Žiadosť o rozpočet: výdavky na dopamín a energiu, zosúladenie odmien a zdrojov (2012)

úvod

Myšlienka, že primárnou funkciou dopamínu je sprostredkovanie odmeny, je všadeprítomná. Hoci spory oplývajú presne ako dopamín môže prispievať k odmeňovaniu - alebo aj ak áno (Cannon a Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto a kol., 2007; Robbins a Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Redgrave a kol., 2008), odmena ako organizačná metafora za funkciu dopamínu je tak všadeprítomná, že sa s ňou často zaobchádza ako so skutočnosťou, čo je trend zvlášť výrazný v literatúre o obezite a kŕmení, kde sa dopamínový midbrain efektívne rovná odmene (napr. Kenny, 2010; Volkow a kol., 2010; Avena a Bocarsly, 2011; Berthoud a kol., 2011). Desaťročia výskumu však jednoznačne dokumentujú jasnú úlohu dopamínu v modulačnej aktivite, čo najlepšie ilustrujú psychostimulačné vlastnosti liekov, ktoré zvyšujú signalizáciu dopamínu. Salamone a jeho kolegovia už dlho tvrdia, že primárnym účinkom dopamínu je regulácia činnosti zameranej na námahu, ktorá umožňuje zvieraťu prekonať náklady na reakciu spojené s vykonávaním hodnotných stimulov (Salamone, 2009, 2011). Nedávno genetické štúdie skúmajúce potenciálne gény, ktoré regulujú dobrovoľnú aktivitu, poukázali na gény súvisiace s dopamínom, pričom niektorí autori naznačujú, že dopamín môže predstavovať „konečnú spoločnú cestu“ pri kontrole dobrovoľnej činnosti (Leamy a kol., 2008; Kelly a kol., 2010; Knab a Lightfoot, 2010; Mathes a kol., 2010; Garland a kol., 2011). Napriek presvedčivým a podstatným údajom naznačujúcim, že dopamín hrá kľúčovú úlohu pri výdajoch energie, je tento pohľad na dopamín zatienený perspektívou odmeňovania. Napríklad v mnohých dokumentoch diskutujúcich o dopamíne a obezite (Geiger a kol., 2009; Berridge a kol., 2010; Kenny, 2010; Berthoud a kol., 2011), o úlohe dopamínu vo výdaji energie sa ani neuvažuje, a to napriek tomu, že výdaj energie predstavuje koncepčne polovicu rovnice energetickej bilancie.

Doteraz žiadny presvedčivý rámec neintegroval tieto dve odlišné oblasti dopamínových účinkov a domnelej funkcie, všeobecne uznávanej funkcie odmeňovania a menej výrazných, ale rovnako preukázateľných účinkov dopamínu na aktivitu a energetické výdavky. Zrejmé dopaminergné účinky na aktivitu sú často zarámované ako výsledok procesov odmeňovania. Napríklad úloha dopamínu pri modulácii dobrovoľného chodu kolesa u hlodavcov bola navrhnutá tak, aby vyplynula z dopaminergnej modulácie odmien a zosilnenia spojeného s behom kolesa (Garland a kol., 2011; Roberts a kol., 2011; Yang a kol., 2012). Tu sa rozvíja hypotéza, v ktorej je primárnou funkciou dopamínu regulovať energetický výdaj. Konkrétne tvrdíme, že dopamín slúži ako rozhranie medzi vnútorným a vonkajším prostredím, ktoré vyrovnáva výdavky na energiu v správaní s prevládajúcou environmentálnou energetickou ekonomikou. Navrhujeme, aby dopamín reguloval energetické výdavky v dvoch rozmeroch: (1) ako veľa energia, ktorá sa má vynaložiť (os úspory) a (2), ako rozložiť alebo alokovať energiu na rôzne činnosti (os skúmania a využívania uvedená nižšie). Z tohto pohľadu, účinky spojené s odmenou dopamínu vznikajú sekundárne a v službách adaptívneho riadenia výdaja energie. Sme hlboko zaviazaní Salamoneho elegantnej práci a tvrdému zameraniu na úlohu dopamínu v regulácii úsilia a jeho pretrvávajúcej kritike hypotézy o odmene dopamínu. Predložená hypotéza predstavuje integráciu a rozšírenie jeho základných poznatkov do širšej hypotézy, v ktorej dopamín adaptívne reguluje úsilie i odmenu - s mierkou dopadu doterajšej histórie odmien na súčasné správanie - s ohľadom na dostupnosť energie v prostredí.

Skúmanie dopamínu v adaptívnom semipuralizistickom kontexte

Ďalej najskôr preskúmame nedávne štúdie z nášho laboratória, ktoré spochybňujú prvenstvo odmeny v dopaminergnej modulácii správania a zdôrazňujú jeho úlohu pri výdajoch energie. Následne vypracujeme hypotézu o dopamínovej funkcii z ekonomického hľadiska energetiky, pričom preskúmame relevantnú literatúru. Na záver uvedieme túto hypotézu pri skúmaní úlohy dopamínu v obezite. Pojem „odmena“ je v literatúre bohužiaľ zneužívaný, ako zdôraznili iní (Cannon, 2004; Salamone a kol., 2005; Salamone, 2006; Yin a kol., 2008). Slovo sa používa najmä nepresne a nejednoznačne na zachytenie rôznych konceptov, vrátane afektívnych reakcií (ako je napríklad niečo, čo sa mi páči), posilnenia (výsledok, ktorý zvyšuje pravdepodobnosť opakovania predchádzajúceho správania), stimulov, ktoré spĺňajú chutnú potrebu (napr. jedlo) a tak ďalej. V prvej časti tohto prehľadu používame (nesprávne) tento pojem široko, podobne ako v literatúre, ako zastrešujúci pojem, ktorý spája a zachytáva témy, ktoré prechádzajú literatúrou, napriek rôznym teoretickým rozdielom medzi rôznymi myšlienkami. Následne definujeme odmenu presnejšie, keď rozvíjame našu hypotézu.

Zvýšený dopamín: znížená väzba na odmenu

Odhaduje sa, že perspektíva dopamínu je odmena dopamín zvyšuje vplyv odmeny na správanie, Empiricky je to podporené nespočetnými štúdiami, ktoré ukazujú, že zvýšenie dopamínu zvyšuje úsilie, ktoré zviera vynakladá na odmenu, zatiaľ čo zníženie dopamínu znižuje úsilie (Wise a kol., 1978; Taylor a Robbins, 1986; Aberman a kol., 1998; Peciña a kol., 2003; Kelley, 2004; Cagniard a kol., 2006a,b; Phillips a kol., 2007; Salamone, 2009, 2011). Tieto kumulatívne údaje viedli mnohých vyšetrovateľov k záveru, že dopamín zvyšuje buď samotnú odmenu alebo stimul spojený so stimulmi súvisiacimi s odmenou. Citlivosť na náklady spojené so získaním odmeny sa môže tiež znížiť zvýšeným dopamínom (Phillips a kol., 2007; Salamone, 2011). Z týchto štúdií sa často vyvodzuje, aj keď ich autori neústupne nesúhlasia s takýmito interpretáciami (napr. Salamone), je to, že dopamín moduluje vzťah medzi odmenou a správaním takým spôsobom, že dopamín zvyšuje mieru, do akej odmena ovplyvňuje výber správania. Salamone napríklad tvrdí, že dopamín nemoduluje odmenu vôbec; ukazuje, že dopamín uľahčuje úsilie. Snahe zvierat o odmenu teda bránia náklady na reakciu menej. Mnohí to interpretovali tak, že zvyšujú vplyv odmeny na výber správania nie zmenou samotnej odmeny, ale zmenou faktora - náklady na odpoveď - ktorý zvyčajne obmedzuje snahu o odmenu.

Aby sme preskúmali, ako zvýšená dopamín mení adaptáciu na semi-naturalistické prostredie, opýtali sme sa, či opakovane pozorované zvýšenie motivácie k odmeňovaniu bude mať za následok zníženú flexibilitu správania (Beeler a kol., 2010). Na testovanie sme použili paradigmu domácej klietky, kde myši žili v operačne vybavených domácich klietkach a všetko ich jedlo sa získalo stlačením páčky 24 / 7. Neboli použité žiadne potravinové obmedzenia a myši sa nechali úplne samoregulovať svoju spotrebu. Dve páky poskytli jedlo, kde jedna bola vždy „lacná“ a vyžadovala nízky počet lisov na pelety (FR20), zatiaľ čo druhá bola vždy „drahá“ a vyžadovala väčší počet lisov, ktoré sa zvyšovali v priebehu experimentu (FR40 – FR200) , Ktorá páka sa však náhodne zapínala každých 20 – 40 min. Aby sa dosiahol maximálny výnos z vynaloženého úsilia, myši museli monitorovať priebežnú spätnú väzbu na odmenu a pravidelne prepínať páky, aby získali pelety s najnižšou cenou. Testovali sme myši divokého typu C57BL / 6 (kontrolné) a knock-down transportéry dopamínového transportéra (DATkd), ktoré majú zvýšenú hladinu extracelulárneho dopamínu a zvýšenú tonickú dopamínovú aktivitu pri vypaľovaní (Zhuang a kol., 2001; Cagniard a kol., 2006b).

Zistili sme, že myši so zvýšeným dopamínom (DATkd) tlačili na páku s vysokými nákladmi podstatne viac ako myši divého typu, čo je v súlade s predchádzajúcou literatúrou, ktorá ukazuje, že dopamín zvyšuje úsilie o odmenu. V tomto prípade však zvýšené úsilie nezvýšilo odmenu, iba sumu vynaloženú na túto odmenu. Podrobná analýza údajov ukazuje, že DATkd neboli citlivé na prepínače medzi pákami ani nevedeli, pretože ich správanie pri prepínaní bolo v podstate totožné. Rozdiel vznikol počas stabilných období medzi pákovými spínačmi, kde myši DATkd rozdelili svoje úsilie rovnomerne na obidve páky, zatiaľ čo myši divého typu prednostne stlačili lacnú páku. Aby sme lepšie porozumeli stratégii, ktorá je základom správania DATkd, prispôsobíme údaje do modelu časovo diferenčného učenia (TD) (Sutton a Barto, 1998). V týchto modeloch existujú dva kľúčové parametre: miera učenia, ktorá riadi mieru, v ktorej sú nové informácie o odmeňovaní začlenené do (a mizne z) hodnoty stlačenia páky a „inverzná teplota“, ktorá riadi mieru, do akej táto hodnota ovplyvňuje výber správania. Posledne uvedený parameter sa často nazýva parameter exploit-exploit ako väčší sklon k výsledku vo využívaní učenia, zatiaľ čo znížený sklon umožňuje väčšie skúmanie (Sutton a Barto, 1998; Daw a kol., 2006). Zistili sme, že medzi genotypmi nie sú žiadne rozdiely, pokiaľ ide o rýchlosť učenia, čo je v súlade s nedostatkom rozdielov pri učení pozorovaných okolo prepínačov, ale že DATkd vykazovali zníženú inverznú teplotu. To znamená, že tam bol znížený spojenie medzi históriou odmeňovania a výberom ich správania. Na prvý pohľad sa to javí paradoxne. Aj keď myši DATkd pracovali ťažšie na získaní odmeny, čo je v súlade s desaťročiami literatúry, nezdá sa však, že by to bolo dôsledkom toho, že by odmena za väčšiu kontrolu nad ich správaním. Naopak, znížila sa väzba medzi odmenou a výberom správania. Namiesto odmeňovania, ktoré malo väčší vplyv na ich správanie, to malo menej, Zvýšený dopamín za týchto podmienok vyústil skôr do zníženého ako zvýšeného vykorisťovania. Je zaujímavé, že Salamone a kol. (Salamone a kol., 2001) preukázali, že potkany s depléciou dopamínu v jadre accumbens sú viac v závislosti od nedávnej odmeny prekonať náklady na reakciu, čo naznačuje konverzáciu pri zníženom dopamíne, an vzrástol spojenie medzi históriou odmeňovania a výberom.

Zvýšený dopamín: modulácia úsilia bez zvýšenej spotreby

Ďalšou myšlienkou implicitnou v perspektíve odmeňovania dopamínu je, že dopamín tým, že zvyšuje mieru ovplyvňovania správania pri odmeňovaní, reguluje stupeň, v akom bude zviera vykonávať odmenu; to znamená, že dopamín sprostredkuje „túžbu“: viac dopamínu, viac túžby, viac prenasledovania (Robinson a Berridge, 1993; Leyton a kol., 2002; Volkow a kol., 2002; Tindell a kol., 2005; Berridge a kol., 2010). Tento účinok dopamínu je ústredným bodom mnohých teórií závislosti (Robinson a Berridge, 2001; Koob a Volkow, 2010) a novšie teórie dopamínu a obezity (Volkow a Wise, 2005; Finlayson a kol., 2007; Zheng a kol., 2009; Berridge a kol., 2010; Volkow a kol., 2010; Avena a Bocarsly, 2011; Berthoud a kol., 2011). V inej nedávnej štúdii o domácich klietkach (Beeler a kol., 2012a), opýtali sme sa, či by toto zvýšené „chcieť“ mohlo byť v rôznych podmienkach prostredia prispôsobivé. Aby sme to mohli otestovať, opäť sme umiestnili myši do domácich klietok vybavených funkčnými pákami, kde si všetko jedlo získali stlačením páky, opäť bez výslovného obmedzenia potravy. V tejto paradigme poskytla iba jedna páka jedlo a dopyt po práci sa zvyšoval každých 3 dní počas experimentov, počnúc FR5 a končiac FR250. Takto sa získa krivka dopytu, ktorá ukazuje, do akej miery myši prispôsobujú svoju dennú spotrebu aktuálnym nákladom na pelety. Za predpokladu, že dopamín zvyšuje hodnotu odmeny a / alebo znižuje citlivosť na náklady, očakávali by sme, že DATkd myši so zvýšeným dopamínom by sa v tomto paradigme lepšie hodili a pokračovali v lisovaní viac pri vyšších nákladoch ako myši divého typu. Aj keď DATkd vykazovali mierne zvýšené lisovanie pri vyšších nákladoch, celkovo vykazovali rovnaké prispôsobenie sa zvyšujúcim sa nákladom ako myši divokého typu, pričom v experimente sa nepozorovali žiadne rozdiely v zmenách telesnej hmotnosti alebo prežití. Navyše, keď boli údaje vhodné pre model pružnosti dopytu (Hursh a Silberberg, 2008), nebol rozdiel medzi genotypmi v elasticite. Kam teda dopadol dopamín na úsilie a odmenu?

