Počiatočná citlivosť na dopamínový receptor D2 predpovedá citlivosť kokaínu a odmenu v potkanoch (2015)

Kathryn E. Merritt,

Príslušnosť: Katedra psychológie a neurovedy, University of Colorado, Boulder, Colorado, Spojené štáty americké

Ryan K. Bachtell

[chránené e-mailom]

Pridruženia: Katedra psychológie a neurovedy, University of Colorado, Boulder, Colorado, Spojené štáty americké,
Centrum pre neurovedy, University of Colorado, Boulder, Colorado, Spojené štáty americké,
Inštitút pre behaviorálnu genetiku, University of Colorado, Boulder, Colorado, Spojené štáty americké

Plose
  • Publikované: november 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

abstraktné

Je známe, že aktivácia dopamínových receptorov v mezolimbickom dopamínovom systéme sa podieľa na začatí a udržiavaní kokaínu. Vyjadrenie D2 Podtyp dopamínového receptora bol implikovaný ako predispozičný faktor aj dôsledok chronického užívania kokaínu. Nie je jasné, či existuje prediktívny vzťah medzi D2 funkcia dopamínového receptora a citlivosť na kokaín, ktoré by umožnili zneužívanie kokaínu. Preto sme využili individuálne rozdiely v reakciách na správanie D2 stimulácia dopamínového receptora na testovanie jeho vzťahu so správaním sprostredkovaným kokaínom. Samce potkanov Sprague-Dawley sa pôvodne vyznačovali lokomotorickou reakciou na D2 agonista dopamínového receptora, chinpirol, v rámci relácie vzostupnej schémy reakcie na dávku (0, 0.1, 0.3 a 1.0 mg / kg, sc). Potkany sa klasifikovali ako vysoko alebo nízko reagujúce na chinpirol (HD2 a LD2, v danom poradí) stredným rozdelením ich lokomotorickej aktivity indukovanej chinpirolom. Potkany sa následne testovali na rozdiely v psychostimulačných účinkoch kokaínu meraním zmien lokomotorickej aktivity vyvolanej kokaínom (5 a 15 mg / kg, ip). Potkany sa tiež testovali na rozdiely vo vývoji preferencie pre podmienené miesto oproti nízkej dávke kokaínu (7.5 mg / kg, ip), ktorá spoľahlivo neprodukuje preferované miesto pre kokaínové miesto. Nakoniec boli potkany testované na získanie kokaínu samoadministrácie a udržiavania odpovedí na fixné pomery 1 a 5 plány zosilnenia. Výsledky ukazujú, že HD2 potkany majú zvýšenú citlivosť na lokomotorické stimulačné vlastnosti kokaínu, vykazujú väčšiu preferenciu miesta na umiestnenie kokaínu a samy si podávajú viac kokaínu v porovnaní s LD2 zvieratá. Tieto zistenia naznačujú, že jednotlivé rozdiely v D2 senzitivita na dopamínový receptor môže predpovedať citlivosť na kokaín a jeho odmenu.

číselné údaje

Obrázok 7

Obrázok 1

Obrázok 2

Obrázok 3

Obrázok 4

Obrázok 5

Obrázok 6

Obrázok 7

Obrázok 1

Obrázok 2

Obrázok 3

   

citácie:Merritt KE, Bachtell RK (2013), počiatočný D2 Citlivosť dopamínového receptora predpovedá citlivosť kokaínu a odmenu u potkanov. PLYS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Editor: Abraham A. Palmer, University of Chicago, Spojené štáty americké

obdržal: Máj 28, 2013; Prijatý: September 10, 2013; Publikované: Novembra 4, 2013

Copyright: © 2013 Merritt, Bachtell. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný podľa podmienok licencie Creative Commons Attribution License, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu za predpokladu, že sa na pôvodného autora a zdroj pripíše kredit.

financovania:Túto prácu podporil R03 DA 029420; CU Inovatívne osivo Grant. Poskytovatelia finančných prostriedkov nemali žiadnu rolu pri návrhu štúdie, zbere a analýze údajov, rozhodovaní o uverejnení alebo príprave rukopisu.

Konkurenčné záujmy: Autori vyhlásili, že neexistujú konkurenčné záujmy.

úvod

Pochopenie, prečo niektorí jednotlivci vyvíjajú zneužívanie návykových látok alebo formy nutkavého užívania drog, zatiaľ čo iní nie, je jedným z najzrozumiteľnejších aspektov vývoja drogovej závislosti. Epidemiologické štúdie uvádzajú, že takmer 17% ľudí, ktorí užívajú kokaín, sa stane závislým od kokaínu v priebehu 10 rokov po počiatočnom užívaní kokaínu. [1], To naznačuje, že niektorí jednotlivci sú zraniteľní, zatiaľ čo iní sú rezistentní na vývoj drogovej závislosti napriek tomu, že v minulosti užívali drogy. Aj keď existuje veľa faktorov, ktoré môžu prispievať k drogovej závislosti (napr. Dostupnosť drog, sociálne tlaky atď.), Rozdiely medzi zraniteľnými a rezistentnými jedincami možno vysvetliť aj prostredníctvom individuálnych rozdielov vo fungovaní neurobiologických systémov, ktoré sú základom reakcie na drogy zneužívanie [2], Pochopenie týchto rozdielov môže poskytnúť pohľad na jednu z najvyhľadávanejších otázok pri vývoji látkovej závislosti.

Mezolimbický dopamínový (DA) systém sa skladá z dopamínových buniek vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ktoré vyčnievajú stredne ostnaté neuróny v jadre accumbens medzi ďalšie limbické oblasti [3], Kokaín rýchlo zvyšuje extracelulárny DA v koncových oblastiach mezolimbickej dráhy blokovaním DA transportéra, ktorý prispieva k posilneniu kokaínu. [4], Je známe, že aktivácia mezolimbickej dráhy sa podieľa na začatí a udržiavaní užívania kokaínu a používaní iných zneužívaných drog. [5], Zmeny v mezolimbických DA obvodoch sa preukázali ako dôsledok opakovaného užívania psychostimulantov a ako predispozičný faktor. Napríklad chronické užívanie kokaínu je spojené so znížením D2 Hladiny DA receptorov vo ventrálnom striatu zneužívateľov kokaínu [6], čo naznačuje, že sa znížil D2 Expresia DA receptora je dôsledkom chronického podávania kokaínu. O tom, či pokles hodnoty D poklesol, sa viedla dlhotrvajúca debata2 Expresia DA receptora pozorovaná u užívateľov kokaínu je výsledkom chronického užívania kokaínu alebo toho, či táto zmena predstavuje už existujúcu podmienku, ktorá môže predisponovať jedinca k rozvoju závislosti od kokaínu.

Nedávna práca na ľuďoch a zvieratách naznačuje, že zníženie D2 Expresia DA receptora môže byť v skutočnosti faktorom zraniteľnosti. Teda narkomani s nižšími hladinami D2 Receptor DA uvádza psychoterapiu, metylfenidát, väčšiu „chuť“ na liek [7], Mutantné myši bez D2 DA receptor si podáva viac kokaínu v porovnaní so zvieratami divého typu [8], zatiaľ čo nadmerné vyjadrovanie D2 DA receptory vo ventrálnom striatu znižujú samopodávanie kokaínu [9], Spoločne tieto štúdie naznačujú, že už existujúce zmeny D2 Expresia DA receptora môže predpovedať zosilňujúce účinky kokaínu, aj keď stále existujú nejasnosti týkajúce sa špecifickej úlohy D2 Receptory DA ako faktor zraniteľnosti.

Objavuje sa záujem o disociáciu medzi D2 Expresia DA receptora a D2 DA receptorová funkcia a citlivosť. Zatiaľ čo podávanie kokaínu podobného nárazu u potkanov rekapituluje, znižuje sa D2 Expresia DA receptora, ako bolo pozorované u ľudí, ktorí zneužívajú kokaín, existuje paradoxné zvýšenie aktivácie G proteínu v reakcii na D2 Stimulácia DA receptora [10], Podobne aj podávanie kokaínu zvyšuje expresiu D s vysokou afinitou2 DA receptory [10], [11], Tieto zmeny naznačujú, že zatiaľ čo vyjadrenie D2 DA receptory sa môžu znížiť, citlivosť D2 DA receptory sa môžu zvýšiť po opakovanom kokaíne. Táto predstava sa odráža v niekoľkých vzorcoch správania, kde chronický kokaín spôsobuje krížovú senzibilizáciu na psychostimulačné účinky D2 Agonisty DA receptorov [12], [13], [14], [15]a stimulácia D2 DA receptory produkujú robustné obnovenie pri vyhľadávaní kokaínu v modeloch samopodania hlodavcov [16], [17], [18], [19], [20], [21], Nie je známe, či existujú už existujúce rozdiely v citlivosti D2 DA receptory sa týkajú behaviorálnych účinkov kokaínu.

