Adolescenti a androgény, receptory a odmeny (2008)

abstraktné

Prehľad

Dospievanie prebúdza mozog pre potešenie aj riziko. U tínedžerov to často nadobúda formu experimentovania s drogami a sexom. V Spojených štátoch je stredný vek prvého pohlavného styku u mužov 16.4 roka a 65 % z nich malo pohlavný styk do 12. ročníka ( Kaiser Family Foundation, 2005 ). Táto populácia má tiež najvyššiu mieru užívania nelegálnych drog v Spojených štátoch. Podľa Národného prieskumu o užívaní drog a zdraví z roku 2004 užilo v uplynulom roku nelegálnu drogu 38 % mužov vo veku 18 – 25 rokov ( SAMHSA/OAS, 2005 ). Okrem toho 31 % dospievajúcich chlapcov užilo drogy alebo alkohol počas svojho posledného sexuálneho styku ( Kaiser Family Foundation, 2005 ). Okrem toho je dospievanie kľúčovým obdobím v etiológii určitých psychopatológií, ako je depresia, úzkosť, poruchy príjmu potravy a poruchy správania. Predpokladáme, že pubertálna sekrécia gonádových hormónov, ich aktivácia steroidných receptorov v mozgu a interakcia medzi hormónmi a skúsenosťami na vývoj mozgu dospievajúcich prispievajú k zmenám správania pozorovaným počas dospievania.

Naším cieľom je preskúmať dôkazy o tom, že gonádové androgény sprostredkovávajú dospievajúce dospievanie a výkonnosť motivovaného správania dospelých, ako aj odmeňujúce vlastnosti tohto správania. Predstavujeme tiež dôkaz, že testosterón sám o sebe je odmeňovaný, čo pravdepodobne prispieva k dozrievajúcim zmenám v motivovanom správaní počas dospievania, keď hladiny testosterónu stúpajú. Táto práca sa zameriava na naše štúdie nervových obvodov, ktoré sú základom mužského sexuálneho správania, najmä v škrečkoch sýrskych, s osobitným dôrazom na interakciu medzi testosterónom a dopamínom (DA). Navrhujeme, aby pubertálne androgény mali prechodné a dlhodobé účinky na okruhy odmeňovania a motivované správanie. Ďalej predpokladáme, že suplementácia exogénnymi androgénmi vo forme anabolicko-androgénnych steroidov (AAS) zvyšuje normálne vplyvy pubertálnych androgénov, čím nepriaznivo ovplyvňuje adolescentný vývoj mozgu a správania.

Dospievanie ako citlivé obdobie pre vývoj mozgu

Nakoniec je mozog spúšťačom aj cieľom pôsobenia androgénov počas dospievania. U mladých chlapcov (<12 rokov) a mladých škrečkov (vo veku <28 dní) sú cirkulujúce androgény a gonadotropíny na bazálnej úrovni. Pretože sekrécia luteinizačného hormónu z prednej hypofýzy stúpa v reakcii na hormón uvoľňujúci hypotalamický gonadotropín, cirkulujúce koncentrácie testosterónu sa významne zvyšujú. K tomu dochádza v Tannerovom štádiu II / III (14 rokov) u chlapcov a do 28 dní veku u škrečkov. V čase, keď chlapci dosiahnu Tannerovu fázu IV / V (približne 16 rokov), alebo keď sú škrečky 50–60 dní, je endogénny testosterón v rozmedzí pre dospelých mužov. Vylučovanie pubertálneho hormónu sa zhoduje s obdobím dospievania, ktoré u ľudí prebieha približne od 12 do 20 rokov. Pubertálne hormóny pôsobia nielen na periférne tkanivá, aby spôsobili výskyt sekundárnych pohlavných znakov, ktoré sú zjavnými znakmi puberty, ale tiež pôsobia centrálne na ovplyvnenie remodelácie mozgu dospievajúcich a dozrievania správania. Ďalej fyziologické a neurologické zmeny, ktoré spôsobujú pubertálne hormóny, vedú k významným zmenám v prežívaní jednotlivca, ktoré môžu sami výrazne zmeniť priebeh vývoja mozgu. Pubertálne zvýšenie pohlavných steroidných hormónov teda riadené vývojovým časovým dozrievaním reprodukčnej neuroendokrinnej osi zase formuje vývoj správania adolescentov prostredníctvom priamych aj nepriamych vplyvov na nervový systém.

Ľudská adolescencia je teraz uznávaná ako hlavné a dynamické obdobie nervového vývoja, počas ktorého sú behaviorálne okruhy remodelované a prepracované. Hoci mozog 5-ročného dieťaťa je už 90% jeho dospelej veľkosti (Dekaban, 1978), značná prestavba je ešte len prísť. Tento koncept bol zapálený výskumom u ľudí aj zvierat, ktoré dokumentujú, že mnohé zo základných vývojových procesov vyskytujúcich sa počas perinatálneho vývoja mozgu sú rekapitulované počas dospievania. Tieto procesy zahŕňajú neurogenézu (Eckenhoff a Rakic, 1988; On a Crews, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia a Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles a Fisher, 2003), programovaná bunková smrť (Nunez, Lauschke a Juraska, 2001; Nunez, Sodhi a Juraska, 2002), vypracovanie a prerezávanie dendritických arborizácií a synapsií (\ tAndersen, Rutstein, Benzo, Hostetter a Teicher, 1997; Huttenlocher a Dabholkar, 1997; Lenroot a Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Vitajte, Kan a Toga, 2004), myelinizácia (Beneš, korytnačka, Khan a Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike a Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner a Toga, 2001) a sexuálnej diferenciácie (Chung, De Vries a Swaab, 2002; Davis, Shryne a Gorski, 1996; Nunez a kol., 2001). Teda vývojová trajektória postnatálneho mozgu nie je lineárna, ale je skôr charakterizovaná adolescentným rýchlym vývojom a zahŕňa tak progresívne, ako aj regresívne udalosti. Ako každý vývojový biológ vie, obdobia rýchlej zmeny vývoja signalizujú zvýšenú citlivosť a zraniteľnosť voči zmenám závislým na skúsenostiach a na nepriaznivé následky rušenia a urážky, a nie je dôvod si myslieť, že vývoj ľudského adolescentného mozgu je výnimkou (Andersen, 2003; Spear, 2000). Predpokladá sa teda, že poruchy v načasovaní vplyvov pubertálneho hormónu na adolescentný mozog budú mať dlhodobé následky pre správanie dospelých.

Androgény a nervové obvody pre motivované správanie

Pretože adolescencia je prechodná a dynamická fáza vývoja, bolo by ťažké vyhodnotiť adolescentný mozog a správanie v izolácii. Namiesto toho, aby sme ocenili jedinečný charakter dospievania, je užitočné ho kontrastovať s mozgom a správaním dospelých dospelých. Preto, so zameraním tejto práce na mužské sexuálne správanie a odmenu, je dôležité zaviesť neurálne obvody pre kopuláciu a sexuálnu motiváciu u dospelých mužov vrátane úlohy gonádových steroidných hormónov pri behaviorálnej aktivácii a distribúcii receptorov pre androgény (AR) a estrogény (ER).

