Zobrazovacie štúdie pozitrónovej emisnej tomografie dopamínových receptorov v primátových modeloch závislosti (2008)

Michael A Nader,^* Paul W. Czoty, Robert W Goulda Natallia V. Riddick

Informácie o autorovi ► Autorské práva a licenčné informácie

Zvieracie modely poskytli cenné informácie týkajúce sa znakov a stavových premenných spojených so zraniteľnosťou voči drogovej závislosti. Naše štúdie zobrazovania mozgu u opíc sa podieľali na D₂ receptory v závislosti od kokaínu. Napríklad inverzný vzťah medzi D₂ dostupnosť receptorov a miera samoaplikácie kokaínu bola dokumentovaná. Okrem toho môžu environmentálne premenné, ako sú premenné spojené s tvorbou sociálnej hierarchie, ovplyvniť dostupnosť receptorov a citlivosť na účinky kokaínu súvisiace so zneužívaním. Podobne obidve D₂ dostupnosť receptorov a vlastné podávanie kokaínu sa môžu zmeniť chronickým podávaním liečiva a kolísaním hladín hormónov. Okrem toho sa môže podávanie kokaínu riadnym spôsobom zmeniť prezentáciou akútneho stresora, napríklad pôsobením votrelca, do neznámej sociálnej skupiny, ktorá môže posunúť krivku závislosti odpovede od dávky kokaínu u podriadených opíc a doľava. právo u dominantných zvierat, čo naznačuje interakciu medzi sociálnymi premennými a akútnymi stresormi. Naopak, bez ohľadu na spoločenské postavenie, akútne obohatenie životného prostredia, ako napríklad zväčšenie veľkosti životného priestoru, posúva krivku závislosti odpovede na dávke kokaínu doprava. Tieto zistenia poukazujú na všadeprítomný vplyv životného prostredia pri úprave zosilňujúcich účinkov kokaínu a silne sa podieľajú na mozgu D₂ receptory.

a) Zástupca

Kokaín je nepriamo pôsobiaci monoamínový agonista, ktorý sa viaže s približne rovnakou afinitou na dopamínové (DA), serotonínové (5-HT) a noradrenalínové transportéry (Ritz et al. 1987; Woolverton & Johnson 1992). Prevažná väčšina štúdií o mechanizmoch činnosti sprostredkujúcich vysokú zodpovednosť za zneužívanie kokaínu sa zameriava na systém DA. Stručne povedané, DA bunky z oblasti ventrálnej tegmentálnej oblasti sa premietajú do štruktúr v striate, vrátane nucleus accumbens, a vyčnievajú do kôry (Haber & McFarland 1999); tieto cesty boli zapojené do všetkých prospešných správaní (Di Chiara a Imperato 1988). DA uvoľnený do synapsie je primárne odstránený aktívnym vychytávaním DA transportérom. Kokaín pôsobí tak, že blokuje transportér a zvyšuje hladiny extracelulárneho DA, čo vytvára jeho downstream účinky väzbou na dva superfamilie DA receptorov, D₁- a D.₂podobné receptory (Sibley et al. 1993). Zobrazovacie práce opísané v tomto prehľade sa zameriavajú na D₂podobné receptory a zobrazovacie nástroje, [¹¹C] racloprid a [¹⁸F] fluorokleboprid (FCP), ktoré nerozlišujú medzi podtypmi D₂ nadrodina (Mach et al. 1993). Relevantné je aj to, či je D₂ Ligandy pozitrónovej emisnej tomografie (PET) hodnotia pre- alebo postsynaptické D₂podobné receptory. Na základe lézií (Chalon et al. 1999), predpokladáme, že zmeny v D₂ dostupnosť receptora je primárne spôsobená zmenami v postsynaptickom D₂ funkcia receptora (pozri Nader & Czoty 2005).

Výskum farmakodynamiky a farmakokinetiky kokaínu, ktorý vedie k jeho vysokému potenciálu zneužívania, zlepšil naše pochopenie systému DA a mechanizmov odmeňovania. Používanie techník, ako sú in vivo pri mikrodialýze u zvierat chirurgicky implantovaných kanylami zameranými na rôzne mozgové štruktúry sa preukázalo, že kokaín zvyšuje hladiny extracelulárneho DA v oblastiach mozgu, o ktorých sa predpokladá, že sprostredkujú zosilnenie (pozri pozri časť XNUMX). Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell & Wilcox 2002). U ľudí sa skúmal vzťah medzi zvyšujúcimi sa DA a subjektívnymi účinkami liekov pomocou neinvazívnych metód zobrazovania mozgu, ako je PET (Volkow et al. 1999). V tejto štúdii vyšetrovatelia podali [¹¹C] racloprid, ktorý sa viaže na postsynaptický DA-D₂ receptory a zmerali vytesnenie tohto rádioaktívneho značkovača DA u jedincov bez zneužívania drog. Pretože kokaín nemohol byť podaný týmto jedincom z etických dôvodov, výskumníci použili iného nepriamo pôsobiaceho DA agonistu, metylfenidát, ktorý má zosilňujúce účinky na zvieratá a ľudí (napr. Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. 1999). Medzi schopnosťou metylfenidátu zvýšiť DA a vysídlením [¹¹C] racloprid z D₂- podobné receptory a intenzita subjektívnych správ o „vysokej“. Dôležité je, že u subjektov, ktoré neuviedli vysokú hladinu, metylfenidát nezvýšil DA.

