Nucleus accumbens dopamín / glutamátové interakcie prepínajú režim na generovanie túžby verzus droh: D1 samotný pre chuť k jedlu, ale D1 a D2 spolu pre strach (2011)

J Neurosci. Autorský rukopis; dostupné v PMC Mar 7, 2012.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

Finálna upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii zadarmo na adrese J Neurosci

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Mediálna škrupina nucleus accumbens (NAc) a jej mezolimbické dopamínové vstupy sprostredkujú formy strachovej a motivačnej motivácie. Napríklad buď chutné a / alebo aktívne strašné správanie sa generuje v klávesnici pomocou lokalizovaných glutamátových disrupcií v NAc (mikroinjekciou antagonistu AMPA receptora DNQX) v rôznych anatomických polohách pozdĺž rostrokatálneho gradientu v mediálnej škrupine potkanov. Narušenia glutamátu v rastline spôsobujú intenzívne zvyšovanie príjmu potravy, ale prerušenia vyvolané kaudálnou silou vyvolávajú čoraz strašnejšie správanie: strachové vokalizácie a pokusy o únik ľudským dotykom a spontánna a riadená antipredátorová reakcia nazývaná defenzívne šliapanie / pochovávanie. Miestny endogénny dopamín je potrebný na to, aby sa pri prerušeniach AMPA vytvorila buď intenzívna motivácia. Tu uvádzame, že iba endogénna lokálna signalizácia na dopamínových receptoroch D1 je potrebná na generovanie nadmerného príjmu potravy v rastrálnej oblasti, čo môže potenciálne znamenať priamy príspevok k výstupnej ceste. Naopak, generovanie strachu v kaudálnych miestach vyžaduje súčasne signalizáciu D1 a D2, čo potenciálne implikuje nepriamy príspevok na výstupnej ceste. Nakoniec, keď sa motivačná valencia vyvolaná prerušeniami AMPA v medziľahlých lokalitách prevrátila manipuláciou s prostredím prostredia, od prevažne chuti k jedlu v príjemnom domácom prostredí až po strašné v stresujúcom prostredí, úlohy lokálnej D1 verzus D2 signalizácie v dopamín / glutamátovej interakcii pri mikroinjekcii stránky sa tiež dynamicky zmenili, aby sa zhodovali s motivačnou valenciou generovanou v súčasnosti. Receptory NAc D1 a D2 a ich pridružené neurónové obvody teda hrajú rôzne a dynamické úlohy pri umožňovaní generovania túžby a strachu lokalizovanými narušeniami NAc glutamátu v strednom obale.

úvod

Intenzívna aberantná motivácia je dôležitým znakom psychopatologických porúch, od intenzívnej motivácie chuti k jedlu pri závislosti na návykových látkach a prejedania sa po strašnejšiu paranoju pri schizofrénii a úzkostných poruchách (Barch, 2005; Kalivas a Volkow, 2005; Howes a Kapur, 2009; Woodward a kol., 2011). Chudobná aj strašná motivácia zahŕňa interakcie medzi dopamínom a glutamátom v prekrývajúcich sa mezokortikoidických obvodoch, ktoré sa zbiehajú na nucleus accumbens (NAc) (Kelley a kol., 2005; Faure et al., 2008; Meredith a kol., 2008; Carlezon a Thomas, 2009; Kalivas a kol., 2009; Humphries and Prescott, 2010).

Obvody NAc a dopamínové obvody sú najlepšie známe pre úlohy v motivácii chuti k jedlu (Schultz, 2007; Wise, 2008), ale sú tiež zapojené do niektorých foriem averzívnej motivácie súvisiacej so strachom, stresom, znechutením a bolesťou (Levita a kol., 2002; Salamone a kol., 2005; Ventura a kol., 2007; Matsumoto a Hikosaka, 2009; Zubieta a Stohler, 2009; Cabib a Puglisi-Allegra, 2011). V strednom obale NAc hrá neuroanatomické kódovanie dôležitú úlohu pri určovaní chuti k jedlu verzus strašnej valencie intenzívnych motivácií vyvolaných poruchami glutamátu.

Lokálna blokáda AMPA (napr. Mikroinjekciou DNQX) vyvoláva intenzívne stravovacie a / alebo strašné reakcie v anatomickom vzorci klávesnice pozdĺž rostrokaudálneho gradientu (Reynolds a Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds a Berridge, 2008). Na rozvetvených miestach stredného obalu je čisto pozitívne / chutné správanie, ako je intenzívne stravovanie, spôsobované miestnymi poruchami glutamátu (Maldonado-Irizarry a kol., 1995; Kelley a Swanson, 1997). Naopak, keď sa miesta pohybujú kaudálne, narušenia generujú progresívne viac strašidelného správania, vrátane reaktívnych tiesňových vokalizácií a únikových riadkov v reakcii na dotyk, a spontánnych aktívne strašných správaní, ako je napríklad reakcia pred predátorom na defenzívne šliapanie / pochovávanie, pri ktorej hlodavce používajú rýchle pohyby prednej labky tak, aby sa vyhadzovali piesok alebo podstielka za hroziaceho podnetu (napr. štrkáč) (Coss a Owings, 1978; Treit a kol., 1981; Reynolds a Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds a Berridge, 2008). Na stredných miestach v škrupine NAc spôsobujú narušenia glutamátu zmes obidvoch chovaní a dominantnú valenciu možno flexibilne prepínať medzi pozitívnym a negatívnym zmenou okolitého prostredia medzi známym a stresujúcim (Reynolds a Berridge, 2008).

Už sme predtým uviedli, že endogénna dopamínová aktivita bola vyžadovaná lokálne pre poruchy glutamátu v škrupine NAc na vyvolanie kŕmenia alebo strachu (Faure et al., 2008). Čo zostáva neznáme, sú relatívne úlohy D1-podobných D2-podobných dopamínových receptorov a ich pridružené priame versus nepriame výstupné obvody v motiváciách generovaných DNQX. Tu sme sa venovali týmto úlohám a zistili sme, že na glutamatergické poruchy, ktoré môžu vyvolať chuť do jedla v rostrálnych miestach, je potrebná iba stimulácia receptorom D1, ktorá potenciálne zahŕňa priamu cestu k ventrálnemu tegmentu. Naopak, endogénna aktivita tak na receptory D1, ako aj na receptory D2, potenciálne získavajúca silnejšiu úlohu nepriamej dráhy k ventrálnemu pallidum a laterálnemu hypotalamu, bola pre DNQX potrebná na vyvolanie strašného správania v kaudálnych miestach. Ďalej sme zistili, že motivačná valencia trumfovala rostrocaudálne umiestnenie na flexibilných medziľahlých miestach, ktoré sa reverzibilne prepínali medzi apetitívnym režimom, ktorý vyžadoval iba neurotransmisiu D1 a strašným režimom, ktorý vyžadoval simultánnu neurotransmisiu D1 a D2.

Metódy

Predmety

Samce potkanov Sprague-Dawley (celkom n = 87; pokusné skupiny na kŕmenie a strach, n = 51; skupiny Fos perie, n = 36), s hmotnosťou 300 - 400 gramov pri chirurgickom zákroku, boli chované pri teplote ~ 21 ° C na reverznej 12: 12 svetlo: tmavý cyklus. Všetky potkany mali podľa chuti prístup k jedlu a vode. Všetky nasledujúce experimentálne postupy boli schválené Univerzitným výborom pre používanie a starostlivosť o zvieratá na University of Michigan.

Operácia kraniálnej kanyly

Potkany sa anestetizovali intraperitoneálnymi injekciami hydrochloridu ketamínu (80 mg / kg) a xylazínu (5 mg / kg) a ošetrili sa atropínom (0.05 mg / kg), aby sa zabránilo respiračnej tiesni, a potom sa umiestnili do stereotaxického prístroja (David Kopf Instruments ). Rezacia tyčinka bola nastavená na 5.0 mm nad intraaurálnou nulou, trajektória kanyly naklonenej do uhla, aby sa zabránilo preniknutiu do laterálnych komôr. V chirurgickej anestézii dostali potkany (n = 87) dvojstrannú implantáciu trvalých kraniálnych kanyl (14 mm, meradlo 23 z nehrdzavejúcej ocele) zameraných na striedavé body v celom rastrovom rozsahu stredného obalu NAc. Kanyly boli bilaterálne vložené v súradniciach medzi prednými (AP) + 2.4 až + 3.1, strednými (ML) +/−. 9 až 1.0 mm a dorzentrálnymi (DV) -5.6 až 5.7 mm od bregmy. Kanyly sa ukotvili k lebke pomocou chirurgických skrutiek a dentálneho akrylu. Do kanyly boli zavedené obturátory z nehrdzavejúcej ocele (meradlo 28), aby sa zabránilo oklúzii. Po operácii dostala každá krysa subkutánnu injekciu chloramfénického sukcinátu sodného (60 mg / kg), aby sa zabránilo infekcii, a karprofénu (5 mg / kg) na zmiernenie bolesti. Potkany dostali karprofén znova 24 o hodinu neskôr a pred začatím testovania sa nechali zotaviť najmenej 7 dní.

Lieky a intracerebrálne mikroinjekcie

Lokalizované poruchy glutamátu v strednom obale boli indukované pred behaviorálnymi testami dvojstrannými mikroinjekciami DNQX, antagonistu glutamátu receptora AMPA / kainátu (6,7-dinotroquinoxalín-2,3 (1H, 4H)) -diónu; Sigma, St. Louis, MO) v dávke 450 ng / 0.5 μl na stranu. Buď DNQX alebo vehikulum (0.5 μl na stranu) sa injektovali samostatne alebo v kombinácii s a) selektívnym D1 antagonistom SCH23390 (R(+) - 7-chlór-8-hydroxy-3-metyl1-fenyl-2,3,4,5, -tetrahydro-1H-3-benzazepín, Sigma) v dávke 3 μg / 0.5 μl na stranu; alebo b) selektívneho D2 antagonistického raclopridu (3,5-dichlór-N - {[(2S) -1-etylpyrolidín-2-yl] metyl} -2-hydroxy-6-metoxybenzamid) v dávke 5 μg / 0.5 μl na alebo c) SCH23390 aj racloprid. Dávky liečiva boli vybrané na základe Faure a kol. (2008) a Reynolds a Berridge (2003), Všetky liečivá boli rozpustené vo vehikule 50% DMSO zmiešanom s fyziologickým roztokom 50% 0.15 M a mikroinjektované v objeme 0.5 μl na stranu. PH sa normalizovalo na 7.0 na 7.4 s použitím HCI pre mikroinjekcie liečiva aj vehikula. V testovacie dni sa roztoky nechali zohriať na teplotu miestnosti (~ 21 ° C), skontrolovali sa na neprítomnosť zrážok a bilaterálne sa infúziou podávali injekčnou pumpou cez PE-0.3 hadičky cez injektory z nehrdzavejúcej ocele rýchlosťou 20 μl / min 16 mm, meradlo 29) siahajúce 2 mm za vodiace kanyly na dosiahnutie cieľov NAc. Injektory boli ponechané na mieste 1 minútu po mikroinjekcii, aby sa umožnila difúzia liečiva, potom boli nahradené obturátory a potkany boli okamžite umiestnené do testovacej komory.