AR sú prítomné v bunkových skupinách, ktoré tvoria nervové obvody sprostredkujúce odmeňujúce sociálne správanie, ako je sex. Okrem toho sú mozgové AR exprimované pred pubertou u škrečkov a sú upregulované androgénmi u mladých aj dospelých samcov ( Kashon, Hayes, Shek a Sisk, 1995 ; Meek, Romeo, Novak a Sisk, 1997 ). V mozgu hlodavcov existuje podstatné prekrývanie v distribúcii AR a ER ( Wood a Newman, 1995 ) a aromatázy ( Celotti, Negri-Cesi a Poletti, 1997 ), vrátane α aj β foriem estrogénového receptora ( Shughrue, Lane a Merchenthaler, 1997 ). Po naviazaní na ligand fungujú „klasické“ AR a ER ako transkripčné faktory na indukciu transkripcie a syntézy nových proteínov. Nie je prekvapujúce, že tieto účinky sledujú relatívne pomalý časový priebeh s oneskoreným nástupom účinku. Stimulácia sexuálneho správania samcov škrečkov steroidmi ( Noble a Alsum, 1975 ) je v súlade s účinkami prostredníctvom klasických genomických účinkov. Napríklad na obnovenie párenia u dlhodobo kastrovaných je potrebných 2 týždne expozície steroidom. Novšie štúdie na potkanoch tiež preukázali rýchle bunkové účinky androgénov v oblastiach mozgu, ktoré majú málo klasických receptorov ( Mermelstein, Becker a Surmeier, 1996 ). Predpokladá sa, že tieto steroidné účinky sú sprostredkované negenomickými receptormi. Zatiaľ čo distribúcia klasických AR a ER v mozgu škrečka je relatívne obmedzená ( Wood a Swann, 1999 ), potenciálne mozgové ciele pre negenomické androgénne účinky sú oveľa širšie.

Mediálna preoptická oblasť (MPOA) hrá ústrednú úlohu pri kopulácii u samcov, od zlatých rybiek po ľudí (prehľad v Hull, Wood a McKenna, 2006 ). Okrem toho, MPOA škrečka transdukuje gonádové steroidné hormóny prostredníctvom hojného AR a ER a testosterónové implantáty v MPOA sú dostatočné na obnovenie sexuálnej aktivity u dlhodobo kastrovaných jedincov ( Wood a Swann, 1999 ). U samcov potkanov pôsobia gonádové steroidy v MPOA tak, že regulujú bazálne uvoľňovanie DA ( Putnam, Sato a Hull, 2003 ) a stimulujú párenie ( Hull, Du, Lorrain a Matuszewich, 1995 ). Spočiatku dochádza k miernemu zvýšeniu DA, keď je samica umiestnená za zástenu. Počas kopulácie sa DA v MPOA ďalej zvyšuje (+50 % východiskovej hodnoty) a tento účinok vyžaduje androgény ( Hull a kol., 1995 ; Putnam a kol., 2003 ). Nie je prekvapujúce, že u kastrovaných samcov, ktorí sa nepária, sa MPOA DA nezvyšuje ( Hull a kol., 1995 ). Interpretácia tohto výsledku je trochu náročná, pretože nedostatok uvoľňovania DA je skreslený absenciou sexuálnej aktivity. Uvoľňovanie DA pri MPOA však koreluje so stratou párenia u krátkodobo kastrovaných samcov ( Hull a kol., 1995 ) a s testosterónom indukovanou obnovou sexuálnej aktivity u dlhodobo kastrovaných samcov ( Du, Lorrain a Hull, 1998 ; Putnam, Du, Sato a Hull, 2001 ).

V rámci MPOA hlodavcov hrajú androgénne a estrogénne metabolity testosterónu špecifickú úlohu v regulácii párenia ( Putnam a kol., 2003 ; Putnam, Sato, Riolo a Hull, 2005 ). Latencia do začatia kopulácie (mount alebo intromission) je jedným z ukazovateľov sexuálnej motivácie. Latencia do sexuálnej aktivity je citlivá na estrogény prostredníctvom udržiavania syntázy oxidu dusnatého v MPOA, ktorá následne udržiava bazálne hladiny DA. Kastráty liečené estrogénmi vykazujú vysoké bazálne hladiny DA, ktoré silne korelujú so schopnosťou iniciovať kopuláciu. Nevykazujú však zvýšenie uvoľňovania DA vyvolané samicou a kopuláciou, ktoré silne koreluje so sexuálnym výkonom. V dôsledku toho je ich sexuálny výkon pod úrovňou intaktných jedincov. Na druhej strane, kastráty liečené samotnými nearomatizovateľnými androgénmi nevykazujú zvýšené bazálne hladiny DA a nedokážu iniciovať kopuláciu. Pre normálny sexuálny výkon sú preto potrebné estrogény aj androgény. Sexuálny výkon sa zvyčajne vyjadruje ako miera frekvencie mountov, intromisí a ejakulácií. Iba keď sú nahradené estrogény aj androgény, kastrovaní samci vykazujú zvýšené hladiny DA (a kratšie miery latencie) a zvýšenie DA vyvolané samicami a kopuláciou (a zvýšené miery frekvencie). Týmto spôsobom estrogény v MPOA prispievajú k sexuálnej motivácii a estrogény aj androgény k sexuálnemu výkonu.

Hoci je testosterón nevyhnutný na uvoľňovanie DA z MPOA počas kopulačného správania samcov a pre samotné párenie, ani testosterón, ani párenie samotné nemôžu vyvolať DA pri MPOA. Namiesto toho sú na uvoľňovanie DA pri MPOA potrebné aj chemosenzorické signály od samíc rovnakého druhu. U hlodavcov sú chemosenzorické stimuly primárnou senzorickou modalitou na iniciovanie sexuálneho správania samcov ( obr. 1 ). Chemosenzorické signály sa prenášajú z čuchových cibuliek do MPOA cez mediálne amygdaloidné jadro a jadro lôžka stria terminalis, štruktúry s bohatým AR a ER ( Wood a Swann, 1999 ). Aby sme určili úlohu chemosenzorických signálov pri DA vyvolanej párením, merali sme DA z MPOA počas párenia u samcov škrečkov s intaktnými gonádami s unilaterálnou čuchovou bulbektómiou (UBx, Triemstra, Nagatani a Wood, 2005 ). Hoci bilaterálne odstránenie čuchových cibuliek eliminuje sexuálnu aktivitu a uvoľňovanie DA z MPOA, unilaterálna bulbektómia neinterferuje s párením. V tejto štúdii kopulácia indukovala uvoľňovanie MPOA DA pri meraní kontralaterálne k poškodenému čuchovému bulbu, ale nie v ipsilaterálnej hemisfére ( obr. 2 ). Podobné výsledky boli pozorované u samcov potkanov s léziami mediálnej amygdaly ( Dominguez, Riolo, Xu a Hull, 2001 ). V súvisiacej štúdii chemická stimulácia mediálnej amygdaly u potkanov indukovala uvoľňovanie MPOA DA ekvivalentné uvoľňovaniu počas kopulácie ( Dominguez a Hull, 2001 ). Tieto údaje spolu naznačujú, že testosterón vytvára permisívne prostredie, ktoré umožňuje vonkajším senzorickým podnetom dosiahnuť MPOA a indukovať uvoľňovanie DA počas kopulácie.