Nakoniec, napriek jasnému významu konkrétnych účinkov kokaínu na neurobiologických cieľových miestach je dôležité zdôrazniť, že je naším predpokladom, že výrazné účinky kokaínu súvisiace so zneužívaním nie sú jednoducho vysvetlené farmakologickými interakciami medzi liekom a receptorom. Pokiaľ ide o účinky kokaínu na behaviorálne použitie pri pokusoch, ktoré nie sú podané výskumným pracovníkom v porovnaní s vlastným podávaním zvieraťu, zjavne existujú veľké rozdiely (Dworkin et al. 1995; Štefanského et al. 1999; Bradberry 2000). Okrem toho, ako je podrobne opísané ďalej, plán dostupnosti kokaínu môže mať výrazné účinky na následky vystavenia kokaínu CNS.

b) Hostiteľ

V štúdiách opísaných nižšie sa používali primáty (okrem človeka), konkrétne opice rhesus (Macaca mulatta) alebo opice cynomolgus (Macaca fascicularis). Spolu s paviánmi sú tieto opice Starého sveta najbližšie k fylogeneticky príbuzným druhom pre človeka, ktoré sa dajú použiť v biomedicínskom výskume. Preto je naša schopnosť presne zovšeobecňovať z laboratórnych zvieracích modelov na zneužívanie ľudských liekov pomocou opíc ako predmetov; Toto je obzvlášť dôležité pre zobrazovacie štúdie (Nader & Czoty 2008). Existujú zdokumentované rozdiely medzi dopaminergnými systémami opíc a hlodavcov (berger et al. 1991; Joel & Weiner 2000), vrátane rozdielov v DA afinite pri D₁- a D.₂podobné receptory (burinu et al. 1998), ako aj dôkaz o rozdieloch druhov v mozgu vyvolaných zmenách kokaínu (napr Lyons et al. 1996) a na behaviorálne účinky nepriamo pôsobiacich DA agonistov vrátane kokaínu (napr Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). Existujú tiež údaje, ktoré naznačujú, že veľa liekov vrátane drog zneužívajúcich má podobné farmakokinetické profily u opíc a ľudí, ktoré sa líšia u hlodavcov (napr. BANKY et al. 2007; vidieť Weerts et al. 2007 na preskúmanie).

Opice tiež umožňujú skúmanie sociálnych premenných v súvislosti so zneužívaním kokaínu (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); tieto štúdie poskytujú jedinečný translačný komponent pre náš výskum. Sociálna hierarchia (tj spoločenské hodnosti každej zo štyroch opíc v skupine) sa určuje zaznamenaním víťazov bojov medzi opicami (Kaplan et al. 1982). Prvá („dominantná“) opica je definovaná ako opica, ktorá vyhrá boje proti ostatným trom opičkám. Opica s druhým poradím vyhrá všetky zápasy s výnimkou opíc s najlepším postavením atď. Opica, ktorá prehrá zápasy so všetkými ostatnými v pere, sa označí za opicu s najnižšou klasifikáciou („podriadená“).

Sex je hostiteľský faktor, ktorý bol vo výskume zneužívania drog vo veľkej miere prehliadaný. Zatiaľ čo väčšina nášho výskumu sa zamerala na mužské subjekty, existuje stále viac dôkazov o rozdieloch v správaní, farmakológii a neurochemických účinkoch zneužívaných drog (Lynčovať et al. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Dôležité je, že tieto hlásené rozdiely medzi pohlaviami presahujú rámec zneužívania drog a zahŕňajú väčšinu psychiatrických porúch vrátane schizofrénie, Parkinsonovej choroby a obsedantno-kompulzívnej poruchy (napr. Seeman 1996; Wieck et al. 2003). U žien je dokázané, že fáza menštruačného cyklu môže zmeniť citlivosť na zneužívané lieky (pozri XNUMX) Terner & de Wit 2006). Samice makakov majú približne 28-dňový menštruačný cyklus, s fluktuáciami estrogénu a progesterónu pripomínajúcimi zmeny u žien (napr. Jewitt & Dukelow 1972; Apríl 2004), vďaka čomu sú ideálne na štúdium podmienok súvisiacich so zdravím žien. Aj keď to nie je diskutované v tomto dokumente, štúdiám súvisiacim s prenatálnou expozíciou drogám by prospelo aj použitie nehumánnych primátov. Napríklad doba gravidity u makakov je približne šesť mesiacov, čo je doba blízka ľudskej gravidite a oveľa dlhšia ako modely hlodavcov (Sandberg a Olsen 1991).

Relevantné pre tému tohto prehľadu sme nedávno skúmali, ako fáza menštruačného cyklu ovplyvnila opatrenia DA-D₂ dostupnosť receptorov u samíc opíc cynomolgus (Czoty et al. 2008). Ako bude opísané nižšie, zdá sa, že existuje vzťah medzi D₂ dostupnosť receptorov a zosilňujúce účinky kokaínu. Ak teda fáza menštruačného cyklu ovplyvňuje D₂ hladiny receptorov, môže to byť primárny mechanizmus pre rozdiely v účinkoch kokaínu (alebo iných zneužívaných drog) súvisiacich so zneužívaním u žien testovaných v rôznych časových obdobiach mesiaca (Sofuoglu et al. 1999). Skúmali sa tri obrazové štúdie PET u žien₂ dostupnosť receptorov ako funkcia menštruačného cyklu; Boli hlásené tri rôzne výsledky. Wong et al. (1988) uvádza trend k nižšiemu vychytávaniu rádioaktívnych látok v striatu žien testovaných vo folikulárnej verzus luteálnej fáze. V novšej štúdii našli dolnú D₂ meranie receptorov v putamene (ale nie v kaudátovom jadre alebo ventrálnom striatume) u žien v luteálnej verzus folikulárnej fáze (munro et al. 2006). A konečne, Nordstrom et al. (1998) nenašiel žiadny dôkaz zmien D v závislosti od menštruačného cyklu₂ dostupnosť receptorov v putamene u piatich žien. Za tieto rozdielne výsledky by mohli zodpovedať viaceré faktory vrátane úrovne stresu a drogovej anamnézy žien. Dôležité je, že tieto faktory sa dajú kontrolovať v štúdiách na zvieratách. U siedmich experimentálne naivných, normálne cyklovajúcich samíc opíc cynomolgus sme zistili, že D₂ dostupnosť receptora bola významne (približne 13%) nižšia vo folikulárnej fáze v porovnaní s rovnakými opicami študovanými počas luteálnej fázy (Czoty et al. 2008). Takýto výsledok podporuje rozdiely v citlivosti na účinky liečiva v rôznych štádiách menštruačného cyklu a zdôrazňuje význam hormonálneho prostredia ako hostiteľského faktora, ktorý môže ovplyvniť účinky zneužívaných liekov. Tieto údaje navyše naznačujú, že štúdie na ženských subjektoch by mali minimalizovať vplyv kolísania menštruačného cyklu vykonávaním meraní v tej istej fáze menštruačného cyklu, keď sa vykonávajú pozdĺžne štúdie.