Interakčná skupina glutamát / dopamín

Každá krysa testovaná na motivované správanie (n = 23) dostala nasledujúce mikroinjekcie liečiva 5 v rôzne dni, od seba oddelené hodiny 48 v protizávažnom poradí: 1) samotné vehikulum, 2) samotné DNQX (na vyvolanie motivovaného správania), 3) zmes DNQX plus SCH23390 (D1 blokáda), 4) DNQX plus racloprid (D2 blokáda) a 5) DNQX plus SCH23390 a racloprid (kombinovaná dopamínová blokáda) (Faure et al., 2008).

Nezávislá skupina blokujúca dopamín

Samostatná skupina potkanov (n = 18) bola testovaná na motivované správanie po prijatí mikroinjekcií samotných antagonistov dopamínu (bez DNQX) alebo samotného DNQX alebo vehikula, aby sa zabezpečilo, že antagonisty dopamínu v plášti NAc nezabránia DNQX v vytváraní motivácie jednoducho eliminuje motorickú kapacitu alebo normálne motivované správanie. Použitie rôznych skupín zaistilo, že počet mikroinjekcií, ktoré dostali všetky potkany, bol obmedzený na 5 alebo 6. Táto dopamínová antagonistická skupina dostávala nasledujúce liekové podmienky 5: 1) vehikulum, 2) samotný SCH23390, 3) samotný racloprid, 4) samotný SCH23390 plus racloprid a 5) DNQX (ako pozitívny kontrast na potvrdenie, že motivované správanie sa môže generovať pri vysoké intenzity u týchto krýs). Všetky podmienky liečiva boli podávané v vyváženom poradí v rámci každej skupiny a testy boli od seba vzdialené najmenej 48 hodín.

Skupina environmentálnych zmien

Samostatná skupina s posunom prostredia (n = 10) sa použila na hodnotenie toho, či zmena okolitého prostredia flexibilne zmenila režim interakcií dopamín-glutamát na konkrétnom mieste v medziľahlých dvoch tretinách stredného obalu, ktorý je schopný generovať tak príťažlivý, ako aj strašné motivácie (Reynolds a Berridge, 2008). Potkany v tejto skupine mali mikroinjekčné kanyly zamerané na stredné rostrálne-kaudálne miesta. Každá krysa bola testovaná v rôznych dňoch v dvoch prostrediach: pohodlný a známy „domov“ v porovnaní s nadmernou stimuláciou a „stresujúci“ (opísaný ďalej) v vyváženom poradí. Potkany sa testovali v každom prostredí trikrát, tiež v vyváženom poradí, po mikroinjekciách buď: 1) vehikula, 2) DNQX alebo 3) DNQX plus raclopridu. Každá krysa teda dostala testovacie podmienky 6; všetky boli od seba vzdialené najmenej 48 v rovnovážnom poradí.

Behaviorálne testy spontánne motivovaného správania

Po 3 dňoch manipulácie boli všetky potkany testované na motivované správanie (n = 51) navyknuté na testovací postup a prístroje v 4 dňoch každý 1 hodinu. Na 4th v deň habituácie dostali potkany falošné mikroinjekcie vehikula pred vstupom do testovacej komory, aby ich privykli do mikroinjekčného postupu. V každý testovací deň dostali potkany jeden z vyššie opísaných stavov liečiva a okamžite sa umiestnili do priehľadnej testovacej komory (23 x 20 x 45 cm), ktorá obsahovala vopred zváženú potravu (~ 20g potkana) a podľa chuti voda, ktorá umožňuje vyjadrenie chutného správania. Komora tiež obsahovala granulovanú podstielku z klasov roztiahnutú na podlahe hlboko 3 cm, aby sa umožnilo vyjadrenie defenzívneho behúňa. Chovanie v komore bolo zaznamenané po dobu 60 minút, ktoré bolo neskôr vyhodnotené na analýzu. Na konci každej relácie boli potkany odobraté rukou rukavíc experimentátora pomocou štandardizovaného pohybu ruky s pomalým prístupom, aby sa kvantifikovali akékoľvek strachové tiesňové volania, pokusy o útek alebo obranné uhryznutia vyvolané ľudským dotykom. Po druhom priblížení ~ 5 k testovacej klietke experimentátor pomaly dosiahol smerom k potkanovi, pričom približne 2 sekúnd. Po kontakte experimentátor ľahko otieral stranu potkana rukavicovými prstami, pričom zobral ~ 1 s, a potom potiahol z komory jemným pohybom, ktorý trval ~ 2 s. Pozorovateľ zaznamenal všetky pokusy potkana uniknúť pri dotyku, ako aj uhryznutia a počuteľné vokalizácie.

Všetky behaviorálne testy pre vyššie uvedené skupiny (n = 41) sa uskutočňovali v „štandardnom“ laboratórnom prostredí (Reynolds a Berridge, 2008) po krátkej preprave z miestnosti Home. Štandardné prostredie malo byť podobné väčšine analytických neurovedeckých laboratórií v oblasti osvetlenia, zvukov a zápachov a malo byť relatívne neutrálne (medzi pozitívnym domácim a negatívnym stresom nasledujúceho experimentu). Toto štandardné prostredie pozostávalo z konvenčnej laboratórnej skúšobnej miestnosti (podmienky osvetlenia denného svetla intenzitou bieleho žiarenia 550 – 650 lux, intenzita zvuku okolitého hluku 65 - 70 decibely), ako už bolo opísané (Reynolds a Berridge, 2008).

Potkany v skupine s posunom v prostredí boli testované v 2 prostrediach s opačnou extrémnou valenciou: 1) „domáce“ prostredie, ktoré pozostávalo z bežného tlmeného červeného osvetlenia (5–10 luxov) a pokojnej úrovne okolitého hluku (65–70 decibelov, predovšetkým hluk potkanov a statický hluk z ventilačných systémov), ako aj známe pachy a mierky z vlastnej domácej miestnosti potkana; oproti 2) „Stresujúce“ vysoko intenzívne senzoricko-stimulačné prostredie, ktoré sa uskutočňovalo v štandardnom laboratóriu, až na to, že na testovaciu komoru (1000 1300–1973 luxov v klietke) smerovali ďalšie žiarovky a nepretržite sa vysielal hlasitý, nepredvídateľný zvuk počas celého testu (drsná rocková hudba z nepretržitého soundtracku k albumu „Raw Power“ od Iggy & The Stooges [1997; reedícia Iggy Pop 80]; 86–XNUMX decibelov). V preferenčných testoch sa ukázalo, že potkany uprednostňujú domáce prostredie pred štandardom a že uprednostňujú štandardné laboratórne prostredie pred stresom (Reynolds a Berridge, 2008).

Behaviorálne kódovanie

Výskyt vyvolaných strašných tiesňových vokalizácií, únikových pomlčiek a pokusov o sústo zameraných na ruku experimentátora sa vyhodnotil, keď sa potkan jemne zachytil na konci testu (Reynolds a Berridge, 2003), po ktorom boli zaznamenané celkové gramy konzumovaných peliet. Správanie sa spontánne emitované a videokazety počas testu 1-h bolo následne hodnotené experimentujúcimi slepými k liečbe po celkové kumulatívne trvanie (sekundy) pre každú z nasledujúcich situácií: stravovacie návyky (zahŕňajúce ako chutný prístup a dobrovoľné začatie požitia plus konzumné žuvanie a prehĺtanie) jedla), pitím (lízanie z výtoku vody) a strašným defenzívnym behúňom / pochovaním (definovaným ako aktívne postrekovanie alebo tlačenie podstielky s rýchlymi striedavými ťahmi predných labiek, priestorovo nasmerovanými všeobecne na jasne osvetlenú prednú časť alebo rohy klietky). ). Okrem toho sa zaznamenal aj počet záchvatov chutného správania, ako je nesenie jedla a šňupanie jedla, ako aj menej valenčné správanie, ako je chov, kríženie klietok a správanie sa pri starostlivosti o dieťa.

histológia

Po testovaní správania sa potkany hlboko anestetizovali predávkovaním pentobarbitalom sodným. Potkany, v ktorých boli zmerané oblaky Fos, boli premyté a mozgy boli ošetrené tak, ako už bolo opísané (Reynolds a Berridge, 2008). Patria sem potkany behaviorálne testované v skupine environmentálnych posunov (n = 10; ktoré preto dostali 7)th konečná mikroinjekcia liečiva alebo vehikula a behaviorálna skúška 90 minút pred perfúziou) a samostatná vyhradená skupina Fos (n = 36; ktoré boli histologicky vyhodnotené po mikroinjekcii jediného liečiva alebo vehikula do miest rozmiestnených v celom mediálnom obale, ktoré boli podávané za rovnakých podmienok ako v prípade prvý deň testovania na behaviorálne potkany). Účelom špecializovanej skupiny Fos bolo posúdiť maximálny polomer lokálneho nárazu a vyhnúť sa nebezpečenstvu podhodnotenia veľkosti oblaku v dôsledku progresívnej nekrózy / gliózy pri sérii mikroinjekcií, ktoré by mohli zmenšiť konečný oblak. Ak by došlo ku zmršteniu v skupine testovanej na základe správania, mohlo by to viesť k príliš presným odhadom lokalizácie funkcie v mozgových mapách. Tomuto potenciálnemu narušeniu odhadov vplyvu zmršťovaním oblaku sa zabránilo v špecializovanej skupine, ktorá dostala iba jednu mikroinjekciu.