   

Obr. 2

DA sa meria z dialyzátov MPOA počas a po párení u samcov škrečkov, vyjadrené ako percento uvoľnenia základnej línie. TOP: Priemer ± SEM DA uvoľňovanie v kontrolnej skupine (čierna, n = 11) a bilaterálne DA meraná z dialyzátov MPOA počas a po párení u samcov škrečkov, vyjadrená ako percento uvoľnenia základnej línie. TOP: Priemer ± SEM DA uvoľnenie v kontrole (čierna, n = 11) a bilaterálne bulbectomizovaná (biela, n = 6) samci. BOTTOM: Priemer ± SEM DA uvoľňovanie u samcov s jednostrannou actory ect actory ect ect ect ect ect ect ect ect ect ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral alebo ipsilaterálnej (bielej, n = 8) dialyzačnej sondy. Tieňovanie predstavuje vzorky odobraté počas párenia. Hviezdička označuje významný rozdiel v porovnaní so základnou čiarou. (Z Triemstra, JL, Nagatani, S. a Wood, RI, 2005).

Sexuálne správanie a iné prirodzené odmeny v konečnom dôsledku aktivujú nervové dráhy odmeny. Mezokortikolimbický okruh DA pozostáva z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), nucleus accumbens (Acb) a prefrontálneho kortexu (Pfc). Telá dopamínových buniek nachádzajúcich sa vo VTA vyčnievajú rostrálne k Acb a Pfc ( Koob a Nestler, 1997 ). U potkanov sa DA uvoľňuje do Acb počas pohlavného styku ( Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips a Fibiger, 1990 ). Mnohé drogy tiež pôsobia v mezolimbickom systéme DA, čím zvyšujú uvoľňovanie DA (amfetamíny) alebo inhibujú spätné vychytávanie DA (kokaín, Di Chiara a Imperato, 1988 ), čím posilňujú ich návykové vlastnosti. Týmto spôsobom má testosterón potenciál ovplyvniť uvoľňovanie DA v Acb, a to ako prostredníctvom zvýšenia sexuálneho správania, tak aj prostredníctvom svojho pôsobenia ako drogy (pozri nižšie).

Súčasné dôkazy naznačujú, že mezokortikolimbický DA systém dozrieva počas dospievania. Hustota DA vlákien Acb sa u pieskomilov počas dospievania dramaticky zvyšuje, čo naznačuje, že počas adolescentného obdobia dochádza k významnému dozrievaniu dopaminergných projekcií VTA do Acb ( Lesting, Neddens a Teuchert-Noodt, 2005 ). Okrem toho je dopaminergný vstup do GABA (kyselina γ-aminomaslová)-ergných buniek v mediálnom prefrontálnom kortexe potkanov obohatený a modulovaný serotonergnými systémami počas pubertálneho vývoja ( Benes, Taylor a Cunningham, 2000 ) a manipulácia s androgénmi u dospelých potkanov vedie k zmenám v hustote dopaminergných axónov v prefrontálnom kortexe ( Kritzer, 2003 ). Pfc, Acb a VTA majú málo AR alebo ER, hoci ERβ je prítomný vo VTA ( Shughrue a kol., 1997 ). Preto sa zdá pravdepodobné, že androgény ovplyvňujú mezokortikolimbický DA systém prostredníctvom androgén-senzitívnych aferentných vlákien alebo prostredníctvom ERβ vo VTA, ako je to v hypotalame (Handa a kol., toto číslo). Naše údaje ukazujú, že androgén-senzitívne bunky u samcov škrečkov sa premietajú do VTA zo štruktúr spojených so správaním citlivým na steroidy. Napríklad MPOA aj bed nucleus stria terminalis (BST) obsahujú veľké množstvo AR-pozitívnych buniek premietnutých do VTA ( Sato a Wood, 2006 ). Ventrálne pallidum, hlavný cieľ eferentu Acb ( Zahm a Heimer, 1990 ), tiež obsahuje mnoho AR-pozitívnych buniek premietnutých do VTA. Tieto projekcie poskytujú androgénom príležitosť modifikovať aktivitu mezokortikolimbického DA systému.

Organizácia správania závislá od steroidov počas dospievania

Tradičný pohľad na pôsobenie hormónov na správanie adolescentov je založený na aktivačných účinkoch steroidných hormónov, ktoré sa vzťahujú na schopnosť steroidov uľahčovať správanie v špecifických sociálnych kontextoch pôsobením v cieľových bunkách v neurálnych obvodoch, ktoré sú základom správania. Aktivačné účinky sú prechodné v tom zmysle, že prichádzajú a odchádzajú s prítomnosťou a neprítomnosťou hormónov a zvyčajne sa spájajú s prejavmi správania dospelých. Naproti tomu organizačné účinky sa vzťahujú na schopnosť steroidov formovať štruktúru nervového systému počas vývoja. Štrukturálna organizácia je trvalá, pretrváva aj po období vystavenia hormónom a určuje neurálne a behaviorálne reakcie na steroidy v dospelosti. Naše chápanie vývojového vzťahu medzi organizačnými a aktivačnými účinkami steroidných hormónov sa vyvíjalo za posledných 50 rokov. Phoenix a kolegovia ako prví navrhli, že behaviorálne (aktivačné) reakcie dospelých na steroidné hormóny sú programované (organizované) steroidnými hormónmi počas maximálne citlivého obdobia perinatálneho vývoja ( Phoenix, Goy, Gerall a Young, 1959 ). Neskôr Scott a kolegovia položili teoretický základ pre existenciu viacerých senzitívnych období pre progresívnu organizáciu nervového systému a poznamenali, že senzitívne obdobia sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytujú počas období rýchlych vývojových zmien (1974). Následne Arnold a Breedlove poukázali na to, že organizácia mozgu závislá od steroidov sa môže vyskytnúť aj mimo senzitívnych období vývoja ( Arnold a Breedlove, 1985 ). Výskum využívajúci rôzne zvieracie modely a behaviorálne systémy za posledných 15 rokov jasne ukazuje, že mozog dospievajúcich je citlivý na aktivačné aj organizačné účinky gonádových steroidov (prehľad v Sisk a Zehr, 2005 ). A podobne ako iné obdobia rýchlych vývojových zmien, aj adolescencia predstavuje definované okno príležitostí pre remodeláciu mozgu závislú od steroidov.