Analýza individuálnych údajov o jedle (tj počet, trvanie a veľkosť jedla) naznačuje veľký genotypový efekt, keď myši DATkd jedli väčší ale menej jedlá. To znamená, že hoci dopamín významne nezmenil svoju celkovú spotrebu, zmenil to spôsob prípravy jedla - spôsob, akým dočasne rozdelili svoje úsilie a spotrebu. Tieto údaje naznačujú, že zvyšujúce sa náklady vyvolali stav nedostatku, ktorý využíval homeostatické ochranné mechanizmy v divokom type aj v DATkd. Aby sme sa vyhli tomuto umelému stavu nedostatku, uskutočnili sme štúdiu progresívneho pomeru domácej klietky, kde sa zvyšujúce sa náklady vyskytujú v rámci každého jedla alebo záchvatu lisovania, keď sa cena každej následnej pelety zvyšuje o 2. Po ukončení všetkých stláčaní 30u sa pomer vynuluje. Týmto spôsobom mohli myši presunúť svoje úsilie na väčšie, nákladnejšie jedlá alebo menšie, lacnejšie a častejšie jedlá bez toho, aby obetovali celkovú spotrebu. V tejto štúdii sme nepozorovali žiadne významné zmeny telesnej hmotnosti medzi skupinami a žiadny významný rozdiel v celkovej spotrebe. Myši DATkd však opäť jedli väčšie jedlá a vykazovali vyšší bod prerušenia v rámci jednotlivých záchvatov, čo je v súlade s predchádzajúcou literatúrou, ktorá ukazuje, že zvýšený dopamín zvyšuje bod prerušenia v paradigme progresívneho pomeru. Ako je však uvedené vyššie, toto väčšie úsilie bolo vyvážené menej častými jedlami, takže celková spotreba sa nelíšila. Z týchto štúdií vyvodzujeme dva dôležité závery. Po prvé, zdá sa, že účinky dopamínu na sledovanie potravy, prinajmenšom v tomto paradigme, zostávajú pod homeostatickou kontrolou. Po druhé, zdá sa, že dopamín nemení „túžbu“ alebo celkové sledovanie potravín v globálnom zmysle, ale zdá sa, že moduluje úsilie vynaložené v časovo lokálnych epizódach sledovania cieľov. Stručne povedané, zdá sa, že dopamín ovplyvnil spôsob energie a úsilia distribuované namiesto zvyšovania motivácie k chuti sama o sebe.

Pozorujeme tu, že zvýšený dopamín nespôsobuje nepružnosť dopytu; to znamená, celkový Hyperdopaminergné myši prispôsobujú svoju spotrebu nákladom na reakciu podobne ako u divého typu. Na prvý pohľad sa zdá byť v rozpore s mnohými štúdiami, ktoré naznačujú, že stimulácia alebo brzdenie prenosu dopamínu môže zvýšiť alebo znížiť reakciu založenú na úsilí (napr. Aberman a Salamone, 1999; Bardgett a kol., 2009; Salamone a kol., 2009b), pravdepodobne ovplyvňujúcich elasticitu v reakcii na náklady. Avšak pozorujeme rovnaký jav pozorovaný v týchto štúdiách: dopamín uľahčuje väčšie úsilie počas a záchvat snahy o jedlo, o čom svedčia väčšie jedlá a vyššie body prerušenia. Pozorujeme však aj to, ktoré štúdie založené na reláciách nemôžu - že tieto rozdiely v úsilí, z ktorých by sme mohli odvodiť zmeny v elasticite, nie sú nevyhnutne sprevádzané zmenami v celkovej spotrebe a dopyte. Tieto väčšie jedlá sú kompenzované menším počtom jedál, čo vedie k celkovo podobnej elasticite v reakcii na zvyšujúce sa náklady. To, že zvýšený dopamín v týchto štúdiách nespôsobil nepružnosť, neznamená, že dopamín nikdy nemoduluje elasticitu, len to, že vzťah medzi dopamínom, úsilím a dopytom môže byť komplexnejší, ako sa predtým ocenilo.

Zvýšený dopamín: nezosilňuje hedonickú hodnotu ani nezmení výber správania

Ďalšou myšlienkou implikovanou v hypotéze dopamínu a odmeny je to dopamín zvyšuje prenasledovanie prednostné potraviny (Salamone a kol., 1991; Cousins ​​a kol., 1993; Salamone, 1994; Lowe a Levine, 2005; Zheng a kol., 2009; Berridge a kol., 2010; Kenny, 2010; Volkow a kol., 2010), kde „preferované“ je zvyčajne definované ako chutné, hedonicky obohacujúce potraviny: veci, ktoré dobre chutia. Z hľadiska stimulačnej dôležitosti zvyšuje dopamín väčšiu motiváciu spojenú s preferovanými potravinami. Proti tomu argumentujú Salamone a kol. (Salamone a kol., 1991; Salamone, 1994) preukázali, že v podmienkach voľného kŕmenia sa preferencia nemení zmenami vo funkcii dopamínu; to znamená, že dopamín nezvyšuje motiváciu alebo nemení preferenciu potravín, ak nie sú k dispozícii žiadne (alebo nízke) pracovné požiadavky. Vo svojich štúdiách však pri získavaní preferovaného jedla is spojený s nákladmi na odozvu, dopamín zvyšuje úsilie, ktoré bude zviera vyvíjať, a tým mení zviera výber správania v prospech väčšieho hľadania preferovaného jedla (Salamone, 1994; Salamone a kol., 1994), z čoho často vyplýva, že zvýšenie dopamínu by zvýšilo snahu o preferovanú potravu v naturálnom prostredí, ktoré je súčasťou potravy, znížením citlivosti na súvisiace náklady.

V nedávnej sérii štúdií (Beeler a kol., 2012b), skúmali sme relatívny príspevok výživových a hedonických látok alebo chuti, hodnoty k spotrebe, preferenciám a posilňovaniu a opýtali sme sa, ako ich môže zvýšiť zvýšený dopamín. Na testovanie hodnoty chuti sme sami použili sladidlá bez obsahu kalórií (sukralózu aj sacharín). Na testovanie samotnej výživovej hodnoty sme použili knock-out myši trpm5, ktorým chýba receptor sladkej chuti a nemajú chuť sladkú (Damak a kol., 2006; de Araujo a kol., 2008), čo nám umožňuje posúdiť vplyv výživy iba. V obidvoch prípadoch sme použili myši s a bez knock-down v dopamínovom transportéri na testovanie účinkov zvýšeného dopamínu. V literatúre sa uvádza, že zvýšená hladina dopamínu by ovplyvnila viac hedonicky prospešných potravín. Z toho by sme mohli predpovedať, že zvýšený dopamín by prednostne ovplyvňoval hedoniku pred výživovou hodnotou. Najprv sme zistili, že hoci hedonická aj nutričná hodnota vyvolala zvýšenú spotrebu a preferencie, hedonická hodnota oddelená od nutričnej hodnoty bola slabým zosilňovačom. To znamená, že myši konzumujú sladké roztoky bez obsahu kalórií a uprednostňujú ich pred vodou, ale sladkej chuti pri nedostatku kalórií chýbala schopnosť indukovať kondicionovanie v teste kondicionovania dvoch fliaš. Okrem toho v teste progresívneho pomeru indukovala sacharóza zvýšenú odozvu počas relácií. Naproti tomu sladidlá bez obsahu kalórií vyvolali oveľa menej reakcií, ktoré sa v priebehu relácií skutočne znížili, pripomínajúce tzv. Mimikry vyhynutia (Wise a kol., 1978). Berridge a Robinson (Robinson a Berridge, 1993) slávne opísali disociáciu medzi „túžbou“ a „túžbou“ v závislosti, kde sa u narkomanov vyvíja „túžba“ po drogách bez „túžby“; to znamená, že stimulačné riadenie nutkavého hľadania drog je nezávislé od jeho hedonických dôsledkov. Tieto údaje svedčia o komplementárnom disociácii „páčenia“ bez „túžby“, pri ktorých je možné zažiť pozitívnu hedonickú reakciu bez toho, aby sa vyvinuli asociačné stimuly, ktoré by v budúcnosti viedli k nutkavému hľadaniu tejto skúsenosti (Beeler a kol., 2012b).

Na rozdiel od očakávania zvýšený dopamín významne nezmenil motiváciu pre hedonickú sladkú chuť samotnú, ale zvýšil úsilie pre kombinovanú chuť / výživu, ako aj pre samotnú výživu. Predchádzajúce štúdie o uvoľňovaní dopamínu ukázali, že dopamín sa uvoľňuje ako reakcia na chuť samotnú (napr. Pomocou intraorálnej kanylácie na stimuláciu chuti bez postingestívnych účinkov) (Mark et al., 1991; Hajnal a kol., 2004; Norgren a kol., 2006; de Araujo a kol., 2008; Wheeler a kol., 2011). Prečo sme teda pozorovali znížené zosilnenie sladkej chuti bez výživy? Uskutočnili sme voltametrickú štúdiu, v ktorej boli potkany vopred vystavené sacharózovým aj sacharínovým peletám, z ktorých každá mala identifikovanú príchuť, aby im poskytla príležitosť rozlíšiť a dozvedieť sa o ich relatívnej výživovej hodnote (Beeler a kol., 2012b). Potom sme merali vyvolané uvoľňovanie dopamínu v reakcii na sacharózu alebo sacharín. Potkany vybrali a skonzumovali oba typy peliet rovnako; avšak keď sme merali vyvolané uvoľňovanie dopamínu, reakcia na sacharín bola v porovnaní so sacharózou veľmi oslabená. V následnej štúdii sa pozorovalo rovnaké oslabenie vyvolaného dopamínu v reakcii na narážky, ktoré predpovedajú buď sacharózu alebo sacharín (McCutcheon a kol., 2012). Oslabená reakcia dopamínu na chuť bez obsahu kalórií je v súlade so zníženou odpoveďou a zjavnou extikciou napodobeninou pozorovanou v štúdiách správania s myšami. Stručne povedané, tieto štúdie ukazujú, že zvýšenie dopamínu, aj keď zvyšuje úsilie a mení distribúciu energetických výdavkov (tj stravovacie návyky), nezmenilo spotrebu ani preferencie a nezvýšilo „túžbu“ po hedonicky hodnotných potravinách bez výživy. ,

V konvenčnej úlohe súbežného výberu (Salamone, 1994) zviera má na výber medzi páčkovým stlačením pre preferované jedlo alebo jedením voľne dostupného štandardného krmiva počas jednej hodiny. Salamone a jeho kolegovia ukázali, že dopamín zvyšuje pomer uprednostňovaného jedla k bežnej konzumovanej potrave; to znamená, že dopamín posúva voľby správania tak, aby uprednostňoval nákladnejšiu, ale uprednostňovanú možnosť. Mnohí z tejto práce usudzujú, že dopamín zvýši hľadanie preferovaných potravín. Túto inferenciu sme testovali uskutočňovaním experimentov s simultánnym výberom progresívneho pomeru v domácej klietke, kde myši mohli tlačiť na preferované jedlo (PR2), buď bez obsahu kalórií alebo sacharózy, alebo jesť voľne dostupné krmivo. V tejto poloprirodzenej paradigme zvýšený dopamín, ako sa uvádza v štúdiách progresívneho pomeru dopytu a domácej klietky vyššie, posunul rozdelenie úsilia smerom k vyšším energetickým výdajom (tj dlhšie záchvaty tlaku, väčší bod zlomu, ale menej celkových záchvatov). Napriek väčšiemu úsiliu však zvýšený dopamín nezmenil svoju voľbu správania, čo sa odráža v pomere uprednostňovaného jedla k štandardnej strave. Salamone tvrdil, že zvýšené úsilie o preferované jedlo pozorované v paradigme súbežného výberu odráža zmeny citlivosti na náklady na reakciu a nezmenené preferencie (Salamone a kol., 2007). Tieto údaje potvrdzujú a rozširujú tento argument falšovaním záveru, že zvýšené úsilie pozorované v paradigme súbežného výberu zvýši výkon odmeňovania. V semi-naturalistickom prostredí pozorujeme rovnaké zvýšené úsilie smerom k preferovanému jedlu, ktoré pozoruje Salamone, ale to nezmení spotrebu, preferencie alebo výber správania, ale odráža rôzne stratégie energetických výdavkov.

Integrácia energetického manažmentu s odmeňovaním a správaním

Tieto zistenia je ťažké vysvetliť iba z hľadiska súčasných teórií dopamínu a odmeny. (1) Namiesto zvyšovania vplyvu odmeny na správanie pozorujeme zníženú väzbu medzi históriou odmeňovania a výberom, čo naznačuje, že dopamín vyvoláva väčšie skúmanie; to znamená, menej ovplyvňovanie výberu odmenou. (2) Zdá sa, že dopamín, skôr ako nadradené homeostatické mechanizmy a podporujúce nadmernú spotrebu, pracuje v rámci obmedzení homeostatickej regulácie a mení rozdelenie úsilia pri hľadaní potravy bez zmeny celkovej spotreby; to znamená, že dopamín vyvoláva väčšiu vitalitu, ale nie väčšiu „túžbu“. (3) Namiesto toho, aby sa dopamínové úsilie, spotreba a voľba správania uprednostňovali uprednostňovanejších potravín, dopamín znova zvyšuje vitalitu bez zmeny spotreby, preferencie alebo výberu; To znamená, že zjavná znížená citlivosť na náklady neposúva apetitívne ciele. Štúdie popisujú všetky poukazujúce na spoločnú tému: že dopamín moduluje energiu správania výdavok, Dopamínová modulácia úsilia a výdavkov sa považovala buď za nešpecifický efekt - „zovšeobecnená činnosť“ - alebo za prerozdelenie úsilia, ktoré prekonáva náklady na odozvu spojené s dosahovaním cieľov (Salamone a kol., 2007). V zvyšnej časti príspevku sa pokúsime integrovať aspekty dopamínu modulujúce odmenu a aktivitu. Aby sme to dosiahli, vyvinieme alternatívnu perspektívu: účinky dopamínu na odmenu vznikajú sekundárne a slúžia na reguláciu výdavkov na energiu v správaní, čím sa systém odmeňovania umiestni do širšieho kontextu zladenia energetických výdavkov s dostupnými zdrojmi.