Všetky potkany použité na analýzu Fos sa anestetizovali a transkardiálne perfundovali 90 minút po ich konečnej alebo jedinej bilaterálnej mikroinjekcii vehikula (n = 10), samotného DNQX (n = 13), DNQX plus SCH23390 (n = 6), DNQX plus raclopridu (n = 10), DNQX plus racloprid a SCH23390 (n = 3) alebo žiadne riešenie (normálne, n = 3). Plátky mozgu boli spracované na imunoreaktivitu podobnú Fos s použitím NDS, kozieho anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) a somárskeho antiega Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds a Berridge, 2008). Rezy boli namontované, sušené na vzduchu a prekryté krycím sklíčkom s ProLong Gold antifade reagentom (Invitrogen). Zóny, v ktorých bola expresia fluorescenčného Fos zvýšená v neurónoch obklopujúcich miesta mikroinjekcie („Fos oblaky“), sa hodnotili pomocou mikroskopu, ako je opísané vyššie (Reynolds a Berridge, 2008).

Ostatné mozgy boli odstránené a fixované v 10% paraformaldehyde počas 1-2 dní a v 25% roztoku sacharózy (0.1 M NaPB) počas 3 dní. Na vyhodnotenie umiestnenia v mieste mikroinjekcie u behaviorálne testovaných potkanov boli mozgy nakrájané na mikronómy 60 na zmrazenom mikrotóme, namontované, vysušené na vzduchu a zafarbené krezylovou violeťou na overenie miest mikroinjekcie. Bilaterálne mikroinjekčné miesta pre každú krysu sa umiestnili na koronálne rezy z atlasu mozgu potkana (Paxinos a Watson, 2007), ktoré sa použili na extrapoláciu polohy každého miesta na jednom sagitálnom pláte. Mapovanie v sagitálnom zobrazení umožňuje prezentáciu celého rostrocaudálneho a dorzoventrálneho rozsahu mediálneho obalu NAc na tej istej mape. Funkčné účinky na chutné a strašné správanie sa mapovali pomocou farebného kódovania, aby sa vyjadrila intenzita zmien v motivovanom správaní pre jednotlivé behaviorálne testované potkany. Symboly boli dimenzované tak, aby sa zhodovali s maximálnym priemerom oblakov Fos meraných tak, ako je opísané nižšie. Lokality boli klasifikované ako rostrálne puzdro, ak boli ich umiestnenia NAc umiestnené + 1.4 až + 2.6 mm pred bregmou, a ako kaudálne puzdro, ak boli ich umiestnenia + 0.4 až + 1.4 mm pred bregmou.

Štatistická analýza

Účinky DNQX na parametrické správanie sa hodnotili pomocou trojfaktorovej zmesi ANOVA medzi pacientmi a medzi nimi (liek × skupina [interakcia glutamát / dopamín verzus nezávislá blokáda dopamínu] × anatomická úroveň [rostrálny versus kaudálny]) na overenie vyvolania príjmu potravy a defenzívne správanie pozdĺž rostrocaudálneho gradientu. Účinky antagonizmu na receptory podobné D1 a D2 na správanie vyvolané DNQX sa hodnotili pomocou dodatočného dvojfaktorového mixu v rámci a medzi subjektom ANOVA na porovnanie so správaním na DNQX samotnom (antagonizmus D1 x antagonizmus D2). Účinky modulácie prostredia boli hodnotené pomocou dvojfaktorovej ANOVA v rámci subjektu (prostredie x liečivo). Keď sa zistili významné účinky, potkany sa rozdelili podľa anatomického umiestnenia a uskutočnila sa ďalšia analýza s použitím jednocestnej ANOVA a párového porovnania s použitím Sidakových korekcií pre viacnásobné porovnania. Pokiaľ ide o nominálne údaje, rozdiely medzi stavmi liekov sa hodnotili pomocou testu McNemarovej na opakované merania.

výsledky

Blokáda lokálneho AMPA receptora v stredných škrupinách vyvoláva stravovacie a defenzívne behúňové správanie v rostrocaudálnom gradiente

Lokalizované narušenia glutamátu v strednom obale vyvolané mikroinjekciami DNQX, antagonistu glutamátu receptora AMPA / kainátu, stimulovali intenzívne chutné a / alebo strašné správanie v závislosti od umiestnenia pozdĺž rostrokaudálneho gradientu, ako sa očakávalo (Obrázok 1a). Na rozvetvených miestach v strednom obale prerušenia glutamátu NAc generovali robustné zvýšenie množstva jedla a jedla spotrebovaného počas testu 5-hod takmer 1-krát nad úrovňou vehikula (kumulatívne trvanie jedenia: interakcia droga x miesto, F (1,32) = 10.0, p = .003; príjem potravy meraný v spotrebovaných gramoch: interakcie liečivo x miesto, F (1,32) = 14.5, p = .001, Obrázky 2a – b, , 3) .3a). Naopak, v kaudálnych miestach v strednom obale, mikroinjekcie DNQX nezvýšili príjem potravy (a u niektorých kaudálnych potkanov skutočne potláčali stravovanie a príjem potravy pod úrovňou kontrolného vehikula; Obrázok 2a – b), ale namiesto toho vyvolali výrazné zvýšenia výskytu strašných tiesňových vokalizácií (Obrázky 2d, , 3c; 3c; 73% potkanov po mikroinjekcii DNQX vs 0% po vehikule, McNemarov test, p = .001) a strašných pokusov o útek do ľudského kontaktu (Obrázky 2e, , 3c; 3c; 40% potkanov po DNQX vs 0% po vehikule, McNemarov test, p = .031). Podobne aj kaudálne mikroinjekcie DNQX generované takmer X-násobne zvýšia spontánnu emisiu defenzívneho správania pri brzdení behúňa nad úrovňou kontroly vozidla (Obrázky 2c, , 3b; 3b; interakcie liečivo x miesto v kumulatívnom trvaní šliapania, F (1,32) = 6.9, p = .013, Obrázok 1a). Defenzívny behúň nebol zvyčajne rozptýlený alebo náhodný, ale skôr bol zameraný na konkrétny cieľ: zvyčajne smerom k priehľadnej prednej časti klietky (za ktorou bolo možné vidieť predmety a ľudí v miestnosti) a smerom k predným rohom priehľadných odrazových svetiel plastová komora.

Obrázok 1 

Súhrnné mapy správania a Fosova analýza oblaku
Obrázok 2 

Súhrnné grafy motivovaného správania
Obrázok 3 

Účinky antagonizmu D1 a D2 na stravovanie vyvolané DNQX a obranné strašné správanie

Samotný prenos dopamínového receptora D1 potrebný pre DNQX na generovanie chutného správania v rostrálnych lokalitách

Novým nálezom bolo, že endogénna lokálna dopamínová stimulácia bola potrebná iba na receptoroch podobných D1 (D1, D5) v okolí mikroinjekčného miesta v rastrálnej vrstve, aby sa vyvolalo intenzívne chutné správanie pomocou mikroinjekcií DNQX. Rostrálne receptory podobné D2 (D2, D3, D4) sa zdali v podstate irelevantné pre glutamátové zosilnenie stravovacieho správania a príjmu potravy (Obrázky 1-3). To znamená, že keď sa dopamínový D1 antagonista, SCH23390, pridal do rostrálnej mikroinjekcie DNQX, blokáda D1 zrušila schopnosť DNQX zvyšovať čas strávený jedlom alebo príjmom potravy, pričom stravovacie správanie a príjem zostali na kontrolných hladinách pozorovaných po mikroinjekciách vozidla (Obrázky 2a – b a and3a, 3, jesť: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Obrázok 2b, gramový príjem: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Naproti tomu kombinácia D2 podobného antagonistu raclopridu s DNQX mikroinjekciou pre rostrálne miesta nezabránila alebo dokonca zhoršila DNQX-zlepšenie stravovania (kumulatívne trvanie; Obrázky 2a – b a and3a, 3, racloprid, F (1,8) <1, p = 743) alebo príjem potravy (spotrebované gramy; Obrázok 2bracloprid, F (1,8) <1, p = 517). Naopak, prinajmenšom na miestach kaudálneho plášťa pridanie antagonistu D2 umožnilo kaudálnemu DNQX ďalej zvyšovať čas strávený jedením na ešte vyššie hladiny, ktoré boli o 245% vyššie ako vehikulum, alebo o 156% vyššie ako hladiny konzumované produkciou samotného DNQX (Obrázky 2a, , 3; 3; Stimulácia DNQX pri jedle v kaudálnych miestach bola zvyčajne nízka v dôsledku rostrokaudálneho gradientu: priemer 566 sec +/− 101 sec na DNQX plus racloprid verzus 362 sec na DNQX samotnom a 230 sec na vozidle; racloprid × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Miernou výhradou k tomuto dodatočnému vylepšeniu je, že pridanie antagonistu D2u v skutočnosti nezvýšilo fyzické množstvo potravy spotrebovanej pre túto skupinu, aj keď takmer zdvojnásobil podiel času počas pokusu, v ktorom potkany jedli (Obrázok 2bracloprid, F (1,11) <1, p = 930; poznamenávame však, že racloprid zvýšil stimuláciu spotreby potravy, ako aj stravovacieho správania pri kaudálnych mikroinjekciách DNQX v samostatnom experimente testovanom nižšie (v testoch uskutočňovaných v stresovejšom prostredí).

Ako sa očakávalo, kombinácia D1 antagonistu a D2 antagonistu spolu s DNQX úplne zabránila DNQX v posilňovaní príjmu potravy (podobne ako D1 antagonista vyššie) a udržala hladiny príjmu ekvivalentné východiskovým hladinám vehikula (Obrázok 2a – b; oproti vozidlu: príjem gramov, F (1,7) <1, p = 973; jesť, F (1,7) = 1.1, p =, 322). Avšak zmes antagonistov D1 – D2 nebola účinnejšia ako pridanie iba samotného antagonistu D1 k DNQX, čo tiež úplne zabránilo zvýšeniu chuti do jedla (Obrázok 2a; stravovanie, SCH23390 plus racloprid oproti samotnému SCH23390, F <1, p = 1.000 1). Stručne povedané, vyvodzujeme záver, že je potrebný iba lokálny neurotransmisia endogénneho D2 receptora, aby sa umožnilo narušenie glutamátu v rostrálnych miestach mediálneho obalu na stimuláciu apetitívneho správania a príjmu potravy. Naopak, neurotransmisia lokálneho DXNUMX receptora je v podstate irelevantná pre rostrálnu stimuláciu stravovania, nie je ani nevyhnutná, ani neprispieva žiadnym detegovateľným spôsobom (a možno ani inhibuje stimuláciu stravovania v kaudálnych miestach, možno generáciou strašných reakcií, ako je opísané nižšie, ktoré by konkurovať alebo potlačiť chutné stravovanie).