Naša práca s použitím škrečka ako zvieracieho modelu poskytuje dôkazy o tom, že sociálne správanie samcov je počas dospievania modifikované steroidmi ( Schulz, Menard, Smith, Albers a Sisk, 2006 ; Schulz a Sisk, 2006 ). Pred pubertou nemôže liečba testosterónom aktivovať sexuálne správanie u škrečkov, čo naznačuje, že procesy dozrievania, ktoré by spôsobili, že nervové okruhy sú náchylné na aktiváciu alebo organizáciu steroidnými hormónmi, ešte neprebehli ( Meek a kol., 1997 ; Romeo, Richardson a Sisk, 2002a ). Naopak, zatiaľ čo zjavné prejavy reprodukčného správania samcov v dospelosti si počas dospievania nevyhnutne nevyžadujú prítomnosť gonádových steroidov, maximálne prejavy správania si ich vyžadujú. Pri porovnaní maskulínneho reprodukčného správania u samcov kastrovaných buď prepubertálne (NoT@P), alebo postpubertálne (T@P) a následne liečených testosterónom v dospelosti majú prepubertálni NoT@P kastrovaní najmenej 50 % deficit v maskulínnom správaní v porovnaní s samcami kastrovanými po adolescencii ( obr. 3 , Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard a Sisk, 2004 ). Navyše, deficity v reprodukčnom správaní sú dlhodobé a nemožno ich prekonať ani dlhodobou liečbou testosterónom, ani sexuálnymi skúsenosťami v dospelosti ( Schulz a kol., 2004 ). Podobne po liečbe estrogénom a progesterónom vykazujú samci NoT@P kratšiu latenciu lordózy a dlhšie trvanie lordózy ako samce kastrované v dospelosti ( Schulz a kol., 2004 ), čo naznačuje, že prepubertálni kastrovaní sú menej defeminizovaní ako samce vystavené pubertálnemu testosterónu.

   

Obr. 3

Počet intromisií vykazovaných samcami škrečkov s gonadektómiou pred pubertou (NoT@P) alebo po puberte (T@P). Všetci muži dostali testosterón v dospelosti, 7 týždňov po gonadektómii a jeden týždeň pred prvým testom správania. Muži T@P vykazovali výrazne viac intromisií ako muži NoT@P aj po troch sexuálnych skúsenostiach s vnímavou ženou. (Nepublikované údaje od zvierat v Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA a Sisk, CL, 2004)

Je možné, že samci NoT@P trpia zníženou sexuálnou motiváciou. Jedným zo spôsobov, ako túto otázku zodpovedať, je porovnať latencie potrebné na zapojenie sa do anogenitálneho vyšetrovania (AGI) a rastu u samcov, ktorým bola vykonaná gonadektomia pred (NoT@P) a po puberte (T@P). Ak je sexuálna motivácia závislá od expozície gonádovým hormónom počas dospievania, predpokladali by sme dlhšie latencie potrebné na zapojenie sa do sexuálneho správania u samcov NoT@P. V skutočnosti pri opakovanom vystavení sa samiciam v estri trvá samcom NoT@P dlhšie, kým začnú s AGI a rastom v porovnaní so samcami T@P ( obr. 4 ). Zdá sa teda, že okrem organizačných aspektov sexuálneho výkonu sa zdá, že pubertálne hormóny organizujú aj odmeňujúce aspekty sexuálneho správania. Na podporu tejto možnosti centrálne podávanie agonistu DA apomorfínu v dospelosti obnovuje rastové správanie samcov NoT@P na úrovne typické pre dospelých, čo naznačuje, že testosterón počas dospievania normálne organizuje dopaminergné nervové okruhy (Salas-Ramirez, Montalto a Sisk, 2006). Napriek tomu zostáva mnoho zaujímavých otázok. Vyvíjal by sa samec NoT@P tlak na samicu v ruji alebo by si vyvinul podmienenú preferenciu miesta párenia? Budúci výskum preskúma úlohu pubertálnych hormónov pri organizovaní sexuálnej motivácie a sexuálneho výkonu.

   

Obr. 4

Latencie a trvania anogenitálneho vyšetrenia (AGI) u samcov škrečkov, ktorým bola vykonaná gonadektómia pred pubertou (NoT@P) alebo po puberte (T@P). Všetci samci boli v dospelosti 7 týždňov po gonadektómii a jeden týždeň pred prvým behaviorálnym testom primárne očkovaní testosterónom. A. Samce T@P vykazovali podobné latencie AGI v troch testoch s estrálnou samicou, zatiaľ čo samce NoT@P zvýšili latenciu AGI počas tretieho testu s estrálnou samicou. B. Samce T@P znížili latenciu pôrodu v troch behaviorálnych testoch s estrálnou samicou, zatiaľ čo samce noT@P nevykazovali žiadnu zmenu v latencii pôrodu v troch behaviorálnych testoch. Tieto údaje naznačujú, že pubertálne gonádové hormóny majú trvalé, uľahčujúce účinky na motiváciu dospelých samcov zapojiť sa do sexuálneho správania so samicou. (Nepublikované údaje od zvieracích subjektov v Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA a Sisk, CL, 2004 ).

Prepubertálne behaviorálne reakcie na steroidy

Jednou z pretrvávajúcich záhad vývoja správania v adolescentnom veku je, prečo je aktivácia reprodukčného správania v reakcii na expozíciu steroidom u prepubertálnych samcov škrečkov utlmená. Ak nízke hladiny androgénov pred pubertou obmedzujú prejavy samčieho sexuálneho správania u prepubertálnych samcov, potom by doplnenie endogénnych androgénov u prepubertálnych samcov malo vyvolať párenie. Ukazuje sa, že to tak nie je ( Meek a kol., 1997 ; Romeo, Cook-Wiens, Richardson a Sisk, 2001 ; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich a Sisk, 2002b ), a to aj napriek skutočnosti, že počet a rozloženie AR a ER v celom páriacom okruhu sú podobné u hormonálne liečených prepubertálnych a dospelých kastrovaných jedincov ( Meek a kol., 1997 ; Romeo, Diedrich a Sisk, 1999 ; Romeo a kol., 2002a ). Preto sa zdá, že androgény a AR sú nevyhnutné, ale nie postačujúce na prejavy samčieho sexuálneho správania.