Dopamín: Behaviorálny systém riadenia energie

Energia a jej využitie sú konečným spodným riadkom pre adaptáciu. Energia vyžaduje všetky potreby a funkcie organizmu, od termoregulácie cez reprodukciu až po samotné získavanie energie. Udržiavanie dostatočnej ponuky by sa mohlo považovať za hlavnú evolučnú smernicu. Veľká pozornosť sa venovala systémom, ktoré regulujú čerpanie, spotrebu a skladovanie energie, ale oveľa menšiu pozornosť venovali systémom, ktoré riadia jej výdaj. Okrem toho, že je „rovnocenným partnerom“ pri určovaní energetickej bilancie (tj. Spotreba - výdavky = čistá bilancia), je pre adaptáciu rozhodujúce dosiahnutie optimálneho rozdelenia energie na rôzne činnosti. To znamená, že to, čo zviera robí so svojou dostupnou energiou, je nepochybne rovnako dôležité ako získavanie energie. To, ako najlepšie usmerniť priamy výdaj energie, je však podmienené podmienkami prostredia. V prostredí bohatom na energiu je prieskum, cvičenie a výdaj energie adaptívne. V prostredí s nízkou energetickou náročnosťou je nevyhnutné využiť predchádzajúce skúsenosti a úsporu energie - získať maximum z jeho príslovečného energetického zisku. Z tohto pohľadu znamená efektívne hospodárenie s energiou rozhodnutie (1) koľko energie musím minúť a (2) ako opatrne alebo selektívne ju musím nasadiť. Tieto dve otázky charakterizujeme ako dve osi energetického manažmentu: výdavky vs. konzervácia a explorácia vs. exploit (obrázok 1).

 

Obrázok 1. Koncepčný rámec pre dve osi na reguláciu výdavkov na energiu v správaní dopamínom. Horizontálne osi predstavujú úlohu dopamínu v regulácii generalizovaných úrovní aktivity pozdĺž kontinua od nízkej aktivity (konzervácia) po vysokú aktivitu (výdaj). Vertikálne osi reprezentujú úlohu dopamínu v regulácii rovnováhy medzi prieskumom a exploatáciou moduláciou stupňa, v akom informácie o odmene ovplyvňujú distribúciu behaviorálnej aktivity. „Dopamínová funkcia“ je tu chápaná široko a môže zahŕňať nielen extracelulárne koncentrácie dopamínu v cieľových oblastiach, aktivitu dopamínových neurónov (tj. Rýchlosť tonickej aktivity, prevalenciu prasknutia), ale aj parametre, ako je relatívna expresia rôznych receptorov (napr. D1 a D2), expresia a aktivita transportéra doapmínu (DAT), ako aj vlastnosti vezikulárneho uvoľňovania vrátane veľkosti ľahko uvoľniteľného poolu a veľkosti vezikúl. Ako všeobecný koncepčný princíp spájame zníženú funkciu dopamínu s konzerváciou a exploatáciou (ľavý dolný kvadrant) a zvýšenú funkciu dopamínu s výdajom a prieskumom (pravý horný kvadrant), čo odráža väčšia šípka. Avšak zmeny rôznych aspektov dopamínového systému (napríklad posun relatívnej expresie D1 a D2 receptorov) môžu tento vzťah posunúť a vytvoriť správanie opísané v iných kvadrantoch, napríklad vysoké výdavky spojené s väčším využívaním informácií o odmene ( pravý dolný kvadrant).

V súčasnej hypotéze spájame tieto dve osi energetického výdaja s dvoma dobre zdokumentovanými dopamínovými funkciami. Najprv sa spojíme s úlohou dopamínu v regulácii generalizovanej aktivity na osi výdavkov a výdavkov. Po druhé, naznačujeme, že úlohou dopamínu v odmeňovaní nie je modulácia motivácie k odmeňovaniu a snahy po chuti sama o sebe, ale použiť informácie o odmeňovaní regulovať distribúcia energie na rôzne činnosti, sprostredkovanie osí prieskumu a využívania; to znamená, ako selektívne by sa mala využívať energia? Tento druhý aspekt dopamínu zaraďujeme do TD učebných modelov dopamínu a odmeňujeme, kde dopamín sprostredkuje obidve (1) učenie. o odmena - to znamená priradenie hodnoty stimulom, ktoré usmerňujú výdavky na energiu a (2) miera, do akej táto informácia o odmene ovplyvňuje výber správania, zostavenie druhej osi, skúmanie a využívanie, ako energický spor: ako opatrne musím využiť svoje dostupné zdroje?

Zdôraznením riadenia výdavkov na energiu namiesto modulácie odmeňovania ako primárnej funkcie dopamínu sa mnohé inak ťažko zladiteľné pozorovania môžu spojiť do centrálnej organizujúcej metafory na pochopenie úlohy dopamínu v správaní. V nasledujúcich častiach stručne popíšeme základné prvky tejto hypotézy v kontexte súčasných ideí a literatúry o dopamíne.

Je potrebné poznamenať, že dopamínový systém je komplexný a mnohostranný. Okrem koncentrácií extracelulárneho dopamínu a rýchlosti tonického a fázového vypaľovania dopamínových buniek môže „dopamínová funkcia“ zahŕňať moduláciu uvoľňovania na svojich cieľoch, moduláciu syntézy, vezikulárneho balenia a ľahko uvoľniteľných zásob, zmeny expresie a funkcie receptorov a zmeny transportéra dopamínu. a spätné vychytávanie. Ako nevyhnutné zjednodušenie na účely expozície budeme hovoriť o „vysokej“ a „nízkej“ dopamínovej funkcii, čo je v literatúre nezvyčajná prax. Zložitosť, ktorú toto zakrývanie predstavuje, predstavuje potenciálne mechanizmy, pomocou ktorých môže dopamínový systém vyvíjať vyváženejšiu, flexibilnejšiu a sofistikovanejšiu reguláciu svojej funkcie (funkcií). Na obr 1, sú to tieto zložitosti, ktoré nám umožňujú považovať dopamín nie za jednu líniu od vysokej po nízku (ako je znázornené v strede), ale za zložitejšiu funkciu, ktorá by sa potenciálne mohla pohybovať v zobrazenom dvojrozmernom priestore. Pochopenie týchto komplexností však závisí od interpretačného rámca, okolo ktorého sa organizujú podrobnejšie informácie. Tu sa zameriavame na artikuláciu a skeletová alternatívny rámec a nesnaží sa asimilovať všetko, čo je známe o dopamíne, ani detaily každého mechanizmu, ktorý sa potenciálne podieľa na dopamínovej signalizácii, čo je pre jediný dokument neodolateľnou výzvou.

Dopamín: Sprostredkovanie medzi vnútorným a vonkajším svetom

Dopamínový systém je vložený medzi dvoma svetmi stimulov: vonkajším a vnútorným. Na jednej strane dopamín moduluje reakciu organizmu na podnety z prostredia. V perspektíve posilnenia dopamínu a odmeny (Montague a kol., 1996; Schultz a kol., 1997) dopamín kriticky sprostredkúva učenie o hodnote podnetov (stav) a ktoré reakcie (akcie) sú optimálne (Reynolds a kol., 2001; Schultz, 2002; McClure a kol., 2003; Daw a Doya, 2006; Deň a Carelli, 2007; Day a kol., 2010; Flagel a kol., 2010; Gan a kol., 2010; Day a kol., 2011). Perspektíva motivácie a význačnosti tvrdí, že dopamín stupňuje motivačnú hodnotu spojenú s environmentálnymi stimulmi a mení mieru, do akej stimuly ovplyvňujú výber správania (Phillips a kol., 2003; Berridge, 2004; Roitman a kol., 2004; Cagniard a kol., 2006b; Day a kol., 2006; Cheer a spol., 2007). V obidvoch prípadoch, aj keď je mechanicky veľmi rozdielny, dopamín moduluje reakciu organizmu na podnety prostredia, svet mimo.

Novšia práca preukázala zložité interakcie medzi dopamínovými a homeostatickými systémami, ktoré monitorujú a signalizujú informácie o vnútornom prostredí organizmu (Davis a kol., 2010a; de Araujo a kol., 2010; Figlewicz a Sipols, 2010; Opland a kol., 2010; Vucetic and Reyes, 2010). Midbrainové dopamínové neuróny exprimujú receptory pre početné cirkulujúce signály spojené s homeostatickými mechanizmami, vrátane leptínu, ghrelínu, orexínu a inzulínu (pre rozsiahlu kontrolu, Figlewicz a Sipols, 2010). Okrem priameho snímania homeostatických signálov dostávajú jadrá dopamínu projekcie z rôznych substrátov spojených s mechanizmami homeostatickej kontroly, vrátane hypotalamických projekcií (Opland a kol., 2010). Všeobecne sa verí, že tieto vstupy modulujú procesy odmeňovania. Napríklad sa často navrhuje, aby cirkulujúci leptín znižoval dopamínovú aktivitu, čo zase znižuje odmennú hodnotu jedla, čo následne znižuje chuťové správanie (Morton a kol., 2009; Davis a kol., 2010a; Figlewicz a Sipols, 2010; Opland a kol., 2010; Vucetic and Reyes, 2010). Presná úloha týchto homeostatických vstupov zostáva kontroverzná. Kľúčovým bodom je, že dopamínový systém dostáva podstatné informácie o vnútornom prostredí a homeostatickom stave organizmu, čo mu umožňuje využívať znalosti organizmu o jeho prostredí v súlade s vnútornými potrebami a požiadavkami; to znamená modulovať správanie, aby sa optimalizoval vzťah medzi týmito dvoma svetmi, vnútorným a vonkajším, organizmom a svetom. Samozrejme, v istom zmysle sa celý mozog vyvinul ako sprostredkovateľ medzi vnútorným a vonkajším svetom, ale široké a rozptýlené projekcie dopamínového systému, spolu s rôznymi vstupmi, ktoré sa naň zbiehajú, a jeho zjavná úloha pri modulácii širokého spektra Správanie a procesy, od motivácie k motorickému vykonávaniu spolu s vysoko konzervatívnymi druhmi naznačuje, že sa v skutočnosti mohlo vyvinúť, aby zohrávalo pri adaptácii určitú zásadnú, kritickú úlohu.

Dopamín: Zníženie túžby

Málokto by argumentoval týmto názorom, že dopamín integruje interné a externé informácie, aby prispôsobil správanie podmienkam prostredia a optimálne vyhovoval potrebám organizmov. Zložitá otázka je ako dosahuje to dopamín? To je to, čo je primárne efektor mechanizmus, ktorým dopamín prispôsobuje správanie? Prevláda názor, takmer hegemonický, že dopamín moduluje procesy odmeňovania - bez ohľadu na to, či sprostredkúva učenie o odmeňovaní, vyjadrenie stimulu alebo nejakú kombináciu oboch - a následne formuje motiváciu: ciele a činnosti, ktoré organizmus sleduje, a sila, s ktorou sa organizmus zaoberá. tieto sa sledujú. Kriticky je miesto modulácie appetitive: koľko odmeny vyvoláva jej snahu.

Aj keď je oveľa menej diskutované, dopamín tiež moduluje hladiny aktivity. V súlade s touto moduláciou aktivity Salamone a jeho kolegovia už dlho tvrdia, že dopamín môže modulovať obe snahy smerom k cieľu (Salamone a kol., 1997, 2005, 2009), ako aj zovšeobecnené úrovne aktivít (Cousins ​​a kol., 1993; Correa a kol., 2002), pozorovania ústredné pre súčasnú hypotézu.

Budeme tvrdiť, že dopamín reguluje energetické výdavky, aby zosúladil svoje správanie s energetickými zdrojmi; to znamená, že dopamín nemoduluje túžbu, kladie ho na energetický rozpočet. Z tohto pohľadu je dostupnosť energie, nie odmena, primárnym faktorom ovplyvňujúcim dopaminergnú reguláciu správania. V nasledujúcich častiach rozpracujeme túto hypotézu energetického manažmentu dopamínu a diskutujeme o prvých efektorových mechanizmoch, ktorými dopamín reguluje energetické výdavky, a následne o mechanizmoch, ktorými dopamínový systém reguluje distribúciu energie pomocou informácií o odmeňovaní. Po rozpracovaní hypotézy sa zameriame konkrétne na alternatívny popis úlohy dopamínu v obezite.

Os I: Úspora výdavkov

V nasledujúcich častiach podrobne rozoberieme úlohu dopamínu pri modulácii výdaja energie pozdĺž kontinua ochrany a výdavkov. Z pohľadu vývoja je regulácia výdavkov na energiu - tak zovšeobecnená činnosť, ako aj snaha o dosiahnutie konkrétnych cieľov - v zásade nezávislá od odmeny a namiesto toho závisí od dostupných energetických zdrojov. Odmena, budeme tvrdiť, hrá zreteľnú úlohu pri určovaní distribúcia alebo pridelenie výdavkov na energiu, ktoré predstavuje os prieskumu a využívania a ktoré sú uvedené v časti „Os II: Preskúmanie a využitie“.

Dopamínová a generalizovaná aktivita: minúť alebo ušetriť?