Riešenie všeobecného potlačenia chuti k jedlu / strachu zo strany antagonistov dopamínu

Napokon sa zdá, že prevencia zvýšenia príjmu potravy alebo stravovania blokovaným D1 receptorom vyvolaná DNQX odráža skôr špecifickú interakciu dopamínových receptorov s narušením glutamátom, ako všeobecné nezávislé potlačenie stravovacej motivácie alebo kapacity vyvolané dopamínovou blokádou. Ani mikroinjekcie samotného antagonistu D1 (bez DNQX), ani samotného antagonistu D2 (bez DNQX) nepotlačili základné hladiny príjmu potravy pod hladinu kontrolného vehikula okolo 1 gramu krmiva na sedenie (konzumácia jedla: SCH23390, F (1,14 ) = 1.9, p = 194, 149 s +/− 52 SEM na SCH23390 oproti 166 s +/− 54 SEM na vehikule; racloprid: F (1,14) <1, p = 389, 227 s +/− 56 SEM; príjem gramov: SCH23390, F (1,14) <1, p = 514, 1.15 gramu +/- 36 SEM na SCH23390 oproti 94 gramu +/−23 SEM na vehikule; racloprid, F (1,14 , 3.9) = 068, p = 1.82, 42 gramu +/− 1 SEM). Lokálna blokáda dopamínu v NAc v týchto dávkach teda nezhoršila ani normálnu hladinu motivácie k jedlu, ani motorickú kapacitu pre pohyb pri prehĺtaní. Namiesto toho sa zdá, že naše výsledky odrážajú špecifickú úlohu dopamínových signálov receptora DXNUMX pri umožňovaní lokálnych porúch glutamátu receptora AMPA v rostrálnom plášti stimulovať stravovacie správanie na vysoké hladiny.

Strašné správanie vyvolané lokálnym narušením glutamátu závisí od súčasnej stimulácie miestneho D1 a D2 z endogénneho dopamínu.

Naopak, súčasná endogénna signalizácia na D1 a D2 receptoroch v kaudálnych miestach stredného obalu sa ukázala ako nevyhnutná pre mikroinjekciu DNQX na vyvolanie intenzívneho strašného správania (Obrázky 1-3). Miešanie buď D1 antagonistu alebo D2 antagonistu s DNQX účinne bránilo vzniku defenzívneho šliapania v kaudálnych miestach, ako aj generovaniu akýchkoľvek tiesňových volaní alebo únikových reakcií na ľudský dotyk, ktoré by boli inak zosilnené mikroinjekciami DNQX (Obrázky 2c – e, 3b-c; obranné šliapanie: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, racloprid, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; pokusy o útek a skoky: samotný DNQX: 40% potkanov, DNQX plus SCH23390: 0%, p = 0.031 [v porovnaní s DNQX, McNemarovým testom], DNQX plus racloprid: 13%, p = 219; tiesňové volania: samotný DNQX: 73% potkanov, DNQX plus SCH23390: 13% potkanov, p = 012, DNQX plus racloprid: 20% potkanov, p = 008). Stručne povedané, všetky ustráchané správanie zostalo na takmer nulových úrovniach kontroly, keď sa ktorýkoľvek dopamínový antagonista zmiešal s DNQX.

Vylúčenie všeobecného potlačenia pomocou mikroinjekcií antagonistu dopamínu

Zdá sa, že opäť prispievanie D1 a D2 receptorov k indukcii strachu DNQX odrážalo špecifickú interakciu týchto dopamínových receptorov s narušením glutamátu v kaudálnom obale, pretože podanie mikroinjekcie jedného alebo oboch antagonistov dopamínu v neprítomnosti DNQX nezmenilo obranné šliapanie z vehikula základné úrovne (behúň: SCH23390, F (1,14) <1, p = 913; racloprid, F (1,14) <1, p = 476). Je však potrebné poznamenať, že úrovne strachového správania vo vozidle sa už blížili k nule, čo zvyšuje možnosť, že podlahový efekt mohol zakryť všeobecné potlačenie strachového správania blokádou dopamínu. Preto sa obraciame na ďalšie dôkazy, ktoré tiež naznačujú, že mikroinjekcie antagonistami dopamínu, či už s DNQX alebo samotné, všeobecne nezabránili väčšine správania. Napríklad upravovanie, nevalencované správanie, ktoré bolo emitované značnou rýchlosťou po vehikule, zostávalo potlačené lokálnou blokádou D1 alebo D2 receptorov. Antagonisti dopamínu sami o sebe nepotlačili spontánnu úpravu (priemer 9.33 +/− 1.35 záchvatov na vehikule oproti 8.09 +/− 1.13 na SCH23390 a 8.40 +/− 1.22 na raclopride; F <1). Rovnako pridanie antagonistov dopamínu k DNQX nepotlačilo správanie pri starostlivosti (F <1). Mikroinjekcie antagonistov dopamínu sám mierne potlačil pohyb vyjadrený ako zadné a krížové klietky asi o 50% od hladín vehikula, aj keď toto potlačenie nebolo ani zďaleka také silné ako zrušenie zvýšenia stravovania vyvolaného DNQX alebo strašné obranné šliapanie opísané vyššie (zadné: SCH23390, F (1,13 , 17.6) = 001, p = 1,13, racloprid, F (9.8) = 008, p = 23390; klietkové kríženia: SCH1,13, F (19.3) = 001, p <1,13, racloprid, F ( 13.1) = 002, p = 23390). Ďalej mikroinjekcie DNQX stimulovali lokomóciu na dvojnásobné alebo trojnásobné hladiny vehikula a pridanie SCH1,33 alebo raclopridu k mikroinjekcii DNQX nezabránilo tomu, aby došlo k nárastu kríženia a chovu v klietke (hlavný účinok DNQX: kríženia v klietke, F (12.0) = 002, p = 1,33; chovy, F (6.8) = 014, p = 23390; SCH1: F <1,19 pre chovy a kríženie v klietke; racloprid: kríženie v klietke, F (2.2) = 154, p = 1,19 ; vzadu, F (3.2) = 091, p = XNUMX). Takže všeobecné potlačovacie účinky antagonistov dopamínu buď chýbali, alebo boli minimálne, a nezdalo sa, že by boli dostatočné na to, aby vysvetlili elimináciu vyššie opísaného DNQX stimulovaného správania.

Lokálny režim interakcie dopamín-glutamát sa flexibilne mení, keďže prostredie odvracia motivačnú valenciu

Environmentálne prostredie prevracia motivačnú valenciu

Ako sa očakávalo, pre väčšinu miest v strednej tretine strednej tretiny (tj všetky miesta medzi vzdialenými 20% a ďaleko Caudal 20%), meniace sa prostredie prostredia z tmavej, tichej a známej (podobné domácej miestnosti potkanov) stresovo jasná a hlučná hudba (extra ľahká a drsná hudba) zvrátila mocnosť motivovaného správania generovaného mikroinjekciami DNQX (Reynolds a Berridge, 2008) (Obrázok 4). Potkany emitovali takmer výlučne chutné správanie v domácom prostredí po mikroinjekciách DNQX, ale pri testovaní v záťažovom prostredí po DNQX na rovnakých miestach NAc tiež emitovali značné množstvo strašného správania. Známe, málo stimulujúce a pravdepodobne pohodlné podmienky domáceho prostredia (u ktorých sa ukázalo, že potkany uprednostňujú štandardné podmienky laboratórneho osvetlenia; Reynolds a Berridge, 2008) spôsobili, že sa zóna stimulujúca chuť do jedla v NAc rozšírila aj z rostrálnych miest a napadla kaudálne miesta stredného obalu, takže 90% zo všetkých stredných miest obalu vytvorilo intenzívne stravovacie správanie a príjem potravy (viac ako 200% vozidla; Obrázok 4a). Súčasne domáce prostredie prakticky eliminovalo DNQX-indukciu strašného správania, ako sú tiesňové vokalizácie, pokusy o útek alebo defenzívne šliapanie (Obrázok 4a – b; šliapanie, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = 102; interakcia liek × miesto, F (1,7) <1, p =, 476). V dôsledku toho sa veľkosť zóny vyvolávajúcej strach v domácom prostredí výrazne zmenšila, takže väčšina stredo-kaudálnych miest nebola schopná generovať strachové reakcie. Takto iba jeden potkan (ktorý mal najvzdialenejšie miesto kaudálnej mušle) vykazoval viac ako 20 sekúnd obranného šliapania v domácom prostredí alebo po dotyku po skúške vydal dotykovú vokalizáciu (Obrázok 4b).