Úsilie o identifikáciu faktorov, ktoré obmedzujú sexuálnu aktivitu pred pubertou, bolo doteraz zmiešané. Reakcie fosfátov na chemosenzorické signály od samíc v estru sú podobné u prepubertálnych a dospelých samcov škrečkov ( Romeo, Parfitt, Richardson a Sisk, 1998 ). Tieto údaje ukazujú, že mechanizmy senzorickej transdukcie sú zrelé pred pubertou. Mladé samce sú teda schopné detegovať chemosenzorické signály od samíc; líšia sa od dospelých v tom, ako na tieto signály reagujú. Jedným z možných vysvetlení je, že prepubertálne samce nie sú motivované k sexuálnemu správaniu. Zistili sme, že prepubertálne samce škrečkov nevykazujú zvýšené dopaminergné reakcie v MPOA v reakcii na samičie feromóny, zatiaľ čo sexuálne naivné dospelé samce vykazujú robustné dopaminergné reakcie v MPOA na rovnaké stimuly ( obr. 5 , Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland a Sisk, 2003 ). Podobne u prepubertálnych mužov sa po expozícii samičím feromónom nevyskytuje typické zvýšenie hladiny testosterónu v krvnom obehu u dospelých, ale nie u prepubertálnych mužov ( Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo a Sisk, 1999 ). Ženské feromóny sa teda javia ako nepodmienený stimul pre neurochemické a neuroendokrinné reakcie u dospelých, ale nie u prepubertálnych mužov, čo naznačuje, že význam týchto spoločensky relevantných senzorických stimulov sa mení v priebehu pubertálneho vývoja, pravdepodobne v súvislosti s nadobudnutím odmeňujúcich vlastností a sexuálnej motivácie. Okrem toho, hoci testosterón uľahčuje AGI u ženy u prepubertálnych mužov, tento účinok závisí od toho, či muž mal predchádzajúcu expozíciu estrálnej samici. Možno prekvapivo, liečba testosterónom znižuje latenciu a predlžuje trvanie AGI iba u sexuálne naivných prepubertálnych mužov ( obr. 6 ). Okrem toho, prepubertálni muži, ktorí mali jednu predchádzajúcu skúsenosť so samicou, vykazujú oveľa dlhšie latencie AGI a kratšie trvanie AGI ako muži, ktorí interagujú s receptívnymi samicami prvýkrát ( obr. 6 ). Tieto údaje naznačujú, že interakcie s estrálnou samicou sú pred pubertou skôr averzívne ako odmeňujúce, čím sa eliminujú akékoľvek uľahčujúce účinky testosterónu na AGI počas následných interakcií so samicou. Bolo by zaujímavé vedieť, či negatívne behaviorálne dôsledky skorého kontaktu s estrálnou samicou pretrvávajú aj v dospievaní a dospelosti, najmä vzhľadom na to, že opakovaný kontakt s estrálnymi samicami počas dospievania vo všeobecnosti uľahčuje prejavy reprodukčného správania samcov ( Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto a Sisk, 2007 ).

   

Obr. 5

Dopaminergné reakcie v mediálnej preoptickej oblasti (MPOA) u predpubertálnych a dospelých mužov na ženské feromóny obsiahnuté vo vaginálnych sekrétoch. Dospelí muži vykazujú zvýšenú dopaminergnú aktivitu MPOA s expozíciou ženským vaginálnym sekrétom, zatiaľ čo predpubertálni muži nevykazujú zvýšené dopaminergné reakcie MPOA na ženské feromóny. (Prevzaté zo Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ a Sisk, CL, 2003 ).

 

   

Obr. 6

Latencia prepubertálnych samčích škrečkov, aby sa zapojili do anogenitálneho vyšetrenia (AGI) estrálnej ženy a celkového trvania stráveného skúmaním samice počas 15 minútovej interakcie. A. Pohlavne naivní testosterón liečení prepubertálni muži vykazujú kratšie AGI latencie ako prázdne prepubertálne samce, ale sexuálny zážitok eliminuje uľahčujúce účinky testosterónu na AGI latenciu. B. Muži so sexuálnym naivným testosterónom vykazovali dlhšie trvanie AGI ako muži, ktorí boli liečení bez použitia lieku, ale testosterón mal malý vplyv na trvanie AGI u pohlavne skúsených samcov. Tieto údaje naznačujú, že predchádzajúca sexuálna skúsenosť znižuje motiváciu vyšetrovať ženu. (Nepublikované údaje o subjektoch zvierat v roku 2006) Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA a Sisk, CL, 2004)

 

Hoci prepubertálna liečba androgénmi nemôže vyvolať kopuláciu, nedávna práca z nášho laboratória naznačuje, že nervový systém škrečka je citlivý na organizujúce pôsobenie testosterónu na reprodukčné správanie pred adolescenciou ( Schulz, Zehr, Salas-Ramirez a Sisk, 2007 ). Kastrácia plus 19 dní expozície testosterónu pred alebo počas, ale nie po adolescencii, uľahčili narastajúce správanie, keď bol testosterón v dospelosti nahradený. ​​Samce vystavené testosterónu pred pubertou tiež vykazovali v dospelosti viac intromisí ako samce vystavené testosterónu počas alebo po puberte ( Schulz a kol., 2007 ). Tieto údaje naznačujú, že schopnosť testosterónu organizovať behaviorálne nervové okruhy klesá s vekom a že adolescencia predstavuje koniec zdĺhavého postnatálneho citlivého obdobia na expozíciu testosterónu.

Farmakologické androgény

Predchádzajúce údaje naznačujú, že endogénne gonádové steroidy zvyšujú motivované správanie počas dospievania. Čo sa stane, ak si človek sám podáva androgény v hladinách až do 100-násobku normálnych fyziologických koncentrácií? Toto je problém zneužívania anabolicko-androgénnych steroidov (AAS) (prehľad v Brower, 2002 ; Clark a Henderson, 2003 ). Tu je vhodná krátka odbočka: všetky AAS sú deriváty testosterónu, všetky AAS majú uhlíkovú kostru so 4 kondenzovanými kruhmi, väčšina má 19 uhlíkov. AAS sa používajú hlavne pre svoje anabolické (budovanie svalov) účinky. Ako však už ich názov napovedá, AAS majú aj androgénne vlastnosti. Testosterón je logickou voľbou v štúdiách na zvieratách na skúmanie základných mechanizmov odmeny za androgény. Naďalej zostáva obľúbenou voľbou aj pre ľudí, najčastejšie vo forme dlhodobo pôsobiacich esterov testosterónu, ako je testosterón propionát. V roku 2006 bol testosterón najčastejšou zakázanou látkou zistenou v testoch moču v laboratóriách akreditovaných WADA ( WADA, 2006 ). Testosterón tvoril najväčšiu časť (34 %) testov moču s pozitívnym výsledkom AAS na Olympijských hrách v Sydney v roku 2000 ( Van Eenoo a Delbeke, 2003 ). Podobne aj v testoch moču užívateľov AAS malo 41 % pozitívny test na testosterón ( Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991 ). Vo vysokých dávkach AAS spôsobujú významné zmeny v správaní. Najmä kvôli ich úzkemu vzťahu s testosterónom sa zdá, že užívanie AAS v dospievaní narúša normálne steroidné prostredie vyvíjajúceho sa nervového systému ľudského dospievajúceho človeka, vrátane množstva, načasovania a typu expozície steroidom.