Zvýšený dopamín sa spája so zvýšenou aktivitou už celé desaťročia. Lieky, ktoré zvyšujú uvoľňovanie dopamínu, ako sú inhibítory spätného vychytávania amfetamínu, kokaínu alebo dopamínu, zvyšujú zovšeobecnenú aktivitu u ľudí a hlodavcov (Kelly, 1975; Mogenson a kol., 1980; Beninger, 1983; Ahlenius a kol., 1987; Carlsson, 1993; Xu a kol., 1994; Sedelis a kol., 2000; Correa a kol., 2002; David a kol., 2005; Viggiano, 2008; Charntikov a kol., 2011). Podávanie agonistov alebo antagonistov D1 zvyšuje, resp. Znižuje aktivitu. Lieky pôsobiace D2 pôsobia postsynapticky na stredne ostnaté neuróny v inhibičnej nepriamej dráhe; pôsobia však aj predsynapticky na dopamínových a glutamátových termináloch a ako autoreceptory na telách dopamínových buniek. V dôsledku toho nízke dávky chinpirolu, D2 agonistu, budú znižovať aktivitu pravdepodobne znižujúcu uvoľňovanie dopamínu prostredníctvom aktivácie autoreceptora, zatiaľ čo vysoké dávky chinpirolu zvyšujú aktivitu, pravdepodobne prostredníctvom aktivácie postsynaptických D2 receptorov, ktoré znižujú aktivitu v inhibičnej nepriamej dráhe (Lomanowska a kol., 2004). U hlodavcov zvyšujú niektoré návykové látky, ktoré sú zneužívané a ktoré znižujú hladinu CNS (napr. Morfín), účinok, o ktorom sa predpokladá, že vznikne zvýšeným uvoľňovaním dopamínu (Koek a kol., 2012). Lieky, ktoré blokujú spätné vychytávanie dopamínu, zvyšujú aktivitu (Billes a Cowley, 2008; Young a kol., 2010) a expresia DAT koreluje s lokomotorickou aktivitou. Myši so zníženou expresiou dopamínového transportéra, ktoré vedú k zvýšenému tonickému dopamínu, sú hyperaktívne (Cagniard a kol., 2006a).

Aj keď niet pochýb o tom, že dopamín moduluje zovšeobecnenú aktivitu, mechanizmus, ktorým to robí, nie je dostatočne pochopený. V skutočnosti neexistuje všeobecný rámec na konceptualizáciu toho, čo je „všeobecná činnosť“ alebo vzrušenie na prvom mieste (Quinkert a kol., 2011). U hlodavcov sa zovšeobecnená aktivita zvyčajne meria pomocou monitorov aktivity na otvorenom poli, pojazdových kolieskach alebo domácich klietok. Diskutuje sa o miere, do akej každá odráža všeobecnú úroveň činnosti (Dishman, 2008; Viggiano, 2008; Hesse a kol., 2010; Garland a kol., 2011). Napríklad na otvorené pole možno nazerať ako na mieru všeobecnej činnosti, prieskumného správania alebo „emocionality“. Bežecké koleso, pretože behanie u hlodavcov veľmi posilňuje (Wagner, 2005; Brené a kol., 2007; Greenwood a kol., 2011), môžu byť zmätení procesmi odmeňovania. Zvyšovanie dopamínu napriek tomu zvyšuje aktivitu všetkých troch meraní a naopak, znižovanie dopamínu znižuje aktivitu všetkých troch meraní (Ahlenius a kol., 1987; Zhuang a kol., 2001; Correa a kol., 2002; Leng a kol., 2004; Beeler a kol., 2006, 2009; Dishman, 2008; Kitanaka a kol., 2012).

Namiesto vnímania „zovšeobecnenej činnosti“ ako odlišného od cieľovo orientovaného správania zameraného na odmenu by alternatívnou perspektívou bolo, že dopamín signalizuje dostupnosť energie a vyvoláva energetické výdavky, či už sú zamerané na prospešnú, zosilnenú činnosť, ako je beh kolesa (alebo stlačenie páky), smerom k prieskumu, ako napríklad na otvorenom poli, alebo iba pri pohybe okolo robenia vecí podobných myši každý deň v domácej klietke. Ako užívatelia psychostimulantov dlhé desaťročia potvrdzujú: dopamín je energizujúci. Účinok dopamínu na zovšeobecnenú aktivitu teda predstavuje zásadný efektor pri regulácii výdavkov na energiu zvyšovaním alebo znižovaním toho, koľko energie sa vynakladá na behaviorálnu činnosť bez ohľadu na to, ako môže byť táto činnosť zameraná: nezávislý od odmeny.

Dopamín a úsilie: Koľko si môžem dovoliť?

V literatúre je množstvo dôkazov, že zvýšené množstvo dopamínu zvyšuje úsilie pri dosahovaní cieľov, čo môže kanonicky ilustrovať zvýšený výkon paradigiem progresívneho pomeru, kde po každej získanej odmene sa zvyšuje cena každej následnej odmeny (Hodos, 1961). Historicky bolo úsilie, ktoré subjekt vynakladá v teste progresívneho pomeru, koncipované ako miera účinnosti zosilňovača: to znamená, ako tvrdo pracujem, je miera toho, ako hodnotná alebo motivujúca je odmena (Madden a kol., 2007a,b). Je to analogické k hodnoteniu niečoho podľa ceny, ktorú je niekto ochotný zaplatiť.

Bod zlomu však implicitne meria určenie nákladov a výnosov (Salamone a kol., 2009a). Aj keď dopamín prispieva k tomuto prebiehajúcemu rozhodovaniu, jeho úloha zostáva nejasná (Salamone a kol., 1997; Roesch a kol., 2007; Day a kol., 2010, 2011; Ostlund a kol., 2010). Na jednej strane, ako sa uvádza v teórii stimulačných výhod, dopamín môže zvýšiť stimulačné vlastnosti stimulov spojených s odmenou, čím sa podstatne zvyšuje vnímanie prospech (Berridge, 2007; Gan a kol., 2010). Na druhej strane Salamone a jeho kolegovia tvrdia, že dopamín znižuje citlivosť na náklady, a tým znižuje jeho hladinu náklady komponent (Salamone, 2011, pozri tiež Phillips a kol., 2007). V obidvoch prípadoch je výsledkom zvýšená snaha o odmenu vyplývajúcu zo zmeny určenia nákladov a výnosov, ktorá sa pozoruje ako zvýšený bod zlomu. V paradigme konvenčného progresívneho pomeru je ťažké rozlíšiť tieto dve možnosti, pretože výsledok správania by vyzeral rovnako: zvýšené úsilie a reakcia. Štúdie týkajúce sa domácej klietky uvedené vyššie, však môžu rozlišovať medzi týmito dvoma alternatívami. Keby zvýšený dopamín zvyšoval citlivosť na odmeňovanie, čo by vyvolalo väčšiu „túžbu“ a zvýšenú reguláciu chuti k jedlu, potom by sme očakávali väčšiu spotrebu a lepšie uprednostňovanie viac odmeňovaných potravín. Ani sme to nepozorovali. Namiesto toho sme pozorovali podobné voľby spotreby, preferencie a správania, ale posun stratégií hľadania potravy smerom k vyšším energetickým výdajom. Bolo by však nesprávne tvrdiť, že DATkd myši sú necitlivý na náhradu trov konania; upravujú svoju spotrebu a úsilie v reakcii na zvyšujúce sa náklady rovnako ako myši divého typu. Navyše, v lacnej a nákladnej paradigme prepínania páky, ak to páky robia nie prepínač, DATkd myši uprednostňujú lacnú páku rovnako ako divoký typ. Zdá sa, že zvýšený dopamín skôr posúva stratégiu hľadania potravy smerom k vyšším výdajom energie.

Pri určovaní optimálneho kompromisu medzi nákladmi a ziskom sú oba faktory podmienené situáciou. Na jednej strane je dávka podmienená potrebou. Potravinová peleta bude pre hladnú myš omnoho cennejšia a motivujúcejšia ako u nasýtenej myši. Úloha, ktorú motivačný štát zohráva pri určovaní odmeny a posilnenia, má v psychológii a neurovede dlhú históriu (Berridge, 2004) a predstavuje aktívnu oblasť vyšetrovania (Dayan a Balleine, 2002; Balleine, 2005; Fontanini a Katz, 2009; Haase a kol., 2009). Oveľa menej ocenené je však to, že hodnotenie nákladov môže byť tiež podmienené. Konkrétne náklady spojené s akýmikoľvek výdavkami závisia od dostupných zdrojov. Náklady na hot doga na letisku $ 12.00 nie sú vyhodnotené rovnako miliónom generálnym riaditeľom a chudobným postgraduálnym študentom. U hlodavcov sa môžu vyskytnúť podobné nepredvídané zdroje. Napríklad náklady na oneskorenie môžu byť významnejšie, ak je na získanie odmeny k dispozícii iba obmedzené množstvo času (napríklad na jednohodinové zasadnutie). Podobne môžu náklady spojené s lisovaním páky závisieť od všeobecnej dostupnosti energie myši. Takže ak dopamín znižuje citlivosť na náklady, existujú dve interpretácie. V prvom prípade sa v porovnaní s prínosom zníži citlivosť nákladov; to znamená, že pri porovnaní nákladov a odmien dopamín znižuje nákladový faktor, aby zvýhodnil odmenu (funkčne ekvivalentnú zvýšeniu motivačnej hodnoty). V druhom prípade dopamín moduluje nákladovú citlivosť vzhľadom na dostupné zdroje, Ak je energia hojne k dispozícii, diskontujú sa náklady na úsilie.

Tvrdíme teda, že dopamínová regulácia úsilia je nezávislá od hodnoty odmeny; to znamená, že účinky dopamínu na úsilie odrážajú skôr priamu moduláciu energetického výdaja vo vzťahu k dostupným energetickým zdrojom, ako nepriamy dôsledok modulácie kompromisu medzi nákladmi a odmenou. Pretože dopamín zvyšuje výdaj energie všeobecne, ako je uvedené vyššie, zvyšuje aj výdaj energie - alebo razantnosť v dosahovaní cieľov - pri konkrétnych činnostiach, opäť tvrdíme, nezávisle na hodnote odmien: ak máte energiu, použite ju.

Os II: Preskúmajte a využite

V nasledujúcich oddieloch tvrdíme, že odmena slúži ústrednej funkcii pri dopamínovom sprostredkovanom riadení energie: kontrola distribúcia výdavkov na energiu, ktoré reprezentujeme s osou prieskumu a využívania (obr 1). Z tohto hľadiska hodnota / hodnoty naučenej odmeny určuje relatívnu užitočnosť rôznych aktivít; čo je však v tejto osi zásadne zachytené, je stupeň ktorým tieto hodnoty (a ich kontrast) skutočne ovplyvňujú a formujú výber správania. Integrujeme do tejto osi posilňovanie perspektív učenia a stimulovania s argumentom, že fázový dopamín sprostredkuje učenie a aktualizovanie hodnôt odmien, ako sa všeobecne verí, zatiaľ čo tonikum dopamín, ako naznačujú motivačné názory, prispôsobuje vplyv týchto hodnôt na výber správania, vyjadrenie naučených hodnôt. Toto stimulačné škálovanie formálne chápeme ako funkciu v rámci posilňovacieho vzdelávania, ktoré reguluje stupeň, v akom sa výber predchádzajúceho ovplyvňovania učenia ovplyvňuje; to znamená, do akej miery sa využíva zavedené vzdelávanie. Túto poslednú funkciu priraďujeme tonickému dopamínu a konštruujeme ju ako regulujúcu sporivosť; to znamená regulovať šetrnosť energetických výdavkov.

Dopamín a výber cieľov: Múdra voľba energetických výdavkov

Úspornosť vlastných výdavkov závisí od dostupných zdrojov. Bohatý človek nemusí hádať o tisíce dolárov, zatiaľ čo chudobný musí počítať haliere. Podobne ani zvieratá žijúce v energetickom prostredí s dostatkom energie sa nemusia obávať o úsporu energie, zatiaľ čo zvieratá žijúce v podmienkach nedostatku musia energiu uvážlivo vynakladať. Energetický manažment teda zahŕňa nielen stanovenie celkovej veľkosti energetického výdaja, ako je uvedené vyššie, ale aj jeho pridelenie konkrétnym činnostiam.

Vychádzame z predpokladu, že keď je energia ľahko dostupná, energetický výdaj je adaptívne výhodný z dvoch hlavných dôvodov. Po prvé, v nespočetných štúdiách sa preukázalo, že fyzická aktivita významne prispieva k zdraviu a dlhovekosti (Holloszy a kol., 1985; Samorajski a kol., 1985; Paffenbarger a kol., 1986; Holloszy, 1988; Helmrich a kol., 1991; Greendale a kol., 1995; Booth a kol., 2000; Alevizos a kol., 2005; LaMonte a kol., 2005; Warburton a kol., 2006; Gaesser, 2007; Huffman a kol., 2008; Hawley a Holloszy, 2009; Mercken a kol., 2012). V podmienkach nedostatku musia zvieratá tvrdo pracovať, aby našli jedlo; za podmienok dostatku však nie. Systém, ktorý zvyšuje výdaj energie v reakcii na dostatočné podmienky, by udržiaval úroveň aktivity a zdravie, a to prinajmenšom zabránil tomu, aby sa zo zvieraťa stalo mastné sústo na večeru predátora. Navyše, ak je k dispozícii energia, existuje tu informačná výhoda, ktorú možno získať prieskumom, ktorý umožní zvieraťu úplnejšie spoznať jeho prostredie, informácie, ktoré by sa dali v budúcnosti využiť (Behrens a kol., 2007). Keď je teda energia k dispozícii, je logické vyvolávať výdavky a skúmanie správania. Naopak, keď je energie málo, musí si zviera šetriť svoju energiu a maximálne využívať svoje znalosti prostredia. V tu vyvinutej hypotéze vzniká úloha dopamínu v procesoch odmeňovania ako mechanizmu alokácie energie smerom k konkrétnym činnostiam a stimulom.