Obrázok 4 

Prostredie prostredia posúva režim interakcie glutamát-dopamín

Na rozdiel od toho hlasné a jasné stresujúce prostredie (ktoré sa krysy vyhýbajú laboratórnym podmienkam a pri naučení sa rýchlo naučia vypínať; Reynolds a Berridge, 2008) rozšírila zónu vyvolávajúcu kaudálny strach tak, aby zahŕňala významné stredné rastrové oblasti stredného obalu, a zvýšila úroveň defenzívneho dezénu stimulovaného DNQX na viac ako 600% zodpovedajúcich úrovní indukovaných v domácom prostredí (Obrázok 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; interakcia miesto × liek, F (1,7) <1, p = 429). Podobne stresové prostredie zvýšilo výskyt tiesňových vokalizácií generovaných po DNQX, keď sa experimentálne pokusné potkany na konci relácie dotkli potkanov päťkrát v porovnaní s domácim prostredím (Obrázok 4d; 50% potkanov verzus 10% doma; McNemarov test, p = .063). Naopak, stresové prostredie eliminovalo čisté chutné miesta v strednej rostrokavudnej zóne a konvertovalo ich na zmiešané valenčné alebo čisto strašné stránky (Obrázok 4c). Stresujúce prostredie tiež znížilo intenzitu chutného správania indukovaného DNQX na stredne-stredných miestach na približne 50% domácej úrovne, dokonca aj pre stránky, ktoré stále generovali akékoľvek stravovanie (priemer 507 sec +/− 142 SEM v stresovom prostredí oproti 879 sec + / - 87 SEM v domácom prostredí; interakcie liečivo x prostredie, stravovanie, F (1,7) = 6.0, p = .044; príjem potravy, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Strašný režim vyžaduje zapojenie D2 receptora, ale apetitívny režim nie

Najdôležitejšie nové zistenie tu bolo, že požiadavky receptora D1 / D2 na endogénnu stimuláciu dopamínom v danom mieste sa dynamicky menili s posunom okolitého prostredia spôsobom viazaným na motivačnú valenciu generovanú DNQX v tomto okamihu, a nie na rostrocaudálnu polohu per se. Každá stránka DNQX mala dva režimy: chutný a obávaný, v závislosti od vonkajšej atmosféry okamihu. Apetitívny režim (tj DNQX-stimulácia príjmu potravy indukovaná temným, tichým a známym domácim prostredím) nevyžadoval aktiváciu receptora D2, aby sa zlepšilo stravovanie, zatiaľ čo obávaný režim (tj DNQX-stimulácia defenzívneho behúňového správania a úzkostné vokalizácie vyvolané hlasné a jasné Stresujúce prostredie) vždy vyžadovalo aktiváciu receptora D2 pre každé miesto, aby stimulovalo strach, bez ohľadu na polohu rostrokatúda (rovnako ako kaudálne miesta vyžadovali D2 pre generovanie strachu v DNQX v predchádzajúcom experimente) (Obrázok 4). V prípade 90% testovaných miest, ktoré zahŕňali takmer všetky možné stredné rozvetvené miesta v strednom plášti, došlo k prevráteniu vo valenčnom móde medzi apetitívnym a defenzívnym. Pre zostávajúce 10% miest (n = 1), DNQX mikroinjektované do ďaleko kaudálnej škrupiny vždy vyvolalo strašné správanie v oboch prostrediach (a strašné správanie bolo vždy eliminované blokádou D2).

Presnejšie povedané, pridanie antagonistu D2 k mikroinjekcii DNQX úplne blokovalo tiesňové volania a defenzívne behúňové správanie na všetkých stránkach, ktoré inak vyvolali strach po DNQX v záťažovom prostredí (Obrázok 4; rostrálne miesta, racloprid, F (1,4) = 19.9, p = 021, všetky potkany, racloprid, F (1,7) = 10.7, p = 022, interakcia × lieková interakcia, F (1,7) < 1, p = 730). Antagonista D2 však nikdy neblokoval alebo nepotlačil stravovacie správanie (tj. Apetitívnu motiváciu) generované na rovnakých miestach DNQX v domácom prostredí; v skutočnosti pridanie antagonistu D2 skutočne zvýšilo hladiny stravovacieho správania generovaného DNQX v stresovom prostredí na 463% hladín vehikula a 140% hladín samotných DNQX pre rovnaké miesta (Obrázok 4c; priemer 712 s +/− 178 SEM na DNQX plus racloprid oproti 507 s na samotnom DNQX a 153 s na vehikule). V stresujúcom prostredí blokáda D2 zvýšila DNQX stimuláciu stravovania a zvýšenie gramov konzumovanej potravy bez ohľadu na rostrokaudálne umiestnenie (v medzilehlej zóne), čo potvrdzuje, že miestna neurotransmisia D2 je nielen nevyhnutná na zlepšenie stravovania, ale v skutočnosti môže brániť generovaniu intenzívne stravovanie lokálnou blokádou receptora AMPA v mediálnom obale (konzumácia potravy, racloprid, F (1,7) = 18.5, p = 008; interakcia × liek, F (1,7) <1, p = 651; príjem potravy , racloprid, F (1,7) = 5.6, p = 064, interakcia miesto × liek, F (1,6) = 2.5, p = 163). Zatiaľ čo v štandardnom prostredí blokovanie D2 disinhibovalo jedenie DNQX iba v kaudálnej škrupine (Obrázok 2a), stresujúce prostredie rozšírilo zónu vytvárajúcu strach a tiež rozšírilo pásmo, v ktorom blokáda D2 blokuje príjem DNQX, aby zahrnovala stredné rastrové zóny stredného obalu (Obrázok 4c; jesť, racloprid × prostredie x interakcia s miestom, F (1,25) = 6.2, p = .020).

Roly dopamínového receptora reverzibilne prechádzajú medzi viacerými prechodmi

U potkanov, ktoré prejavili ambivalentnú (obidve) motivácie v záťažovom prostredí (60% potkanov), jesť indukované DNQX vrcholilo v prvých 15 minútach, zatiaľ čo defenzívne šliapanie vrcholilo neskôr v skúške (30 - 45 minút po mikroinjekcii, Obrázok 5a). Počas obdobia maximálneho prekrývania medzi apetitívnym a defenzívnym správaním (20 - 10) v minútach 30, väčšina krýs prešla z apetitívneho na defenzívne iba raz (16%) alebo 2 na 6 krát (50%). Pri relatívne malom počte prechodov počas hodiny bola každá minúta pravdepodobne zložená z čisto motivovaného správania, ktoré nie je zmiešané (Obrázok 5b), v súlade s predchádzajúcimi správami (Reynolds a Berridge, 2008). Blokáda receptora dopamínu D2 neblokovala stravovacie správanie (ktoré dominovalo v prvých 20 minútach relácie), ale účinne blokovalo defenzívne behúňové správanie (ktoré dominovalo v konečných 20 minútach).

Obrázok 5 

Chutné a obranné správanie vyvolalo zmiešané valenčné stránky v záťažovom prostredí

Dve potkany však vynikli zvlášť ambivalentne, pričom medzi chutným a obranným správaním prešli viac ako 25-krát každý v priebehu jednej hodiny po čistých mikroinjekciách DNQX v záťažovom prostredí. To predstavuje najbližší prístup k simultánnemu zobrazovaniu opačných motivácií, ktoré sme pozorovali. Aj u týchto potkanov však blokáda receptora D2 trvalo blokovala iba defenzívne správanie emitované za hlasných a jasných podmienok a nikdy chutné správanie (buď v prostredí Stresujúce alebo Domáce) (príklad potkana, Obrázok 5c), ktoré sa naďalej vyskytovali v podobných hladinách a časových bodoch po mikroinjekcii DNQX plus D2 antagonistu ako po čistom DNQX v zodpovedajúcom prostredí. Zdá sa teda, že motivované správanie vyvolané interakciami dopamín-glutamát sa môže rýchlo a opakovane pohybovať medzi chutnými a strašnými režimami. Keď podmienky prostredia podporili ambivalenciu u vnímavých jedincov, miesto mohlo prevrátiť valenčné režimy viac ako 20-krát za jednu hodinu.

Fosova analýza: definovanie veľkosti lokálneho dopadu mikroinjekcie

Lokalizácii funkcie sa pomohlo vyhodnotením rozsahu lokálneho vplyvu mikroinjekcií lieku na blízke tkanivo, čo sa odráža v oblakoch Fos okolo centra mikroinjekcie (Obrázok 1b). Potkany, ktoré sa predtým používali na testovanie správania v skupine s posunom v prostredí, sa po skončení experimentu hodnotili na oblaky Fos. Ako sa však očakávalo, potvrdili sme, že potkany, ktoré už absolvovali testovanie správania, zmenšili chocholy Fos v porovnaní so špecializovanou skupinou Fos, ktorá dostala iba jednu mikroinjekciu, čo naznačuje, že chocholy indukované DNQX od potkanov, ktoré dostali 6 predchádzajúcich mikroinjekcií, už nepredstavujú maximálnu polomer nárazu šírenia drog. Spoločnosť DNQX produkovala oblaky v špecializovanej skupine Fos, ktoré mali takmer 4-krát väčší objem (takmer 2-krát väčší polomer) ako v skupine predtým testovanej na správanie (F (9,90) = 3.3, p <002). Pri mapovaní šírenia funkčných liekov na všetkých obrázkoch sme sa preto spoliehali na údaje o polomere oblaku od špecializovanej skupiny Fos (porovnané s podmienkami počiatočného testu správania), aby sme sa vyhli podceneniu pri hodnotení maximálneho rozšírenia lokálneho vplyvu pre mikroinjekcie a zostrojili mapy oblakov pre lokalizácia funkcie. Všetky ďalšie údaje okrem polomerov oblakov zobrazené na mapách boli získané výhradne zo skupiny testovanej na správanie (tj. Farby a stĺpcové grafy odrážajúce intenzitu stravovania a ustráchané správanie vyvolané na konkrétnych miestach).

Čisté mikroinjekcie DNQX produkovali stredy oblakov s dvojnásobnou intenzitou expresie Fos na úrovni vehikula v malom objeme 0.02 mm3 pre vyhradenú skupinu Fos (Obrázok 1b, horný stred; polomer = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Potkany, ktoré dostali predchádzajúce mikroinjekcie 6, mali ešte menší stred objemu 0.004 mm3 (polomer = 0.1 mm). Okolité stredy oblakov, expresia Fos v maximálnej skupine mali väčší halo 0.23 mm3 objem miernejšieho prevýšenia> 1.5-násobok hladiny vehikula (polomer = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; potkany, ktoré boli predtým testované 6-krát, mali menšie vonkajšie haló 0.05 mm3 objem, polomer =. 23 mm). Pridanie antagonistu D1 (SCH23390) zbavilo oblaky a oslabený intenzita DNQX-indukovaných zvýšení v lokálnej expresii Fos (Obrázok 1b, dole v strede; DNQX verzus DNQX plus SCH23390, post hoc párové porovnanie s Sidakovými korekciami, p <0.01). SCH23390 zmenšil celkový objem oblakov DNQX Fos na menej ako 0.18 mm3 (vonkajší polomer halo = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Naproti tomu pridanie antagonistu D2 (raclopridu) rozšírilo intenzívne centrá expresie Fos a rozšírené Zvýšenie lokálnej expresie Fos vyvolané DNQX (Obrázok 1b, dole vľavo; DNQX verzus DNQX plus racloprid, post hoc párové porovnania s Sidakovými korekciami, p <0.05). Racloprid rozšíril vnútorné centrum zdvojnásobenej expresie Fos produkovanej DNQX na objem 0.15 mm3 (polomer =. 33 +/− 0.042 mm SEM) a polomer a intenzita vonkajšieho oblaku oblaku (výraz 1.5x) sa nezmenili. Všimli sme si, že antagonista D1 zjavne prevláda nad antagonistom D2, pokiaľ ide o účinky na lokálne Fos, keď sú obidve mikroinjekcie spoločne s DNQX, pretože DNQX Fos sa po pridaní kombinovaných antagonistov D1 a D2 zmenšuje (Faure et al., 2008).