Rovnako ako v prípade iných nelegálnych drog, aj zneužívanie ľudských AAS je problémom dospievania. Podľa Národného prieskumu domácností o užívaní drog z roku 1994 ( SAMHSA/OAS, 1996 ) užívanie steroidov vrcholí v neskorej dospievajúcej dospievajúcej dobe vo veku 18 rokov. Navyše, v prieskume Monitorovanie budúcnosti ( Johnston, O'Malley a Bachman, 2003 ) bol celoživotný výskyt užívania steroidov medzi stredoškolákmi (2.7 %) porovnateľný s výskytom cracku (3.5 %) alebo heroínu (1.4 %). Užívanie steroidov je čoraz častejšie aj v mladšom veku: 2.5 % žiakov 8. ročníka (13 – 14 rokov) užilo steroidy, podobne ako v prípade užívania cracku (2.5 %) a heroínu (1.6 %). Tento trend smerom k užívaniu AAS v ranom dospievaní je obzvlášť znepokojujúci vzhľadom na obavy 1) že adolescenti môžu byť obzvlášť zraniteľní voči zneužívaniu AAS a 2) že vystavenie adolescentov AAS na farmakologických úrovniach má potenciál podstatne zmeniť normálne dozrievanie mozgu a správania, čo môže viesť k prehnaným morfologickým a behaviorálnym reakciám, akútnym aj chronickým.

Nevhodná agresia je behaviorálna reakcia, ktorá sa najčastejšie spája so zneužívaním ľudského AAS. V publikovaných kazuistikách sa užívanie steroidov podieľa na niekoľkých násilných vraždách (Conacher a Workman, 1989; Pápež a Katz, 1990; Pápež, Kouri, Powell, Campbell, a Katz, 1996; Schulte, Hall a Boyer, 1993). V prieskumoch súčasných užívateľov AAS boli zvýšená agresivita a podráždenosť najčastejšími vedľajšími účinkami správania AAS (Bond, Choi a pápež, 1995; Galligani, Renck a Hansen, 1996; Midgley, Heather a Davies, 2001; Parrott, Choi a Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman a Demers, 2003). Vzhľadom na rozsah expozícií androgénov, rôznorodosť psychiatrických symptómov a potenciál pre už existujúcu psychiatrickú dysfunkciu je však ťažké určiť presnú úlohu AAS v týchto prípadoch ľudskej agresie. Výsledky prospektívnych štúdií humánnych dobrovoľníkov dostávajúcich injekcie AAS boli zmiešané: \ t Tricker et al (1996) a O'Connor a kol. (2004) nezaznamenali žiadne zvýšenie hnevu, zatiaľ čo iné štúdie pozorovali zvýšenú agresivitu (\ tDaly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy a Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler a Plymate, 1991; Kouri, Lukáš, pápež a Oliva, 1995; Pápež a Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz a Rubinow, 1993). Je však dôležité mať na pamäti, že dávky podávané ľudským dobrovoľníkom sú oveľa nižšie ako dávky odporúčané na webových stránkach na budovanie tela a trvanie liečby je vo všeobecnosti krátke. Na základe rovnováhy sa teda zdá, že je spravodlivé dospieť k záveru, že AAS má potenciál zvýšiť agonistické správanie, aspoň u citlivých jedincov. Pope et al (1994) zistili, že AAS vyvoláva psychiatrické symptómy u zraniteľných jedincov.

Štúdie na zvieratách tiež poskytli presvedčivé dôkazy o agresii vyvolanej AAS. Dospievajúci samci škrečkov chronicky liečení vysokými dávkami steroidov majú kratšiu latenciu útoku a väčší počet útokov a uhryznutí smerom k samcom votrelcov v porovnaní s neliečenými samcami ( Harrison, Connor, Nowak, Nash a Melloni, 2000 ; Melloni, Connor, Hang, Harrison a Ferris, 1997 ). Podobne mierna provokácia (štipnutie za chvost) vyvoláva trvalé zvýšenie agresie u dospievajúcich samcov potkanov vrátane agresie voči samiciam ( Cunningham a McGinnis, 2006 ). Ešte väčšie obavy prináša vystavenie adolescentných škrečkov AAS, ktoré spôsobuje trvalé zvýšenie agonistického správania, ktoré pretrváva aj po ukončení užívania steroidov ( Grimes a Melloni, 2006 ). Tieto zmeny správania sú sprevádzané trvalou prestavbou nervových obvodov v prednom hypotalame. Najmä vystavenie AAS u škrečkov v dospievaní zvyšuje hladinu arginín-vazopresínu (AVP, Grimes a Melloni, 2006 ) a znižuje hladinu serotonínu a serotonergných receptorov 5HT1A a 5HT1B ( Ricci, Rasakham, Grimes a Melloni, 2006 ). Nemalo by byť prekvapením, že AAS menia aj hladiny AR v mozgu. Chronická expozícia testosterónu alebo nandrolónu zvyšuje hladinu AR v bunkách u samcov potkanov ( Menard a Harlan, 1993 ; Wesson a McGinnis, 2006 ). Preto existuje potenciál pre AAS zosilniť androgén-dependentné správanie, a to doplnením endogénnych androgénov a zvýšením androgénnej citlivosti prostredníctvom zvýšenej expresie AR.

V porovnaní s agonistickým správaním majú AAS menej výrazný vplyv na páriace správanie u samcov hlodavcov a odpoveď závisí od konkrétneho použitého steroidu (prehľad u Clark a Henderson, 2003 ). U samcov škrečkov konzumujúcich testosterón v perorálnych roztokoch sa ejakulácia zvyšovala v závislosti od dávky (Wood, 2002). Ani testosterón, ani nandrolón však u dospievajúcich samcov potkanov nezlepšili párenie. Stanozolol, relatívne menej účinný AAS s minimálnou androgénnou aktivitou, v skutočnosti inhiboval párenie aj agresiu (Farrell a McGinnis, 2003), pravdepodobne znížením hladín endogénnych androgénov.

Je obzvlášť dôležité poznamenať, že dospievajúce a dospelé škrečky môžu vykazovať odlišné behaviorálne reakcie na vystavenie sa AAS. Zatiaľ čo AAS výrazne zvýšil agonistické správanie u dospievajúcich samcov, rovnaká liečba v dospelosti viedla len k miernemu zvýšeniu agresívneho správania a výrazne znížila sexuálne správanie ( Salas-Ramirez, Montaldo a Sisk, 2008 ). To je v súlade s koncepciou adolescencie ako citlivého obdobia pre pôsobenie androgénov. Okrem toho, rovnako ako dospelé samce škrečkov získavajú toleranciu na exogénny testosterón ( Peters a Wood, 2005 ), domnievame sa, že vyvíjajúce sa samce získavajú toleranciu na testosterón s dospievaním. Účinky AAS sa teda počas dospievania menia a vystavenie sa AAS u dospievajúcich môže spôsobiť nadmerné agresívne a sexuálne vzorce správania, ktoré môžu pretrvávať až do dospelosti.