c) Kontext

V našich štúdiách vidíme kontext ako zahŕňajúci všetky environmentálne podnety, experimentálnu históriu a spoločenské postavenie. V tomto dokumente obmedzíme kontext na krátky popis modelov použitých na hodnotenie posilnenia kokaínu a na sociálne správanie primátov (okrem človeka). Pri opise modelov samoaplikácie drog s ohľadom na harmonogram zosilnenia by sa malo rozlišovať medzi posilňujúcimi „účinkami“ a posilňujúcimi „silami“. Posilňujúci účinok jednoducho znamená, že k reakcii vedúcej k prezentácii liečiva dochádza pri vyššej miere ako k reakcii vedúcej k prezentácii vehikula. Tvar krivky závislosti reakcie na dávke sa pre každé liečivo, ktoré má zosilňujúce účinky, približuje obrátenému tvaru U. To znamená, že existuje stúpajúca končatina charakterizovaná zvýšením odpovede v závislosti od dávky, dávkou, ktorá vedie k maximálnym rýchlostiam odpovede a klesajúcou končatinou, pri ktorej zvýšenie dávky vedie k nižšej miere odozvy (pozri pozri časť XNUMX). Zernig et al. 2004). Pretože tvar krivky ovplyvňuje niekoľko faktorov, nie je možné porovnávať krivky závislosti reakcie na dávke u rôznych liekov a robiť vyhlásenia týkajúce sa toho, ktorý liek je „posilňujúci“ (Woolverton & Nader 1990). Na hodnotenie týkajúce sa zosilnenia sily sa však môžu použiť iné harmonogramy; tieto budú podrobnejšie opísané ďalej. Hlavným bodom, ktorý je potrebné zdôrazniť, je, že rôzne schémy zosilnenia majú vlastnosti, vďaka ktorým sú vhodné na zodpovedanie rôznych otázok o behaviorálnych účinkoch kokaínu. Napríklad otázky súvisiace s relatívnym významom hľadania drog (tj jednoducho samoaplikujúcim kokaín) oproti celkovému príjmu kokaínu pri vytváraní zmien v mozgu sa dajú hodnotiť študovaním rôznych schém samoaplikácie kokaínu. Takéto rozlíšenie má jasný význam pri zvažovaní možností liečby v súvislosti so zneužívaním drog - záleží na tom, koľko lieku pacient užil alebo ako dlho užíval tento liek? Volkow et al. (1999) zistili, že hladiny DA-D₂ dostupnosť receptorov meraná pomocou PET bola viac závislá od trvania užívania kokaínu ako od množstva liečiva použitého pred štúdiou. Toto zistenie naznačuje, že správanie vedúce k získaniu drog, nezávislé od farmakológie kokaínu, by mohlo prispievať k hláseným zmenám v dostupnosti DA receptorov v zneužívateľoch kokaínu a podporilo hypotézu, že prostredie môže mať hlboký vplyv na mozog.

Použitie primátov (okrem človeka), zobrazovanie PET a rôzne harmonogramy zosilnenia poskytli príležitosť na priame posúdenie dôležitosti hľadania drog oproti celkovému príjmu kokaínu (Czoty et al. 2007a,b). Na priame testovanie tejto hypotézy dostalo 12 experimentálne naivných opíc rézus základné skenovanie PET pomocou D₂ receptorový ligand [¹⁸F] FCP. Šesť z týchto opíc bolo potom vyškolených na samoaplikovanie kokaínu podľa harmonogramu druhého rádu, čo je veľmi štíhly program posilňovania, v ktorom bolo vyhľadávanie drog udržiavané prezentáciou kondicionovaných stimulov počas 60 minútovej relácie, až kým nebol konečne podaný kokaín (Katz 1980). Podľa konečných parametrov plánu prvá reakcia po 3min (pevný interval; FI 3min) vyvolala zmenu stimulu (S) spojenú s vystužením kokaínu a desiate ukončené FI (tj fixný pomer 10) viedlo k prezentácii kokaínu (označené FR 10 [FI 3min: S]). Relácie sa skončili po dvoch injekciách kokaínu (0.1mgkg^-1injekcie^-1). Tieto zvieratá mali teda rozsiahlu históriu hľadania liekov, ale veľmi nízke úrovne príjmu kokaínu. Druhá skupina šiestich opíc bola vyškolená tak, aby reagovala podľa harmonogramu prezentácie kokaínu FR 30. Podmienky pre túto skupinu boli usporiadané tak, aby modelovali „binge“ prístup - opice mohli dostať až 30 injekcií 0.3mgkg^-1 kokaín dvakrát denne, 2 dni v týždni. Teda, v porovnaní s druhou skupinou opíc, táto skupina subjektov dostala oveľa viac kokaínu, ale hľadanie drog bolo len 2 dni v týždni. Zistili sme, že binge prístup ku kokaínu mal za následok významné zníženie D₂ dostupnosť receptorov v každom časovom bode, zatiaľ čo vyhľadávanie liekov podľa harmonogramu druhého rádu významne neovplyvnilo D₂ dostupnosť receptora za 1 rok. Tieto zistenia naznačujú, že zníženie D₂ dostupnosť u ľudí bola primárne spôsobená priamymi účinkami kokaínu na hladiny DA receptorov.

i) Interakcie medzi organizmom a prostredím: časť 1

Akvizícia zosilnenia drog je ovplyvnená charakteristikami jednotlivca (tj zvláštnosti premenné), ako aj charakteristikami prostredia (napr. Stavové premenné). Jedna z prvých štúdií vzťahu premenných zvláštností k citlivosti na zosilnenie liečiva poskytla Piazza et al. (1989) v ktorých boli dve skupiny potkanov diferencované na základe lokomotorickej aktivity v prístroji s otvoreným poľom, ako sú vysoko reagujúce (HR) alebo nízko reagujúce (LR). Potkanom sa implantovali zavedené intravenózne katétre a bol im umožnený prístup k nízkym dávkam d- amfetamín podľa harmonogramu FR. Získali sa HR krysy d-amfetamínové podávanie pacientom v nižších dávkach ako potkany LR. Použitie tohto jednoduchého rozvrhu umožnilo charakterizovať zraniteľnosť na základe prirodzenej charakteristiky správania, konkrétne lokomotorickej aktivity v otvorenom poli.

