali mierny vzostup uprednostňovaný u veľkej / rizikovej páky, pričom tento účinok bol po liečbe číselne väčší. nižšia dávka 0.1 μg. Napriek tejto tendencii analýza údajov o výbere neodhalila signifikantný účinok liečby (F (2,22) = 2.05, ns) alebo interakcia liečba × bloková interakcia (F (6,66) = 0.10, ns; Obr. 3C), hoci priama porovnanie medzi stavmi liečby nízkymi dávkami a liečbou fyziologickým roztokom vykazovalo trend smerom k štatistickej významnosti (p = 0.086). Agonista D1 tiež nemal žiadny vplyv na latencie odozvy (F (2,22) = 0.67, ns), skúšobné vynechania (F (2,22) = 0.06, ns) alebo počty lokomotorov (F (2,22) = 0.36, ns).
Stimulácia D2
Pre tento experiment bolo opäť trénovaných 14 potkanov. Údaje od jednej krysy boli vylúčené, pretože jeho východiskové údaje týkajúce sa voľby nevykazovali po 34 dňoch tréningu výrazné diskontovanie, zatiaľ čo údaje týkajúce sa inej krysy boli eliminované z dôvodu nepresného umiestnenia, čo malo za následok výsledné n = 12 v tejto skupine. Ošetrenie D2 agonistom chinpirolom vyvolalo účinok na výber, ktorý bol jedinečný v porovnaní s účinkom vyvolaným buď antagonistom DA receptora, alebo D1 agonistom. Analýza údajov o výbere neodhalila žiadny významný hlavný účinok liečby (F (2,22) = 0.05, ns), ale došlo k významnej liečbe × blokujúca interakcia (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnettov p <0.05). Jednoduché analýzy hlavných účinkov ďalej ukázali, že zatiaľ čo nízka dávka (1 μg) chinpirolu nemala žiadny vplyv na výber, vysoká dávka (10 μg) spôsobila výrazné „sploštenie“ diskontnej krivky. Konkrétne táto dávka významne (p <0.05) znížila výber veľkej / rizikovej páky v počiatočnom 100% bloku, ale významne zvýšila rizikovú voľbu počas posledného bloku (12.5%) v porovnaní s infúziami soľného roztoku (obr. 3D). Navyše po infúziách soľného roztoku alebo dávke 1.0 μg chinpirolu potkany preukázali významné zníženie hodnoty veľkej / riskantnej možnosti, pretože šanca na získanie väčšej odmeny sa počas relácie znížila (p <0.005). Na rozdiel od toho sa podiel voľby tejto možnosti významne nezmenil vo všetkých štyroch blokoch po liečbe 10 μg chinpirolu (p> 0.25). Chinpirol nemal žiadny vplyv na vynechanie skúšania (F (2,22) = 0.84, ns) alebo na počet pohybov (F (2,22) = 1.72, ns), aj keď vysoká dávka významne zvýšila latenciu voľby v rámci všetkých štyroch blokov (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 a Dunnett's, p <0.05; tabuľka 1).
Analýza win-stay / loss-shift
Infúzie selektívnych agonistov alebo antagonistov receptora D1 alebo D2 do mediálneho PFC vyvolali zreteľné účinky na rozhodovanie. Aby sme získali ďalší prehľad o tom, ako tieto liečby ovplyvňovali vzorce výberu a výsledné zmeny v diskontovaní, vykonali sme doplňujúcu analýzu údajov o výbere. Konkrétne sme vykonali analýzu podľa výberu, aby sme zistili, či zmeny v správaní boli spôsobené zmenami v pravdepodobnosti výberu rizikovej páky po získaní väčšej odmeny (výkon win-stay) alebo zmenami v citlivosti negatívnej spätnej väzby (strata-posun výkon) (Bari et al., 2009; Stopper a Floresco, 2011). Výber zvierat počas úlohy sa analyzoval podľa výsledku každého predchádzajúceho pokusu podľa vlastného výberu (odmena alebo neodmena) a vyjadril sa ako pomer. Podiel skúšok typu win-stay bol vypočítaný z počtu prípadov, keď si potkan vybral veľkú / riskantnú páku po výbere riskantnej možnosti v predchádzajúcom teste a získaní veľkej odmeny (výhra), vydelený celkovým počtom voľných rozhodnutí pokusy, v ktorých potkan získal väčšiu odmenu. Naopak, výkonnosť pri strate posunu sa počítala z počtu prípadov, keď potkany po výbere riskantnej možnosti v predchádzajúcom teste presunuli výber na malú / istú páčku a neboli odmenené (strata), delené celkovým počtom pokusov podľa voľnej voľby čo má za následok stratu.