V týchto štúdiách sme na identifikáciu individuálnych rozdielov v behaviorálnej senzitivite D používali model hlodavcov2 DA receptory sa týkajú správania vyvolaného kokaínom. Správa D2 Agonista DA receptora, chinpirol, spôsobuje u zvierat naivných liečiv s vysokým stupňom variability lokomotorických odpovedí. Preto sme využili tieto individuálne rozdiely v počiatočnej lokomotorickej odpovedi potkana na chinpirol ako model na testovanie D2 Citlivosť DA receptora ako faktor zraniteľnosti pre následné správanie sa sprostredkované kokaínom. Tie zvieratá, ktoré vykazujú silné zvýšenie aktivity indukovanej chinpirolom, boli charakterizované ako zvieratá s vysokým obsahom D2 Citlivosť na DA receptor (HD2), zatiaľ čo u tých potkanov, ktoré majú miernejšiu aktiváciu, sa zistilo, že majú nízku D2 Citlivosť na DA receptor (LD2). Po tejto počiatočnej charakterizácii sa potkany z každej skupiny porovnali v lokomócii vyvolanej kokaínom, preferencii miesta vyvolanej kokaínom a samoaplikácii kokaínu.

Materiály a metódy

zver

Samce potkanov Sprague – Dawley (Charles River, Portage, MI) vážiace 275 – 325 g boli pri príchode individuálne ustajnené. Potkany sa dostali podľa chuti jedlo a voda, pokiaľ nie je uvedené inak. Všetky experimenty sa uskutočňovali počas svetelného cyklu (12: 12) svetlo / tma.

Vyhlásenie o etike

Tieto štúdie sa uskutočnili v súlade s usmerneniami ustanovenými v Príručke pre starostlivosť a používanie laboratórnych zvierat národných ústavov zdravia a boli schválené Výborom pre ústavnú starostlivosť a používanie zvierat na University of Colorado v Boulder.

Habituácia do nového prostredia

Lokomotorická aktivita bola zaznamenaná v komorách z plexiskla (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA) merajúcich 16 × 16 × 15 s pármi 16 fotonových lúčov rozmiestnených 1 v oboch horizontálnych rovinách. Všetky lokomotorické testy sa uskutočňovali v komôrkach s neosvetlenou aktivitou počas fázy svetla (12: 12) cyklu svetlo / tma. Zvieratá boli spočiatku zvyknuté na nové lokomotorické testovacie komory na 2 hodiny pred testovaním lokomotorov indukovaným chinpirolom (pozri nižšie).

Charakterizácia chinpirolom indukovaného lokomotorického správania

Počiatočná pohybová odpoveď na D2 Agonista DA receptora, chinpirol, sa použil na klasifikáciu zvierat do skupín pred akýmkoľvek ďalším testovaním správania. Testy sa začali najmenej 7 dní po príchode zvierat od predávajúceho a uskutočňovali sa v zatemnených lokomotorických komorách počas obdobia svetla (12: 12) cyklus svetlo / tma. So všetkými zvieratami sa zaobchádzalo približne 5 min. Denne počas 4 dní pred začiatkom týchto postupov, aby sa vylúčila akákoľvek potenciálna interferencia. Všetky zvieratá sa najprv privykli do lokomotorického testovacieho zariadenia na 2 hodina deň pred testovaním na chinpirole (pozri vyššie). Chinpirolom vyvolaná lokomócia sa hodnotila podľa protokolu 5-h v rámci relácie dávka-reakcia nasledovne: 1-h návyky nasledované hodinovými vzostupnými dávkami agonistu (0, 0.1, 0.3 a 1.0 mg / kg, sc). Na rozdelenie týchto krýs ako vysokého D bol použitý stredný rozpad celkovej lokomotorickej aktivity indukovanej chinpirolom (vypočítané ako plocha pod krivkou, pozri nižšie).2 respondenti (HD2) alebo nízka D2 respondenti (LD2). Tieto postupy sa uskutočňovali identicky u niekoľkých kohort zvierat (skupiny potkanov prichádzajúcich od toho istého predajcu v rovnakom veku a hmotnosti) pre každé opísané behaviorálne opatrenie (tj pohyb kokaínu, kondicionovanie miesta a samo-podávanie). V každej kohorte bolo testované zviera so stredným skóre, ale bolo vylúčené z ďalších analýz údajov. Rozdelenie skóre v každej kohorte bolo kvalitatívne dosť podobné, pozorovali sme však rozdiely v rozmedzí a strednom skóre lokomotorickej aktivity vyvolanej chinpirolom medzi kohortami zvierat. Preto HD2 a LD2 klasifikácie sa uskutočnili v rámci každej jednotlivej kohorty.

Lokomotorické správanie vyvolané kokaínom

V jednej kohorte zvierat (N = 39) sa merali lokomotorické reakcie použitím protokolu 3-hod v rámci protokolu závislosti dávky na kokaíne. Tieto hodnotenia sa uskutočňovali v zatemnených lokomotorických komorách počas obdobia svetla (12: 12) cyklu svetlo / tma. Zvieratá boli testované 5 - 7 dni po počiatočnej charakterizácii citlivosti na chinpirol v komôrkach s rovnakou aktivitou. V deň testu boli zvieratá navyknuté do lokomotorickej komory na 1 h a potom boli podávané hodinovo stúpajúce dávky kokaínu (5 a 15 mg / kg, ip).

Kondicionovanie kokaínu

V inej kohorte zvierat (N = 37) sa kondicionovanie miesta meralo v nezaujatom prístroji s komorou 3 pomocou postupu nezaujatej fázy 3. Testovanie sa začalo 7 dní po počiatočnej charakterizácii citlivosti na chinpiroly. Dve klimatizačné komory (15 cm x 25 cm x 35 cm) boli zreteľné v stenových vzoroch (sivé vs. vertikálne biele a čierne pruhy) a podlahových textúrach (mriežka vs. diera). Stredný priestor (15 cm x 10 cm) mal biele steny a podlahu z plexiskla. Komory sú vybavené infračervenými fotobunkami na zisťovanie polohy a pohybu zvierat v prístroji. Od 1000-1500 hodín v deň pred kondicionovaním (predkondicionovanie) sa potkanom povolil prístup do všetkých troch kompartmentov po dobu 20 min, aby sa testovala počiatočná predpojatosť. Jedno zviera bolo vylúčené z experimentu, pretože vykazovalo počiatočné skreslenie 92% času v jednom oddelení. Potkany dostali tri 30-min. Kondicionovanie soľným roztokom a tri 30-min. Kokaín (7.5 mg / kg, ip). Kondicionovanie fyziologickým roztokom sa vyskytlo medzi 0800 – 1100 hodinami, zatiaľ čo kondicionovanie kokaínu sa vyskytlo medzi 1500 – 1700 hodinami. Dávka 7.5 mg / kg kokaínu bola vybraná, pretože predbežné štúdie v našom laboratóriu ukazujú, že u všetkých potkanov nespôsobuje spoľahlivo preferenciu miesta. Táto dávka kokaínu bola preto ideálna na identifikáciu potenciálnych rozdielov vo vývoji preferencie miesta medzi týmito dvoma skupinami. Záverečné testovacie sedenie (po kondicionovaní) sa uskutočnilo medzi 1000 hr a 1500 hrs a potkanom sa opäť umožnil voľný prístup do troch kompartmentov a preferencia sa stanovila ako čas strávený v komore liečiva mínus čas strávený v komore so soľkou (preferované kondicionované miesto) (CPP) skóre).

Samostatné podávanie sacharózy a kokaínu

Ďalšia kohorta zvierat (N = 29) sa testovala na operátora reagujúceho na sacharózové pelety po počiatočnej charakterizácii citlivosti na chinpirol. Procedúry samo-administrácie sa uskutočňovali v operačných kondicionačných komorách (Med-Associates, St Albans, VT) vybavených dvoma pákami odozvy. Sedem dní po počiatočnom testovaní na chinpirole boli tieto potkany obmedzené na potravu, aby sa zabránilo nárastu hmotnosti, a boli trénovaní na pákové lisovanie pre sacharózové pelety s pevne stanoveným harmonogramom zosilnenia 1 (FR1), kým sa nedosiahli kritériá na získanie (sacharidové pelety 50). V týchto experimentoch sa ako závislá premenná použila latencia na dosiahnutie tohto kritéria. Všetky potkany dosiahli kritérium približne po 8 dňoch tréningu a boli kŕmené podľa chuti potom.

Po samostatnom podaní sacharózy a najmenej jedného dňa podľa chuti pri kŕmení boli zvieratám implantované jugulárne katétre v halotánovej anestézii (1 – 2.5%), ako je opísané inde. [22], Po dňoch 5 - 7 po zotavení z chirurgického zákroku si zvieratá samy podali kokaín (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) podľa FR1, časový rozvrh zosilnenia 20 počas denných 6-h relácií 2. Zvieratá sa potom preniesli do FR5, časový rozvrh zosilnenia 20u pre ďalšie 5 denné 2-h relácie. Infúzie kokaínu sa dodávali 5-om súbežne s ukončením denného svetla a osvetlením tága nad pákou spárovanou s liekom.

Drogy

Chinpirol [(-) - chinpirol hydrochlorid] a kokaín hydrochlorid boli zakúpené od Sigma (St. Louis, MO). Všetky liečivá sa rozpustili v sterilne filtrovanom fyziologickom roztoku (0.9%).