Na optimálne rozdelenie energie sú potrebné dve základné funkcie. Najskôr musí organizmus určiť predovšetkým hodnotu podnetov a akcií. Po druhé, organizmus musí určiť, do akej miery by sa tieto hodnoty mali brať do úvahy pri výbere správania: aký by mal byť výdavok šetrný alebo „hodnotovo uvedomelý“? Tieto dve funkcie poskytujú dva zastrešujúce pohľady na dopamín a odmenu, zosilnenie učenia a hypotézy motivácie a výpovede. V nasledujúcich častiach skúmame obe funkcie a ich prínos k osi prieskumu a využívania (Obrázok č 1) obsadenie pomocou TD modelov učenia.

Učenie dopamínu a zosilnenia: Účtovníctvo hodnoty

Ako je uvedené v úvode, pojem „odmena“ môže byť nejednoznačný. Tu prijímame informačnú perspektívu a definujeme odmenu ako pozitívne overenú informáciu o výsledku. Primárnou otázkou, ktorú je potrebné riešiť, je to, akú úlohu hrá dopamín pri spájaní histórie odmeňovania s budúcimi rozhodnutiami. Perspektívy posilnenia vzdelávania tvrdia, že dopamín moduluje kortikostiatálnu plasticitu v reakcii na odmenu, tj informácie o pozitívnych výsledkoch, čím sprostredkuje vzdelávanie o cenné podnety a akcie. Motivačné pohľady, najmä stimulačný dôraz, naznačujú, že dopamín moduluje výraz predtým získaných hodnôt (motivácia). Súčasná hypotéza zahŕňa oboje v rámci výučby TD.

Modely časových rozdielov sú triedou algoritmov výučby zosilnenia, ktoré sa úspešne používajú na pochopenie toho, ako nervové substráty, napríklad dopamín a bazálne gangliá, sprostredkujú behaviorálne pozorované zosilňovanie učenia. V rámci týchto modelov sú stimuly a akcie priradené „hodnote“, ktorá zahŕňa všetky očakávané budúce výhody spojené s týmito stimulmi alebo činnosťami. Keď sa čas rozvíja a zviera sa pohybuje postupne v čase, postupuje postupnými stavmi (tj konfiguráciou stimulov, akcií, odmien), v každom kroku vpred predchádzajúcu predpoveď (t - 1) sa porovnáva s tým, čo sa skutočne prijalo v tom čase t plus zostávajúce očakávané odmeny v budúcnosti, to znamená odhad hodnoty na t, Ak existuje nezrovnalosť nazývaná chyba predikcie, predchádzajúca hodnota je t - 1 je nastavený tak, aby pri opätovnom výskyte tohto stavu bol presnejší. Keď sa zviera pohne dopredu v čase do t + 1, nastane rovnaký proces, tentoraz úprava predpokladanej hodnoty t porovnaním so skutočnou odmenou na t + 1 plus budúca očakávaná hodnota t + 1 atď. Názov TD vzniká preto, že celá postupnosť štátov, z ktorých každý má svoju vlastnú predikciu hodnoty „zostávajúcej“ budúcej odmeny, sa upravuje po jednom kroku. Práve táto zbierka hodnôt spojená s rôznymi stavmi - podnetmi a činmi - umožňuje presnú predpoveď budúcej odmeny. Stručne povedané, je to algoritmus, ktorý uľahčuje učenie pokusov a omylov, kde je zviera vždy tak, ako to bolo, v médiách resa presný odhad hodnoty konkrétnych stimulov a akcií narastá v priebehu času prostredníctvom skúseností.

Modely dočasného rozdielu majú dve kľúčové funkcie. Najprv sa učia. Ako je uvedené vyššie, pomocou pravidla aktualizácie založeného na chybách predpovedania upravujú predchádzajúce hodnoty spojené so stimulmi a akciami. Po druhé, robia rozhodnutia. To znamená, že akonáhle máte množinu hodnôt, existuje pravidlo, ako sa tieto hodnoty použijú pri výbere akcie. Tieto dve funkcie sú spojené s dvoma parametrami, bežne známymi ako alfa, rýchlosť učenia a beta, „teplota“. Miera učenia určuje, do akej miery nové informácie menia stanovené hodnoty, a to tak, že vážia nové informácie proti starým, ako aj vytvárajú „okno zabudnutia“. Parameter teploty určuje mieru, do akej informácie o aktuálnej hodnote (tj história odmeňovania) ovplyvňujú výber akcie, často označovaná ako parameter „Explore-exploit“.

Významné dôkazy potvrdzujú úlohu dopamínu pri sprostredkovaní posilňovacieho učenia a kortikostiatálnej plasticity, ktorá tu nebude prehodnotená (Montague a kol., 1996; Schultz a kol., 1997; Reynolds a Wickens, 2002; Schultz, 2002, 2010; Cannon a Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto a kol., 2007; Redish a kol., 2007; Robbins a Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Dayan a Niv, 2008; Kheirbek a kol., 2008, 2009; Redgrave a kol., 2008; Kurth-Nelson a Redish, 2009; Lovinger, 2010; Lüscher a Malenka, 2011). Táto vzdelávacia funkcia je primárne spojená s fázovou dopamínovou aktivitou, ktorá pracuje v milisekundovom časovom rámci a nepredstavuje priamu odmenu. Namiesto toho sa vychádza z učenia TD, ako je opísané vyššie, predpokladá sa, že fázový dopamín kóduje chyby predikcie. Signalizáciou neočakávanej odmeny alebo zlyhania očakávanej odmeny (Schultz a kol., 1997; Schultz, 2007; Flagel a kol., 2010; Brown et al., 2011; Day a kol., 2011), fázový dopamín aktualizuje hodnoty spojené so stimulmi a účinkami zmenou synaptických hmotností prostredníctvom účinkov na kortikostiatálnu plasticitu. V rámci súčasnej hypotézy akceptujeme a sledujeme túto funkciu fázového dopamínu pri aktualizácii hodnoty ako, v istom zmysle, účtovnú funkciu: dopamín nestanovuje, nevytvára ani svojvoľne nemodifikuje hodnotu, ale funkčne poskytuje učiaci signál na modifikáciu učenia tak, aby presne odrážal hodnota spojená s podnetmi a činmi. Zjednodušene povedané, táto funkcia dopamínu sa snaží „dostať správnu hodnotu“: základnou charakteristikou každého úspešného rozpočtu je správne nastavenie čísel. To znamená, že vysoko podrobné a mechanické funkcie dopamínu v posilňovacom vzdelávaní umožňujú zvieraťu spoznať jeho prostredie v poriadku lepšie alokovať a využívať svoju dostupnú energiu.

Dopamínová a stimulačná závažnosť: alokácia rozpočtu na energiu

Naproti tomu pohľad dopamínu na dôraz na dopamín tvrdí, že dopamín škáluje vplyv na prácu v cvičnej firme. stimulov spojených s odmeňovaním pri výbere správania (Cagniard a kol., 2006b; Berridge, 2007). To znamená, že dopamín moduluje mieru, do akej je motivačná hodnota spojená so správaním podnetov ovplyvnená. Vo všeobecnosti sa zvýšený dopamín považuje za zvyšujúci sa stimul a zvyšuje chuťové správanie; to znamená, že vyvoláva väčšie „túžby“. Tento pohľad je v súlade s desaťročiami literatúry, ktorá ukazuje zvýšené množstvo dopamínu, čo vedie k zvýšenému sledovaniu cieľov a úsiliu, ako je uvedené vyššie. V zásade by sa to mohlo chápať ako zvýšené vykorisťovania učenia sa odmeňovania: hodnota odmeňovania vedie k väčšej predpojatosti pri výbere správania. Ak však zvýšenie dopamínu vedie k zvýšenému vykorisťovaniu, dá sa logicky očakávať, že zníženie dopamínu by viedlo k väčšiemu prieskumu; to znamená, že bude menej zaujatý informáciami o odmeňovaní. Podľa našich vedomostí však žiadne údaje nepreukázali zvýšený prieskum v dôsledku zníženého dopamínu. Namiesto toho sa znížený dopamín neustále spája so zníženou aktivitou a prieskumným správaním. V štúdii flexibility domáceho klietkového správania opísanej vyššie sme zistili, že zvýšený dopamín znížil spojenie medzi históriou odmeňovania a výberom, čo uprednostňuje. prieskum, nie vykorisťovanie, v súlade s desaťročiami štúdií na otvorenom poli, ktoré preukazujú zvýšenú exploračnú aktivitu v dôsledku zvýšeného dopamínu (napr. Zhuang a kol., 2001). V súlade so súčasnou hypotézou nedávna výpočtová práca Humphriesa a jeho kolegov (Humphries a kol., 2012) preukázať, že tonický dopamín môže modulovať kompromis medzi prieskumom a využívaním. Vo svojom modeli sú účinky dopamínu na tento kompromis zložité a závislé od koncentrácie, ale naznačujú, že vysoký dopamín môže vyvolať prieskumné správanie.

Navrhujeme, aby pohľad na motiváciu a dôraz na dopamín, v ktorom dopamín stupňuje mieru, v ktorej hodnota odmeny ovplyvňuje výber správania, zachytil kritický efektorový mechanizmus pri dopaminergnom riadení energetických výdavkov. Moduláciou rovnováhy medzi prieskumom a využívaním dopamín reguluje šetrnosť energetických výdavkov. Na rozdiel od súčasných teórií stimulačného dôrazu však tvrdíme, že dopamín sa chová zhruba opačným smerom ako to, čo je všeobecne koncipované: dopamín uprednostňuje prieskum; to znamená, zmenšený ovplyvňovanie výberu správania podľa hodnoty odmien, hoci ako dielo Humphries et al. (Humphries a kol., 2012) ukazuje, že presná funkcia tejto funkcie dopamínu bude pravdepodobne zložitá. Zvýšené úsilie pri odmeňovaní sledované zlepšenou funkciou dopamínu v tomto smere nevzniká v dôsledku zvýšenej hodnoty odmeňovania, ale v dôsledku dopaminergného signálu vynaložiť energie a byť menej skromný pri dosahovaní cieľov.

Aj keď (fázový) dopamín svojou úlohou pri posilňovaní učenia prispieva k poznávaniu hodnoty, rozsah vertikálnych osí na obrázku 1 nepredstavuje hodnotu sama o sebe, od menšej po väčšiu hodnotu, ale miera, do akej stanovené hodnoty predsudok alebo priamy výber správania sa od kontinua od silne ovplyvňujúceho výber (využitie) po minimálny vplyv (skúmanie). Toto by sa mohlo interpretovať ako os šetrenia, kde väčšie využívanie maximalizuje odmenu za vynaloženú energiu, zatiaľ čo menšie využívanie uľahčuje prieskum a väčšie výdavky na energiu.

Ako a do akej miery naučené hodnoty ovplyvňujú priamu voľbu správania, jasne závisí od mnohých faktorov, predovšetkým od motivačného stavu organizmu, „význačnosti“ v „motivačnom význame“, berúc do úvahy vnútorné prostredie organizmu. The externý Je potrebné zohľadniť aj životné prostredie, najmä dostupnosť odmien, najmä energie. Ako už bolo uvedené vyššie, bohatstvo životného prostredia určuje, aký skromný musí byť živočích, pokiaľ ide o výdavky na energiu a koľko potrebuje, aby maximálne využil predchádzajúce učenie. Niv a kol. (2007) navrhli, že tonický dopamín kóduje priemernú odmenu v priebehu času, formalizáciu, ktorá spája relatívnu hojnosť alebo nedostatok odmeny v prostredí so silou správania. V modeli navrhnutom spoločnosťou Niv vyššia priemerná odmena vyvoláva väčšiu vitalitu v správaní, aby sa znížili náklady na príležitosti; to znamená, že čím viac je životné prostredie bohatšie, tým viac sa stráca v dôsledku nečinnosti a farebne sa označuje ako „cena lenivosti“. Ak sa zameriavame konkrétne na dostupnosť energie, zdieľame tento názor, že tonický dopamín signalizuje hojnosť alebo nedostatok energie v životnom prostredí. v priebehu času. Podľa súčasného pohľadu však namiesto toho, aby sa zvýšená energia spojená s dopamínom vnímala skôr ako spôsobujúca väčšie vykorisťovanie s cieľom znížiť náklady na príležitosť, navrhujeme, aby zvýšený dopamín odrážal množstvo energie a vyvolal väčšie energetické výdavky, ale menej vykorisťovania; to znamená menej energeticky šetrné správanie, ktoré uprednostňuje prieskum (ale nie nečinnosť).

Napokon sa všeobecne verí, že získané hodnoty môžu byť súčasťou systému zameraného na ciele alebo zvyku (Daw a kol., 2005; Balleine a kol., 2007), ktoré sa často spájajú s dorzomediálnym a dorsolaterálnym striatom (Yin a Knowlton, 2006; Balleine a O'Doherty, 2010). V modeloch TD je tento model obsadený ako „vyrovnávacia pamäť“ alebo „bez modelu“, kde je hodnota podnetov a akcií nevyčísliteľná; to znamená, ako sa tieto hodnoty odvodili, nie je k dispozícii na preskúmanie. Naopak, cielené správanie je spojené so systémami „založenými na modeloch“, kde „strom“ stavov a ich pridružená hodnota sú výslovne zastúpené tak, že zviera môže zámerne prehľadávať strom, aby určilo, ako sa odvodí hodnota z ktoréhokoľvek listu a vyhodnotí sa tieto hodnoty proti súčasným motivačným stavom. Naopak, zvyk alebo systém vyrovnávacej pamäte sa považuje za necitlivý na motivačný stav, hoci je dôležité, že nie je citlivý na nové vzdelávanie (Balleine a O'Doherty, 2010). Presne z toho dôvodu, že hodnotu v pamäti nie je možné „skúmať“ vzhľadom na súčasné ciele, bude obvyklé správanie založené na hodnotách v pamäti emitované v reakcii na prezentáciu stimulov, a to aj bez motivácie, kým hodnota v pamäti, ktorá riadi toto správanie, nebude aktualizovaná. V TD modeloch parameter teploty upravuje mieru, do akej hodnoty ovplyvňujú správanie bez ohľadu na zdroj týchto hodnôt, tj či sú súčasťou systému cache, modelu alebo modelu. Vynára sa teda otázka, či sa tu navrhovaná dopamínová regulácia prieskumu a využívania týka rovnako systému návykov, ako aj systému zameraného na cieľ, čo nedokážeme zodpovedať. Pokiaľ znížený dopamín môže spôsobiť vykorisťovanie, šetrenie a ochranu, zvýšenie kontroly, ktorú má predchádzajúce učenie nad správaním, prostredím chudobným na energiu a energiu a hypodopaminergia, môže zvýšením vplyvu zavedeného učenia a hodnôt na správanie zvýšiť kontrolu vykonávanú na základe návykov. systémy, hoci si to jednoznačne vyžaduje ďalšie skúmanie.