Kvôli pravdepodobnostnej povahe úlohy boli v štyroch experimentoch aspoň 4-5 inštancie, kde jednotlivé zviera buď nevybralo veľkú / rizikovú páku (a preto nemohlo „zostať“ alebo „posunúť“ po víťazstve) alebo strata) alebo nezískali veľkú odmenu počas určitého pravdepodobnostného bloku (najmä posledných dvoch blokov). V každom z týchto prípadov by teda menovateľ v rovnici použitej na výpočet týchto pomerov bol nulový pre aspoň jeden z blokov, čo by nám bránilo vykonávať blokovú analýzu týchto údajov. Aby sme to prekonali, bola vykonaná analýza pre všetky pokusy cez štyri bloky, ako sme to urobili predtým (Stopper a Floresco, 2011). Zmeny vo výkone win-stay boli použité ako všeobecný index dopadu, ktorý získanie veľkého, riskantného odmeňovania malo na následnú voľbu správania, zatiaľ čo zmeny vo výkonnosti s posunom v prehratí slúžili ako index negatívnej spätnej citlivosti počas celého trvania testu. sedenie.
Vzhľadom na to, že každá zo štyroch zlúčenín vyvolala odlišné účinky na výberové správanie, nás obzvlášť zaujímalo priame porovnanie účinkov každej zlúčeniny vo vzťahu k liečbe soľným roztokom. Pre túto analýzu sme použili údaje získané po liečbe najefektívnejšími dávkami každého liečiva a zodpovedajúce injekcie vehikula (pre SKF81297 sme použili údaje získané po liečbe nižšou dávkou 0.1 μg). Analýza pokusov win-stay a lose-shift odhalila významnú štvorstrannú interakciu typu testu (win-stay vs. lose-shift) × liečby (fyziologický roztok vs. liek) × receptora (D1 vs D2) × typu lieku (antagonista vs. agonista) ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; obr. 4, tabuľka 2). Ako bolo pozorované pri analýze celkového správania pri výbere, táto štvorsmerná interakcia bola spôsobená skutočnosťou, že každý liek vyvolal zreteľný vplyv na tendencie win-stay / lose-shift. Pokiaľ ide o výkon typu win-stay, za kontrolovaných podmienok vykazovali potkany silnú tendenciu (medzi 80 a 90%) k výberu rizikovej páky po výbere tejto páky v predchádzajúcom teste a po získaní odmeny, ako sme už predtým pozorovali (zátka a Floresco , 2011). Naopak, zvieratá mali tendenciu k posunu na malú / istú páku po „strate“ po výbere veľkej / rizikovej páky pri - 25–30% týchto pokusov za kontrolných podmienok.
Obrázok 4.
Účinky manipulácie s PFC DA receptormi na tendencie win-stay (sivé pruhy) a stratové posuny (biele pruhy). Na účely zrozumiteľnosti a porovnávania sú tu uvedené údaje z hľadiska rozdielu medzi pomermi získanými pri liečení liečivom oproti fyziologickému roztoku (pozitívne hodnoty indikujú zvýšený pomer, záporné hodnoty a pokles po liečbe liečivom v porovnaní s kontrolnými infúziami). Surové údaje použité v celkovej analýze, z ktorej boli získané tieto hodnoty, sú uvedené v tabuľke 2. Pomery výherných pomerov indexujú podiel skúšok, pri ktorých si krysy vybrali veľkú / rizikovú páku po získaní väčšej odmeny v predchádzajúcom skúšaní. Pomery posunu v ohybe indexujú podiel pokusov, pri ktorých potkany posunuli voľbu na malú / určitú páku po neúprosnom výbere veľkej / rizikovej páky. Hviezdy znamenajú významný rozdiel od fyziologického roztoku na úrovni 0.05. ns, nie je významný.
Tabuľka 2.