Nedávno laboratórne štúdie na zvieratách skúmali správanie súvisiace s „impulzivitou“, čo je znak, ktorý má vysoký podiel na zneužívateľoch kokaínu (Moeller et al. 2002). Potkany charakterizované ako impulzívnejšie získané kokaínové samopodávanie rýchlejšie ako menej impulzívne potkany (Dalley et al. 2007). Hruškový mušt et al. (2005) riešil, či impulzivita predchádza zneužívaniu drog. V tejto štúdii boli potkany vyškolené na postup diskontovania, pri ktorom reakcia na jednu páku v prípade nepredvídateľnej FR 1 viedla k okamžitému dodaniu jednej potravinovej pelety, zatiaľ čo reakcia na druhej páke v nepredvídateľnej situácii FR 1 viedla k dodaniu troch potravín pelety po premenlivom oneskorení. Ak potkan zvolil okamžitú možnosť, hodnota oneskorenia sa pri ďalšej skúške alternatívy znížila; ak bola zvolená možnosť oneskorenia, hodnota oneskorenia sa zvýšila pri ďalšom pokuse. Priemerná hodnota upraveného oneskorenia (MAD) bola vypočítaná pre každú krysu spriemerovaním všetkých hodnôt oneskorenia v priebehu pokusov. Ako je opísané v Hruškový mušt et al. (2005), MAD slúžil ako kvantitatívne meradlo rozsahu, v akom každá potkana diskontovala oneskorené zosilňovače potravy. Vyššie hodnoty MAD, ktoré predstavujú dlhšie oneskorenia, svedčia o nízkej impulzivite, zatiaľ čo menšie hodnoty MAD naznačujú impulzívnejšie správanie. Potkany boli rozdelené do dvoch skupín, vysoká a nízka impulzívnosť (HiI a LoI, v danom poradí) na základe hodnôt MAD. Keď sa študovalo získavanie kokaínu, HiI zvieratá získali samoaplikáciu rýchlejšie a na vyšších hladinách ako potkany LoI. Celkovo tieto zistenia podporujú hypotézu, že existujú behaviorálne znaky, ktoré predisponujú jednotlivcov k zneužívaniu drog, a tieto je možné skúmať pomocou zvieracích modelov.

Naša skupina študovala premenné znakov a interakcie génov a prostredí vo vzťahu k zneužívaniu drog u primátov (okrem človeka) už viac ako desať rokov. Veľká časť nášho výskumu sa uskutočnila u opíc naivných na kokaín pred tým, ako boli vystavené kokaínu, aby sa vyriešili medzery v klinických údajoch - otázky, na ktoré nemožno u ľudí odpovedať v dôsledku etických obáv. Napríklad, ako je opísané vyššie, zneužívatelia kokaínu majú nižšie hladiny D₂ dostupnosť receptora ako kontrolné subjekty (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) a narkomanov s nižšími bazálnymi hladinami D₂ dostupnosť receptorov zistila, že metylfenidát je posilňujúci (Volkow et al. 1999). Nie je známe, či nízka D₂ úrovne boli výsledkom užívania kokaínu alebo už existujúcej vlastnosti, ktorá spôsobila zraniteľnosť zosilňujúcemu účinku kokaínu. Otázka znie, či D₂ dostupnosť receptorov je znakom zraniteľnosti voči zneužívaniu kokaínu. Túto otázku sme priamo riešili dvoma spôsobmi. Najprv sme korelovali bazálnu D₂ dostupnosť receptorov u opíc naivných na kokaíne s následnou mierou samopodania kokaínu. Po druhé, študovali sme zmeny v D₂ dostupnosť receptorov u opíc naivných na kokaín po dobu jedného roka prístupu, aby sa určilo, či zosilnenie kokaínu tieto hladiny znížilo (Nader et al. 2006). Zhrnutie zistení je uvedené v Obrázok 1, Spočiatku boli na kokaín naivné opice skenované pomocou D₂ receptorový ligand [¹⁸F] FCP a potom vyškolení na reakciu v rámci FI 3min. rozvrh prezentácie jedla. Keď bola odpoveď stabilná, každej opici sa chirurgicky implantovala zavedený žilový katéter, dávka kokaínu (0.2mgkg^-1injekcie^-1) sa nahradilo jedlo a zaznamenávala sa miera odpovede. Dôležitým bodom je, že v rámci paradigmy kokaínovej samoinjekcie sa neuskutočnil žiadny výcvik - opice boli jednoducho vystavené drogu a zaznamenali sa miery odozvy. Našli sme inverzný vzťah medzi základnou líniou D₂ dostupnosť receptorov a miera samopodania kokaínu (Obrázok 1a). Opice s nízkym D₂ hladiny receptora samostatne podávané kokaín vo vyššej miere v porovnaní s opicami s vysokou D₂ dostupnosť receptora. Tieto zistenia sú veľmi podobné zisteniam z roku XNUMX Volkow et al. (1999) pomocou narkomanov a metylfenidátu. Zistili sme tiež, že počas 1-ročného obdobia, v ktorom príjem kokaínu neustále rástol, D₂ dostupnosť receptora klesla bez ohľadu na to, aké počiatočné hladiny D₂ dostupnosť receptora bola pre každú opicu (Obrázok 1b). Zdá sa teda, že nízka D₂ Dostupnosť receptorov spôsobuje, že jedinec je zraniteľnejší voči zosilneniu kokaínu a pokračujúca expozícia kokaínu tieto hladiny ďalej znižuje (Nader et al. 2002, 2006).

 

Obrázok 1

(a) Korelácia medzi východiskovou hodnotou D₂ dostupnosť receptora a miera samoaplikácie kokaínu u samcov opíc rézus. (b) Reprezentatívne údaje od jednej opice (R-1241), ktoré ukazujú kumulatívny príjem kokaínu a súvisiace zmeny D₂ dostupnosť receptora. ...