Analýza dát

Údaje o lokomotore vyvolané kokaínom (lúče lúčov) sa analyzovali pomocou ANNOVA so zmiešaným dizajnom 2 s chinpirolovou skupinou (HD2 a LD2) a kokaínu (5 a 15 mg / kg) ako faktorov. Na lokomotorických údajoch sa tiež uskutočnili lineárne regresie na identifikáciu vysvetľovacej sily citlivosti na chinpirol v lokomócii kokaínu. Údaje o kondicionovaní miesta (skóre CPP = párované liečivo mínus fyziologický roztok) sa analyzovali pomocou 2-faktorovej zmiešanej ANOVA so skupinou chinpirolu (HD2 a LD2) a kondicionovanie (predkondicionovanie a postkondicionovanie) ako faktory. Údaje o vlastnom podávaní kokaínu (infúzie kokaínu) boli analyzované metódou ANOVA so zmiešaným dizajnom 2-faktor so skupinou chinpirolov (HD)2 a LD2) a dni ako faktory alebo nezávislý t-test medzi chinpirolovými skupinami (HD2 a LD2), keď sa infúzie kokaínu v priebehu niekoľkých dní zrútili. Po všetkých významných a interaktívnych účinkoch vo všetkých prípadoch nasledovali jednoduché analýzy účinkov a post hoc testy (Bonferroniho test závažnosti). Štatistický význam bol stanovený na p

výsledky

Charakterizácia skupín citlivosti s vysokou a nízkou chinpirolom

Počas testovania lokomotorickej aktivity v rámci relácie je vysoká miera variácií v reakcii na každú dávku chinpirolu (Obrázok S1). Všeobecne platí, že najnižšia dávka chinpirolu (0.1 mg / kg, sc) potlačuje lokomóciu v porovnaní s reagujúcim vehikulom, zatiaľ čo vyššie dávky (0.3 a 1.0 mg / kg, sc) aktivujú lokomóciu. Toto je prototypická reakcia na dávku chinpirolu, kde nízke dávky chinpirolu pravdepodobne stimulujú D2 autoreceptory na dopamínových termináloch a vyššie dávky chinpirolu saturujú D2 autoreceptory a stimulujú postsynaptické D2 receptory [23], [24], [25], V snahe zachytiť behaviorálnu zložitosť pred a postsynaptickej D2 receptorovej stimulácie, vypočítali sme plochu pod krivkou (AUC) pre každé zviera vo všetkých dávkach chinpirolu (Obrázok S1). AUC skóre chinpirolu sa potom použilo na oddelenie každej kohorty do vysokej citlivosti na chinpirol (HD)2) a nízka citlivosť na chinpiroly (LD2) skupiny založené na strednom rozdelení celej kohorty. Obrázok 1A a 1B ilustrujú distribúciu AUC skóre chinpirolu a skupinu znamená po strednom rozdelení na HD2 a LD2 skupiny. Obrázok 1C a 1D znázorňuje distribúciu a skupinové prostriedky lokomócie pri každej dávke chinpirolu. Pri vývoji skupín sa potkan zodpovedajúci strednému skóre vylúčil z ďalšej analýzy, ale na grafe je znázornený individuálny aj stredný rozsah od stredného skóre.

thumbnail

Na stiahnutie:

Slideshow PowerPoint

zväčšiť obrázok (314KB)

pôvodný obrázok (1.66MB)

Obrázok 1. Distribúcie a priemery lokomotorickej aktivity indukovanej chinpirolom pre LD2 a HD2 skupiny.

(A) Skupinové rozdelenie vypočítanej plochy chinpirolu pod skóre krivky (AUC) použité na klasifikáciu krýs do LD2 a HD2 skupiny. Bodkovaná čiara predstavuje stredné skóre (M = 15460). (B) Skupinové priemery (± sem) AUC chinpirolu použité na vytvorenie LD2 a HD2 skupiny. Bodkovaná čiara predstavuje stredné skóre (M = 15460). (C) Distribúcia skóre lokomotorickej aktivity (lúče za hodinu) počas testovania odozvy na dávku chinpirolu v priebehu relácie stúpajúcej v rámci LD2 (sivé kruhy) a HD2 (červené kruhy) skupiny. (D) Skupinové priemery (± sem) krivky závislosti odpovede na dávke chinpirolu pre LD2 a HD2 skupiny.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Vzhľadom na to, že skupinové priradenie je primárne ovplyvnené aktiváciou lokomotora vyvolanou chinpirolovou aktiváciou postsynaptickej D2 receptory, tiež sme chceli zistiť, či sa skupiny líšili v reakcii na nízku lokomotorickú dávku chinpirolu (0.1 mg / kg). Na úplné zachytenie rozsahu supresívnych účinkov nízkej dávky chinpirolu sme vypočítali supresívne účinky chinpirolu ako percento základnej línie (aktivita vyvolaná fyziologickým roztokom; Obrázok S2). Nezistili sa žiadne rozdiely v lokomotorickej supresii vyvolanej chinpirolom vyvolanej 0.1 mg / kg chinpirolu (t36 = 1.01, p = 0.3183), čo naznačuje, že rozdielna citlivosť na chinpirol medzi HD2 a LD2 zvieratá do značnej miery odrážajú citlivosť postsynaptického D2 DA receptory.

Vysoká citlivosť na chinpiroly predpovedá zvýšenú lokomóciu vyvolanú kokaínom

S využitím stredných priradení rozdelených skupín pre odozvu na chinpirol sme testovali, či citlivosť na chinpirol súvisí s lokomotoricky aktivujúcimi vlastnosťami kokaínu. Obrázok 2 ilustruje to HD2 zvieratá mali po podaní dávky 15 mg / kg kokaínu vyššiu lokomotorickú aktivitu vyvolanú kokaínom, ale po podaní dávky 5 mg / kg kokaínu. Dvojcestný zmiešaný dizajn ANOVA týchto údajov odhaľuje významnú interakciu medzi dávkou kokaínu a skupinou chinpirolu (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) a hlavné účinky kokaínu (F1,36 = 88.43, p <0.0001) a skupina (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Obrázok 2 tiež zobrazuje výsledky lineárnych regresií uskutočňované pri každej dávke kokaínu v celej populácii zvierat. Bol významný vzťah medzi citlivosťou na chinpirol a lokomotorickou aktivitou vyvolanou kokaínom 15 mg / kg (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), ale nie 5 mg / kg kokaínom indukovaná lokomotorická aktivita (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Zdá sa teda, že počiatočná citlivosť na chinpirol predpovedá kokaínom indukovanú lokomóciu na vysokú lokomotorickú aktivačnú dávku kokaínu.

thumbnail

Na stiahnutie:

Slideshow PowerPoint

zväčšiť obrázok (279KB)

pôvodný obrázok (1.67MB)

Obrázok 2. HD2 zvieratá vykazujú väčšiu citlivosť na lokomotorickú aktivitu indukovanú kokaínom.

(A) Potkany sa testovali v dvoch dávkach kokaínu (5 a 15 mg / kg, ip) v rámci relácie. HD2 zvieratá vykazovali významne vyššiu lokomotorickú aktivitu indukovanú kokaínom ako kokaín 15 mg / kg, ale nie kokaín 5 mg / kg. * HD2 významné z LD2, p <0.05 (B a C) Boli vykonané analýzy celej kohorty, aby sa určil vzťah medzi AUC skóre chinpirolu a lokomóciou vyvolanou kokaínom. Bol identifikovaný nevýznamný pozitívny vzťah pre aktivitu indukovanú kokaínom pri nízkej dávke (B, 5 mg / kg kokaínu) a signifikantný pozitívny vzťah pre aktivitu indukovanú kokaínom pri vysokej dávke (C, 15 mg / kg kokaínu). ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Predchádzajúca práca ukazuje, že pohyb vyvolaný novinkami predpovedá budúcu reakciu na kokaín [26], [27], Preto sme chceli posúdiť, či existujú rozdiely medzi LD2 a HD2 skupiny s lokomotorickou aktivitou vyvolanou novinkami. Medzi HD nebol žiaden rozdiel2 a LD2 skupiny v novinkou vyvolanej lokomócii počas celej relácie (Obrázok 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) alebo do prvých 30 – 60 minút (Obrázok 3B), keď sú rozdiely v reakcii na novinky typicky najsilnejšie. Na identifikáciu toho, či lokomotorická aktivita vyvolaná novinkami predpovedá D2 Citlivosť na DA receptory sme znovu charakterizovali naše potkany tak, že majú buď nízku alebo vysokú novo indukovanú pohybovú aktivitu. Takto sme vytvorili potkany s nízkou odozvou (LR) a potkany s vysokou odozvou (HR) na základe stredného rozdelenia ich počiatočnej lokomotorickej odozvy na lokomotorické testovacie zariadenie počas habituačnej fázy testovania. Potom sme určili, či sa tieto skupiny líšia lokomotorickou aktivitou indukovanou chinpirolom. Ako je uvedené v Obrázok 3, Potkany LR a HR sa významne nelíšili pri žiadnej z dávok chinpirolu (skupina: F1,108<1, NS; Chinpirol: Ž3,108 = 69.61, p <0.0001; Interakcia: (F.3,108<1, NS), aj keď sa skupiny významne líšili v lokomócii vyvolanej kokaínom (skupina: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokaín: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Interakcia: (F.1,36 = 5.02, p = 0.0313). Tieto údaje spolu naznačujú, že zatiaľ čo pohyb vyvolaný novinkami predpovedá reakciu na kokaín, mechanizmy spojené s týmto vzťahom sa môžu odlišovať od mechanizmov spojených s D2 Citlivosť na DA receptor.

thumbnail

Na stiahnutie:

Slideshow PowerPoint

zväčšiť obrázok (313KB)

pôvodný obrázok (1.61MB)

Obrázok 3. Citlivosť na chinpirol nie je spojená s lokomotorickou aktivitou vyvolanou novinkami.