Diskusia

V rostrálnej vrstve bola pre mikroinjekciu DNQX potrebná len endogénna signalizácia dopamínu na receptoroch podobných D1, aby sa stimulovalo 5-násobné zvýšenie príjmu potravy. Naopak, v kaudálnom obale bola potrebná simultánna signalizácia na receptoroch podobných D1 a D2, aby DNQX generoval 10-násobné zvýšenie strašných reakcií (tiesňové volania, únikové pokusy a aktívne defenzívne šliapanie zamerané na objekty v klietke alebo mimo nej). Napriek tomu, rastrálne miesta v strednom obale neboli iba dominantné D1, ani neboli kaudálne stránky D1 – D2 spoludominantné na vytváranie motivácií narušením glutamátu. Väčšina stredne pokročilých miest v prostredí sa pri zmene okolitého prostredia flexibilne prepínala medzi vytváraním príťažlivých a strašných motivácií. Pre tieto stránky sa aktivita D2 vždy vyžadovala na generovanie strachu mikroinjekciou DNQX (v stresujúcom prostredí), ale nikdy sa nevyžadovala na chuťovú generáciu stravovania (v známom domácom prostredí). Nielenže nebola signalizácia D2 zbytočná, blokáda receptorov D2 skutočne inhibovala DNQX-stimuláciu stravovania v miestach, keď kombinácia umiestnenia / prostredia inak uľahčila strach. Stručne povedané, rostrocaudálne umiestnenie silne ovplyvňuje mocnosť motivačných výhod spôsobených glutamatergickými poruchami, ale dopamínové interakčné režimy sú pevnejšie spojené s chutnou / strašnou valenciou generovanou v danom okamihu ako s umiestnením per se (Reynolds a Berridge, 2008).

Mechanizmus interakcie blokády dopamínu a glutamátu

Presný mechanizmus interakcie dopamín-glutamát NAc pri vytváraní intenzívneho stimulačného výrazu versus obávaný význam zostáva hádankou. Čisto špekulatívne ponúkame niekoľko možností. V neprítomnosti glutamatergického vstupu počas blokády AMPA neuróny NAc znižujú už tak nízku rýchlosť pálenia, sú hyperpolarizované a pravdepodobne dezinhibujú downstream ciele vo ventrálnom pallidum (VP), laterálnom hypotalame (LH) a ventrálnom tegmentume (VTA), aby stimulovali motivované správanie (Taber a Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith a kol., 2008; Roitman a kol., 2008; Krause a kol., 2010). Ak však dopamín primárne moduluje glutamatergickú depolarizáciu (Calabresi a kol., 1997), potom by sa dopamín mohol považovať za do značnej miery irelevantné pre takéto hyperpolarizácie.

Jednou z možností je, že aktivácia receptora D2 zmierňuje zostávajúci excitačný AMPA postsynaptický dopad (Cepeda a kol., 1993), a tak blokáda D2 môže zabrániť útlmu AMPA a narušiť miestnu hyperpolarizáciu. Alternatívne môže aktivácia receptora D1 uľahčovať hyperpolarizáciu v relatívne inhibovaných neurónoch (Higashi a kol., 1989; Pennartz a kol., 1992; Moyer a kol., 2007; Surmeier a kol., 2007), a preto blokáda D1 môže tiež narušiť tieto hyperpolarizácie. Presynaptické mechanizmy môžu tiež prispieť na základe potenciálneho potlačenia uvoľňovania glutamátu aktiváciou NAc D1 receptorov na hippocampálnych alebo amygdala termináloch a podobné presynaptické potlačenie D2 na prefrontálnych termináloch (Pennartz a kol., 1992; Nicola a kol., 1996; Charara a Grace, 2003; Bamford a kol., 2004). Presynaptická blokáda dopamínu by mohla narušiť takéto potlačenie a následne zvýšiť uvoľňovanie glutamátu, čím by potenciálne prekonala účinky DNQX.

Zostávajúca trieda vysvetlenia by mohla zahŕňať jemnejšiu interakciu dopamín / glutamát. Napríklad mikroinjekcie DNQX môžu posunúť aktivačné pomery AMPA / NMDA k NMDA, čo je potenciálne relevantné, ak receptory NMDA poskytujú súčasné príspevky v neprítomnosti prúdov AMPA (Cull-Candy a Leszkiewicz, 2004; Hull a kol., 2009). Okrem toho môže lokálna hyperpolarizácia vyvolaná DNQX prostredníctvom GABAergických spojení medzi susedmi bočne inhibovať okolité neuróny (Mao a Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper a kol., 2008). Blokáda dopamínu by mohla pôsobiť proti obidvom týmto účinkom prerušením oboch prúdov sprostredkovaných NMDA (Cepeda a kol., 1993; Surmeier a kol., 2007; Sun a kol., 2008) a bočná inhibícia (Taverna a kol., 2005; Grace a kol., 2007; Moyer a kol., 2007; Nicola, 2007). Skutočné úlohy týchto alebo iných mechanizmov pri vytváraní týchto javov si budú v budúcnosti vyžadovať objasnenie.

Priame a nepriame výstupné cesty v D1 a D2 závislej motivácii

Priame a nepriame cesty zo škrupiny môžu rôzne prispieť k motivácii versus averzívnu motiváciu (Hikida a kol., 2010). Vo všeobecnosti pre striatum cestujú výstupy vyjadrujúce D2 prevažne nepriamou cestou a výstupy vyjadrujúce D1 cestujú priamou cestou (Gerfen a Young, 1988; Gerfen a kol., 1990; Bertran-Gonzalez a kol., 2008; Matamales a kol., 2009). Najmä v prípade mediálneho obalu NAc neuróny exprimujúce D1 podobne tvoria priamu výstupnú cestu k VTA, zatiaľ čo rovnaké populácie neurónov D1 a D2 dominujú pozdĺž nepriamej dráhy na VP a LH (Obrázok 6) (Haber a kol., 1985; Heimer a kol., 1991; Lu a kol., 1998; Zhou a spol., 2003; Humphries and Prescott, 2010). Okrem toho 15% - 30% shell neurónov, ktoré sa pravdepodobne premietajú pozdĺž nepriamej dráhy, koexprimujú receptory D1 a D2, ktoré niekedy tvoria spojený heteromér (Humphries and Prescott, 2010; Perreault a kol., 2010; Perreault a kol., 2011). Špekulatívne, dôležitosť D1 receptorov pri umožňovaní narušenia glutamátu, aby vyvolalo chutné chovanie, by mohla odrážať prvenstvo priamej dráhy od NAc k VTA. Naopak, potreba spoločnej aktivácie D1 a D2 pre generovanie strachu DNQX môže zdôrazniť väčší prínos nepriamej dráhy.

Obrázok 6 

Mezokortikoidické obvody ovplyvnené interakciami glutamát-dopamín

Posuny valenčného módu a rostrokauudálne predpätia: mezokortikoidické obvody

Posuny medzi známymi a stresovými prostredím ovplyvňujú mezokortikoidické obvody, ktoré pravdepodobne menia glutamatergické vstupy do NAc z prefrontálneho kortexu, bazolaterálneho amygdaly (BLA), hipokampu a talamu (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon a Grace, 2008), ktoré môžu interagovať s dopamínovými signálmi D1 / D2. Napríklad po odpálení blesku theta z BLA môžu neuróny rostrálneho obalu vykazovať zníženú reaktivitu na následné stimulácie BLA, zatiaľ čo neuróny v kaudálnej schránke pravdepodobne zvýšia následné vypaľovanie na rovnaké stimulácie BLA, čo je rozdiel, ktorý vyžaduje receptory D2 a ktorý by mohol modulovať veľkosť zón príchutí verzus strach v strednom plášti (Gill a Grace, 2011). Konkrétne vlastnosti mezokortikoidálnych vstupov môžu byť dôležité aj pre vnútorný rastrocaudálny gradient ulity. Napríklad norepinefrín z hindbraínu sa uvoľňuje hlavne v kaudálnych oblastiach škrupiny, ktorý je stimulovaný dopamínovou D1 stimuláciou, ale inhibovaný D2om, a môže pomôcť modulovať motivačnú valenciu (Berridge a kol., 1997; Delfs a kol., 1998; Vanderschuren a kol., 1999; Schroeter a kol., 2000; Park a kol., 2010). Nakoniec cielené kortikolimbické zacielenie z prefrontálnych zón kortexu na podoblasti stredného plášťa, VP / LH a ich následné ciele, umožňujú viacnásobné oddelený slučky na cestu mezokortikoidickými obvodmi (Thompson a Swanson, 2010), čo by mohlo ďalej prispieť k lokalizácii generátorov túžby a strachu.