Vyššie uvedené zistenia jednoznačne podporujú myšlienku, že existujú biologické vlastnosti, v tomto prípade D₂ dostupnosť receptorov, ktoré ovplyvňujú zraniteľnosť voči zneužívaniu kokaínu. Preskúmali sme tiež vplyv environmentálnych premenných na D₂ dostupnosť receptorov a to, či tieto účinky ovplyvnili zraniteľnosť voči posilneniu kokaínu. Predchádzajúca práca našej skupiny preukázala vzťah medzi D₂ dostupnosť receptorov a spoločenské postavenie u opíc, takže podriadené opice mali nižšiu D₂ hladiny receptorov ako dominantné opice (Grant et al. 1998). Ďalej sme posúdili, či D₂ dostupnosť receptora bola zvláštnosťou, ktorá predpovedala sociálnu hodnosť. Na tieto štúdie sme použili 20 experimentálne naivných a individuálne umiestnených samcov opíc cynomolgus. Po základnom skenovaní PET pomocou [¹⁸F] Vykonali sa FCP, opice sa umiestnili do sociálnych skupín po štyroch opiciach na pero a po troch mesiacoch sa znova skúmali pomocou [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). D₂ dostupnosť receptora nebola znakom prípadnej sociálnej hodnosti. Po troch mesiacoch sociálneho bývania sme zaznamenali rovnaký účinok, aký uviedol Grant et al. (1998) u opíc, ktoré žili spolu viac ako 3 roky - podriadené opice mali nižšiu D₂ dostupnosť receptorov v porovnaní s dominantnými opicami. Stalo sa to však opačným spôsobom, ako sme očakávali. Predpokladali sme, že dolná D₂ Hladiny receptorov u podriadených opíc v porovnaní s dominantnými opicami vznikli v dôsledku chronického sociálneho stresu, ktorý jednoznačne zažívajú podriadené opice (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984). Avšak, viac ako 20% rozdiel medzi dominantnými a podriadenými opicami v našej štúdii bol spôsobený významným zvýšiť v D₂ dostupnosť receptorov u dominantných opíc, zatiaľ čo podriadení sa v priemere nezmenili. Tieto zvýšenia D₂ opatrenia boli v rovnakom smere, ako sa uvádza v štúdiách na hlodavcoch preukazujúcich vplyv obohatenia životného prostredia na funkciu DA - vrátane zvýšeného D₂ hustoty receptorov (napr Americké kolky et al. 1993; rilke et al. 1995; Sála et al. 1998). Na základe týchto štúdií na hlodavcoch a na základe našich zistení existuje inverzný vzťah medzi D₂ Pokiaľ ide o dostupnosť receptorov a samopodávanie kokaínu, predpokladali sme, že podriadené opice si samy podajú viac kokaínu ako dominantné opice. Naša hypotéza sa potvrdila (Morgan et al. 2002). V skutočnosti kokaín nebol posilňovačom u dominantných opíc, keď sa hodnotil podľa harmonogramu zosilnenia FR 50 (pozri Nader & Czoty 2005 pre ďalšiu diskusiu).

Preskúmali sme aj ďalšie správanie, ktoré sme predpokladali, by mohli byť črtami premenných predpovedajúcimi spoločenské postavenie. V našej počiatočnej štúdii (Morgan et al. 2000), lokomotorická aktivita predpovedala prípadné spoločenské postavenie v tom, že prípadné podriadené opice mali vyššie lokomotorické skóre v porovnaní s prípadnými dominantnými opicami; Zaujímavé je, že to nebolo rozšírené na opice samíc (Riddick et al, predložené). Najnovšie sme rozšírili naše opatrenia o správanie, ktoré sa považuje za posudzujúce impulzivitu, v snahe rozšíriť novšiu prácu na hlodavcoch (napr. Hruškový mušt et al. 2005; Dalley et al. 2007). V skupine experimentálne naivných a individuálne umiestnených samíc opíc cynomolgus sme použili mieru novej reaktivity objektov na hodnotenie impulzivity u každého zvieraťa pred spoločenským umiestnením (Riddick et al, predložené). Opice, ktoré sa nakoniec stanú podriadenými, mali kratšiu latenciu na priblíženie sa k novému objektu v porovnaní s prípadnými dominantnými opicami. Kratšia latencia sa predpokladá, že predstavuje väčšiu impulzivitu. O tom, či sú impulzívnejšie opice tiež náchylnejšie na samopodávanie kokaínu, ako uvádza hlodavce Hruškový mušt et al. (2005) a Dalley et al. (2007) sa momentálne vyhodnocuje.

ii) Interakcie medzi organizmom a prostredím: časť 2

U našich sociálne umiestnených opíc sme rozšírili predchádzajúcu prácu v snahe ďalej vylepšiť náš homológny model ľudského stavu. Tieto experimenty sa primárne zameriavajú na meniace sa podmienky prostredia. Napríklad sme zistili, že ochranný účinok spojený s tým, že je dominantnou opicou, sa dá zmierniť neustálym vystavením kokaínu (Czoty et al. 2004). To znamená, že zatiaľ čo pri počiatočnom vystavení plánu FR 50 boli rozdiely v miere samo-administrácie (Morgan et al. 2002), opakovaná expozícia kokaínu počas jedného roka viedla k tomu, že sa kokaín stal zosilňovačom dominantných opíc (pozri napr. Obrázok 2a). Po niekoľkých mesiacoch až rokoch samostatného podávania kokaínu ani miera odpovede, ani D₂ dostupnosť receptorov bola rozdielna v dominantnom porovnaní s podriadenými opicami (Czoty et al. 2004). Ako je uvedené vyššie, jednoduché rozvrhy neposkytujú informácie týkajúce sa zosilnenia sily. Skúmali sme teda, či by existovali rozdiely medzi sociálnymi pozíciami v podmienkach, v ktorých bol kokaín k dispozícii v kontexte alternatívneho, nedrogového zosilňovača (Czoty et al. 2005). Zistili sme, že podriadené opice boli významne citlivejšie na zosilňujúce účinky kokaínu pomocou tohto postupu, takže si vybrali nižšiu dávku kokaínu oproti potravinám v porovnaní s dominantnými opicami (Obrázok 2b). Tieto zistenia poukazujú na niekoľko dôležitých aspektov interakcie organizmov a životného prostredia. Tieto údaje podporujú zistenia, že opatrenia na posilnenie sily poskytujú odlišné informácie týkajúce sa samoadministrácie kokaínu ako opatrenia na posilnenie účinkov. Tieto zistenia navyše naznačujú, že po rokoch života v týchto stabilných skupinách bol vplyv sociálneho kontextu stále zrejmý.

 

Obrázok 2

(a) Krivka závislosti odpovede na dávke kokaínu u dominantnej samčej opice (C-5386). Vyplnené kruhy (počiatočné) boli odobraté krátko po tom, čo sa spoločenská hierarchia stala stabilnou (prispôsobená z roku XNUMX) Morgan et al. 2002); otvorené kruhy sú znovu určená dávka-dávka kokaínu ...