Posúdenie lokomócie vyvolanej novinkami počas návykovej fázy testovania neodhalilo žiadne významné rozdiely medzi LD2 a HD2 skupiny. (A) Distribúcia skóre lokomotorickej aktivity indukovanej novinkami počas testovacieho obdobia 2-h. (B) Časový priebeh znázorňujúci lokomotorickú aktivitu medzi LD2 a HD2 skupiny. Zvieratá z tejto skupiny boli znovu klasifikované do skupiny s nízkou odpoveďou (LR) a skupinou s vysokou odpoveďou (HR) na základe ich pohybovej aktivity vyvolanej novosťou. (C) LR a HR potkany nepredpovedali rozdiely v pohybovej aktivite počas testovania odozvy na dávku chinpirolu. (D) HR potkany vykazovali signifikantne vyššiu pohybovú aktivitu vyvolanú kokaínom v oboch dávkach kokaínu. * HR významné od LR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Pretože sa preukázalo, že aj individuálne rozdiely v počiatočnej lokomotorickej odpovedi na kokaín korešpondujú so zmenami vo vývoji senzibilizácie na kokaín, odmenou za kokaín a samoaplikáciou kokaínu, znovu sme charakterizovali naše potkany tak, že majú buď nízku alebo vysokú lokomotorickú aktivitu vyvolanú kokaínom. [28], [29], [30], [31], Táto opätovná charakterizácia bola založená na výpočte AUC lokomócie vyvolanej kokaínom v oboch dávkach kokaínu počas testovania reakcie na dávku kokaínu v priebehu relácie. Potkany s hodnotami AUC pod strednou hodnotou sa umiestnili do skupiny s nízkym obsahom kokaínu (LCR), zatiaľ čo potkany s hodnotami AUC nad strednou hodnotou sa umiestnili do skupiny s vysokým obsahom kokaínu (HCR). Potom sme určili, či počiatočná kokaínom indukovaná lokomócia predpovedá aktivitu indukovanú chinpirolom. HCR potkany mali vyššiu celkovú aktivitu indukovanú chinpirolom v porovnaní s LCR potkanmi s použitím AUC skóre chinpirolu (t36 = 3.585, p <0.0010, údaje nie sú zobrazené). Analýza aktivity pri testovaní odozvy na dávku chinpirolu naznačuje, že tieto rozdiely sa primárne pozorovali pri dávkach chinpirolu aktivujúcich lokomotoriku (Obrázok 4). Analýza odpovede na dávku chinpirolu medzi skupinami teda odhalila významné hlavné účinky skupiny (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), dávka chinpirolu (F3,108 = 85.93, p <0.0001) a interakcia (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Hodnotili sme tiež vzťah medzi celkovou citlivosťou na kokaín a citlivosťou na chinpirol pomocou skóre AUC pre každé liečivo, pri ktorom existuje významná korelácia medzi dvoma skóre aktivity (Obrázok 4). Tieto zistenia spolu naznačujú, že medzi pôvodnou citlivosťou na kokaín a pôvodnou citlivosťou na chinpirol sa významne prekrýva.

thumbnail

Na stiahnutie:

Slideshow PowerPoint

zväčšiť obrázok (191KB)

pôvodný obrázok (850KB)

Obrázok 4. Počiatočná citlivosť na kokaín zodpovedá rozdielom v D2 Citlivosť na DA receptor.

Plocha pod krivkou (AUC) sa vypočítala pre pohybovú aktivitu každej potkana vyvolanú kokaínom v dávkach 5 aj 15 mg / kg. Pomocou tohto vypočítaného skóre pre počiatočnú pohybovú aktivitu vyvolanú kokaínom boli potkany znovu klasifikované do skupiny s nízkym obsahom kokaínu (LCR) a skupiny s vysokým obsahom kokaínu (HCR). (A) HCR potkany vykazovali signifikantne vyššiu lokomotorickú aktivitu indukovanú chinpirolom pri dávkach 0.3 a 1.0 mg / kg. * HCR významné z LCR, p <0.05. (B) Bola vykonaná analýza celej kohorty na stanovenie vzťahu medzi AUC skóre chinpirolu a AUC skóre kokaínu. Zistil sa signifikantný pozitívny vzťah medzi počiatočnou citlivosťou na chinpirol a počiatočnou citlivosťou na kokaín.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Vysoká citlivosť na chinpiroly predpovedá zvýšenú odmenu za kokaín

V oddelenej kohorte zvierat sa vytvorilo stredné rozdelenie skupín na reagovanie na chinpirol (údaje nie sú uvedené) a testovalo sa kondicionovanie kokaínu (7.5 mg / kg). Táto dávka sa použila v tomto teste, pretože nespôsobuje spoľahlivé vytvorenie stabilného miesta pre všetky zvieratá. Obrázok 5 ilustruje tak soľankou, ako aj kokaínom indukovanú lokomóciu počas 30 minútových kondicionovacích relácií. Nezistil sa významný skupinový rozdiel v lokomócii vyvolanej fyziologickým roztokom (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Počas každej kondicionovanej relácie došlo k významnému zníženiu lokomócie vyvolanej soľným roztokom (F2,66 = 10.91, p <0.0001), hoci medzi skupinami a reláciami nedošlo k významnej interakcii (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 potkany mali počas kondicionovaných sedení významne vyššiu lokomóciu vyvolanú kokaínom v porovnaní s LD2 potkany (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Neexistoval žiadny hlavný účinok relácie (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) a žiadne významné interaktívne účinky (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), aj keď kvalitatívne sa zdá, že počas prvých dvoch kondicionovaných relácií sa zvýšila lokomócia vyvolaná kokaínom (Obrázok 5). Zvýšená lokomócia vyvolaná kokaínom v HD2 zvieratá počas kondicionovaných sedení rekapitulujú naše predchádzajúce zistenia (Obrázok 2) a označuje, že HD2 zvieratá sú citlivejšie na lokomotorické stimulačné vlastnosti kokaínu a to môže predpovedať odmenu za kokaín. Keď sa celá kohorta analyzovala na vývoj podmieneného preferencie miesta pre kokaín, došlo k významnému predĺženiu času stráveného v post-kondicionovaní kompartmentu spárovaného s kokaínom (t36 = 2.27, p = 0.0295). Keď bola skupina zahrnutá do analýzy, došlo k významnému hlavnému účinku kondicionovania (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), čo opäť naznačuje, že celkovo sa u zvierat vyvinula preferencia pre kompartment spárovaný s kokaínom. Neexistoval žiadny skupinový efekt (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), ale došlo k významnej interakcii medzi kondicionovaním a skupinou (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Následné analýzy odhalili, že HD2 zvieratá vykazovali väčšiu preferovanú preferenciu oproti 7.5 mg / kg kokaínu v porovnaní s LD2 zvieratá na teste po kondicionovaní (t34 = 2.33, p = 0.0258), ale nelíšil sa pri predbežnom teste (t34 = 0.31, p = 0.7619). Tieto zistenia naznačujú, že počiatočná citlivosť na chinpirol je spojená so zvýšenou odmenou za kokaín.

thumbnail

Na stiahnutie:

Slideshow PowerPoint

zväčšiť obrázok (219KB)

pôvodný obrázok (1.44MB)

Obrázok 5. HD2 zvieratá vykazujú väčšiu citlivosť na prospešné účinky kokaínu.