Pomery win-stay / loss-shift pre potkany vykonávajúce pravdepodobnostnú diskontnú úlohu po infúzii fyziologického roztoku a najvyššej alebo najúčinnejšej dávky D1 a D2 antagonistu alebo agonistov
Jednoduchá analýza hlavných účinkov štvorstrannej interakcie odhalila, že D1 antagonista SCH23390 neovplyvňoval výkon win-stay, ale významne zvyšoval tendencie straty-posunu (Dunnett's, p <0.05), čo naznačuje, že zníženie rizikovej voľby vyvolané týmito liečbami možno čiastočne pripísať zvýšenej citlivosti na negatívnu spätnú väzbu (tj. vynechanie odmeny). Naproti tomu blokáda D2 etiklopridom (1 μg) významne zvýšila pravdepodobnosť výberu riskantnej možnosti po „výhre“ (p <0.05), pričom spôsobila nevýznamné zníženie tendencií stratiť posun. Zdá sa teda, že nárast rizikového výberu vyvolaný blokádou D2 možno pripísať predovšetkým zvýšenému vplyvu získania veľkej odmeny na následný výber.
Agonista D1 SKF81297 (0.1 μg) významne zvýšil výkon pri udržaní a porovnaní s fyziologickým roztokom (p <0.05), ale mal aj opačný účinok ako SCH23390, znižoval tendenciu k posunu po strate z veľkej / rizikovej páky (p <0.05) . Naopak, chinpirol (10 μg) mal opačný účinok ako agonista D1 na tendencie win-stay, čo významne znižovalo pravdepodobnosť voľby veľkej / rizikovej páky po „win“ (p <0.05), čo naznačuje zníženú citlivosť na príjem väčších, ale neistých odmien. Toto ošetrenie nemalo významný vplyv na pomery stratu a pobytu. Tieto objavy naznačujú, že modulácia receptorov D1 vs D2 indukuje rozdielne zmeny vo výkone voľby, ktoré sa zdajú byť charakterizované výraznými zmenami v dopade získania buď väčšej odmeny, alebo negatívnej spätnej väzby.
Diskriminácia odmeňovania
Blokáda receptorov D1 alebo stimulácia receptorov D2 zredukovala preferenciu väčšej, neistej odmeny počas určitých pokusných blokov diskontnej úlohy. Na posúdenie, či tieto účinky možno pripísať všeobecnému narušeniu pri rozlišovaní medzi odmenami rôznych veľkostí, sme uskutočnili ďalší experiment, v ktorom boli dve oddelené skupiny potkanov vyškolené na jednoduchšiu úlohu. Potkany si vybrali medzi dvoma pákami, ktoré dodávali buď jednu alebo štyri pelety, obe s pravdepodobnosťou 100%. 15 potkanov bolo vyškolených na 11 d na túto úlohu predtým, ako dostávali vyvážené mikroinfúzie vysokej dávky SCH23390 (1 μg) alebo chinpirolu (10 μg) a fyziologického roztoku. Údaje pre jedno zviera boli odstránené kvôli nepresnému umiestneniu, pričom zostalo posledné n 6 v skupine SCH23390 a 8 v skupine s chinpirolom.
Blokovanie D1
Po infúziách soľného roztoku vykazovali potkany veľmi silnú tendenciu k väčšej odmene, pričom túto možnosť vybrali pri takmer 100% pokusov (obr. 5A). Po infúzii SCH23390 (1 μg) nedošlo k žiadnej zmene preferencie oproti možnosti so štyrmi peletami (F (1,5) = 1.72, ns). Na rozdiel od voľby sme zaznamenali mierne zvýšenie latencie odpovede po blokáde D1 (fyziologický roztok = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Lokomotorická aktivita (F (1,5) = 4.86, ns) a skúšobné vynechania (F (1,5) = 1.0, ns) neboli ovplyvnené SCH23390. Aj keď teda infúzie tejto dávky SCH23390 počas pravdepodobnostnej diskontnej úlohy obmedzili výber možnosti väčšej odmeny, nezdá sa, že by tento účinok bol pripísateľný všeobecnému zníženiu subjektívnej hodnoty väčších odmien.
Obrázok 5.
Účinky modulácie DA receptora v mediálnej PFC diskriminácii. Potkany boli vyškolené, aby si vybrali medzi dvoma pákami, ktoré poskytli buď odmenu za štyri alebo jednu peletku ihneď po jednom stlačení s pravdepodobnosťou 100%. A, blokáda D1 (SCH23390, 1 μg) signifikantne nenarušila preferenciu väčšej odmeny pre štyri pelety počas štúdií s voľným výberom v porovnaní s liečbou fyziologickým roztokom. B, stimulácia receptora D2 (chinpirol, 10 μg) tiež nemenila preferenciu veľkej odmeny.