Upozornenia týkajúce sa receptorov D1 a D2 v motivovanom správaní

Sme presvedčení, že naše zistenia nemusia byť nevyhnutne v rozpore so správami iných o účasti D2 / D3 na motivačnej motivácii (Bachtell a kol., 2005; Bari a Pierce, 2005; Xi a kol., 2006; Heidbreder a kol., 2007; Gardner, 2008; Khaled a kol., 2010; Song et al., 2011). Ako výhradu si uvedomujeme, že naše zistenia sa striktne obmedzujú na mechanizmy, ktoré súčasne zahŕňajú: a) interakcie glutamát-dopamín, b) v rámci stredného obalu NAc, ktoré c) generujú intenzívne zvýšenie chuti k jedlu / strachu. Aj keď naše závery sú v súlade so správami, že blokáda D1 (ale nie D2) v škrupine NAc bráni chutnému jedlu stimulovanému VTA (MacDonald a kol., 2004) a zabraňuje apetitívnej autostimulácii optogenetickou aktiváciou projekcií glutamatergickej amygdaly-NAc (Stuber a kol., 2011), ako aj správy, že signalizácia D2 prispieva k aktívnemu obrannému správaniu (Filibeck a kol., 1988; Puglisi-Allegra a Cabib, 1988), naše výsledky nevylučujú iné úlohy pre receptory D2 / D3 pri vytváraní príťažlivej motivácie v rôznych situáciách. Najmä neodporujeme chúlostivým úlohám, ktoré sa vytvárajú v rôznych mozgových štruktúrach a ktoré zahŕňajú rôzne reakcie (napr. Skôr naučené ako nepodmienené) alebo ktoré zahŕňajú deficity pod normálnou úrovňou motivácie. Pochopenie úloh receptora dopamínu pri vytváraní motivácie si bude nakoniec vyžadovať integráciu všetkých relevantných skutočností.

Tvorba motivovaného správania GABA a metabotropického glutamátu

Navrhujeme, aby tu interakcie dopamínu s glutamátom viedli k pozitívnemu stimulačnému účinku, vďaka čomu sa jedlo vníma ako atraktívnejšie na konzumáciu. Naproti tomu kaudálne alebo negatívne valenčné interakcie vyvolali strašné výpovede, takže objekty a experimentátora boli vnímané ako hroziace. Už predtým sme hlásili blokádu metabotropického glutamátu na miestach v celom strednom obale, aby sme vyvolali strach a znechutenie (Richard a Berridge, 2011) a nahlásili lokálne GABAergické hyperpolarizácie za účelom generovania rostrokaudálnych gradientov príjmu potravy a strachu, podobné tu opísanému vzoru klávesnice (Reynolds a Berridge, 2001; Faure et al., 2010). Neodporúčame však, aby sa tu identifikované dopamínové interakcie s ionotropnými glutamátergickými prerušeniami nevyhnutne uplatňovali na metabotropné alebo GABAergické NAc mechanizmy motivácie. Zapojenie dopamínu do týchto problémov zostáva otvorenou otázkou. Existuje niekoľko neuronálnych rozdielov (napr. Priama GABAergická hyperpolarizácia neurónov versus hyperpolarizácia sprostredkovaná glutamátovou blokádou) a funkčné rozdiely (napr. Posuny v hedonickom vplyve oproti indukcii motivovaného správania), ktoré by sa mohli ukázať ako dôležité.

Dôsledky pre psychopatológiu

Kortikolimbické dopamín-glutamátové interakcie sú spojené s intenzívnym stimulačným výrazom aj so strašným výrazom, čo prispieva k motivácii chuti na závislosť a k intenzívnej strašnej motivácii pri psychotickej paranoji (Wang a McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor a kol., 2005; Lapish a kol., 2006; Faure et al., 2008; Jensen a kol., 2008; Kalivas a kol., 2009). Môžu sa vyskytnúť aj prevracania vo valencii patologicky intenzívnej motivácie (Morrow a kol., 2011). U závislých na amfetamíne môže dôjsť k strašnej „amfetamínovej psychóze“ podobnej paranoji, ktorá môže zahŕňať patologické zveličovanie strašných výbežkov (Featherstone a kol., 2007; Jensen a kol., 2008; Howes a Kapur, 2009). Naopak, niektorí schizofrenickí pacienti vykazujú vyššie mozgové aktivácie, ktoré kódujú chuť do jedla stimul výbežok (Elman a kol., 2006; Diaconescu a kol., 2011). Celkovo pochopenie toho, ako interakcie glutamát-dopamín v škrupine NAc vytvárajú intenzívne chutné a / alebo strašné motivácie, môže osvetľovať mechanizmy, ktoré sú základom týchto intenzívnych, ale opačných porúch motivácie.

Poďakovanie

Tento výskum podporili národné ústavy zdravotných grantov (DA015188 a MH63649 pre KCB) a štipendium ceny National Research Service Award pre JMR (MH090602). Ďakujeme Stephenu Burwellovi a Andymu Deneenovi za pomoc s histológiou a Brandonovi Aragone, Geoffrey Murphym, Joshua Berke a Benjaminovi Saundersovi za užitočné pripomienky a diskusiu.

Referencie

  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Účinky intra-nucleus accumbens shell agonistov a antagonistov dopamínu na správanie pri prijímaní kokaínu a vyhľadávaní kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
  • Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptický neurotransmisia dopamínu vyberie sady kortikostranálnych terminálov. Neurón. 2004, 42: 653-663. [PubMed]
  • Barch DM. Vzťahy medzi kogníciou, motiváciou a emóciami pri schizofrénii: koľko a ako málo vieme. Schizophr Bull. 2005, 31: 875-881. [PubMed]
  • Bari AA, Pierce RC. Antagonisty dopamínového receptora podobné D1 a D2 podávané do podoblasti obalu na jadre potkana accumbens znižujú zosilnenie kokaínu, ale nie potravy. Neuroscience. 2005, 135: 959-968. [PubMed]
  • Belujon P, Grace AA. Kritická úloha prefrontálnej kôry v regulácii toku informácií o hippocampus-Accumbens. J Neurosci. 2008, 28: 9797-9805. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Distribúcia dopamínových beta-hydroxylázových imunoreaktívnych vlákien vo vnútri podoblasti jadra accumbens. Synapsie. 1997, 27: 230-241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Protichodné vzorce signalizačnej aktivácie v dopamínových D1 a D2 receptoroch exprimujúcich striatálne neuróny v reakcii na kokaín a haloperidol. J Neurosci. 2008, 28: 5671-5685. [PubMed]
  • Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dopamín pri zvládaní stresu. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptická plasticita a fyziologické interakcie medzi dopamínom a glutamátom v striate. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519 – 523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thomas MJ. Biologické substráty odmeny a averzie: Hypotéza aktivity jadra accumbens. Neuropharmacology. 2009, 56: 122-132. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulačné účinky dopamínu v neostrii závisia od aktivovaných podtypov receptorov excitačných aminokyselín. Proc Natl Acad Sci US A. 1993; 90: 9576 – 9580. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Charara A, Grace AA. Podtypy receptora dopamínu selektívne modulujú excitačné aferenty z hipokampu a amygdaly na neuróny potkanieho jadra accumbens. Neuropsychofarmakologie. 2003, 28: 1412-1421. [PubMed]
  • Coss RG, Owings DH. Chovanie riadené hadom od Snake Naive a skúsených veveričiek v Kalifornii v simulovanej nory. Zeitschrift Fur Tierpsychologie - Vestník komparatívnej etológie. 1978, 48: 421-435.
  • Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Úloha rôznych subtypov receptorov NMDA pri centrálnych synapsiách. Sci STKE. 2004, 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Pôvod noradrenergných aferentov k subregiónu shell nucleus accumbens: štúdie anterográdneho a retrográdneho sledovania traktu u potkanov. Brain Res. 1998, 806: 127-140. [PubMed]
  • Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Aberantná účinná konektivita u pacientov so schizofréniou počas apetície. Predné Hum Neurosci. 2011, 4: 239. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Elman I, Borsook D, Lukas SE. Mechanizmus príjmu potravy a mechanizmy odmeňovania u pacientov so schizofréniou: dôsledky na metabolické poruchy a liečba antipsychotikami druhej generácie. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 2091-2120. [PubMed]
  • Faure A, Richard JM, Berridge KC. Túžba a strach z jadra accumbens: Kortikálny glutamát a subkortikálna GABA odlišne generujú motiváciu a hedonický dopad na potkana. PloS one. 2010, 5: e11223. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesolimbický dopamín v túžbe a hneve: umožňuje, aby bola motivácia generovaná lokalizovanými poruchami glutamátu v nucleus accumbens. J Neurosci. 2008, 28: 7184-7192. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Senzitizovaný stav indukovaný amfetamínom ako model schizofrénie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1556-1571. [PubMed]
  • Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Chronický kokaín zvyšuje obranné správanie laboratórnej myši: zapojenie dopamínových receptorov D2. Psychofarmakológia (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
  • Gardner EL. Použitie zvieracích modelov na vývoj liekov proti obťažovaniu. Rep. Psychiatria meny 2008; 10: 377 – 384. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd Distribúcia striatonigrálnych a striatopallidných peptidergických neurónov v kompartmentoch náplastí a matrice: in situ hybridizačná histochémia a fluorescenčná retrográdna sledovacia štúdia. Brain Res. 1988, 460: 161-167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 a D2 génovú expresiu striatonigrálnych a striatopallidálnych neurónov regulovanú dopamínovým receptorom. Science. 1990, 250: 1429-1432. [PubMed]
  • Gill KM, Grace AA. Heterogénne spracovanie amygdala a hipokampálnych vstupov v rostrálnych a kaudálnych podoblastiach jadra accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1-14. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulácia paľby dopaminergných neurónov a kontrola správania zameraného na cieľ. Trendy v neurovedách. 2007, 30: 220-227. [PubMed]
  • Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Eferentné spojenia ventrálneho pallidum: dôkaz o dvojitej striatočnej palidofugálnej dráhe. Journal of Comparative Neurology. 1985, 235: 322-335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr. Dôkaz o úlohe dopamínových D3 receptorov pri orálnom operatívnom podávaní alkoholu a obnovení správania pri hľadaní alkoholu u myší. Biológia závislosti. 2007, 12: 35-50. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Churchill L., Kalivas PW, Wohltmann C. Špecifickosť v projekčných vzoroch akumulačného jadra a škrupiny u potkanov. Neuroscience. 1991, 41: 89-125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Zvýšenie dopamínového pôsobenia na jadro potkana accumbens neuróny in vitro po predbežnej liečbe metamfetamínom. J Physiol. 1989, 408: 587-603. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Výrazné úlohy synaptického prenosu v priamych a nepriamych striatálnych dráhach na odmeňovanie a averzívne správanie. Neurón. 2010, 66: 896-907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. Dopamínová hypotéza schizofrénie: Verzia III-025EFe konečná spoločná cesta. Schizofrénsky bulletin. 2009, 35: 549-562. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsynaptické mechanizmy riadia diferenciálnu excitáciu kortikálnych neurónov talamickými vstupmi. J Neurosci. 2009, 29: 9127-9136. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Humphries MD, Prescott TJ. Ventrálne bazálne ganglie, mechanizmus výberu na križovatke priestoru, stratégie a odmeňovania. Prog Neurobiol. 2010, 90: 385-417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Tvorba abnormálnych asociácií pri schizofrénii: neurálne a behaviorálne dôkazy. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 473-479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Neurálny základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J Psychiatria. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Prenos glutamátu v závislosti. Neuropharmacology. 2009, 56: 169-173. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Kelley AE. Nervové integračné aktivity jadra pripisujú podoblasti vo vzťahu k učeniu a motivácii. Psychobiologie. 1999, 27: 198-213.
  • Kelley AE, Swanson CJ. Kŕmenie vyvolané blokádou AMPA a kainátových receptorov v rámci ventrálneho striata: štúdia mapovania mikroinfúzií. Behaviorálny výskum mozgu. 1997, 89: 107-113. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriálno-hypotalamické obvody a motivácia k jedlu: Integrácia energie, akcie a odmeny. Physiol Behav. 2005, 86: 773-795. [PubMed]
  • Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Selektívny antagonista dopamínového D3 receptora SB 277011-A, ale nie parciálny agonista BP 897, blokuje opätovné uvedenie indukované tágu. na hľadanie nikotínu. Int J Neuropsychopharmacol. 2010, 13: 181-190. [PubMed]
  • Krause M, nemecká PW, Taha SA, Fields HL. Na začatie a udržiavanie potravy je potrebná pauza v jadre accumbens. J Neurosci. 2010, 30: 4746-4756. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Spoločná transmisia glutamátu a dopamínu a spracovanie odmien v závislosti. Alkoholizmus - klinický a experimentálny výskum. 2006, 30: 1451-1465. [PubMed]
  • Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamín a dozvedené strachy boli prehodnotené: prehľad a niektoré nové nálezy. Behaviorálny výskum mozgu. 2002, 137: 115-127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Expresia D1 receptora, D2 receptora, látky P a enkefalínových messengerových RNA v neurónoch vyčnievajúcich z nucleus accumbens. Neuroscience. 1998, 82: 767-780. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Zmeny príjmu potravy opioidnými a dopamínovými signálnymi dráhami medzi ventrálnou oblasťou tegmentálu a plášťom jadra accumbens. Brain Res. 2004, 1018: 78-85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamátové receptory v jadre pripisujú škrupinové správanie pri kŕmení prostredníctvom laterálneho hypotalamu. Journal of Neuroscience. 1995, 15: 6779-6788. [PubMed]
  • Mao ZH, Massaquoi SG. Dynamika víťaznej súťaže v opakujúcich sa neurálnych sieťach s bočnou inhibíciou. IEEE Trans Neural Netw. 2007, 18: 55-69. [PubMed]
  • Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatálne stredne veľké ostnaté neuróny: identifikácia nukleárnym vyfarbením a štúdium neuronálnych subpopulácií u BAC transgénnych myší. PLoS One. 2009, 4: e4770. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Matsumoto M, Hikosaka O. Dva typy dopamínového neurónu zreteľne prenášajú pozitívne a negatívne motivačné signály. Nature. 2009, 459: 837-841. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Štrukturálny základ pre mapovanie správania na ventrálnom striatume a jeho rozdelení. Funkcia štruktúry mozgu. 2008, 213: 17-27. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Individuálna variabilita sklonu pripisovať príťažlivú orientáciu narážke na chuť k jedlu predpovedá tendenciu pripisovať averzívnej narážke motivačné motívy. Behav Brain Res. 2011, 220: 238-243. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Účinky dopaminergnej modulácie na integračné vlastnosti neurálneho nervu ventrálneho striatálneho média. J Neurophysiol. 2007, 98: 3731-3748. [PubMed]
  • Nicola SM. Jadro je súčasťou obvodu výberu bazálnych ganglií. Psychofarmakológia (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
  • Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psychostimulanty znižujú excitačnú synaptickú transmisiu v nucleus accumbens prostredníctvom presynaptických dopamínových receptorov podobných D1. J Neurosci. 1996, 16: 1591-1604. [PubMed]
  • Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. Voltametrické monitorovanie uvoľňovania katecholamínu in vivo v podskupinách obalu jadra accumbens. Neuroscience. 2010, 169: 132-142. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Mozog potkana v stereotaxických súradniciach. New York: Akademická tlač; 2007.
  • Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel, MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presynaptické dopamínové receptory D1 tlmia excitačné a inhibičné limbické vstupy do oblasti obalu jadra potkana študovaného in vitro. J Neurophysiol. 1992, 67: 1325-1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Homooligoméry a heterooligoméry dopamínového receptora pri schizofrénii. CNS Neurosci Ther. 2011, 17: 52-57. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Heteromér dopamínového D1-D2 receptora sa lokalizuje v neurónoch dynorfínu / enkefalínu: Zvýšená afinita pri amfetamíne a schizofrénii. J Biol Chem 2010 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmakologický dôkaz o úlohe dopamínových receptorov D2 pri obrannom správaní myši. Behav Neural Biol. 1988, 50: 98-111. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Strach a kŕmenie v jadre accumbens shell: rostrocaudálna segregácia obranného správania vyvolaného GABA verzus stravovacie správanie. Journal of Neuroscience. 2001, 21: 3261-3270. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Glutamátové motivačné súbory v nucleus accumbens: gradienty strachu a kŕmenia rostrocaudálnej škrupiny. Eur J Neurosci. 2003, 17: 2187-2200. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Emocionálne prostredie preladí valenciu chutných verzus strašných funkcií v nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2008, 11: 423-425. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Richard JM, Berridge KC. Blokáda metabotropického glutamátového receptora v jadre pripája škrupiny k afektívnej valencii k strachu a znechuteniu. Eur J Neurosci. 2011, 33: 736-747. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Chemické reakcie v reálnom čase v nucleus accumbens rozlišujú odmeňovanie a averzívne podnety. Nat Neurosci. 2008, 11: 1376-1377. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Okrem hypotézy o odmeňovaní: alternatívne funkcie jadra accumbens dopamínu. Aktuálny názor na farmakológiu. 2005, 5: 34-41. [PubMed]
  • Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Imunolokalizácia transportéra l-norepinefrínu citlivého na kokaín a antidepresívum. J Comp Neurol. 2000, 420: 211-232. [PubMed]
  • Schultz W. Behaviorálne dopamínové signály. Trends Neurosci. 2007, 30: 203-210. [PubMed]
  • Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: nový antagonista dopamínového D (3) receptora, ktorý inhibuje samopodávanie kokaínu potkanom a myšiam, ale nie u myší s knockoutovým receptorom D (3). Addict Biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Excitatívny prenos z amygdaly do jadra accumbens uľahčuje hľadanie odmeny. Príroda 2011 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Akútna a chronická stimulácia dopamínového receptora moduluje obchodovanie s AMPA receptormi v jadre pripisujú neuróny súbežne kultivované s prefrontálnymi neurónmi kôry. J Neurosci. 2008, 28: 4216-4230. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, deň M, Wang Z, Shen W. D1 a D2 dopamín-receptorová modulácia striatálnej glutamatergickej signalizácie v striatálnych stredne ostnatých neurónoch. Trendy v neurovedách. 2007, 30: 228-235. [PubMed]
  • Swanson LW. Anatómia duše sa odráža v mozgových hemisférach: nervové obvody, ktoré sú základom dobrovoľnej kontroly základných motivovaných správaní. J Comp Neurol. 2005, 493: 122-131. [PubMed]
  • Taber MT, Fibiger HC. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením v jadre, accumbens: regulácia glutamatergickými mechanizmami. Neuroscience. 1997, 76: 1105-1112. [PubMed]
  • Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamínové D1-receptory modulujú laterálnu inhibíciu medzi hlavnými bunkami jadra accumbens. J Neurophysiol. 2005, 93: 1816-1819. [PubMed]
  • Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neurálna reakcia na emocionálnu dôležitosť pri schizofrénii. Neuropsychofarmakologie. 2005, 30: 984-995. [PubMed]
  • Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Doposiaľ a spätnoväzbová inhibícia u neurostriatálnych neurónov GABAergických ostní. Brain Res Rev. 2008; 58: 272 – 281. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Thompson RH, Swanson LW. Analýza štrukturálnej konektivity riadená hypotézami podporuje sieť cez hierarchický model architektúry mozgu. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 15235 – 15239. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Podmienené obranné zakopanie: nová paradigma pre štúdium anxiolytických látok. Farmakológia, biochémia a správanie. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Protikladná úloha dopamínových D1 a D2 receptorov pri modulácii uvoľňovania noradrenalínu potkana. Journal of Neuroscience. 1999, 19: 4123-4131. [PubMed]
  • Systém Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Prefrontálny / akumbálny katecholaminový systém určuje motiváciu v súvislosti s motívmi odmeňovania aj averzie. PNAS. 2007, 104: 5181-5186. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wang JQ, McGinty JF. Interakcie glutamát-dopamín sprostredkujú účinky psychostimulačných liekov. Biológia závislosti. 1999, 4: 141-150. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamín a odmena: hypotéza anhedónie 30 rokov. Neurotox Res. 2008, 14: 169-183. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Korelácia individuálnych rozdielov v osobnostných charakteristikách schizotypu s uvoľňovaním dopamínu vyvolaného amfetamínom v striatálnych a extrastriatálnych mozgových oblastiach. Am J Psychiatry. 2011, 168: 418-426. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Nový antagonista dopamínového D3 receptora NGB 2904 inhibuje kokaínové obohacujúce účinky a kokaínom indukované obnovenie správania pri hľadaní liekov u potkanov. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 1393-1405. [PubMed]
  • Zahm DS. Vyvíjajúca sa teória bazálnych predných mozgových funkčno-anatomických „makrosystémov“ Neurovedy a biobehaviorálne prehľady. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
  • Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Chemická organizácia projekčných neurónov v potkani pripisuje jadro a čuchový tubercle. Neuroscience. 2003, 120: 783-798. [PubMed]
  • Zubieta JK, Stohler CS. Neurobiologické mechanizmy odpovede na placebo. Ann NY Acad Sci. 2009, 1156: 198-210. [Článok bez PMC] [PubMed]