Výdavky na dopamínové a radiace energie: Revízia ciest GO a NOGO

Primárnym cieľom dopamínu, ktorý je všeobecne spájaný s úlohou dopamínu pri kontrole odmeny aj motorike, je striatum (Albin a kol., 1989, 1995; Alexander et al., 1990; Mink, 1996; Everitt a Robbins, 2005; Cagniard a kol., 2006b; Balleine a kol., 2007; Nicola, 2007; DeLong a Wichmann, 2009; Wise, 2009; Haber a Knutson, 2010; Humphries and Prescott, 2010; Sesack a Grace, 2010). Striatum je hlavným vstupným bodom pre kortikálne vstupy (Bolam a kol., 2000), ktoré sa spracúvajú cez bazálne gangliá, ktoré sa nakoniec vracajú do kôry, ktoré zahŕňajú dobre známe opakujúce sa kortikostiatálne slučky (Alexander et al., 1990; Alexander a Crutcher, 1990; Alexander, 1994; Middleton a Strick, 2000; Haber, 2003; Lehéricy a kol., 2005). Kortikostiatálne spracovanie prebieha dvoma paralelnými cestami (okrem hyperdirect), priamou a nepriamou, ktoré uľahčujú a inhibujú priepustnosť kortikostriálu (Albin a kol., 1995; Mink, 1996), niekedy označované ako cesty GO a NOGO (Cohen a Frank, 2009). GO cesta prevažne vyjadruje D1, zatiaľ čo NOGO vyjadruje D2 (Surmeier a kol., 2007) tak, že zvýšenie dopamínovej aktivity zvyšuje aktivitu v uľahčujúcej GO dráhe a znižuje aktivitu v inhibičnej NOGO dráhe. Naopak, znížený dopamín vedie k menšej aktivite GO a zvýšenej aktivite NOGO, čo je ústredná myšlienka pre klasické modely spomalenia motora pri Parkinsonovej chorobe (Albin a kol., 1989; Mink, 1996). Klasické funkčné vysvetlenie pre túto architektúru duálnej cesty je „zameraný výber“, myšlienka, že cesta GO izoluje a uľahčuje vybranú motorickú akciu, zatiaľ čo dráha NOGO inhibuje konkurenčné akcie a cudzí hluk, čím umožňuje čisté vykonávanie akcií (Mink, 1996).

Rovnaká architektúra sa však dá skonštruovať ako efektorový mechanizmus na reguláciu výdavkov na energiu. Posunom rovnováhy medzi dráhami GO a NOGO reguluje dopamín tak celkovú priepustnosť kortikostiatálneho systému, ako aj moduláciu jeho selektivity (Beeler, 2011). Konkrétne zvýšený dopamín uprednostňuje GO cestu a znižuje NOGO cestu. To má za následok vyššiu celkovú priepustnosť kortikostriálu a väčšie skúmanie, pretože potenciálne akcie predstavované pri kortikostriálnom vstupe do cesty GO čelia menšej opozícii v inhibičnej ceste NOGO, čím sa znižujú obmedzenia pri výbere akcií. Naopak, keď dopamín klesá, je tu väčšia inhibičná aktivita, aktivita NOGO, ktorá vedie k celkovo menšej kortikostriálnej priepustnosti a väčšie využitie, pretože akcie vybrané prostredníctvom cesty GO musia byť dostatočne silné, aby prekonali inhibičný vplyv dráhy NOGO (z hľadiska výučby o toto pozri Frank et al., 2009). Toto poskytuje základ pre pochopenie toho, ako môže zvýšiť dopamín zvýšiť celková aktivita, ako aj zníženie selektivita tejto činnosti, tj zvýšenie výdavkov na energiu a prieskum. Naopak, znížený dopamín by znížil celkovú aktivitu, ale zvýšil selektivitu, čo by viedlo k zníženiu energetických výdavkov a zvýšeniu vykorisťovania (Obrázok 2). Podrobnejšiu diskusiu o úlohe (-och) dopamínu pri modulácii kortikostiatálnej priepustnosti možno nájsť inde (Beeler, 2011). Táto architektúra duálnej cesty potom predstavuje potenciálny základ pre moduláciu výdavkov na energiu pozdĺž dvoch opísaných osí: regulácia celkovej, zovšeobecnenej aktivity (úspora výdavkov) na jednej strane a na druhej strane regulácia stupňa, do akej sa predchádzajúce učenie o odmeňovaní sa využívajú, skúmajú a využívajú osi.

 

Obrázok 2. Úloha priamej a nepriamej modulácie kortikostriálnej kapacity pri regulácii výdaja energie. Striatum moduluje kortikálne spracovanie prostredníctvom kortikostriálno-talamokortikálnych slučiek cez bazálnu gangiu dvoma cestami, priamymi, nigrostriatálnymi („GO“) a nepriamymi, striatopallidálnymi („NOGO“), ktoré exprimujú prevažne dopamínové receptory D1 a D2. Dopamín, pôsobiaci na D1 v GO dráhe (červené tónované políčka), inhibuje aktivitu uľahčujúcu priepustnosť kortikostiatie, zatiaľ čo dopamínová aktivácia D2 inhibuje cestu NOGO (modré tónované políčka), a tiež uľahčuje aktivitu tlmením inhibičného vplyvu nepriameho. Naopak, zníženie dopamínu znižuje D1 sprostredkovanú dezinhibíciu GO cesty a D2 sprostredkovanú inhibíciu NOGO dráhy, obidve slúžia na obmedzenie kortikostranálnej výkonnosti. Tieto dopamínové účinky sú reprezentované zelenými šípkami pre dráhy GO, ktoré naznačujú uľahčenie kortikostiatálnej priepustnosti, a červenými stop šípkami pre dráhu NOGO, čo naznačuje inhibíciu kortikostiatálnej priepustnosti. Dôsledky zvýšeného a zníženého dopamínu na výdavky a distribúciu energie sú zhrnuté nižšie, pričom dve osi (úspora výdavkov a skúmanie a využívanie) sa zrúti na jednom stupni reštriktívneho využívania energie (obmedzené výdavky zamerané na využívanie informácií o odmeňovaní) verzus expanzívne výdavky na energiu (vysoké výdavky liberálne distribuované na behaviorálne činnosti, tj prieskum), kde reštriktívne využívanie energie predstavuje modrá a expanzívna spotreba energie červená.

Dopamín a jeho rozmanité ciele: Orchestrácia alebo evolučný Bric-a-Brac?

V predchádzajúcej časti sa zameriavame na dopamínové účinky v striate, široko koncipované ako primárny substrát pre učenie zosilnenia a zapojené do motivácie a riadenia motorov. Dopamín sa však premieta do celého mozgu s dôležitými projekciami, napríklad do prefrontálnej kôry. Okrem široko študovaných dráh nigrostriatalu a mezoaccumbensu, premietajúcich do dorzálneho a ventrálneho striatu a spojených s motorickou kontrolou a návykom a motiváciou, existuje oveľa menej študovaných jadier dopamínu, vrátane jadier spojených s hypotalamom, ktoré sú všetky môže (alebo nemusí) prispievať k hospodáreniu s energiou potenciálne rôznymi spôsobmi. Vývoj hypotézy o dopamíne a energetickom hospodárení si vyžaduje otázku, ako môže modulácia dopamínu v rôznych cieľoch prispieť ku koordinovanému hospodáreniu s energiou. V tejto chvíli nemôžeme primerane špekulovať o tejto otázke.

Zamyslenie sa nad touto otázkou však vyvoláva otázku, či vôbec existuje nejaká prevažujúca „funkcia“ dopamínu? Alebo dopamín získal rôzne, nesúvisiace funkcie, takže predstava nálezu „funkcie“ dopamínu predstavuje bláznivú záležitosť: snáď sa dopamínové funkcie, ktoré dnes pozorujeme, vyvinuli ako patchwork, evolučný bric-a-brac, oportunistická zbierka náhodných úprav . Z literatúry má človek zmysel, ktorému tam mnohí veria is celková, veľká funkcia dopamínu - najčastejšie spracovanie „odmeňovania“ v nejakej alebo inej forme. Zdá sa, že nie je neprimerané myslieť si, že keďže funkcia neurotransmitera sa vyvíja a transformuje v priebehu evolúcie, tieto rozpracovania vznikajú ako variácie témy, čo je ďalšie vylepšenie niektorých funkcií, ktoré už priznali adaptívnu spôsobilosť. Aj keď sa takáto predstava nakoniec ukáže ako nepravdivá, hľadanie „spoločného vlákna“ medzi zdanlivo rôznorodými, nesúvisiacimi funkciami môže poskytnúť hlbší pohľad na to, ako tieto zjavne odlišné funkcie vzájomne pôsobia, aby prispeli k prispôsobeniu správania. „Sprostredkovateľská odmena“, tak široká a nejednoznačná, poslúžila ako spoločný menovateľ vo väčšine literatúry a priniesla bohaté výsledky. Tu navrhujeme alternatívnu, zastrešujúcu funkciu, správu energie.

Ak sa vrátime k otázke, ako môže dopamínový účinok na rôzne nervové substráty prispieť k hospodáreniu s energiou, môžeme túto otázku spätne odraziť len z hľadiska našej hypotézy. Energetické hospodárstvo predstavuje základný biologický proces, ktorý sa podobá rozmnožovaniu, rastu a reakcii na stres a vyžaduje si ho koordinované aktivita na viacerých substrátoch v reakcii na vonkajšie podmienky spôsobom, ktorý odmenu za udalosť vo vonkajšom svete možno nie. Táto koordinovaná organizácia viacerých substrátov smerujúcich k jedinému cieľu alebo účelu je charakteristická pre hormóny, ako sú reprodukčné alebo stresové hormóny. Vzhľadom na difúzne projekcie a pôsobenie dopamínu na viac cieľov je lákavé zabávať sa myšlienkou, že pri dopamíne sa mohla vyvinúť funkcia podobná hormónom na koordináciu viacerých nervových substrátov a naštudovanie správania optimálne prispôsobeného prevažujúcemu energetickému prostrediu, v ktorom sa organizmus nachádza. Aj keď je to nepochybne široké a špekulatívne (ale viď Ugrumov a kol., 2012), potom je zaujímavé opýtať sa, ako môže dopamínová modulácia v dorzálnom verzus ventrálnom striatume alebo v prefrontálnom kortexe v porovnaní s hypotalamom predstavovať koordináciu rôznych nervových substrátov s rôznymi funkciami smerom k jedinému účelu a prispôsobenie správania energii prostredie, v ktorom musí organizmus zistiť svoje prežitie.

Dopamín a obezita: alternatívna perspektíva

V posledných rokoch sa zvýšená pozornosť venovala úlohe dopamínu v obezite, pričom niekoľko vysokoprofilových papierov pripisovalo prejedanie sa potravinovej závislosti (Volkow a Wise, 2005; Trinko a kol., 2007; Avena a kol., 2008; Corwin a Grigson, 2009; Dagher, 2009; Davis a Carter, 2009; Ifland a kol., 2009; Pelchat, 2009; Johnson a Kenny, 2010; Volkow a kol., 2010). Tieto teórie sa zameriavajú na úlohu dopamínu pri sprostredkovaní procesov odmeňovania, čo naznačuje, že v moderných západných kultúrach, v ktorých sú ľahko dostupné chutné potraviny, tieto chutné potraviny pôsobia podobne ako drogy zneužívania a vyvolávajú zvýšené „túžby“, čo vedie k strate kontroly. nad spotrebou, napriek tomu, ako závislý, individuálne úmysly obmedziť kalorický príjem (Berridge a kol., 2010; Berthoud a kol., 2011). Existujú dva protichodné názory (Davis a kol., 2007; Davis a Carter, 2009). V prvom, vzrástol dopaminergná funkcia vyplývajúca z eskalácie posilnenia spojeného s chutným jedlom vedie k zvýšenej motivácii, ktorá má prednosť pred normálnou homeostatickou kontrolou (Finlayson a kol., 2007; Zheng a kol., 2009; Avena a Bocarsly, 2011). V podstate strácame kontrolu v prípade skutočne chutného jedla, o čom sa predpokladá, že je sprostredkovaný pretrvávajúcou nadmernou aktiváciou dopamínu. Na rozdiel od toho bola navrhnutá hypotéza „nedostatok odmeny“, pri ktorej a deficit vo funkcii dopamínu vedie k zníženej signalizácii odmeňovania, ktorá spôsobuje nadmernú konzumáciu, keď sa osoba alebo zviera pokúša „vyplniť neplatnú odmenu“ (Wang a kol., 2004; Geiger a kol., 2009; Kenny, 2010).

V rámci súčasnej hypotézy predpokladáme, že zvýšený dopamín uľahčuje väčšie energetické výdavky a prieskum, tj menej ovplyvňovanie výberu správania za odplatu, uprednostňovanie menej ukladania energie a poskytovanie ochrany pred obezitou, čo je v súlade so známymi účinkami psychostimulantov pri indukovaní chudnutia (Vanina a kol., 2002; Leddy a kol., 2004). Naopak, znížený dopamín indukuje šetrenie a využitie energie, tj väčšie ovplyvňovanie správania za odmenu. V takom prípade sa uprednostňuje spotreba energie a skladovanie, ktoré vedie k prejedaniu a nárastu hmotnosti. Na rozdiel od psychostimulancií sú antipsychotiká, ktoré antagonizujú dopamín (predovšetkým D2), nepretržite spojené s prírastkom hmotnosti po celé desaťročia (Allison a Casey, 2001; Vanina a kol., 2002), aj keď presné mechanizmy zostávajú neisté.