(A) Počas kondicionovacích pokusov neboli žiadne skupinové rozdiely v lokomotorickej aktivite vyvolanej fyziologickým roztokom. (B) Počas kondicionovacích pokusov, keď sa vyskytol HD, bol významný rozdiel v aktivite vyvolanej kokaínom2 zvieratá vykazovali významne väčšiu lokomotorickú aktivitu indukovanú kokaínom počas celej relácie. * HD2 významné z LD2, p <0.05. (C) Analýzy všetkých zvierat v kohorte preukázali významnú, miernu preferenciu miesta vyvolanú kokaínom po kondicionovaní. † Dodatočné kondicionovanie významné z predbežného kondicionovania, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Skupinové analýzy preukázali, že iba zvieratá v HD2 skupina vyvinula významnú preferenciu kompartmentu spárovaného s kokaínom v porovnaní so zvieratami v LD2 skupina, u ktorej nedošlo k významnému kondicionovaniu priestoru pre kokaín. * HD2 významné z LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Vysoká citlivosť na chinpiroly predpovedá zvýšené vlastné podávanie kokaínu

V oddelenej kohorte zvierat sa vytvorilo stredné rozdelenie skupín na reagovanie na chinpirol a testovalo sa samo-podávanie sacharózy alebo kokaínu. Obrázok 6 ilustruje, že nedošlo k žiadnemu rozdielu v skupine pri získavaní samosprávy zo sacharózy (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) a obe skupiny sa získali rovnocenne (relácie: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Interakcia skupiny × relácie: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), čo naznačuje, že tieto skupiny sa nelíšia v zosilnenom učení reakcií operátora. Týmto istým zvieratám sa potom implantoval chronický katéter, ktorý im umožnil samočinne podávať kokaín. Zvieratá spočiatku získali kokaín samoaplikáciu podľa plánu FR 1. Tam bol trend pre HD2 samopodávať viac kokaínu ako LD2 zvieratá podľa harmonogramu FR 1 analyzované vo všetkých reláciách (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Keď boli relácie spriemerované na všetkých reláciách FR 1, HD2 Zvieratá, ktoré si sami podali významne viac kokaínu ako LD2 zvieratá (t19 = 2.63, p = 0.0164, údaje nie sú uvedené). Keď bol rozvrh rozšírený na FR 5 rozvrh zosilnenia HD2 zvieratá si samé podali viac kokaínu počas relácií, ako sa ukázalo pri významnej interakcii (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), hoci tento účinok nebol pozorovaný pri priemerovaní všetkých relácií FR 5 (t19 = 1.51, p = 0.1484, údaje nie sú uvedené). Zvýšená počiatočná citlivosť na chinpirol je teda spojená so zvýšeným príjmom kokaínu.

thumbnail

Na stiahnutie:

Slideshow PowerPoint

zväčšiť obrázok (141KB)

pôvodný obrázok (882KB)

Obrázok 6. HD2 zvieratá si podávajú viac kokaínu ako LD2 zvieratá.

A. Nezistili sa žiadne skupinové rozdiely v získavaní reakcií operátora na získanie sacharózových peliet. (B) Existovali významné skupinové rozdiely v počte podaných kokaínových infúzií podľa harmonogramu zosilnenia s pevným pomerom 1 aj s pevným pomerom 5. #významný trend medzi HD2 a LD2 skupiny, p = 0.08, * HD2 významné z LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokaín zvyšuje citlivosť chinpirolu v oboch HD2 a LD2 zver

Je známe, že chronické kokaínové liečby zvyšujú citlivosť D2 DA receptory [12], [13], [14], [15], Preto sme testovali citlivosť na chinpirol u všetkých zvierat po postupe samopodania kokaínu, aby sme zistili, či existujú existujúce rozdiely v D2 Citlivosť DA receptora pretrvávala aj po chronickom podaní kokaínu. Toto sa uskutočnilo na všetkých zvieratách okrem 3, ktoré sa stratili v dôsledku zlyhania katétra. Obrázok 7 ilustruje, že podávanie kokaínu zvyšuje lokomóciu indukovanú chinpirolom v porovnaní s odpoveďou u tých istých zvierat pred vlastným podaním kokaínu. Dvojcestná zmiešaná ANOVA odhaľuje, že došlo k hlavnému účinku vystavenia kokaínu (F1,104 = 17.46, p <0.0001) a dávka chinpirolu (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Došlo tiež k významnej interakcii (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Podobné výsledky sa získali s použitím chinpirolových AUC skóre generovaných pred a po expozícii kokaínu (t24 = 5.56, p <0.0001). Analyzovali sme tiež rozdiely medzi HD2 a LD2 skupiny, ktoré sú citlivé na chinpirol pred a po vlastnom podaní kokaínu (Obrázok 7). Je zaujímavé, že už existujúce rozdiely v skupine pretrvávali napriek zvýšeniu D vyvolanému kokaínom2 citlivosť na receptory v oboch skupinách. Analýzy teda ukazujú hlavný účinok skupiny (F3,98 = 24.21, p <0.0001), dávka chinpirolu (F2,98 = 117.50, p <0.0001) a interakcia (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Podobne boli výsledky získané aj pomocou skóre AUC chinpirolu generovaných pred a po expozícii kokaínu. Analýzy odhalili hlavný účinok skupiny (F.1,23 = 46.05, p <0.0001) a expozícia kokaínu (F1,23 = 36.26, p <0.0001), ale nie interakcia (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Tieto zistenia naznačujú, že aj keď senzitivita na chinpirol pred vlastným užívaním kokaínu predpovedá budúcu reakciu na kokaín, u obidvoch populácií sa vyvinie skrížená senzibilizácia na chinpirol po samostatnom podaní kokaínu.

thumbnail

Na stiahnutie:

Slideshow PowerPoint

zväčšiť obrázok (214KB)

pôvodný obrázok (1.17MB)

Obrázok 7. Samopodávanie kokaínu zvyšuje D2 Citlivosť DA receptora v oboch LD2 a HD2 krysy.

(A) Skóre AUC chinpirolu sa zvýšilo v celej skupine zvierat testovaných po podaní kokaínu samému. * Po významnom kokaíne z obdobia pred kokaínom, p <0.05 (B) Rovnako bolo toto zlepšenie pozorované pri všetkých dávkach chinpirolu. * Po významnom kokaíne z obdobia pred kokaínom, p <0.05. (C a D) Vylepšenia D vyvolané kokaínom2 Citlivosť DA receptora bola zrejmá v oboch LD2 a HD2 skupiny používajúce ako AUC skóre chinpirolu, tak surové lokomočné skóre v celej krivke odpovede na dávku chinpirolu. * Po významnom kokaíne z obdobia pred kokaínom, p <0.05. Je zaujímavé, že skupinové rozdiely pretrvávali aj po expozícii kokaínu. † HD2 významné z LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Diskusia

Zistenia, ktoré sa tu uvádzajú, ukazujú, že individuálne rozdiely v reakcii lokomotora na chinpirol predpovedajú reguláciu správania vyvolanú kokaínom. Toto je prvý dôkaz, že rozdiely v citlivosti D2 DA receptory predpovedajú diferenciálnu kokaínom indukovanú pohybovú aktivitu, preferenciu miesta a samoaplikáciu. Potkany boli klasifikované ako HD2, majú vysokú lokomotorickú aktiváciu v reakcii na liečbu chinpirolom, preukazujú zvýšenú lokomotorickú aktivitu indukovanú kokaínom, zvýšenú odmenu za kokaín a samoaplikujú kokaín vo väčších množstvách v porovnaní s potkanmi kategorizovanými ako LD2 ktoré znižujú lokomotorickú aktiváciu v reakcii na chinpirol. Dôležité je, že kategorizácia HD2 a LD2 nespôsobili paralelné rozdiely vo výskume nového prostredia, o ktorom sa ukázalo, že predpovedá reakciu na kokaín. Kategorizácia krýs na základe ich počiatočnej citlivosti na kokaín (HCR a LCR) nezodpovedala rozdielom v citlivosti na chinpirol, čo naznačuje, že môžu existovať spoločné mechanizmy, ktoré sú základom individuálnych rozdielov medzi týmito dvoma charakteristikami správania. Zistilo sa, že kategorizácia HD2 a LD2 nezodpovedá chinpirolom indukovanej supresii lokomócie, ktorá je pravdepodobne sprostredkovaná presynaptickou D2 Stimulácia DA receptora [23], [24], [25], Preto máme podozrenie, že HD2 a LD2 skupinová charakterizácia lokomócie chinpirolu pravdepodobne odráža rozdiely v citlivosti postsynaptickej D2 DA receptory. Je však tiež známe, že chinpirol interaguje s určitou selektivitou pri D3 DA receptory [32], V skutočnosti sa predpokladá, že nízke dávky chinpirolu indukujú zvýšené orálne chovanie a zívanie u samcov potkanov prostredníctvom svojej interakcie s D3 DA receptory [33], [34], Zatiaľ čo my špekulujeme, že lokomócia vyvolaná chinpirolom odráža postsynaptickú D2 Stimulácia DA receptorom je možná, že D3 DA receptory môžu hrať úlohu v reakcii na chinpirol v správaní.

Úpravy v rámci mezokortikolimbických DA obvodov sú už dlho implikované ako predispozičný faktor pre psychostimulačné použitie aj ako dôsledok opakovaného psychostimulačného použitia. D2 DA receptoru bola venovaná mimoriadna pozornosť kvôli pozorovaniam, že chronické podávanie mnohých zneužívaných drog znižuje D2 Väzba DA receptora v striatu naznačuje, že užívanie drog spôsobuje tieto zmeny [6], Iné dôkazy však naznačujú, že2 Expresia DA receptora môže tiež zodpovedať faktoru zraniteľnosti. Preto aj narkomani, ktorí uviedli vyššie skóre „páči sa mi“ pre metylfenidát, mali tiež nižšie hladiny D2 DA receptory v rámci striata [7], Pri použití zvieracieho modelu sa zistilo, že nadmerne exprimuje D2 DA receptor vo ventrálnom striatu znižuje samoaplikáciu kokaínu [9], Tieto zistenia naznačujú, že expresia D2 DA receptory môžu predpovedať budúce užívanie kokaínu, aj keď žiadna zo štúdií sa nezaoberá citlivosťou D2 DA receptor môže zodpovedať reakcii na psychostimulanciá.