Stimulácia receptora D2
Podobný profil voľby sa pozoroval u potkanov, ktorým sa podávala vysoká dávka (10 μg) chinpirolu do mediálneho PFC. Potkany si opäť vybrali infúziu so štyrmi peletami takmer vo všetkých pokusoch podľa vlastného výberu po infúzii soľným roztokom. Táto preferencia sa nezmenila stimuláciou D2 receptorov (F (1,6) = 0.53, ns; obr. 5B). Chinpirol tiež nemal významný vplyv na latenciu, pohyb alebo opomenutie (všetky hodnoty F <1.76, ns). Všimnite si, že podobné liečby skutočne znížili výber väčšej odmeny za úlohu pravdepodobnostného diskontovania počas prvého 100% pravdepodobného bloku (obr. 3B). Možným vysvetlením tohto rozdielu je, že na rozdiel od potkanov vycvičených na rozlišovanie podľa veľkosti odmeny sa tí, ktorí boli vycvičení na diskontnú úlohu, dozvedeli, že relatívna užitočnosť veľkej / rizikovej možnosti klesá v priebehu relácie. Očakáva sa teda, že ich zastúpenie relatívnej hodnoty možnosti veľkej odmeny bude labilnejšie ako zastúpenie potkanov vycvičených na jednoduchšiu úlohu, a preto bude náchylnejšie na narušenie. Výsledky tohto experimentu kolektívne ukazujú, že aj keď blokáda D1 receptorov a stimulácia D2 receptorov podstatne menia možnosti medzi malými, istými a veľkými pravdepodobnostnými výhodami, zdá sa, že tieto účinky nemožno pripísať zásadnejším zmenám v schopnosti rozlišovať. medzi väčšími a menšími odmenami.
Diskusia
Tu uvádzame, že receptory D1 a D2 v mediálnom PFC majú kritický vplyv na voľby medzi pravdepodobnostnými verzus určitými odmenami. Okrem toho, znižovanie alebo zvyšovanie aktivity každého z týchto receptorov viedlo k rôznym a niekedy opačným zmenám vo výbere, čo naznačuje, že každý z nich má odlišnú, ale komplementárnu modulačnú kontrolu nad týmito rozhodovacími procesmi.
Účinky blokády receptora D1 / D2
Podľa našich vedomostí je to prvá ukážka, že blokáda receptora D1 alebo D2 v mediálnom PFC indukuje protichodné účinky na správanie. Predchádzajúce štúdie tohto druhu ukázali, že D1, ale nie D2, antagonizmus narušuje funkcie, ako je pozornosť alebo pracovná pamäť (Williams a Goldman-Rakic, 1995; Seamans a kol., 1998; Granon a kol., 2000) alebo že obe Receptory pôsobia kooperačne, aby sa uľahčilo posunutie alebo skreslenie správania sa od podmienených trestov (Ragozzino, 2002; Floresco a Magyar, 2006). Naše zistenia, že SCH23390 a eticloprid vyvolané opačné účinky na výber naznačujú, že normálne rozhodovanie je závislé od kritickej rovnováhy aktivity frontálneho laloku D1 a D2 receptora a že zmena tejto rovnováhy vyvoláva disociovateľné zmeny vo výbere určitých / neistých odmien.
Blok PFC D1 znížil preferenciu pre veľkú / riskantnú možnosť spôsobom závislým od dávky, najvýznamnejšie počas posledných troch pravdepodobnostných blokov. SCH23390 zvýšil pravdepodobnostný diskont, ktorý sa podobal účinkom tejto zlúčeniny, keď sa podával systémovo (St. Onge a Floresco, 2009). Je zaujímavé, že redukcia transmisie DA u ľudských subjektov prostredníctvom deplécie tyrozínu tiež vedie k konzervatívnejšiemu a horšiemu rozhodovaniu o kvalite na Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Naše výsledky naznačujú, že tieto účinky môžu byť čiastočne sprostredkované zníženou aktiváciou D1. Analýza voľby na základe voľby ďalej odhalila, že táto znížená preferencia rizikovej možnosti bola spojená so zvýšenou tendenciou zvoliť si malú / určitú možnosť na základe neodmeňovanej riskantnej voľby, čo naznačuje, že vplyv na rozhodovanie môže byť dôsledkom zvýšeného rizika. citlivosť na negatívnu spätnú väzbu. V podobnej žile blokáda receptorov D1 v prelimbickom alebo prednom cinguláte znižuje preferenciu väčších odmien, keď sú buď oneskorené (Loos et al., 2010) alebo sú spojené s vyššími nákladmi na úsilie (Schweimer a Hauber, 2006). Tieto zistenia spoločne naznačujú, že signalizácia PFC D1 má výrazný vplyv na hodnotenie nákladov a prínosov, čo uľahčuje schopnosť prekonať náklady, ktoré môžu byť spojené s väčšími odmenami v snahe maximalizovať dlhodobé zisky.