Leptín, inzulín a dopamín: zosúladenie zdrojov a výdavkov

Pozorovania zníženej funkcie dopamínu v obezite, najmä znížená expresia D2 receptorov, vyvolali hypotézu nedostatku odmeny (Blum a spol., 2000, 2011), pri ktorej je nadmerná spotreba spôsobená pokusom o kompenzáciu signalizácie zníženej odmeny. V tu navrhovanej hypotéze by sme tieto údaje interpretovali znovu. Ak je dopamínová funkcia znížená, zvýhodňuje to šetrenie energie a využívanie informácií o odmeňovaní: to znamená „konzumujte a pohybujte sa čo najmenej“, čo je zrejmý recept na obezitu.

Motivačná disociácia: potreba bez „nechcenia“

Desiatky rokov elegantnej práce nepochybne preukázali, že cirkulujúce hormóny, ktoré signalizujú dodávky energie, najmä inzulín a leptín, prispievajú k regulácii spotreby a telesnej hmotnosti prostredníctvom pôsobenia na centrálny nervový systém [pozri Figlewicz a Sipols, 2010 za vynikajúcu kontrolu]. V súlade so svojou úlohou pri sprostredkovaní rovnováhy homeostatickej energie leptín a inzulín pôsobia na viac cieľov v hypotalame zapojených do regulácie výživy vrátane NPY, POMC, a-MSH a AgRP (Figlewicz a Sipols, 2010). Tieto pozorovania sú v súlade s teóriami motivácie redukcie, keď energetický deficit alebo prebytok podporuje alebo brzdí spotrebu.

Dramatický nárast obezity v posledných rokoch (Ford a Mokdad, 2008) však vyvoláva otázku, prečo tieto homeostatické mechanizmy zjavne zlyhávajú. Všeobecne sa verí, že dopamínové systémy stredného mozgu, ktoré sprostredkúvajú motivačnú motiváciu - motiváciu, ktorá vyplýva skôr z hodnoty odmien spojených s podnetmi (vrátane jedla) než z potrebného stavu - sprostredkúvajú toto homeostatické zlyhanie propagáciou takzvaného nehomeostatického alebo hedonického stravovania (Saper a kol., 2002; Zheng a Berthoud, 2007; Lutter a Nestler, 2009; Zheng a kol., 2009; Berthoud a kol., 2011). Značný dôkaz naznačuje, že tak leptín, ako aj inzulín môžu modulovať dopamínovú funkciu v strednom mozgu (Krügel a kol., 2003; Fulton a kol., 2006; Hommel a kol., 2006; Roseberry a kol., 2007; Leinninger a kol., 2009) a zmeniť sledovanie a spotrebu potravín (Sipols a kol., 2000; Figlewicz a kol., 2001, 2004, 2008, 2006; Hommel a kol., 2006; Morton a kol., 2009; Davis a kol., 2010b).

Z prevažujúceho hľadiska sa zdá, že veľké množstvo údajov naznačuje, že inzulín aj leptín znižujú dopamínovú funkciu, čo zase vedie k motivačnému sledovaniu a konzumácii potravín. Leptín a inzulín v podstate signalizujú dostatočnú energiu signalizáciou funkčného signálu sýtosti, ktorý znižuje odmenu spojenú s jedlom (Morton a kol., 2009; Davis a kol., 2010b; Figlewicz a Sipols, 2010; Opland a kol., 2010; Vucetic and Reyes, 2010). Naopak, keď je nízka energia, leptín a inzulín klesajú, dezinhibujú dopamín a podporujú lepšie vyhľadávanie potravy motivované / odmeňované. Táto všeobecná myšlienka je v súlade s údajmi preukazujúcimi, že zvyšovanie leptínu a inzulínu znižuje správanie založené na odmeňovaní (Carr a kol., 2000; Fulton a kol., 2000; Sipols a kol., 2000; Figlewicz a kol., 2004, 2006, 2007; Hommel a kol., 2006; Farooqi a kol., 2007; Rosenbaum a kol., 2008; Morton a kol., 2009) a naopak, že potravinové obmedzenie spojené so zníženým obsahom leptínu / inzulínu (Havel, 2000), zvyšuje správanie založené na odmeňovaní (Carroll a Meisch, 1980; Carr, 2007, 2011; Davis a kol., 2010a). Stručne povedané, reguláciou dopamínovej funkcie nahor a nadol leptín a inzulín modulujú motiváciu spojenú s jedlom a celkovo možno citlivosť citlivosti všeobecne (Morton a kol., 2006; Davis a kol., 2010a). Aj keď je tento popis leptínu a dopamínu intuitívny, príbeh môže byť zložitejší (Palmiter, 2007).

V súvislosti s obezitou je vzťah medzi leptínom / inzulínom, dopamínom a správaním sa k odmene paradoxný a nezodpovedá práve načrtnutej myšlienke. Po prvé, namiesto očakávaného zvýšenia signalizácie leptín / inzulín úmerného zvýšenému kalorickému príjmu a adipozite bola obezita spojená so zníženou citlivosťou na leptín / inzulín (Arase a kol., 1988; Lin et al., 2001; Wang a kol., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz a kol., 2006; Enriori a kol., 2007; Davis a kol., 2010a; Figlewicz a Sipols, 2010; Koek a kol., 2012). Po druhé, hoci by sme mohli očakávať, že toto pozorované zníženie citlivosti leptínu / inzulínu bude mať za následok zvýšenú funkciu dopamínu, analogické zníženým signálom leptínu / inzulínu pri obmedzení potravy, väčšina štúdií uvádza, že poklesla dopamínová funkcia pri obezite (Di Chiara a kol., 1998; Wang a kol., 2001a; Davis a kol., 2008; Geiger a kol., 2008, 2009; Li et al., 2009; Vucetic and Reyes, 2010). Nakoniec by sa dalo očakávať, že znížená dopaminergná funkcia povedie k zníženej spotrebe, ako naznačujú vyššie uvedené dôkazy. Namiesto toho sa súčasne vyskytuje znížený dopamín a hyperfágia. Pri obezite je potom leptín / inzulín -> dopamín -> reťazec odmien v každom kroku obrátený.

Prvé dve inverzie zdôrazňujú kritický rozdiel medzi akútnou a chronickou pozitívnou energetickou bilanciou. Všeobecne sa predpokladá, že znížená citlivosť na leptín / inzulín je dôsledkom chronický pozitívna energetická bilancia, ktorá vedie k obezite a metabolickým poruchám a predstavuje patologickú adaptáciu. Paradoxné zníženie funkcie dopamínu spojené s obezitou napriek zníženej citlivosti na leptín / inzulín je pravdepodobne (patologickou) adaptáciou, ako sa často navrhuje v teóriách pripisujúcich obezitu závislosti (Volkow a Wise, 2005; Trinko a kol., 2007; Avena a kol., 2009; Lutter a Nestler, 2009; Avena a Bocarsly, 2011). Toto vážne komplikuje vyšetrovanie, pretože to znamená, že pri každom pozorovaní vzťahu medzi príjmom energie, leptínom / inzulínom a dopamínom sa musíme opýtať „odráža toto pozorovanie normálnu funkciu alebo patologickú adaptáciu?“. Táto situácia zvyšuje riziko nevhodných vyvodzovaní normálnych výsledkov. fungujú z patologických stavov a naopak, problém je uvedený nižšie (časť obezity vyvolaná klietkami).

Tretia inverzia, ktorá znižuje funkciu dopamínu spojenú s obezitou, skôr podporuje ako inhibuje spotrebu - povrchne odporuje celej predstave, že dopamín zvyšuje motivačnú hodnotu. Môže to však odrážať zložitosť nervových substrátov regulujúcich spotrebu. Môže existovať najmä znížená motivačná motivácia a hyperfágia. Davis a kol. (Davis a kol., 2010b) nedávno poskytli údaje naznačujúce, že leptín moduluje dopamín prostredníctvom dvoch mechanizmov: priamou signalizáciou cez leptínové receptory na dopamínových bunkách stredného mozgu a nepriamo prostredníctvom leptínu exprimujúceho neurón v laterálnom hypotalame na moduláciu aktivity dopamínových buniek. Navrhujú, aby pôsobenie leptínu na LH regulovalo homeostatickú motiváciu, zatiaľ čo jeho pôsobenie na dopamín v strednom mozgu regulovalo úsilie. Aj keď tieto dva mechanizmy zvyčajne fungujú v zhode, môžu sa oddeliť tak, že spotreba a ochota pracovať pre jedlo nie sú vo vzájomnom vzťahu (napr. Greenwood a kol., 1974; Salamone a kol., 1991; Baldo a kol., 2002; Davis a kol., 2010b; Rasmussen a kol., 2010). Ak nie-homeostatické kŕmenie je snaha získať jedlo - „túžba“ - pri absencii potreby (Berridge a kol., 2010), patologická adaptácia leptínu / inzulínu / dopamínu na obezitu môže odrážať opak: vnímaná potreba konzumovať jedlo bez vynaloženia úsilia, bez potreby „nechcenia“.

Dopamínová a energetická homeostáza: perspektíva zameraná na výdavky

Táto práca opísaná vyššie sa zameriava takmer výlučne na spotrebu, stranu príjmu energetickej bilancie. Leptín, aj keď je menej systematicky skúmaný, tiež zohráva úlohu pri regulácii výdavkov na energiu (Pelleymounter a kol., 1995; Williams a kol., 2001; Elmquist a kol., 2005; Ludwig a kol., 2005; van de Wall a kol., 2008; Leinninger a kol., 2011; Ribeiro a kol., 2011). Napriek dobre známej úlohe dopamínu v regulácii aktivity je však známe málo o tom, ako interakcie medzi leptínom, inzulínom a dopamínom modulujú aktivitu a výdaj energie. Z hľadiska energetického výdaja možno očakávať, že leptín / inzulín, ktorý signalizuje dostupnosť energie, zvýši energetický výdaj a zvýši aktivitu (Ribeiro a kol., 2011) - „ak ho máte, použite ho“ - čo je v rozpore s pozorovaniami, že leptín znižuje funkciu dopamínu. Nedávna práca (Leinninger a kol., 2009; Opland a kol., 2010) naznačuje, že vzťah medzi leptínom a dopamínom nemusí byť jednoduchý a jednosmerný. Leinninger a jeho kolegovia naznačujú, že leptín pôsobí na LH zvyšuje dopamínová funkcia (Leinninger a kol., 2009), zatiaľ čo aktivácia leptínových receptorov na dopamínových bunkách znižuje dopamínovú funkciu (Hommel a kol., 2006; Figlewicz a Benoit, 2009). Leshan a kol. (2010) naznačujú, že dopamínové bunky, ktoré exprimujú leptínové receptory, predstavujú malú (~ 10%) subpopuláciu, ktorá vyčnieva takmer výlučne do centrálneho jadra amygdaly. Ak sa leptín zvyšuje z prebytku energie, môže byť jeho primárny účinok na dopamín prostredníctvom LH zvýšiť dopamínová funkcia a zvyšuje aktivitu a energetický výdaj, ako pozoroval Ribeiro a kolegovia (Ribeiro a kol., 2011): energia je k dispozícii, použite ju. Dopamínové bunky a projekcie, ktoré priamo exprimujú leptínové receptory, môžu hrať rôznu úlohu v chuti k jedlu štúdium- spojené s CeN (Holandsko a Gallagher, 1993; Parkinson a kol., 2000; Connor a kol., 2001; Baxter a Murray, 2002; Lee et al., 2005; Paton a kol., 2006; El-Amamy a Holandsko, 2007) - zaujímavý nápad presahujúci rámec súčasnej diskusie. V tu navrhovanej hypotéze toto zvýšenie dopamínu sprostredkované leptínom nezvyšuje odmenu, ale skôr posúva reguláciu aktivity smerom k väčším výdavkom a väčšiemu prieskumu. Výsledkom väčšieho prieskumu je zjavné zníženie citlivosti / motivácie k odmeňovaniu v závislosti od správania menej zaujatý odmenou, aj keď je to dôležité, stále motivované.

Pohľad na dopamín zameraný na odmenu stavia reguláciu odmeny a motivačnej motivácie smerom nahor alebo nadol ako primárny príspevok dopamínu k homeostáze energie a obezite. Súčasná hypotéza sústreďuje úlohu dopamínu na výdaj energie a naznačuje, že dostupná energia zvyčajne zvyšuje dopamín, čo vedie k zvýšenej aktivite a prieskumu, kde je skutočne znížený vplyv odmeny na výber správania. Naopak, nízka energia by znížila dopamín, čo by malo za následok úsporu energie a využitie informácií o odmene, čo je, zvyšujúcou sa vplyv odmeny na správanie. Posledné uvedené je v súlade s pozorovaniami často uvádzanými na podporu hypotézy „nedostatok deficitu“, ale tu interpretujeme tieto údaje tak, že odzrkadľujú „nadmerný zisk za zneužitie“. Táto hypotéza by naznačovala, že vysoký kalorický príjem by mal zvýšiť dopamín a prostredníctvom zvýšenej aktivity by mal byť ochranný proti obezite. Tento predpokladaný mechanizmus sa však pri prevencii obezity v našom súčasnom prostredí nejaví úspešnejší ako homeostatické mechanizmy. Prečo?

