Dopamínové D2 receptory a striatopalídny prenos v závislosti a obezite (2013)

Strata kontroly nad konzumáciou potravín u obéznych jedincov, ktorí zápasia a nedokážu kontrolovať svoju telesnú hmotnosť, je v mnohých ohľadoch podobná nutkavému užívaniu drog, ktoré sa pozoruje u drogovo závislých [1,2]. Na základe týchto podobností sa predpokladalo, že analogické alebo dokonca homologické mechanizmy môžu prispievať k týmto kompulzívnym správaním [1,3-6]. Zaujímavé je, že ľudské štúdie zobrazovania preukázali, že dostupnosť dopamínového D2 receptora (D2R) je všeobecne nižšia v striatu obéznych v porovnaní so štíhlymi jedincami [7 ••, 8 ••, 9]. Podobné deficity v dostupnosti D2R sa zistili aj u osôb trpiacich poruchami návykových látok [10-12]. Jednotlivci, ktorí zastrešujú TaqIA A1 alela, ktorá vedie k ~ 30 – 40% zníženiu striatálnych D2R v porovnaní s tými, ktoré nenesú alelu [13-15], sú nadmerne zastúpené v obéznych populáciách a závislých od drog [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Zmeny striatálnych D2R by teda mohli potenciálne prispieť k vzniku nutkavého stravovania alebo užívania drog pri obezite a závislosti.

Dopamínové D2 receptory v závislosti a obezite

Nedávno sme skúmali, či sa u potkanov objaví kompulzívne stravovacie správanie, merané chutnou konzumáciou potravy, ktorá je odolná voči potláčajúcim účinkom trest (alebo narážky na predpovedanie trestu), s rozšíreným prístupom k chutnej strave, ktorá spôsobuje hyperfágiu a nadmerný prírastok na hmotnosti. Potkanom sme poskytli takmer neobmedzený denný prístup k „jedálni pre deti“, ktorá pozostáva z výberu vysoko chutných energeticky hustých potravín dostupných na trhu vo väčšine kaviarní a automatov na ľudskú spotrebu, ako sú tvarohový koláč a slanina, ktoré u hlodavcov výrazne vyvolávajú obezitu ako ich potkany s ľudským ekvivalentom [19,20]. Keď tieto potkany priberali na váhe, preukázali správanie pri jedle, ktoré bolo odolné voči tlmiacim účinkom podnetov, ktoré predpovedajú nástup averzívneho footshocku [21 ••]. Podobný kompulzívny príjem sa pozoruje u potkanov, ktoré reagujú na kokaínovú infúziu po období dlhšieho prístupu k lieku [22,23 ••].

IAko doplnok k nadmernej adipozite a kompulzívnemu stravovaniu mali potkany s výživou v bufete tiež zníženú expresiu D2R v striate [21 ••]. Preto sme hodnotili, či by potlačenie striatálnych D2R mohlo urýchliť vznik kompulzívneho príjmu u potkanov s výživou v bufete., Vzhľadom na to, že lentivírus podlieha veľmi nízkej miere retrográdneho transportu, tento prístup zaistil, že postsynaptické D2R na neurónoch v striate, a nie tie, ktoré sa nachádzajú presynapticky na dopamínových vstupoch, sme touto manipuláciou ovplyvnili [21 ••]. Striatálne knockdown D2R skutočne urýchlil vznik kompulzívnej konzumácie kaloricky hustej chutnej stravy. Avšak striatálne knockdown D2R nespôsobil nutkavú reakciu na štandardnú chow, čo naznačuje, že zvieratá museli zažiť kombináciu knockdownovania D2R a dokonca veľmi obmedzené vystavenie chutnej potravine skôr, ako sa objaví kompulzivita. [21 ••]. Prekvapivo ešte neboli vyhodnotené účinky narušenia striatálnej D2R signalizácie na kompulzívne vzorce príjmu drog.

Prenos striatopalidov a odmena za lieky

Hlavné neuróny projekcie MSN tvoria medzi 90 – 95% neurónov v striate. MSN sa všeobecne delia na dve diskrétne populácie, ktoré sa nazývajú neuróny s priamou a nepriamou cestou, hoci táto charakterizácia je takmer určite nadmerným zjednodušením konektivity striatálnych MSN; napríklad pozri odkazy č. [24-26]. Triadi priame dráhy MSN, známe tiež ako striatonigrálne neuróny, exprimuje dopamínové D1 receptory (D1R) a premieta priamo zo striata do substantia nigra pars reticulata (SNr) a vnútorného segmentu globus pallidus (GPi). Nepriama dráha MSN, známa tiež ako striatopallidálne neuróny, exprimuje D2R a premieta nepriamo zo striata do SNr / GPi cez vonkajší segment globus pallidus (GPe) a subtalamové jadro (STN).