Otázka, ktorá sa často kladie, je „čo sa zmení, ak sa dominantná opica stane podriadenou a dominantná opica sa stane dominantnou?“ Na vyriešenie tejto otázky sme usporiadali skupiny tak, aby jedno pero pozostávalo zo štyroch predtým dominantných (prvostupňových) opíc a ďalšie pero sa skladalo zo štyroch predtým podriadených (štvrtých) opíc. Ďalšie ohrady boli zložené zo stredných (druhých a tretích) opíc a experimentálne naivných opíc (Czoty et al, v príprave). Po troch mesiacoch sociálneho bývania v týchto nových podmienkach sa uskutočnili štúdie PET a samo-podávanie kokaínu sa skúmalo podľa súbežného harmonogramu posilňovania potravou ako alternatívou. Vzťah medzi novou sociálnou hodnosťou a D₂ dostupnosť receptora nebola zrejmá - to znamená, že novo dominantné opice nemali významne vyššie hladiny D₂ dostupnosť receptorov v porovnaní s novo podriadenými opicami. (Všimnite si, že niektoré z dominantných opíc boli predtým podriadené a niektoré z podriadených opíc boli kedysi dominantné.) Medzi opicami tiež neexistovali žiadne rozdiely vo výbere kokaínu. V ďalších štúdiách, pri ktorých sa použili iné opatrenia, vrátane reaktivity nových objektov, sa uvádza, že predchádzajúce hodnotenie bolo predikčnejšie ako súčasné hodnotenie. Existuje dlhá a rozsiahla literatúra o behaviorálnej a farmakologickej anamnéze ovplyvňujúcej správanie a účinky liekov (napr Barrett et al. 1989) a tieto štúdie rozširujú tieto zistenia o históriu sociálnych interakcií.

Ďalším príkladom interakcie medzi organizmom a prostredím je použitie opíc umiestnených v spoločenstve na skúmanie zmien sociálneho správania vyvolaných liekmi a následok týchto účinkov na následné podávanie kokaínu. Existuje rozsiahla literatúra o interakcii sociálneho postavenia s účinkami liekov u primátov (napr Smith & Byrd 1985; martin et al. 1990; hodnotené Miczek et al. 2004). Napríklad Miczek a jeho kolegovia (napr Miczek a Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) preukázali, že účinky alkoholu, amfetamínu alebo kokaínu môžu byť ovplyvnené sociálnym postavením a prostredím. V jednej štúdii (Winslow & Miczek 1985), nízke až stredné dávky alkoholu spôsobili zvýšenie agresivity dominantných opíc, ale žiadny vplyv na agresiu podriadených zvierat. Súčasné podávanie alkoholu a testosterónu podriadeným opiciam však viedlo k zvýšeniu agresivity. Crowley et al, (1974, 1992) skúmali účinky niekoľkých zneužívaných drog na spoločenské správanie makakov. Metamfetamín spôsobil výrazné zvýšenie lokomócie a stereotypov a pokles správania pri konzumácii potravy a agresie. U opíc s nízkym poradím viedli vysoké dávky metamfetamínu k takémuto výraznému zvýšeniu submisívneho správania, že sa zvýšila miera agresie smerovanej od (neliečených) dominantných opíc k zvieraťu liečenému liečivom. Zo všetkých štúdií skúmajúcich účinky drog na spoločenské správanie je tento výsledok jedným z mála opisov správania neliečených opíc. U našich opíc umiestnených v spoločenstve sme testovali hypotézu, že ak by zosilňujúce dávky kokaínu viedli k zvýšenej agresii a zmenám v sociálnom postavení, potom by sa frekvencia podania kokaínu u tejto opice zvýšila v ďalších experimentálnych reláciách.

Opice žili v stabilných sociálnych skupinách po troch a spoločenská hodnosť bola stanovená v každom pere, ako je opísané vyššie. V týchto štúdiách bol prístup k kokaínu povolený iba jednej opici v sociálnej skupine (fyziologický roztok, 0.01 - 0.1)mgkg^-1injekcie^-1) podľa rozpisu zosilnenia FR 50, zatiaľ čo zostávajúce opice v pere mali prístup k prezentácii potravín podľa rozvrhu FR 50; podmienky zostali v platnosti po päť po sebe nasledujúcich sedení. Po ukončení relácie sa opice vrátili do svojich sociálnych skupín a zaznamenali sa agonistické a submisívne správanie počas 15 rokov.min. Všetky opice (dominantné, stredné a podriadené) boli študované pri všetkých dávkach kokaínu. Sociálne interakcie neovplyvnili mieru odpovede ani príjem kokaínu u žiadnej opice. Zmeny v sociálnom správaní vyvolané kokaínom však záviseli od hodnosti opice. Bez ohľadu na to, ktorému zvieraťu v perách samo podával kokaín, opice prvej a druhej kategórie vykazovali zvýšenú agresiu; podriadená opica nikdy v priebehu štúdie nepreukázala žiadnu agresiu. Tieto údaje naznačujú, že spoločenské postavenie je najdôležitejším determinantom zmien v sociálnom správaní vyvolaných kokaínom. Jedným z možných dôvodov, že samospráva nie je citlivá na dôsledky sociálneho správania, je to, že prístup k kokaínu nebol naplánovaný približne do 24 hodín po sociálnej interakcii. Súčasné štúdie skúmajú následky zmien v sociálnom správaní vyvolané kokaínom na samopodávanie kokaínu, ktoré sú časom viac spojené.

Všetky experimentálne manipulácie opísané v tomto prehľade boli vykonané v súlade s Národnou radou pre výskum Pokyny pre starostlivosť o cicavce a ich použitie v neurovedeckom a behaviorálnom výskume a boli schválené Výborom pre starostlivosť o zvieratá a ich využitie na Wake Forest University. Obohatenie životného prostredia sa uskutočnilo tak, ako je uvedené vo Výbore pre starostlivosť o zvieratá a jeho využitie v programe Wake Forest University, ktorý nie je zameraný na primárne environmentálne obohatenie.

Ďakujeme KA Grantovi, LJ Porrino, RH Machovi, JR Kaplanovi a HD Gageovi za dlhoročnú spoluprácu a príspevky k tomuto výskumu a Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower a Nicholas Garrett za ich vynikajúcu technickú pomoc pri všetkých týchto činnostiach. výskumné projekty. Výskum z nášho laboratória a príprava tohto rukopisu boli čiastočne podporené grantmi NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 a DA 06634.