V ostrom kontraste, PFC D2 receptor blokáda zvýšené preferencie pre veľké / riskantné možnosť, spomaľuje posun vo výbere zaujatosti ako pravdepodobnosť odmien klesla v priebehu relácie. Tento efekt sa podobá tomu, ktorý je indukovaný inaktiváciou PFC pri podobných podmienkach (St. Onge a Floresco, 2010). Nemyslíme si však, že by to odrážalo všeobecný nárast „rizikového“ správania per se. Naše predchádzajúce zistenia nás viedli skôr k záveru, že mediálny PFC zohráva rozhodujúcu úlohu pri monitorovaní zmien v pravdepodobnosti odmeňovania, aby primerane prispôsobil správanie. Súčasné výsledky sa rozširujú a ukazujú, že receptory D2 významne prispievajú k regulácii PFC tohto aspektu rozhodovania. Tento zjavný nárast riskantnej voľby bol výraznejšie poháňaný rastúcou tendenciou vybrať si rizikovú možnosť po získaní veľkej odmeny za predchádzajúce súdne konanie. Takže namiesto integrácie informácií o pravdepodobnosti získania väčšej odmeny v rámci viacerých skúšok spôsobila blokáda D2 prijatie väčšej odmeny, ktorá mala väčší a bezprostrednejší vplyv na smer nasledujúcej voľby. To je v súlade s nedávnou štúdiou na ľuďoch, v ktorej antagonizmus D2 zvýšil voľbu možností spojených s vyššími pravdepodobnosťami odmeňovania a zodpovedajúcimi zmenami aktivity ventromediálnej PFC (Jocham et al., 2011). Tieto zistenia spoločne ukazujú, že receptory PFC D1 a D2 tvoria odlišné, ale komplementárne príspevky k rozhodovaniu. Aktivita receptora D1 podporuje voľbu väčších, ale neistých alebo nákladnejších odmien, zatiaľ čo receptory D2 zmierňujú okamžitý vplyv, ktorý väčšie, pravdepodobnostné odmeny vyvíjajú v porovnaní so skreslením výberu, čo uľahčuje schopnosť prispôsobiť správanie v dlhodobom horizonte, keď je pravdepodobnosť získania týchto odmien. zmeny.
Účinky stimulácie receptora D1 / D2
Infúzie Intra-PFC agonistu receptora D1 SKF81297 v rozsahu dávok, u ktorých sa preukázalo, že majú rozdielne účinky na iné formy kognície (pozornosť, pracovná pamäť), významne nezmenili rizikovú voľbu, hoci tieto liečby mierne zvýšili preferenciu u veľkých pacientov. riziková páka, najvýraznejšie s nízkou dávkou, Interpretácia tohto nulového efektu by sa mala pristupovať opatrne, pretože tieto nemonotonické účinky na dávku / reakciu naznačujú, že SKF81297 môže mať účinné rozmedzie dávok, ktoré je užšie ako iné kognitívne funkcie. Okrem toho dávka 0.1 μg významne zmenila výberové modely, zvýšila výkonnosť pri pobyte a klesajúce tendencie k stratám, keď sa u potkanov väčšia pravdepodobnosť, že si vyberú veľkú / rizikovú páku po odmeňovaní a odmeňovaní. Skutočnosť, že zvyšujúce sa dávky SKF81297 významne nezmenili výber, však ukazuje, že supranormalálna stimulácia receptorov PFC D1 v podstate neinterferuje s rozhodovaním o rizikách a odmeňovaní. Naopak, podobné liečby znižujú výber väčších, oneskorených odmien (Loos et al., 2010), čím sa poskytuje ďalšia podpora, že rôzne typy rozhodovania o nákladoch a prínosoch môžu byť farmakologicky oddelené.