Aktivácia striatonigrálnych neurónov vo všeobecnosti uľahčuje pohybové správanie vpred, zatiaľ čo striatopalidné neuróny majú opačný inhibičný vplyv. Okrem striatopallidálnych neurónov exprimujú cholinergné interneuróny v striate aj D2R [27, 28 ••, 29]. Táto heterogenita expresie D2R v striatu má komplikované pokusy pochopiť mechanizmy, ktorými môžu D2R prispievať k rozvoju kompulzívneho príjmu drog a potravín. Avšak vývoj myší, ktoré exprimujú Cre rekombinázu v definovaných populáciách neurónov, je spojený so vznikom techník závislých od Cre na kontrolu aktivity neurónov exprimujúcich Cre, ako sú napríklad optogenetiká [30 •] a Designer Receptors Výhradne aktivované Designer Drugs (DREADDs) [31,32 •], začína definovať príspevok špecifických populácií striatálnych buniek k príjmu drog a potravín. Ako je zhrnuté nižšie, tieto nové prístupy odhaľujú kľúčové prínosy neurónov exprimujúcich D2 v striatum na potlačenie stimulačných a prospešných vlastností návykových liekov a tiež na zabránenie vzniku nepružných, kompulzívnych spôsobov konzumácie potravy alebo drog.

Striatopallidné neuróny, ale nie cholinergné interneuróny, exprimujú adenozínové 2A receptory (A2AR). Na základe tejto skutočnosti Durieux a jeho kolegovia použili myši A2AR-Cre na riadenie expresie difterického toxínového receptora v (DTR) v striatopallidálnych neurónoch, potom zvieratám injikovali difterický toxín na vyvolanie vysoko špecifických lézií týchto neurónov [33 ••]. Táto manipulácia vyvolala hlbokú hyperkomóciu a značné zvýšenie citlivosti na prospešné účinky amfetamínu [33 ••]. Lobo a jeho kolegovia následne uviedli, že cielená delécia kinázy B súvisiacej s tropomyozínmi (TrkB), receptoru mozgového neurotropného faktora (BDNF), v striatonigrale znížila prospešné vlastnosti kokaínu, zatiaľ čo TrkB knockout v D2-exprimujúcich MSN zvýšila odmenu za kokaín [34 ••]. Navyše, TrkB knockout v D2-exprimujúcich MSN zvýšila ich excitabilitu, s optogenetickou stimuláciou týchto neurónov, podobne sa znížila odmena za kokaín [34 ••]. Nedávno Neumeier a jeho kolegovia použili DREADD, aby ukázali, že inhibícia striatonigrálnych neurónov blokovala vznik senzibilizovaných lokomotorických odpovedí na amfetamín, zatiaľ čo inhibícia striatopalidných neurónov zvýšila senzibilizáciu [35 •]. Tieto zistenia naznačujú, že striatopallidálna signalizácia je proti procesom súvisiacim s odmeňovaním a môže chrániť pred neuroplasticitou súvisiacou so závislosťou.

Striatopallidálny prenos a nutkavé užívanie drog

Najnovšie zistenia implikovali striatopallidálnu signalizáciu v „flexibilnej“ reakcii - schopnosť prestať reagovať, keď pretrváva v správaní, môže mať za následok negatívne následky - prerušenie, pri ktorom je pravdepodobné, že vyvolá nutkavosť. Kravitz a jeho kolegovia zistili, že optogenetická stimulácia striatopallidálnych neurónov viedla u zvierat k podobným trestným reakciám, čo sa odrazilo na zabránení optickej stimulácie [36 •]. Nakanei a jeho kolegovia pomocou bunkovo ​​špecifickej expresie tetanového toxínu na blokovanie uvoľňovania neurotransmiterov zistili, že prerušenie striatopallidálnej signalizácie zrušilo schopnosť zvierat naučiť sa inhibičné správanie pri vyhýbaní sa (vyhýbanie sa prostrediu, v ktorom boli dodané elektrické chodidlá) [37 ••]. Pri použití rovnakého prístupu založeného na tetanovom toxíne Nakanishi a jeho kolegovia tiež zistili, že prerušenie striatopallidálneho prenosu vyvolalo nepružné správanie u myší, u ktorých nedokázali zmeniť svoje správanie v reakcii na výstražné situácie týkajúce sa úloh [38]. Tieto zistenia sú v súlade s úlohou striatopallidálnych neurónov v regulácii flexibility správania, kľúčovou úlohou, ktorá umožňuje prepínanie medzi rôznymi stratégiami správania s cieľom maximalizovať príležitosti na odmeňovanie [38]. Preto plasticita vyvolaná liečivom v striatopallidálnych neurónoch, ktorá vedie k ich zníženej aktivite, by mohla potenciálne vyvolať nepružné, kompulzívne vzorce správania pri užívaní drog. V súlade s touto možnosťou Alvarez a spolupracovníci nedávno ukázali, že k synaptickému posilneniu na MSN exprimujúce D2 v nucleus accumbens dochádza u myší s intravenóznym podaním kokaínu v anamnéze [39 ••]. Toto synaptické zosilnenie nepriamo korelovalo so vznikom kompulzívnej reakcie na kokaín [39 ••]. Okrem toho inhibícia alebo optická stimulácia striatopallidálnych neurónov sprostredkovaná DREADD zvýšila alebo znížila kompulzívnu odpoveď na kokaín u myší [resp.39 ••].