Existuje niekoľko dôkazov naznačujúcich, že úrovne expresie metabotropných receptorov môžu byť disociované od citlivosti receptora, aby sa iniciovala intracelulárna signalizácia a ovplyvnila bunková aktivita. Napríklad disociácia bola pozorovaná u potkanov po bush-like podaní kokaínu. Preto poklesy D2 DA receptor Bmax boli pozorované, čo naznačuje pokles D2 Expresia DA receptora po podaní binge kokaínu, zatiaľ čo v reakcii na D bolo pozorované sprievodné zvýšenie aktivácie G proteínu2 Stimulácia DA receptora u tých istých zvierat [10], To korešponduje s predstavou, že samopodávanie kokaínu zvyšuje expresiu D s vysokou afinitou2 DA receptory bez nevyhnutného ovplyvnenia celkovej expresie D2 DA receptory [11], Naše štúdie naznačujú, že individuálne rozdiely v citlivosti na správanie voči D2 Stimulácia DA receptora predpovedá citlivosť na lokomóciu, odmenu a posilnenie vyvolané kokaínom. Konkrétne zvieratá s vyšším D2 Citlivosť na DA receptory, či už je to kvôli väčšej expresii s vysokou afinitou D2 DA receptory, zvýšená aktivácia G proteínu alebo iný bunkový mechanizmus, predisponuje zvieratá k väčšej citlivosti na kokaín, odmeňovaniu a posilňovaniu. Zostáva neurčené, či HD2 a LD2 potkany sa líšia v expresii D2 DA receptory a / alebo G proteínová aktivácia.

Dlhodobým prístupom k určovaniu faktorov zraniteľnosti je skúmanie individuálnych rozdielov ako prediktor citlivosti na lieky, odmeňovania a rozvoja návykových zmien správania. Jeden z najuznávanejších zvieracích modelov využíva návykovú reakciu do nového prostredia na klasifikáciu zvierat ako nízkej alebo vysokej odozvy (LR alebo HR); [26]). V tomto modeli vykazujú HR potkany väčšiu lokomotorickú odpoveď na akútny kokaín a ľahšie si samy podávajú nízke dávky psychostimulantov v porovnaní s LR potkanmi. [26], [27], [35], [36], Je zaujímavé, že HR a LR potkany tiež vykazujú rozdiely v D2 Expresia DA receptora, kde HR potkany znížili Bmax of 3Väzba H-raclopridu a D2 DA receptorová mRNA v jadre accumbens [37], Tieto rozdiely sa neodrážajú v behaviorálnej citlivosti na D2 Stimulácia DA receptora, pretože sme nepozorovali rozdiely medzi HR a LR potkanmi v chinpirolom indukovanej lokomócii, čo potvrdzuje predchádzajúce výsledky [38], Na rozdiel od toho analogická štúdia, v ktorej boli potkany selektívne chované pre rozdiely v reakcii na novosť, respondenti s vysokou novinkou vykazovali väčší podiel D s vysokou afinitou2 receptory [39], [40], Potkany chované pre vysokú reaktivitu na novosť tiež vykazovali väčšiu citlivosť na chinpiroly, zvýšenú reakciu na narážky súvisiace s kokaínom a zvýšenú dezinhibíciu správania, zistenia, ktoré sa podobajú niektorým z našich pozorovaní. Nie je jasné, či rozdiely medzi HR a LR potkanmi u D2 Expresia DA receptora odráža predsynaptické alebo postsynaptické zmeny alebo zmeny v oboch populáciách D2 DA receptory. Jedna štúdia uvádza, že HR potkany majú precitlivenosť na D2 autoreceptory vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, nie je však známe, či je citlivosť postsynaptického D2 DA receptory v striatálnych terminálnych oblastiach sa líšia medzi HR a LR potkanmi [41], Vzhľadom na niektoré nezrovnalosti v našich pozorovaniach a predchádzajúcich pozorovaniach máme podozrenie, že naše D2 Charakterizácia skupiny DA receptorov pravdepodobne korešponduje s mechanizmami odlišnými od zovšeobecnených lokomotorických reakcií na nové a exploratívne správanie.

Ďalší, nedávno vyvinutý zvierací model individuálnych rozdielov využíva počiatočnú lokomotorickú odpoveď na kokaín na stanovenie HCR a LCR potkanov. [28], Tento model preukázal, že LCR potkany vykazujú väčší rozvoj senzibilizácie na kokaín [29], vylepšené uprednostňované miesto pred kokaínom [30]a majú vyššie zlomové body progresívneho pomeru ako potkany HCR [31], Tieto zistenia naznačujú, že zvieratá s nízkou počiatočnou odpoveďou na kokaín môžu byť náchylnejšie na závislosť od kokaínu. Zistili sme, že HD2 potkany majú väčšiu počiatočnú reakciu na kokaín, ľahšie si vyvinú kokaínové kondicionované miesto a samy si podávajú viac kokaínu pri schémach s pevným pomerom v porovnaní s LD2 krysy. V snahe spojiť naše zistenia so zisteniami, ktoré používajú charakterizáciu HCR / LCR, sme prehodnotili naše zvieratá na základe ich počiatočnej lokomotorickej odpovede na kokaín. Použitím tejto metódy sme pozorovali, že HCR potkany mali významne vyššiu D2 Citlivosť na DA receptor v porovnaní s LCR potkanmi. Aj keď tieto zistenia sú trochu protichodné, pretože zistíme, že vyššia D2 Citlivosť DA receptora zodpovedá správaniu, ktoré viac pripomína LCR potkany v predchádzajúcich štúdiách (napr. Vyššia lokomócia kokaínu, CPP kokaínu, zvýšené samoaplikovanie kokaínu), sú v súlade so zisteniami z rímskych krýs s vysokou vyhýbanosťou, kde potkany vykazujú väčšiu akútnu lokomotorickú odozvu samopodávať viac kokaínu [42], [43].

Môžu existovať neurčené neurobiologické podložia, ktoré zodpovedajú tomuto rozporu, alebo to môže byť odrazom niekoľkých experimentálnych rozdielov. Najprv sme nereplikovali presne publikované postupy na charakterizáciu HCR / LCR. Použili sme širšiu charakterizáciu pôvodnej kokaínovej reakcie. Preto sme sa zrútili v dávkach kokaínu 2 (5 a 15 mg / kg) a testovanie sa uskutočnilo v priebehu dvoch hodín. Toto je podstatne odlišné od 30-minútového hodnotenia po 10 mg / kg kokaínu, ktoré sa použilo v predchádzajúcich štúdiách HCR / LCR. Po druhé, testovanie lokomotora kokaínu sa uskutočnilo po počiatočnom vyhodnotení citlivosti na chinpirol v rovnakých komorách lokomotorickej aktivity. Nie je jasné, ako tieto skúsenosti mohli zmiasť následné testovanie lokomotora kokaínu. Nakoniec sme použili rôzne postupy pri hodnotení preferencie podmieneného miesta (ip vs iv injekcie kokaínu) a naše štúdie samo-podania sa vykonali po podstatnom podaní sacharózy. V skutočnosti ďalšia nedávna štúdia využívajúca školenie o potravinách pred samotným užívaním kokaínu pozorovala účinky, ktoré viac pripomínajú naše zistenia, čo naznačuje, že to môže byť dôležitý procesný dôvod. [44], Vo všeobecnosti môžu tieto procedurálne rozdiely zhoršiť našu schopnosť priamo porovnávať naše štúdie so štúdiami, ktoré používajú charakterizáciu HCR / LCR.

Bez ohľadu na to, zvýšená počiatočná citlivosť na D2 Stimulácia DA receptora môže odrážať faktor zraniteľnosti, ktorý prispieva k zvýšenému užívaniu psychostimulantov. Naše pozorovania využívajú rozdiely v D2 Senzitivita DA receptorov v outbrednej, naivnej populácii potkanov. Je možné, že D by mohli ovplyvniť genetické alebo environmentálne faktory2 Citlivosť DA receptora spôsobuje, že niektorí jednotlivci sú zraniteľní alebo rezistentní na behaviorálne účinky psychostimulantov. Ukázalo sa napríklad, že podmienky chovu a spoločenské hierarchie ovplyvňujú vyjadrenie D2 DA receptory. Izolačný kryt je spojený so zníženým D2 Expresia DA receptora [45], hoci iní nehlásia žiadnu zmenu v expresii receptora a žiadnu zmenu v behaviorálnej citlivosti D2 DA receptory [46], U sociálne umiestnených zvierat môže sociálna dominancia ovplyvniť prejav D.2 DA receptory, u ktorých dominantné zvieratá vykazujú zvýšenú D2 Expresia DA receptora a sú rezistentné na samopodávanie kokaínu [47], [48], Vzhľadom na to, že naše zvieratá boli chované jednotlivo, spoločenské hierarchie pravdepodobne neprispievali, hoci spoločenské a / alebo stresové skúsenosti v ranom veku mohli mať vplyv na D2 Citlivosť receptorov DA [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Súhrnne demonštrujeme, že potkany s vysokou počiatočnou citlivosťou na lokomotorické účinky D2 Stimulácia DA receptora, HD2 potkany, zodpovedajú vyššej citlivosti na lokomotorickú citlivosť na kokaín, odmene za kokaín a užívaniu kokaínu v porovnaní s LD2 potkany, ktoré majú nízku počiatočnú citlivosť na lokomotorické účinky vyvolané D2 Stimulácia DA receptora. Toto je prvá ukážka, že D2 Citlivosť DA receptora je fenotyp, ktorý predstavuje vyššiu náchylnosť na užívanie kokaínu, vzhľadom na zhoršenie behaviorálnych účinkov kokaínu. Budúce štúdie budú zamerané na zistenie, či D2 Citlivosť na DA receptor je spojená s väčším rozvojom behaviorálnej senzibilizácie a fenotypov závislosti od kokaínu, ako aj s pridruženými zmenami v neurobiológii mezokortikolimbického DA systému.