Agonista chinpirolu D2 indukoval skutočné „poškodenie“ pri rozhodovaní, výrazne sploštil diskontnú krivku, pričom potkany nevykazovali žiadne rozpoznateľné diskontovanie po zmenách pravdepodobnosti odmien. Voľba voľby pre štyri pelety bola znížená v bloku 100% (keď bola najvýhodnejšia), ale bola zvýšená v bloku 12.5% (ak je to najmenej výhodné). Po stimulácii D2 sa celkový podiel veľkých / rizikových rozhodnutí nezmenil v porovnaní s fyziologickým roztokom (∼73%), ale zvieratá boli úplne necitlivé na zmeny týchto pravdepodobností. Nadmerná aktivácia receptora D2 teda silne interferovala so schopnosťou prispôsobiť sa voľbe, čo pravdepodobne spôsobilo, že potkany používali jednoduchšiu stratégiu striedania naprieč blokmi, pričom si zachovali sklon k veľkej / rizikovej páke. Tento nález v kombinácii s účinkami eticlopridu \ t navrhuje, aby relatívna úroveň D2 (namiesto D1) receptorového tónu v mediálnom PFC mala kritický vplyv na tento aspekt rozhodovania a buď zvýšenie alebo zníženie tejto aktivity môže ovplyvniť výkonnosť..
Nevýhodný výberový vzor, ktorý vytvára chinpirol, má pozoruhodnú podobnosť s tým, čo je vyvolané znížením motivácie k jedlu prostredníctvom dlhodobého voľného kŕmenia (St. Onge a Floresco, 2009). Tieto doplňujúce zistenia ho lákajú špekulovať, že môžu byť súvisiacimi javmi. Zmeny v mediálnom efluxe PFC DA boli navrhnuté tak, aby odrážali všeobecnú potravinovú odmenu alebo stimulačný motivačný signál (Ahn a Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Zmeny vo výške odmeny získané v priebehu času môžu byť signalizované PFC zodpovedajúcimi fluktuáciami v hladinách mezokortikálneho DA, ktoré môžu byť prostredníctvom pôsobenia na receptory D2 použité na detekciu zmien vo výške odmeny získanej v čase a na uľahčenie zmien v voľba zaujatosti. Z toho vyplýva, že zaplavenie D2 receptorov môže narušiť tento dynamický signál, ktorý by mohol v konečnom dôsledku vyvolať viac statických modelov.
Oddeliteľné príspevky receptorov PFC D1 a D2 k rozhodovaniu na základe rizika
Otázkou zostáva, prečo by blokáda receptorov D1 alebo D2 mala mať protichodné účinky na riskantnú voľbu vzhľadom na to, že endogénny DA aktivuje oba receptory. Súčasná teória o tom, ako tieto receptory odlišne ovplyvňujú aktivitu neurónovej siete PFC, môže poskytnúť pohľad na túto problematiku (Durstewitz et al., 2000; Seamans and Yang, 2004). Receptory D1 boli navrhnuté na zníženie vplyvu slabých vstupov, stabilizáciu sieťovej aktivity tak, že jeden výstup dominuje výstupu PFC. Aktivita D2 naopak tlmí inhibičné vplyvy, čo umožňuje PFC neurónovým súborom spracovať viac stimulov / reprezentácií, pričom tieto siete umiestnia do viac labilného stavu, ktorý umožňuje zmeny v reprezentáciách..