Striatopallidálny prenos a kompulzívne stravovanie

TTieto zistenia poskytujú priamy dôkaz na podporu kľúčovej úlohy MSN exprimujúcich D2 pri kompulzívnej reakcii na kokaín. To vyvoláva dôležitú otázku, či sú striatopalidné neuróny tiež zapojené do nutkavej konzumácie chutného jedla pri obezite. Prekvapivo sa táto možnosť zatiaľ neskúmala a predstavuje veľké medzery vo vedomostiach. Existujú však zaujímavé náznaky, že tomu tak v skutočnosti môže byť. Ako je uvedené vyššie, A2ARs sú husto exprimované striatopallidálnymi neurónmi [40]. Preto sa očakáva, že farmakologické látky, ktoré modulujú aktivitu A2AR, budú mať prednostný vplyv na striatopallidálny prenos agonistov A2AR, ktoré zvyšujú prenos striatopallid, znižujú spotrebu vysoko chutných a štandardných krmív u potkanov [41] a znížené stlačenie páky pre získanie jedla [42]. Naopak, farmakologická blokáda A2A receptorov zvýšila chutnú konzumáciu potravy, keď sa podávala samostatne, a zvýšená chutná konzumácia potravy vyvolala intra-accumbens podávaním agonistu u-opioidného receptora (DAMGO) [43]. TTieto zistenia pripomínajú inhibičné účinky stimulácie nepriamej dráhy na odmenu za liek opísanú vyššie a naznačujú, že nepriame dráhy MSN exprimujúce D2 môžu regulovať príjem potravy rovnakým spôsobom, ako regulujú odmeny za lieky.

Závery a budúce smery

Vyššie uvedené zistenia podporujú kontextový rámec, v ktorom dlhodobé užívanie drog alebo priberanie na váhe vedie k adaptívnym reakciám v striatopallidálnych neurónoch, čo vedie k nepružným vzorcom príjmu, ktoré majú v podstate progresívny charakter. Preto hlavnou oblasťou budúcej činnosti pri výskume obezity bude pravdepodobne definovanie presnej úlohy striatopallidálnych neurónov pri regulácii výskytu kompulzívneho stravovania. Bude tiež dôležité určiť, či zmiernenie tohto typu nepružného stravovania môže tvoriť základ účinných stratégií na dosiahnutie dlhodobého chudnutia. Ďalšou oblasťou výskumu, ktorá bude mať značný význam v poliach závislostí a obezity, bude lepšie definovanie úlohy receptorov D2 umiestnených na cholinergných interneurónoch. Optická inhibícia cholinergných interneurónov v striate ruší prospešné účinky kokaínu [44]. Receptory D2 na cholinergných interneurónoch regulujú charakteristické vzorce pauzy a impulzného vypaľovania týchto buniek v reakcii na významné stimuly prostredníctvom interakcií s nikotínovými acetylcholínovými receptormi (nAChR) umiestnenými presynapticky na dopamínových termináloch [28]. Je zaujímavé, že antagonizmus nAChR blokuje nutkavú eskaláciu príjmu kokaínu u potkanov s predĺženým prístupom k liečivu [45]. Preto bude dôležité určiť, či signalizácia receptora D2 v striatálnych cholinergných interneurónoch tiež prispieva k nutkavému užívaniu drog a správaniu potravy.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Odkazy a odporúčané čítanie