Výdavky na zmarenie energie: obezita vyvolaná kubickými a klietkami

Táto hypotéza by predpovedala, že pohotová dodávka energie, ako je to v prípade moderných západných spoločností, by zvýšila dopamín a uľahčila energetické výdavky poskytovaním ochrana proti obezite. Kriticky je tento účinok závislý od príležitosť vynaložiť energiu. Obezita vyvolaná stravou (DIO) u hlodavcov kŕmených stravou s vysokým obsahom tukov a vysokým obsahom kalórií je prevládajúcim modelom obezity vyvolanej prostredím. Aj keď sa hlodavce, ktorých vzorec je široko koncipovaný ako model obezogénneho prostredia, nestávajú všeobecne obéznymi, vykazujú rôzne stupne rezistencie, ktoré sa medzi kmeňmi líšia (Brownlow a kol., 1996; Funkat a kol., 2004; Novak a kol., 2010) a medzi jednotlivcami, základ pre selektívne rozmnožovanie hlodavcov vnímavých a rezistentných na hlodavce (Levin, 2010). Posúdenie úlohy dopamínom sprostredkovaných účinkov na výdavky na energiu v DIO je ťažké, pretože otázka nebola priamo skúmaná.

Aj keď sa ukázalo, že chod kolesa chráni pred DIO pri niekoľkých modeloch obezity (Zachwieja a kol., 1997; Levin a Dunn-Meynell, 2004; Bi, 2005; Moran a Bi, 2006b; Patterson a kol., 2008, 2009; Meek a kol., 2010; Novak a kol., 2010), do akej miery je táto ochranná dobrovoľná aktivita modulovaná dopamínom, sa v týchto štúdiách priamo neskúmalo. Potkany OLEF náchylné na obezitu vykazujú výrazne zníženú obezitu, keď sú vybavené pojazdovými kolesami (Bi, 2005). Zaujímavé je, že spôsob stravovania týchto potkanov v porovnaní s kontrolami je analogický tomu, čo pozorujeme pri DAT myšiach: konzumujú väčšie, ale menej jedla, hoci na rozdiel od DAT je ich čistá spotreba zvýšená (Moran a Bi, 2006a, p.1214, obrázok 2). Mladšie, nediabetické potkany OLETF vykazujú zvýšený extracelulárny dopamín, čo je v súlade s fenotypom múčneho vzoru DAT (Anderzhanova a kol., 2007). Avšak v pokročilejšom preddiabetickom a diabetickom veku vykazujú dramatický pokles dopamínu (Anderzhanova a kol., 2007). Jedna interpretácia týchto údajov je, že zvýšené hladiny dopamínu u týchto krýs ich predisponujú k väčšiemu príjmu energie a výdavkov, ale pri absencii dobrovoľných cvičebných príležitostí sú zvýšené výdavky na energiu blokované, čo vedie k energetickej nerovnováhe, obezite a metabolickým poruchám.

Niektoré štúdie preukázali, že diéty s vysokým obsahom tukov a kalórií znižujú funkciu dopamínu, vrátane zníženého TH, zníženého stimulovaného uvoľňovania dopamínu a zníženej expresie receptora D2 (Geiger a kol., 2008, 2009). Nie je však jasné, či pozorované zníženie dopamínovej funkcie vzniká ako priamy dôsledok zvýšenej dostupnosti energie alebo sekundárne k inej patofyziológii. Konkrétne, diéty s vysokým obsahom tukov / kalórií boli spojené s necitlivosťou na leptín a / alebo na inzulín (Arase a kol., 1988; Lin et al., 2001; Wang a kol., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz a kol., 2006; Davis a kol., 2010a; Figlewicz a Sipols, 2010). To sťažuje interpretáciu zmien vo funkcii dopamínu v reakcii na DIO. Napríklad, keď sa pri DIO zaznamenala znížená funkcia D2, tieto pozorovania sa zvyčajne vyskytujú po mnohých týždňoch diéty s vysokým obsahom tukov, čo predstavuje možnosť, že tieto zmeny sa objavia sekundárne pri chronicky zvýšenom leptíne a inzulíne a následnej necitlivosti leptínu / inzulínu. Bohužiaľ, táto možnosť sa zriedkakedy rieši a hladiny inzulínu / leptínu sa zvyčajne neuvádzajú. Avšak v jednej štúdii, ktorá skúmala expresiu D2 a DAT po 20 dňoch HF stravy a uvádzala hladiny inzulínu / leptínu, autori pozorovali pokles DAT a zvýšiť v D2 (South a Huang, 2007; pozri tiež Huang a kol., 2005), čo je v súlade so zvýšenou aktivitou. V novšej štúdii tí istí autori pozorujú zvýšenie funkcie dopamínového systému, keď sa potkany prechádzajú z potravy na vysoko energetickú diétu (South a kol., 2012). Tieto údaje naznačujú, že počiatočné reakcia na vysoký obsah tuku a zvýšenú kalorickú dostupnosť zvýšiť dopamínu a. \ t zvýšiť expresia dezinhibičného D2 receptora, čo indukuje väčšiu aktivitu. Aby bolo možné zodpovedať otázku, ako dopamínový systém reaguje na množstvo dostupných kalórií, je dôležité disambiguovať počiatočné z chronický odpovedá a hodnotí stupeň, v akom sú prítomné patologické úpravy, ako napríklad necitlivosť na leptín.

Do akej miery nevyplývajú zmeny pozorované v dopamínovom systéme v rámci DIO zo samotnej stravy s vysokým obsahom kalórií, ale z nedostatku cvičebných príležitostí? To znamená, že pri pozorovaniach zníženej funkcie dopamínu spojenej s DIO sa môžeme opýtať nielen do akej miery to odráža patologickú adaptáciu, ale tiež do akej miery je nedostatok príležitostí na dobrovoľné energetické výdavky. prispieť do tejto patológie? Dôkazy naznačujú, že beh kolesa môže zmeniť funkčné vlastnosti dopamínového systému (MacRae a kol., 1987; Sabol a kol., 1990; Hattori a kol., 1993, 1994; Wilson a Marsden, 1995; Liste a kol., 1997; Meeusen a kol., 1997; Foley a Fleshner, 2008; Greenwood a kol., 2011), vrátane zvýšeného extracelulárneho dopamínu, zvýšeného obratu, zvýšenej TH mRNA a zmien v expresii D2. V jednej nedávnej štúdii, ktorá rozlišovala medzi postsynaptickým D2 a autoreceptormi, sa zistilo, že autoreceptory sú downregulované a postsynaptické D2 je upregulované (Foley a Fleshner, 2008). Dobrovoľná aktivita môže navyše zmierňovať patologické úpravy pri signalizácii leptínu a inzulínu, ktoré môžu nepriamo chrániť funkciu dopamínu (Krawczewski Carhuatanta a kol., 2011). Dobrovoľné cvičenie teda môže zlepšiť zníženú funkciu dopamínu pozorovanú v DIO, hoci to nebolo systematicky skúmané.

V tu navrhovanej hypotéze by zvýšená dostupnosť energie mala prostredníctvom zvýšenej regulácie dopamínom sprostredkovanej behaviorálnej činnosti za následok zvýšené prieskumy a energetické výdavky, čo by zvieraťu umožnilo využívať dostatok energie a chránilo pred obezitou. Pokiaľ paradigma DIO neposkytuje príležitosť na prieskum a výdavky na energiu obmedzením hlodavcov do malých klietok s malými až žiadnymi príležitosťami na stimuláciu alebo cvičenie, môže odrážať dôsledky mariť energetické výdavky v podmienkach energetickej hojnosti. Mnohí tvrdia, že sedavý životný štýl charakteristický pre moderné západné kultúry môže prispieť k obezite rovnako alebo viac ako strava (Powell a Blair, 1994; Booth a kol., 2000; Hill a kol., 2003; Chakravarthy a Booth, 2004; Levin a Dunn-Meynell, 2004; Warburton a kol., 2006; Booth a Lees, 2007; Elder and Roberts, 2007; Hawley a Holloszy, 2009; Chaput a kol., 2011), čo robí DIO vysoko relevantným pre pochopenie obezity v moderných spoločnostiach. Nie je však jasné, či indukovaná obezita vyplýva zo zvýšenej kalorickej spotreby alebo z nedostatku zmysluplných príležitostí na vynaloženie energie - obezita vyvolaná klietkou alebo „skrinkou“. Rovnako, hoci sa široko navrhuje, že dopamín prispieva k DIO moduláciou odmeňovania a príťažlivej motivácie, jeho potenciálny príspevok prostredníctvom modulácie výdavkov na energiu zostáva do značnej miery neinvestovaný av konvenčnej paradigme DIO je zakrytý.

Budúce smery: Preformulovanie výskumných stratégií

Pri výskume a premýšľaní o dopamíne dominovala hypotéza o dopamíne; Experimenty sa zvyčajne navrhujú v tomto koncepčnom rámci. V dôsledku toho informácie potrebné na vyhodnotenie navrhovanej hypotézy častejšie ako chýbajú. Úrovne aktivity sú často ignorované. Toto siaha od rozsiahleho, celkového skúmania, v ktorom existuje hlboká zaujatosť smerom k štúdiu chutného správania a spotreby, iba nedávno vznikajúca literatúra o mechanizmoch kontrolujúcich dobrovoľný energetický výdaj, až po špecifické experimenty, ako je veľa štúdií DIO, v ktorých sa aktivita nemeria alebo neberie do úvahy. účet vôbec [napr. Geiger a kol., 2008, 2009]. Táto zaujatosť smerom k teórii odmeňovania sa odráža aj v literatúre, v ktorej boli rozsiahle zmapované prepracované a sofistikované cesty kontrolujúce prijímanie a / alebo odmeňovanie, zatiaľ čo porovnateľné mapovanie mechanizmov a ciest regulujúcich dobrovoľnú činnosť prakticky neexistuje. Garland a kol., 2011). Integrácia systematických a dohodnutých opatrení činnosti sa musí rutinne integrovať do štúdií funkcie dopamínu.

Po druhé, prispôsobenie závisí od životného prostredia. V súčasnosti veľká väčšina štúdií na zvieratách účinne skúma jednu energetickú ekonomiku: periodický, dočasný nedostatok potravín vyplývajúci z potravinových obmedzení používaných na motiváciu zvierat. Nielenže to neodráža rozsah podmienok, ktorým sa zviera musí prispôsobiť, ale neodráža primárny stav, o ktorom sa predpokladá, že je základom vzostupu obezity, ktorá je prostredím hojnosti, nie nedostatku. Poloprirodzený prístup k domácej klietke, ako to dokazuje naša práca, ako aj iní (Hursh a kol., 1988; Chaney a Rowland, 2008) je nevyhnutný na získanie „úplného“ obrazu o funkcii dopamínu. V takýchto paradigmách domácej klietky sa dajú environmentálne udalosti riadiť v rôznych dimenziách počas predĺženého obdobia bez potreby umelo vyvolaných energetických deficitov (tj. Obmedzenia potravín) alebo zavedenia umelých časových horizontov (hodinové sedenie); to znamená, že je možné úplnejšie preskúmať samoregulačné správanie zvieraťa v reakcii na jeho prostredie.

Po tretie, takmer celá práca sa zameriava na vplyv zmeneného dopamínu na správanie s malým preskúmaním toho, ako behaviorálne interakcie s prostredím a následné výsledky menia samotný dopamínový systém. Tieto typy štúdií sú nesporne náročné, čo dokazuje literatúra o tom, ako stres mení funkciu dopamínu. Zdá sa však, že sú kritické na úplné pochopenie adaptívnej funkcie dopamínu. Reguluje udržované prostredie s dostatkom alebo nedostatkom nahor alebo nadol funkciu dopamínu? Aj keď táto otázka môže byť veľmi dôležitá, neexistuje jasná alebo presvedčivá odpoveď na túto otázku a otázka sa zriedka kladie.

Závery: Širší pohľad

Tu rozvíjame širokú hypotézu o dopamínovej funkcii, ktorá naznačuje, že nespočetné zdanlivé funkcie dopamínu by sa mohli chápať kolektívne ako mechanizmy, pomocou ktorých je energetický výdaj prispôsobený energetickej ekonomike, v ktorej sa zviera nachádza: substrát na zosúladenie hľadania odmeny s zdroje. Túto hypotézu sme najprv rozpracovali teoreticky, aby sme sa pokúsili integrovať rôzne pohľady na funkciu dopamínu do širšieho rámca energetického manažmentu. Tento rámec sme potom použili na prehodnotenie myšlienok a údajov v rastúcej oblasti dopamínu a obezity. Navrhujeme novú hypotézu, že dopamín by uprednostňovaním výdavkov na energiu normálne chránil pred obezitou, ale sedavý životný štýl modernej spoločnosti tento ochranný proces brzdil a vyvolával patologické úpravy, ktoré skôr prispievajú k ochrane ako proti obezite. Aj keď presahujeme rámec súčasnej diskusie, veríme, že rámec načrtnutý tu širokými ťahmi sa môže úspešne uplatniť v iných oblastiach výskumu dopamínu, vrátane poruchy a závislosti na hyperaktivite s nedostatkom pozornosti, čo potenciálne vedie k novým poznatkom a testovateľným hypotézam.

Odmena - spojenie vonkajších udalostí a stimulov s vnútornými potrebami - jednoznačne predstavuje kritickú funkciu z evolučného, ​​adaptívneho hľadiska. Odmena a hodnota sú však v zásade relatívne. Aká je meradlo, podľa ktorého sa moduluje odmena? Tu navrhujeme, aby dopamínový systém v jeho koreňoch vznikol, aby riešil ešte zásadnejšiu funkciu ako odmena: optimálne využívanie energetických zdrojov, samotné srdce adaptívneho prežitia a doslova otázka života alebo smrti.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Poďakovanie

Túto prácu podporili NIDA R01DA25875 (Jeff A. Beeler), F31DA026802 (Cristianne RM Frazier), R01GM100768 (Xiaoxi Zhuang) a R56DK088515 (Xiaoxi Zhuang). Chceli by sme sa poďakovať recenzentom za ich dôkladné a dôkladné pripomienky, ktoré podstatne zlepšili konečný rukopis.

Referencie

strih:

John J. Foxe, Albert Einstein College of Medicine, USA

Hodnotené:

Thomas A. Stalnaker, University of Maryland School of Medicine Baltimore, USA
John D. Salamone, University of Connecticut, USA