Jeden príspevok 17 na diskusné stretnutie Otázka "Neurobiológia závislosti: nové pohľady".

1. Appt SE Užitočnosť modelu opice na skúmanie úlohy sóje v zdraví postmenopauzálnych žien. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Vplyv teploty okolia na termodysreguláciu a farmakokinetiku indukovanú 3,4-metyléndioxymetamfetamínom (MDMA) u samcov opíc. Dispos Dispos. METABO. 2007; 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Behaviorálna a farmakologická anamnéza ako determinanty tolerancie a fenoménov senzibilizácie pri pôsobení liekov. In: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, redaktori. Psychoaktívne drogy. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. str. 181-219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopaminergná inervácia mozgovej kôry: neočakávané rozdiely medzi hlodavcami a primátmi. Trendy Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Vplyv obohatenia prostredia na amfetamínom stimulovanú lokomotorickú aktivitu, syntézu dopamínu a uvoľňovanie dopamínu. Neuropsychofarmakologie. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Akútna a chronická dopamínová dynamika v nehumánnom primátovom modeli rekreačného užívania kokaínu. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Súbežne dostupný zosilňovač nrugrug zabraňuje získaniu alebo zníženiu udržania správania zosilneného kokaínom. Psychopharmacology. 1989; 97: 23-29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Časový priebeh zmien v striatálnych dopamínových transportéroch a D₂ receptory so špecifickými jódovanými markermi na modeli Parkinsonovej choroby u potkanov. Synapse. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Ethanol, metamfetamín, pentobarbitál, morfín a opice. Arch. Gen. Psychiatry. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Cocaine, sociálne správanie a pitie alkoholu v opiciach. Závisí od alkoholu. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonergné oslabenie zosilňujúcich a neurochemických účinkov kokaínu v opiciach veveričiek. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Charakterizácia dopamínu D₁ a D₂ receptorová funkcia v sociálne umiestnených opiciach cynomolgus, ktoré si sami podávajú kokaín. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003 1752 - z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Posúdenie posilňovacej sily kokaínu v opiciach umiestnených v spoločenstve pomocou postupu výberu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Viazanie M, Nader MA Získanie kokaínu samoadministrácie nemení dopamín D₂ dostupnosť receptora alebo transportéra u opíc rhesus. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Dlhodobé podávanie kokaínu v programoch s pevným pomerom a harmonogramom druhého poriadku u opíc. Psychopharmacology. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006 0665 - z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Vplyv fázy menštruačného cyklu na dostupnosť dopamínových D2 receptorov v samice opíc cynomolgus. neuropsychofarmakologie (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA V príprave. Vplyv sociálnej reorganizácie na dopamín D₂ dostupnosť receptora a samopodanie kokaínu u spoločensky chovaných opíc cynomolgus.
18. Dalley JW, a kol. Receptory D2 / 3 Nucleus accumbens predpovedajú impulzivitu a zosilnenie kokaínu. Science. 2007; 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [Článok bez PMC] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Drogy zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptického dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988; 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [Článok bez PMC] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Prezentácia kokaínu závislá od reakcie v závislosti od reakcie: rozdiely v letálnych účinkoch lieku. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnológia a liečba návykových porúch. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040 00006, [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Vplyv sociálneho statusu na striatálny dopamín D₂ väzbové charakteristiky receptorov u opíc cynomolgus hodnotené pozitrónovou emisnou tomografiou. Synapsie. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Podobnosti v spôsobe užívania drog u zvierat a ľudí. V Pokroky v zneužívaní návykových látok, zv. 1 (ed. NK Mello), str. 1-90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Koncept ventrálneho striata u primátov. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Izolácia chovu u potkanov: pre- a postsynaptické zmeny v striatálnych dopaminergných systémoch. Pharmacol. Biochem. Behave. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Vplyv alternatívnych prísad na užívanie a zneužívanie kokaínu: stručný prehľad. Pharmacol. Biochem. Behave. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Funkčné zobrazovanie a neurochemické koreláty stimulačného podania u primátov. Psychopharmacology. 2002; 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Cyklickosť a dĺžka tehotenstva Macaca fascicularis, Primátov. 1972; 13: 327-330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Spojenia dopaminergného systému so striatom u potkanov a primátov: analýza s ohľadom na funkčné a kompartmentálne usporiadanie striata. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Výberový postup pre látky na posilnenie liečiv: kokaín a metylfenidát u opice makaka. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Sociálny stav, životné prostredie a ateroskleróza u opíc cynomolgus. Arterosclerosis. 1982, 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Rozvrhy intramuskulárnej injekcie kokaínu druhého rádu u opice veveričky: porovnanie s prezentáciou potravy a účinkami d-amfetamínu a promazínu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Francúzsko JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA. Zvyšujúca sa účinnosť psychostimulantov u opíc rhesus: úloha farmakokinetiky a farmakodynamiky. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Rozdiely v pohlaví v zraniteľnosti voči samodávaniu drog. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biologický základ rozdielov medzi pohlaviami pri zneužívaní drog: predklinické a klinické štúdie. Psychopharmacology. 2002; 164: 121 až 137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Cocaine mení mozgový metabolizmus vo ventrálnom striatu a limbickej kôre opíc. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH, a kol. ¹⁸Rádioligandy označené značkou F na štúdium dopamínu D₂ receptor s pozitrónovou emisnou tomografiou. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Vplyvy dominantného postavenia na zvýšenie agresivity vyvolané d-amfetamínom. Pharmacol. Biochem. Behave. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D., a kol. Závislosť od kokaínu a D₂ dostupnosť receptorov vo funkčných subdivíziách striata: vzťah k správaniu sa pri vyhľadávaní kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gold LH d-amfetamín v opiciach veveričky rôzneho sociálneho statusu: účinky na spoločenské a agonistické správanie, pohyb a stereotypy. Psychopharmacology. 1983; 81: 183-190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Etologická analýza účinku amfetamínu na spoločenské správanie opíc veveričiek (saimiri sciureus) In: Miczek KA, redaktor. Etofarmakológia: modely neuropsychiatrických primátov u primátov. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. 