podporujúce informácie

Figure_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

figapodiel

Stiahnuť ▼

Distribúcia lokomócie vyvolanej chinpirolom v jednej kohorte zvierat. (A) Distribúcia skóre lokomotorickej aktivity (lúče za hodinu) počas testu stúpajúcej dávky chinpirolu počas relácie. Tmavosivé vodorovné čiary v zoskupeniach údajov zobrazujú stredné skóre pri každej dávke. (B) Distribúcia vypočítanej plochy pod krivkou (AUC) skóre pre každé zviera v troch dávkach chinpirolu. Tmavo sivý údajový bod a bodkovaná čiara predstavujú stredné skóre (M = 15460).

Obrázok S1.

Distribúcia lokomócie vyvolanej chinpirolom v jednej kohorte zvierat. (A) Distribúcia skóre lokomotorickej aktivity (lúče za hodinu) počas testu stúpajúcej dávky chinpirolu počas relácie. Tmavosivé vodorovné čiary v zoskupeniach údajov zobrazujú stredné skóre pri každej dávke. (B) Distribúcia vypočítanej plochy pod krivkou (AUC) skóre pre každé zviera v troch dávkach chinpirolu. Tmavo sivý údajový bod a bodkovaná čiara predstavujú stredné skóre (M = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Obrázok S2.

LD2 a HD2 skupiny sa nelíšili v ich D2 citlivosť na dopamínový autoreceptor. (A) Distribúcia vypočítaného skóre (% základnej línie) pre 0.1 mg / kg chinpirolu v LD2 a HD2 skupiny. Východisková aktivita zodpovedá lokomotorickej aktivite vyvolanej soľným roztokom hodinu pred podaním 0.1 mg / kg chinpirolu v rámci postupu testovania reakcie na dávku v rámci relácie. (B) Skupinové priemery (± sem) pre D2 skóre citlivosti autoreceptorov odhalilo nevýznamné rozdiely v skupine.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Príspevky od autorov

Koncipované a navrhnuté experimenty: RKB KEM. Vykonané experimenty: KEM. Analyzované údaje: RKB. Prispievané činidlá / materiály / analytické nástroje: RKB KEM. Napísal článok: RKB.