Posilňujúce účinky androgénov

Párenie aj boj sú obohacujúce (aspoň ak boj vyhráte). Samce potkanov opakovane stláčajú páku, aby sa párili so samicou ( Everitt a Stacey, 1987 ). Podobne si samce myší a samice škrečkov vytvoria podmienenú preferenciu miesta (CPP) pre miesta, kde predtým vyhrali súboje ( Martinez, Guillen-Salazar, Salvador a Simon, 1995 ; Meisel a Joppa, 1994 ). Ak AAS dokáže zvýšiť odmeňujúce sociálne správanie nad úrovne bežne pozorované u samcov s intaktnými gonádami, je logické očakávať, že samotný testosterón by mohol byť odmeňujúci. Toto bolo testované s použitím dvoch dobre zavedených zvieracích modelov pre odmenu a posilnenie: CPP a samopodávanie. Výsledky týchto štúdií ukazujú, že testosterón je posilňujúci v experimentálnom kontexte, kde anabolické účinky a atletický výkon nie sú relevantné. Pri CPP sa testovaná látka opakovane spáruje s jedinečným prostredím (napríklad s konkrétnou komorou v testovacom zariadení). Keď si zviera spojí posilňujúcu testovaciu látku s týmto prostredím, bude vyhľadávať toto prostredie aj bez odmeny. Prvé správy o odmene za androgény u laboratórnych zvierat používali systémové injekcie testosterónu na indukciu CPP u samcov myší ( Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis a Gonzalez-Bono, 2000 ; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis a Pellicer, 2002 ) a potkanov ( Alexander, Packard a Hines, 1994 ; de Beun, Jansen, Slangen a Van de Poll, 1992 ). Následne naše laboratórium použilo samopodávanie testosterónu na preukázanie posilnenia androgénov ( Johnson a Wood, 2001 ). Zistili sme, že samce škrečkov dobrovoľne konzumujú perorálne roztoky testosterónu pomocou testov výberu dvoch fliaš aj pitia vyvolaného potravou. V neskorších štúdiách sme preukázali i.v. samopodávanie u samcov potkanov a škrečkov ( Wood, Johnson, Chu, Schad a Self, 2004 ). Intravenózne podanie eliminuje potenciálne mätúce účinky chuti alebo plnenia čriev na príjem androgénov.

V kontexte zneužívania AAS je dôležité rozlišovať medzi centrálnymi a periférnymi účinkami androgénov. Keďže testosterón má rozsiahle účinky v celom tele, dalo by sa tvrdiť, že odmena a posilnenie systémovými injekciami testosterónu sú druhoradé k systémovým anabolickým a androgénnym účinkom testosterónu. Inými slovami, možno testosterón znižuje svalovú únavu a zlepšuje funkciu kĺbov, takže sa zvieratá jednoducho cítia lepšie. Toto vysvetlenie sa v klinickej literatúre skutočne používa (hoci bez experimentálnych dôkazov) na argumentovanie proti potenciálu závislosti a návyku na AAS ( DiPasquale, 1998 ). Packard a kol. ( Packard, Cornell a Alexander, 1997 ) však ukázali, že injekcie testosterónu priamo do mozgu potkana môžu vyvolať CPP. Podobne naše laboratórium preukázalo intracerebroventrikulárne (icv) samopodávanie testosterónu u samcov škrečkov ( Wood a kol., 2004 ). Intracerebrálne CPP a icv samopodávanie s testosterónom svedčia o centrálnych cieľoch sprostredkujúcich posilnenie androgénov.

Je pozoruhodné, že posilňovanie testosterónom nemusí nevyhnutne nasledovať rovnaké mechanizmy, aké boli predtým stanovené pre účinky steroidov na sexuálne správanie. Ako už bolo spomenuté, MPOA je kľúčovým miestom pre organizáciu sexuálneho správania samcov hlodavcov ( Hull, Meisel a Sachs, 2002 ). U škrečkov má MPOA množstvo steroidných receptorov a testosterónové implantáty v MPOA obnovujú sexuálnu aktivitu u dlhodobo kastrovaných jedincov ( Wood a Swann, 1999 ). Časový priebeh týchto steroidných účinkov je pomalý: narastajúce správanie pretrváva celé týždne po orchidektómii a na obnovenie párenia u dlhodobo kastrovaných je nevyhnutná dlhodobá expozícia steroidom ( Noble a Alsum, 1975 ). Injekcie testosterónu do MPOA samcov potkanov však neindukujú CPP ( King, Packard a Alexander, 1999 ). To naznačuje, že pre posilňovanie androgénov sú dôležité aj iné oblasti mozgu.

Naproti tomu samce potkanov vytvoria CPP po injekciách testosterónu v Acb ( Packard a kol., 1997 ). Rovnako ako pri iných drogách, aj DA je pravdepodobne kľúčovým neurotransmiterom pre posilnenie testosterónu: CPP indukovaná systémovou injekciou testosterónu je blokovaná antagonistami dopamínových receptorov D1 a D2 ( Schroeder a Packard, 2000 ). Na rozdiel od iných drog však naše štúdie na škrečkoch naznačujú, že testosterón neindukuje uvoľňovanie Acb DA ( Triemstra, Sato a Wood, v tlači ). Podobne štúdie na samcoch potkanov ukazujú, že androgény nemajú žiadny vplyv na bazálne hladiny DA ani na uvoľňovanie DA stimulované amfetamínom ( Birginer, Kindlundh-Hogberg, Nyberg a Bergstrom, 2006 ; ale pozri aj Clark, Lindenfeld a Gibbons, 1996 ). Okrem toho má testosterón relatívne malý vplyv na hladiny Acb DA v tkanive ( Thiblin, Finn, Ross a Stenfors, 1999 ). Tieto údaje spoločne naznačujú, že hoci posilnenie testosterónom môže v konečnom dôsledku zmeniť aktivitu DA v Acb, mechanizmy sa môžu líšiť od mechanizmov kokaínu alebo iných stimulantov. V tomto ohľade nedávne údaje naznačujú, že chronická expozícia AAS môže zmeniť citlivosť na DA zmenou metabolizmu DA ( Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila a Seppala, 2005 ), hladín DA receptorov ( Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg a Nyberg, 2001 ; Kindlundh, Lindblom a Nyberg, 2003 ) alebo DA transportéra ( Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom a Nyberg, 2002 ).