Počas rôznych fáz pravdepodobnostnej diskontnej úlohy, ktorá sa tu používa, musia zvieratá v niektorých bodoch buď udržiavať (v rámci pravdepodobnostného bloku) alebo modifikovať (naprieč blokmi) ich reprezentáciu relatívnej hodnoty veľkej / rizikovej možnosti. Opačné účinky antagonizmu D1 / D2, ktoré sú tu opísané, môžu teda odrážať rozdielne príspevky týchto receptorov počas odlišných fáz úlohy. Aktivita D1 môže stabilizovať reprezentáciu relatívnej dlhodobej hodnoty rizikovej voľby v rámci konkrétneho bloku, pričom zachováva výberovú zaujatosť, aj keď riskantná voľba vedie k odmeňovaniu opomenutia (udržiavanie „oka na výhre“). Blokovaním týchto receptorov by sa zvieratá stali citlivejšími na odmeňovanie opomenutia (tj rastúce tendencie k posunu straty) a znižovali by riskantnú voľbu. Naopak, keďže veľká / riskantná možnosť poskytuje menej odmeny naprieč blokmi, receptory D2 (pravdepodobne na inej populácii neurónov) môžu uľahčiť modifikácie reprezentácií hodnôt. Zníženie ich aktivity by tak narušilo aktualizáciu týchto reprezentácií a zodpovedajúce zmeny vo voľbe zaujatosti. Tento model môže tiež čiastočne zodpovedať za účinky zvýšenej aktivity receptora D1 a D2, u ktorých sa očakáva, že povedú buď k trvalejšiemu výberu veľkej / rizikovej možnosti, alebo k vyvolaniu „hyperflexibilného“ stavu. Naše zistenia teda naznačujú, že tón PFC DA predstavuje kritický a komplexný príspevok k hodnoteniu rizika / odmeny. Medzikortikálna DA môže dosiahnuť jemnú rovnováhu medzi aktivitou receptora D1 / D2, čo môže pomôcť pri rozhodovaní o nákladoch a prínosoch medzi možnosťami s rôznou veľkosťou a neistotou, pričom sa podporí buď využívanie súčasných priaznivých okolností, alebo prieskum výhodnejších podmienok, keď sa podmienky zmenia.
poznámky pod čiarou
Táto práca bola podporená grantom kanadských inštitútov zdravotníckeho výskumu (MOP 89861) pre SBFSBF je nadácia Michael Smith Foundation for Health Research Senior Scholar a JRSO je príjemcom štipendií z Kanadskej vedeckej rady pre prírodné vedy a inžinierstva. Smith Foundation pre výskum v oblasti zdravia.
Korešpondencia by mala byť adresovaná Dr. Stan B. Floresco, Katedra psychológie a výskumu mozgu, University of British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [chránené e-mailom]
Copyright © 2011 autori 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Referencie
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminergné koreláty senzoricky špecifickej sýtosti v mediálnom prefrontálnom kortexe a nucleus accumbens potkana. J Neurosci 19: RC29, (1 – 6).
Abstrakt / ZADARMO plný text
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Body M,
5. Zelená L
(2009) Dopamín moduluje rozhodovanie založené na úsilí u potkanov. Behav Neurosci 123: 242 – 251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Disociovateľné účinky blokády blokovania vychytávania noradrenalínu, dopamínu a serotonínu na zastavenie výkonu u potkanov. Psychofarmakológia 205: 273 – 283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinál RN,
2. Howes NJ
(2005) Účinky lézií jadra accumbens na výber medzi malými určitými odmenami a veľkými neistými odmenami u potkanov. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinál RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Účinky d-amfetamínu, chlórdiazepoxidu, alfa-flupenthixolu a behaviorálnych manipulácií na výber signálnej a nesignalizovanej oneskorenej posilnenia u potkanov. Psychofarmakológia 152: 362 – 375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Dopaminergná modulácia vizuálnej pozornosti a pracovnej pamäte v prefrontálnom kortexe hlodavcov. Neuropsychofarmakológia 29: 1628 – 1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Bratranci MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Farmakologická charakteristika výkonu na súbežnom pákovom stlačení / výberovom postupe: účinky dopamínového antagonistu, cholinomimetík, sedatív a stimulantov. Psychofarmakológia 116: 529 – 537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Diferenciálne zapojenie serotonínových a dopamínových systémov do rozhodnutí o nákladoch a prínosoch o oneskorení alebo úsilí. Psychofarmakológia 179: 587 – 596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurokomputačné modely pracovnej pamäte. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184 – 1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mezokortikálna dopamínová modulácia výkonných funkcií: mimo pracovnej pamäte. Psychofarmakológia 188: 567 – 585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Perturbácie v rôznych formách rozhodovania o nákladoch a prínosoch vyvolaných opakovanou expozíciou amfetamínu. Psychofarmakológia 205: 189 – 201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Viacnásobné subtypy dopamínových receptorov v mediálnom prefrontálnom kortexe potkana regulujú radenie posunu. Neuropsychofarmakológia 31: 297 – 309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminergná a glutamátergická regulácia úsilia a oneskoreného rozhodovania. Neuropsychofarmakológia 33: 1966 – 1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Kortiko-limbicko-striatálne okruhy podriadené rôznym formám rozhodovania o nákladoch a prínosoch. Cogn Affect Behav Neurosci 8: 375 – 389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Základný príspevok basolaterálnej amygdaly k rôznym formám rozhodovania. J Neurosci 29: 5251 – 5259.
Abstrakt / ZADARMO plný text
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Zvýšený a zhoršený výkon pozornosti po infúzii dopamínergných receptorov D1 do prefrontálneho kortexu potkanov. J Neurosci 20: 1208 – 1215.
Abstrakt / ZADARMO plný text
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventrálna striatálna dopamínová modulácia rôznych foriem flexibility správania. Neuropsychofarmakológia 34: 2041 – 2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Rozhodujúci deficit u pacientov s prvou epizódou a chronickou schizofréniou. Schizophr Res 55: 249 – 257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopamínom sprostredkované spevňovacie signály v striate a ventromediálnom prefrontálnom kortexe sú základom pre voľby založené na hodnotách. J Neurosci 31: 1606 – 1613.
Abstrakt / ZADARMO plný text
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopamínový receptor D1 / D5 génová expresia v mediálnom prefrontálnom kortexe predpovedá impulzívnu voľbu u potkanov. Cereb Cortex 20: 1064 – 1070.
Abstrakt / ZADARMO plný text
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Účinky deplécie tyrozínu u zdravých zdravých dobrovoľníkov: dôsledky pre unipolárnu depresiu. Psychofarmakológia 171: 286 – 297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Kontrolovaná štúdia rozhodovania a kognitívnych porúch pri Parkinsonovej chorobe. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Potkaní mozog v stereotaxických súradniciach (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Účinky blokády dopamínového D (1) receptora v prelimbicko-infralimbických oblastiach na flexibilitu správania. Learn Mem 9: 18 – 28.
Abstrakt / ZADARMO plný text
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Disociovateľné deficity pri rozhodovaní o chronickom zneužívaní amfetamínu, zneužívateľov opiátov, pacientov s fokálnym poškodením prefrontálneho kortexu a normálnych dobrovoľníkov s depléciou tryptofánu: dôkaz monoaminergných mechanizmov. Neuropsychofarmakológia 20: 322 – 339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamínové receptory D1 v prednej cingulátovej kôre regulujú rozhodovanie na základe úsilia. Learn Mem 13: 777 – 782.
Abstrakt / ZADARMO plný text
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Zapojenie katecholamínovej neurotransmisie do predného cingulátu potkana pri rozhodovaní v súvislosti s úsilím. Behav Neurosci 119: 1687 – 1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Hlavné znaky a mechanizmy modulácie dopamínu v prefrontálnom kortexe. Prog Neurobiol 74: 1 – 58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1 receptorová modulácia hipokampálnych prefrontálnych kortikálnych obvodov integrujúcich priestorovú pamäť s výkonnými funkciami u potkana. J Neurosci 18: 1613 – 1621.
Abstrakt / ZADARMO plný text
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminergná modulácia rozhodovania na základe rizika. Neuropsychofarmakológia 34: 681 – 697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Diferenciálne účinky dopaminergných manipulácií na rizikovú voľbu. Psychofarmakológia 211: 209 – 221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Prefrontálny kortikálny príspevok k rozhodovaniu na základe rizika. Cereb Cortex 20: 1816 – 1828.
Abstrakt / ZADARMO plný text
33. ↵
1. Zátka CM,
2. Floresco SB
(2011) Príspevky nucleus accumbens a jeho subregiónov k rôznym aspektom rozhodovania na základe rizika. Cogn Affect Behav Neurosci 11: 97 – 112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Kritické zapojenie dopaminergnej neurotransmisie pri impulzívnom rozhodovaní. Biol Psychiatria 60: 66 – 73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulácia pamäťových polí dopamínovými D1 receptormi v prefrontálnom kortexe. Príroda 376: 572 – 575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interakcie medzi serotonínom a dopamínom pri kontrole impulzívnej voľby u potkanov: terapeutické dôsledky pre poruchy kontroly impulzov. Neuropsychofarmakológia 30: 669 – 682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinál RN,
5. Robbins TW
(2006) Dvojitá disociácia medzi serotonergnou a dopaminergnou moduláciou mediálneho prefrontálneho a orbitofrontálneho kortexu impulzívnej voľby. Cereb Cortex 16: 106 – 114.
Abstrakt / ZADARMO plný text
;