Referencie

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Od prvého užívania drog po drogovú závislosť; vývojové obdobia rizika závislosti od marihuany, kokaínu a alkoholu. Neuropsychofarmakológia: oficiálna publikácia Americkej vysokej školy neuropsychofarmakológie 26: 479 – 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Patofyziologický základ zraniteľnosti voči zneužívaniu drog: úloha interakcie medzi stresom, glukokortikoidmi a dopaminergnými neurónmi. Ročný prehľad farmakológie a toxikológie 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Zobraziť článok
  4. PubMed / NCBI
  5. Študovňa Google
  6. Zobraziť článok
  7. PubMed / NCBI
  8. Študovňa Google
  9. Zobraziť článok
  10. PubMed / NCBI
  11. Študovňa Google
  12. Zobraziť článok
  13. PubMed / NCBI
  14. Študovňa Google
  15. Zobraziť článok
  16. PubMed / NCBI
  17. Študovňa Google
  18. Zobraziť článok
  19. PubMed / NCBI
  20. Študovňa Google
  21. Zobraziť článok
  22. PubMed / NCBI
  23. Študovňa Google
  24. Zobraziť článok
  25. PubMed / NCBI
  26. Študovňa Google
  27. Zobraziť článok
  28. PubMed / NCBI
  29. Študovňa Google
  30. Zobraziť článok
  31. PubMed / NCBI
  32. Študovňa Google
  33. Zobraziť článok
  34. PubMed / NCBI
  35. Študovňa Google
  36. Zobraziť článok
  37. PubMed / NCBI
  38. Študovňa Google
  39. Zobraziť článok
  40. PubMed / NCBI
  41. Študovňa Google
  42. Zobraziť článok
  43. PubMed / NCBI
  44. Študovňa Google
  45. Zobraziť článok
  46. PubMed / NCBI
  47. Študovňa Google
  48. Zobraziť článok
  49. PubMed / NCBI
  50. Študovňa Google
  51. Zobraziť článok
  52. PubMed / NCBI
  53. Študovňa Google
  54. Zobraziť článok
  55. PubMed / NCBI
  56. Študovňa Google
  57. Zobraziť článok
  58. PubMed / NCBI
  59. Študovňa Google
  60. Zobraziť článok
  61. PubMed / NCBI
  62. Študovňa Google
  63. Zobraziť článok
  64. PubMed / NCBI
  65. Študovňa Google
  66. Zobraziť článok
  67. PubMed / NCBI
  68. Študovňa Google
  69. Zobraziť článok
  70. PubMed / NCBI
  71. Študovňa Google
  72. Zobraziť článok
  73. PubMed / NCBI
  74. Študovňa Google
  75. Zobraziť článok
  76. PubMed / NCBI
  77. Študovňa Google
  78. Zobraziť článok
  79. PubMed / NCBI
  80. Študovňa Google
  81. Zobraziť článok
  82. PubMed / NCBI
  83. Študovňa Google
  84. Zobraziť článok
  85. PubMed / NCBI
  86. Študovňa Google
  87. Zobraziť článok
  88. PubMed / NCBI
  89. Študovňa Google
  90. Zobraziť článok
  91. PubMed / NCBI
  92. Študovňa Google
  93. Zobraziť článok
  94. PubMed / NCBI
  95. Študovňa Google
  96. Zobraziť článok
  97. PubMed / NCBI
  98. Študovňa Google
  99. Zobraziť článok
  100. PubMed / NCBI
  101. Študovňa Google
  102. Zobraziť článok
  103. PubMed / NCBI
  104. Študovňa Google
  105. Zobraziť článok
  106. PubMed / NCBI
  107. Študovňa Google
  108. Zobraziť článok
  109. PubMed / NCBI
  110. Študovňa Google
  111. Zobraziť článok
  112. PubMed / NCBI
  113. Študovňa Google
  114. Zobraziť článok
  115. PubMed / NCBI
  116. Študovňa Google
  117. Zobraziť článok
  118. PubMed / NCBI
  119. Študovňa Google
  120. Zobraziť článok
  121. PubMed / NCBI
  122. Študovňa Google
  123. Zobraziť článok
  124. PubMed / NCBI
  125. Študovňa Google
  126. Zobraziť článok
  127. PubMed / NCBI
  128. Študovňa Google
  129. Zobraziť článok
  130. PubMed / NCBI
  131. Študovňa Google
  132. Zobraziť článok
  133. PubMed / NCBI
  134. Študovňa Google
  135. Zobraziť článok
  136. PubMed / NCBI
  137. Študovňa Google
  138. Zobraziť článok
  139. PubMed / NCBI
  140. Študovňa Google
  141. Zobraziť článok
  142. PubMed / NCBI
  143. Študovňa Google
  144. Zobraziť článok
  145. PubMed / NCBI
  146. Študovňa Google
  147. Zobraziť článok
  148. PubMed / NCBI
  149. Študovňa Google
  150. Zobraziť článok
  151. PubMed / NCBI
  152. Študovňa Google
  153. Zobraziť článok
  154. PubMed / NCBI
  155. Študovňa Google
  156. Zobraziť článok
  157. PubMed / NCBI
  158. Študovňa Google
  159. Zobraziť článok
  160. PubMed / NCBI
  161. Študovňa Google
  162. Zobraziť článok
  163. PubMed / NCBI
  164. Študovňa Google
  165. 3. Swanson LW (1982) Projekcie ventrálnej tegmentálnej oblasti a priľahlých oblastí: kombinovaná fluorescenčná retrográdna stopovacia látka a imunofluorescenčná štúdia na potkanoch. Výskumný bulletin mozgu 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Kokaínové receptory na dopamínových transportéroch súvisia so samoinávaním kokaínu. Science 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Zmeny vyvolané kokaínom vyvolané signalizáciou dopamínového receptora: implikácie pre posilnenie a obnovenie. Pharmacol Ther 106: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Zobrazovanie dopamínovej úlohy v zneužívaní drog a závislosti. Neurofarmakológia 56 Suppl 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, a kol. (1999) Predpoveď posilňujúcich reakcií na psychostimulanty u ľudí pomocou hladín D2 receptora dopamínu v mozgu. Americký časopis psychiatrie 156: 1440 – 1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, a kol. (2002) Úloha dopamínových D2 podobných receptorov pri samoinjekaní kokaínu: štúdie s myšami s mutantnými receptormi D2 a novými antagonistami receptorov D2. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy 22: 2977 – 2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNA prenos do jadra accumbens zoslabuje samoaplikáciu kokaínu u potkanov. Synapse 62: 481 – 486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, kuchyňa I (2008) Zníženie väzby na receptor D2, ale zvýšenie aktivácie G-proteínu stimulovaného D2, väzba transportéra dopamínu a senzibilizácia správania v mozgu myší liečených chronickou eskalujúcou dávkou “ paradigma závislosti od závislosti od kokaínu. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Samopodávanie kokaínu vedie k trvalému zvýšeniu dopamínových D2 vysokých receptorov. Európska neuropsychofarmakológia: časopis European College of Neuropsychopharmacology 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, a kol. (2008) Úloha expresie GluR1 v jadre pripisuje neurónom pri senzibilizácii na kokaín a pri hľadaní kokaínu. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, a kol. (2011) Behaviorálna senzibilizácia na kokaín u potkanov: dôkaz dočasných rozdielov v citlivosti na dopamínový D3 a D2. Psychofarmakológia 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Zmeny závislosti správania v dopamínových receptoroch D1 a D2 závislé od závislosti po závislosti od chronického kokaínu. Neuropsychofarmakológia 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2, ale nie D-1 dopamínové agonisty, produkujú zosilnenú behaviorálnu reakciu u potkanov po subchronickej liečbe metamfetamínom alebo kokaínom. Psychofarmakológia (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Účinky intra-nucleus accumbens shellu na podávanie agonistov a antagonistov dopamínu na správanie pri prijímaní a kokaíne u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) dopamínergické mechanizmy sprostredkujúce motiváciu vyhľadávať kokaín a heroín po dlhodobom ukončení IV intravenózneho podávania liekov. Psychofarmakológia (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004). Rozdielne účinky dopaminergných látok na senzibilizáciu pohybového aparátu a na obnovenie správania pri vyhľadávaní kokaínu a pri hľadaní potravy. Psychofarmakológia 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000), dopamínové D1 a D2 podobné receptory, mechanizmy pri relapse k kokaínovému správaniu: Účinky selektívnych antagonistov a agonistov. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Kooperačná aktivácia dopamínových receptorov podobných D1 a D2 v jadre accumbens je potrebná na obnovenie kokaínového správania pri potkanoch. Neuroveda 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Opačná modulácia správania sa pri vyhľadávaní kokaínu agonistami dopamínových receptorov podobných D1 a D2. Science 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenozínové A2A receptory v jadre accumbens obojsmerne menia hľadanie kokaínu u potkanov. Neuropsychofarmakológia: oficiálna publikácia Americkej vysokej školy neuropsychofarmakológie 37: 1245 – 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. Biely FJ, Wang RY (1986) Elektrofyziologický dôkaz o existencii D-1 a D-2 dopamínových receptorov v jadre potkana accumbens. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy 6: 274 – 280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Inhibícia jadier pripisuje neuróny agonistovi dopamínového D2 receptora LY-141865: predchádza sa predošetrením 6-OHDA. Výskum mozgu 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Dvojfázový účinok agonistu D-2 chinpirolu na pohyb a pohyby. Európsky denník farmakológie 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Faktory, ktoré predpovedajú individuálnu zraniteľnosť voči samofinancovaniu amfetamínom. Science 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Vertikálne posuny vo funkciách závislosti od dávky pri samostatnom podaní predpovedajú fenotyp citlivý na liek, ktorý je náchylný na závislosť. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Jednotlivé rozdiely v lokomotorickej aktivite vyvolanej kokaínom u potkanov: behaviorálne charakteristiky, farmakokinetika kokaínu a transportér dopamínu. Neuropsychofarmakológia: oficiálna publikácia Americkej vysokej školy neuropsychofarmakológie 28: 2089 – 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Jednotlivé rozdiely v lokomotorickej senzibilizácii vyvolanej kokaínom u potkanov reagujúcich na lokomotoriku s nízkym a vysokým obsahom kokaínu sú spojené s rozdielnou inhibíciou klírensu dopamínu v nucleus accumbens. Žurnál farmakológie a experimentálnych liečiv 305: 180 – 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Nízka a vysoká lokomotorická citlivosť na kokaín predpovedá prednostné umiestnenie intravenózneho kokaínu u samcov potkanov Sprague-Dawley. Farmakológia, biochémia a správanie 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S., Zahniser NR, Allen RM (2008). Individuálne rozdiely v lokomotorickej aktivite vyvolanej kokaínom u samcov potkanov Sprague-Dawley a ich získavanie a motivácia k samokapacite kokaínu. Psychofarmakológia 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Molekulárne klonovanie a charakterizácia nového dopamínového receptora (D3) ako cieľ pre neuroleptiká. Príroda 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Je dopamínovým agonistom vyvolané zívanie správanie udalosťou sprostredkovanou D3? Biológia 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Účinky domnelých agonistov dopamínového D3 receptora, 7-OH-DPAT a chinpirolu, na zívanie, stereotypy a telesnú teplotu u potkanov. Farmakológia, biochémia a správanie 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Experimentálny prístup k individuálnej zraniteľnosti voči psychostimulačnej závislosti. Neurovedy a biobehaviorálne prehľady 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Individuálne rozdiely v lokomotorickej aktivite a senzibilizácii. Farmakológia, biochémia a správanie 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Justice JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, a kol. (1994) Individuálna lokomotorická odpoveď na novosť predpovedá selektívne zmeny v receptoroch a mRNA D1 a D2. Žurnál neurovedy: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedy 14: 6144 – 6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, a kol. (1994) Individuálne rozdiely v správaní po amfetamíne, GBR-12909 alebo apomorfíne, ale nie SKF-38393 alebo chinpirole. Psychofarmakológia 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, a kol. (2010) Živočíšny model genetickej zraniteľnosti voči narušeniu správania a schopnosti reagovať na narážky súvisiace s odmenami: dôsledky pre závislosť. Neuropsychofarmakológia: oficiálna publikácia Americkej vysokej školy neuropsychofarmakológie 35: 388 – 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, a kol. (2005) Precitlivenosť dopamínu koreluje s stavmi D2Vysoké, čo naznačuje veľa ciest k psychóze. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Zvýšená zraniteľnosť pri samopodávaní kokaínu je spojená so zvýšenou impulznou aktivitou dopamínových neurónov midbrain. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Rímske línie krýs s vysokým a nízkym únikom sa líšia v získavaní, udržiavaní, vyhynutí a obnovení intravenózneho podania kokaínu. Neuropsychofarmakológia: oficiálna publikácia Americkej vysokej školy neuropsychofarmakológie 34: 1091 – 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Psychogénne vybrané línie rímskych potkanov s vysokým a nízkym rizikom vyhýbania: model na štúdium individuálnej zraniteľnosti jednotlivcov voči drogovej závislosti. Neurovedy a biobehaviorálne prehľady 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S., Stepp KA, a kol. (2011) Úloha individuálnych a vývojových rozdielov v dobrovoľnom príjme kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995). Vplyv podmienok ustajnenia a príjmu etanolu na väzbové charakteristiky D2, 5-HT1A a benzodiazepínových receptorov potkanov. Farmakológia, biochémia a správanie 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Hyperaktivita na novosť vyvolaná sociálnou izoláciou nesúvisí so zmenami vo funkcii receptora D2 a väzbou v striatu. Psychofarmakológia 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW a kol. (1998) Efekt sociálneho statusu na väzbové charakteristiky dopamínových D2 receptorov striatálneho u opíc druhu Cynomolgus hodnotený pozitrónovou emisnou tomografiou. Synapse 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, a kol. (2002) Sociálna dominancia u opíc: dopamínové receptory D2 a samoaplikácia kokaínu. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Citlivosť na prospešné a lokomotorické stimulačné účinky agonistu dopamínu po chronickom miernom strese. Psychofarmakológia 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Paralelné zmeny vo väzbe dopamínového D2 receptora v limbickom prednom mozgu spojené s chronickou miernou stresom indukovanou anedóniou a jej zvratom imipramínom. Psychofarmakológia 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Opakované stresové zážitky rôznym spôsobom ovplyvňujú podtypy receptorov dopamínu v mozgu. Biológia 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, a kol. (1995) Prenatálny stres u potkanov uľahčuje amfetamínom indukovanú senzibilizáciu a vyvoláva dlhotrvajúce zmeny v dopamínových receptoroch v nucleus accumbens. Výskum mozgu 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, a kol. (1998) Stres podporuje veľké zmeny v hustote dopamínových receptorov v mezoaccumbens a nigrostriatal systémoch. Neuroveda 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Zmeny expresie mRNA receptora dopamínu po chronickom miernom strese a chronickej antidepresívnej liečbe. Behaviorálna farmakológia 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Odmeňovanie a lokomotoricky aktivujúce účinky priamych agonistov dopamínového receptora sú zosilnené chronickým obmedzením potravy u potkanov. Psychofarmakológia 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674