137 - 155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetamíny: agresívne a sociálne správanie. V Farmakológia a toxikológia amfetamínu a príbuzných značkových liekov (eds K. Asghar & E. De Souza). Výskumná monografia NIDA, č. 94, s. 68–100. Washington, DC: Úrad vlády USA pre tlač.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Porucha sociálneho správania primátov d-amfetamínom a kokaínom: rozdielny antagonizmus antipsychotík. Psychopharmacology. 1982; 76: 163-171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Agresia a porážka: pretrvávajúce účinky na samoaplikáciu kokaínu a génovú expresiu v peptidergických a aminergických mezokortikolimbických obvodoch. Neurosci. Biobehav. 2004; 27: 787 - 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Park ihiel. Časopis Život, 5 marec.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Zvýšená impulzivita u osôb závislých od kokaínu, nezávislých od antisociálnej poruchy osobnosti a agresie. Závisí od alkoholu. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Prediktori sociálneho postavenia opíc cynomolgus (Macaca fascicularis) po vytvorení skupiny. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, a kol. Sociálna dominancia opíc: dopamín D₂ receptory a vlastné podávanie kokaínu. Nat. Neurosci. 2002, 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, a kol. Sexuálne rozdiely v uvoľňovaní striatálneho dopamínu u zdravých dospelých. Biol. Psychiatrami. 2006; 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET zobrazovanie dopamínu D₂ receptory u opíc: genetická predispozícia vs. modulácia prostredia. Am. J. Psychiatria. 2005; 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Zobrazovanie mozgu u primátov (nehumánnych): vhľad do drogovej závislosti. Ilari. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Účinky zvýšenia rozsahu alternatívneho zosilňovača na výber liečiva v postupe výberu pri diskrétnych pokusoch. Psychopharmacology. 1991; 105: 169-174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Účinky zvyšujúcej sa požiadavky na odpoveď na výber medzi kokaínom a jedlom u opíc rhesus. Psychopharmacology. 1992; 108: 295-300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Účinky samokontakcie kokaínu na striatálne dopamínové systémy u opíc rhesus: počiatočná a chronická expozícia. Neuropsychofarmakologie. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET zobrazovanie dopamínu D₂ receptory počas chronického samopodávania kokaínu opiciam. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. Štúdia PET u D.₂ hustota dopamínového receptora v rôznych fázach menštruačného cyklu. Psychiatry Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Anticravingové lieky na prevenciu relapsu: možná nová trieda psychoaktívnych liekov. Am. J. Psychiatria. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Drogová závislosť a zneužívanie drog. In: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, redaktori. Goodman a Gilman je farmakologický základ terapeutík. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. s. 607–627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, nemecký JP, Madden GJ, impulsivita Carroll ME (diskontná diskontovanie) ako prediktor akvizície IV kokaínovej samo-aplikácie u samíc potkanov. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktory, ktoré predpovedajú individuálnu zraniteľnosť voči samofinancovaniu amfetamínom. Science. 1989; 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Predložená. Behaviorálne a neurobiologické charakteristiky ovplyvňujúce tvorbu sociálnej hierarchie u opíc cynomolgus. [Článok bez PMC] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Vplyvy podmienok ustajnenia a príjmu etanolu na väzbové vlastnosti D₂, 5-HT_1Aa benzodiazepínové receptory potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Receptory Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Kokaínové receptory na dopamínových transportéroch súvisia so samoaplikáciou kokaínu. Science. 1987; 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Samostatné podávanie analógov kokaínu potkanom. Psychopharmacology. 1999; 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Správa o zneužívaní návykových látok a duševnom zdraví 2006 Výsledky národného prieskumu o užívaní drog a zdraví v roku 2005: národné zistenia Séria NSDUH H-30, publikácia DHHS č. SMA 06-4194. Rockville, MD: Úrad aplikovaných štúdií, SAMHSA.
66. Farmakokinetika kokaínu Sandberg JA, Olsen GD kokaínu u gravidných morčiat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV Schizofrénia, pohlavie a vplyv. Môcť. J. Psychiatria. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Účinky sociálnych faktorov na hmotnosť nadobličiek a súvisiacu fyziológiu Macaca fascicularis, Physiol. Behave. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Molekulárna neurobiológia dopaminergných receptorov. Int. Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-amfetamín vyvolané zmeny v modeloch sociálnej interakcie. Pharmacol. Biochem. Behave. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Rozdiely v sexe a menštruačnom cykle v subjektívnych účinkoch fajčeného kokaínu na ľudí. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, kadet JL, Goldberg SR Neuroadaptácie v dopaminergickom systéme po aktívnom samopodávaní, ale nie po pasívnom podaní metamfetamínu. Eur. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menštruačná fáza a reakcia na zneužívanie drog u ľudí. Závisí od alkoholu. 2006; 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, a kol. Účinky chronického zneužívania kokaínu na postsynaptické dopamínové receptory. Am. J. Psychiatria. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Znížený dopamín D₂ dostupnosť receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u osôb užívajúcich kokaín. Synapsie. 1993, 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, a kol. Blokáda striatálnych dopamínových transportérov intravenóznym metylfenidátom nie je dostatočná na vyvolanie samo-hlásení o „vysokej“ J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamine D₁ a D₂ selektivita receptorov fenylbenzazepínov v strakách opíc rhesus. Eur. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Hodnota nehumánnych primátov vo výskume zneužívania drog. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. WHO. Svetová zdravotnícka organizácia; Ženeva, Švajčiarsko: 2004. Neuroveda o užívaní psychoaktívnych látok a závislosti.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Účinky menštruačného cyklu na funkciu hypotalamického receptora dopamínu u žien s anamnézou puerperálnej bipolárnej poruchy. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Sociálne postavenie ako determinant účinkov alkoholu na agresívne správanie opíc veveričiek (saimiri sciureusPsychofarmakológia. 1985; 85: 167 až 172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, a kol. In vivo meranie dopamínových receptorov v ľudskom mozgu pozitrónovou emisnou tomografiou. Vek a pohlavné rozdiely. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiológia zneužívania kokaínu. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Experimentálne hodnotenie zosilňujúcich účinkov liekov. In: Adler MW, Cowan A, redaktori. Testovanie a hodnotenie zneužívania drog. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. s. 165 - 192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Naznačujú vertikálne posuny v pomere dávka-odozva-pomery v procedúrach operatívneho kondicionovania „senzibilizáciu“ na „drogovú závislosť“? Psychopharmacology. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]