V súčasnosti nie sú známe špecifické steroidné signály, receptory a miesta pôsobenia testosterónu v mozgu, ktoré posilňujú jeho účinok. Na základe nedávnej štúdie škrečkov z nášho laboratória sa zdá, že posilňujúce účinky testosterónu sú sprostredkované androgénmi aj estrogénmi ( DiMeo a Wood, 2006 ). Medzi bežne zneužívané AAS patria aromatizovateľné aj nearomatizovateľné androgény ( Gallaway, 1997 ; WADA, 2006 ). To naznačuje, že AR aj ER môžu prenášať steroidné stimuly za účelom odmeny. Existuje ďalšia možnosť, že posilnenie testosterónu môže byť sprostredkované kombináciou klasických a negenómových receptorov.

Niekoľko dôkazov poukazuje na pôsobenie negenómových receptorov v posilňujúcich účinkoch AAS. Okrem riedkeho rozloženia AR v Acb a VTA je časový priebeh posilňovania androgénov rýchly (<30 min) a spracovanie signálu prostredníctvom klasického AR nemusí byť dostatočne rýchle na posilnenie. Preto sme na testovanie úlohy negenómového AR v posilňovaní AAS použili dve komplementárne techniky ( obr. 7 ). V jednom experimente ( Sato, Johansen, Jordan a Wood, 2006 ) sme umožnili potkanom s mutáciou testikulárnej feminizácie (Tfm, pozri toto číslo) samým si podať dihydrotestosterón (DHT), nearomatizovateľný androgén. Mutácia Tfm výrazne znižuje väzbu ligandu na AR. Napriek tomu si potkany Tfm a ich súrodenci samčieho typu divokého typu sami podávali približne rovnaké množstvo DHT. To svedčí o negenómových účinkoch DHT. V následnej štúdii sme zistili, či by si samce škrečkov samy podávali DHT konjugovaný s hovädzím sérovým albumínom (BSA, obr. 8 , Sato a Wood, 2007 ). Konjugáty DHT-BSA sú nepriepustné pre membránu, preto sú ich účinky obmedzené na povrch bunky. Škrečky si sami podávali DHT, ako bolo predtým preukázané ( DiMeo a Wood, 2006 ). Preukázali podobnú preferenciu pre konjugáty DHT-BSA, ale nepodali si samotný BSA.

    

Obr. 7

Priemerná hodnota nosepokes počas dihydrotestosterónového (DHT) samopodania u potkanov divokého typu (WT, vľavo, n = 17) a testikulárnej feminizácie (Tfm) (vpravo, n = 13). Nosepokes pre aktívnu dieru (súvisiacu s infúziou DHT) sú zobrazené ako čierne pruhy, zatiaľ čo nosepokes (viac ...)

    

Obr. 8

Priemerné a individuálne pomery aktívnych / neaktívnych nosov u sýrskych škrečkov, ktorí si sami podávali DHT, BSA, DHT viazané na BSA prostredníctvom linkerových molekúl [DHT-3-karboxymetyloxím-BSA (DCB), DHT-17-hemisukcinát-BSA (DHB)] ako DHT samotnými linkerovými molekulami (viac ...)

Tieto údaje poukazujú na ústrednú úlohu bunkových povrchových receptorov (AR) pri posilňovaní androgénov. V súčasnosti nie je presná povaha takýchto receptorov známa. Predpokladá sa, že androgény môžu pôsobiť na bunkovom povrchu väzbou na vyhradený membránový AR ( Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff a Doughty, 2006 , pozri aj toto číslo). Môže to byť vo forme extranukleárneho klasického AR, ako sa uvádza v hipokampe (Sarkey a kol., v tomto čísle). Alternatívne, predchádzajúce štúdie tiež opísali väzbové miesta pre steroidy na iných neurotransmiterových systémoch. Konkrétne, rôzne steroidné hormóny vrátane AAS môžu alostericky modulovať receptor GABA-A ( Henderson, 2007 ; Lambert, Belelli, Peden, Vardy a Peters, 2003 ). Podobne, sulfátované neurosteroidy môžu modifikovať aktivitu podtypov receptorov N -metyl- D -aspartátu ( Malayev, Gibbs a Farb, 2002 ). Toto je dôležitá oblasť pre budúci výskum.

Prečo by mala byť membránová AR? Ako už bolo uvedené, existuje úzka súvislosť medzi vylučovaním androgénu a odmeňovaním sociálneho správania. Môžeme špekulovať, že zvýšenie sekrécie testosterónu, ktoré nasleduje po párení alebo boji, slúži na posilnenie správania. Ak áno, je potrebné mať rýchle spojenie stimulu (správania) a odmeny (testosterónu). To sa dá najlepšie dosiahnuť väzbou na membránu AR. V tomto ohľade by bolo zaujímavé určiť, či upchávanie sekrécie androgénu počas párenia znižuje odmeňujúce účinky sexuálneho správania.

zhrnutie

Tu uvádzame dôkazy o tom, že androgény sú silnými mediátormi dospelého motivovaného správania, a ďalej, že načasovanie expozície androgénu počas rozvojových programov závisí od motivovaného správania závislého od androgénu v dospelosti. Anabolické steroidy sa rýchlo stávajú obľúbenou drogou zneužívania u adolescentov v USA. Kým AAS nemusí mať návykovú silu kokaínu alebo heroínu, práve začíname chápať potenciál pre posilnenie androgénov a závislosť. Najmä vzhľadom na to, že šport mládeže sa stáva konkurencieschopnejším, narastá tlak na vyvíjajúcich sa športovcov, aby používali steroidy od mladšieho veku. Tento trend je znepokojujúci vzhľadom na nové dôkazy o neuronálnom dozrievaní citlivom na steroidy u adolescentov.

Napriek zvýšenému povedomiu verejnosti aj vedeckých komunít o hlbokých neurálnych zmenách sprevádzajúcich adolescenciu je experimentálne štúdium vývojovej neurobiológie puberty obmedzené. Na preskúmanie toho, ako načasovanie vystavenia hormónom počas vývinu zvyšuje riziko psychopatológie a užívania drog u jednotlivca a aké typy skúseností zmierňujú alebo zosilňujú behaviorálne účinky odchýlok v načasovaní puberty, sú potrebné zvieracie modely adolescentného vývoja. Napríklad sociálne faktory, ako je vplyv rovesníkov, zhoršujú účinky načasovania puberty na užívanie návykových látok a alkoholu ( Biehl, Natsuaki a Ge, 2007 ; Patton, Novy, Lee a Hickok, 2004 ; Simons-Morton a Haynie, 2003 ; Wichstrom a Pedersen, 2001 ). Zvieracie modely načasovania puberty tiež ovplyvnia výskumné úsilie u ľudí a potenciálne povedú k účinnejším terapeutickým intervenciám počas adolescencie.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie