Adolescenti a androgény, receptory a odmeny (2008)

abstraktné

Prehľad

Dospievanie prebúdza mozog tak potešenie, ako aj riziko. V ľudských tínedžeroch to často prebieha vo forme experimentovania s drogami a sexom. V Spojených štátoch je medián veku prvého pohlavného styku u mužov 16.4 rokov a 65% má pohlavný styk podľa triedy 12th (Kaiser Family Foundation, 2005). Podobne, táto populácia má najvyššiu mieru užívania nelegálnych drog v Spojených štátoch. Podľa národného prieskumu 2004 o užívaní drog a zdraví, 38% mužov vo veku 18 – 25 používalo v uplynulom roku nelegálnu drogu (SAMHSA / OAS, 2005). Okrem toho, 31% dospievajúcich chlapcov používalo drogy alebo alkohol počas ich posledného sexuálneho stretnutia (Kaiser Family Foundation, 2005). Okrem toho je adolescencia kľúčovým časom v etiológii určitých psychopatológií, ako je depresia, úzkosť, porucha príjmu potravy a porucha správania. Predpokladáme, že pubertálna sekrécia gonádových hormónov, ich aktivácia steroidných receptorov v mozgu a interakcia medzi hormónom a skúsenosťami s vývojom adolescentného mozgu prispievajú k zmenám správania pozorovaným počas dospievania.

Naším cieľom je preskúmať dôkazy o tom, že gonádové androgény sprostredkovávajú dospievajúce dospievanie a výkonnosť motivovaného správania dospelých, ako aj odmeňujúce vlastnosti tohto správania. Predstavujeme tiež dôkaz, že testosterón sám o sebe je odmeňovaný, čo pravdepodobne prispieva k dozrievajúcim zmenám v motivovanom správaní počas dospievania, keď hladiny testosterónu stúpajú. Táto práca sa zameriava na naše štúdie nervových obvodov, ktoré sú základom mužského sexuálneho správania, najmä v škrečkoch sýrskych, s osobitným dôrazom na interakciu medzi testosterónom a dopamínom (DA). Navrhujeme, aby pubertálne androgény mali prechodné a dlhodobé účinky na okruhy odmeňovania a motivované správanie. Ďalej predpokladáme, že suplementácia exogénnymi androgénmi vo forme anabolicko-androgénnych steroidov (AAS) zvyšuje normálne vplyvy pubertálnych androgénov, čím nepriaznivo ovplyvňuje adolescentný vývoj mozgu a správania.

Dospievanie ako citlivé obdobie pre vývoj mozgu

Nakoniec je mozog spúšťačom aj cieľom pôsobenia androgénov počas dospievania. U mladých chlapcov (<12 rokov) a mladých škrečkov (vo veku <28 dní) sú cirkulujúce androgény a gonadotropíny na bazálnej úrovni. Pretože sekrécia luteinizačného hormónu z prednej hypofýzy stúpa v reakcii na hormón uvoľňujúci hypotalamický gonadotropín, cirkulujúce koncentrácie testosterónu sa významne zvyšujú. K tomu dochádza v Tannerovom štádiu II / III (14 rokov) u chlapcov a do 28 dní veku u škrečkov. V čase, keď chlapci dosiahnu Tannerovu fázu IV / V (približne 16 rokov), alebo keď sú škrečky 50–60 dní, je endogénny testosterón v rozmedzí pre dospelých mužov. Vylučovanie pubertálneho hormónu sa zhoduje s obdobím dospievania, ktoré u ľudí prebieha približne od 12 do 20 rokov. Pubertálne hormóny pôsobia nielen na periférne tkanivá, aby spôsobili výskyt sekundárnych pohlavných znakov, ktoré sú zjavnými znakmi puberty, ale tiež pôsobia centrálne na ovplyvnenie remodelácie mozgu dospievajúcich a dozrievania správania. Ďalej fyziologické a neurologické zmeny, ktoré spôsobujú pubertálne hormóny, vedú k významným zmenám v prežívaní jednotlivca, ktoré môžu sami výrazne zmeniť priebeh vývoja mozgu. Pubertálne zvýšenie pohlavných steroidných hormónov teda riadené vývojovým časovým dozrievaním reprodukčnej neuroendokrinnej osi zase formuje vývoj správania adolescentov prostredníctvom priamych aj nepriamych vplyvov na nervový systém.

Ľudská adolescencia je teraz uznávaná ako hlavné a dynamické obdobie nervového vývoja, počas ktorého sú behaviorálne okruhy remodelované a prepracované. Hoci mozog 5-ročného dieťaťa je už 90% jeho dospelej veľkosti (Dekaban, 1978), značná prestavba je ešte len prísť. Tento koncept bol zapálený výskumom u ľudí aj zvierat, ktoré dokumentujú, že mnohé zo základných vývojových procesov vyskytujúcich sa počas perinatálneho vývoja mozgu sú rekapitulované počas dospievania. Tieto procesy zahŕňajú neurogenézu (Eckenhoff a Rakic, 1988; On a Crews, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia a Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles a Fisher, 2003), programovaná bunková smrť (Nunez, Lauschke a Juraska, 2001; Nunez, Sodhi a Juraska, 2002), vypracovanie a prerezávanie dendritických arborizácií a synapsií (\ tAndersen, Rutstein, Benzo, Hostetter a Teicher, 1997; Huttenlocher a Dabholkar, 1997; Lenroot a Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Vitajte, Kan a Toga, 2004), myelinizácia (Beneš, korytnačka, Khan a Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike a Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner a Toga, 2001) a sexuálnej diferenciácie (Chung, De Vries a Swaab, 2002; Davis, Shryne a Gorski, 1996; Nunez a kol., 2001). Teda vývojová trajektória postnatálneho mozgu nie je lineárna, ale je skôr charakterizovaná adolescentným rýchlym vývojom a zahŕňa tak progresívne, ako aj regresívne udalosti. Ako každý vývojový biológ vie, obdobia rýchlej zmeny vývoja signalizujú zvýšenú citlivosť a zraniteľnosť voči zmenám závislým na skúsenostiach a na nepriaznivé následky rušenia a urážky, a nie je dôvod si myslieť, že vývoj ľudského adolescentného mozgu je výnimkou (Andersen, 2003; Spear, 2000). Predpokladá sa teda, že poruchy v načasovaní vplyvov pubertálneho hormónu na adolescentný mozog budú mať dlhodobé následky pre správanie dospelých.

Androgény a nervové obvody pre motivované správanie

Pretože adolescencia je prechodná a dynamická fáza vývoja, bolo by ťažké vyhodnotiť adolescentný mozog a správanie v izolácii. Namiesto toho, aby sme ocenili jedinečný charakter dospievania, je užitočné ho kontrastovať s mozgom a správaním dospelých dospelých. Preto, so zameraním tejto práce na mužské sexuálne správanie a odmenu, je dôležité zaviesť neurálne obvody pre kopuláciu a sexuálnu motiváciu u dospelých mužov vrátane úlohy gonádových steroidných hormónov pri behaviorálnej aktivácii a distribúcii receptorov pre androgény (AR) a estrogény (ER).

AR sú prítomné v bunkových skupinách, ktoré tvoria nervové okruhy sprostredkujúce odmeňovanie sociálneho správania, ako je sex. Okrem toho, AR mozog sa prejavuje pred pubertou u škrečkov a je regulovaný androgénmi u mladých aj dospelých mužov (Kashon, Hayes, Shek a Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak a Sisk, 1997). V mozgu hlodavcov sa značne prekrývajú distribúcie AR a ER (Drevo a Newman, 1995) a aromatázy (Celotti, Negri-Cesi a Poletti, 1997), vrátane a aj p foriem estrogénového receptora (Shughrue, Lane a Merchenthaler, 1997). Po naviazaní na ligand fungujú „klasické“ AR a ER ako transkripčné faktory na indukciu transkripcie a syntézy nových proteínov. Nie je prekvapením, že tieto účinky sledujú relatívne pomalý časový priebeh s oneskoreným nástupom účinku. Stimulácia pohlavného správania mužského škrečka (Noble a Alsum, 1975) je v súlade s akciami prostredníctvom klasických genomických akcií. Napríklad 2 týždne vystavenia steroidom sú potrebné na obnovenie párenia v dlhodobých kastrátoch. Novšie štúdie na potkanoch tiež ukázali rýchle bunkové účinky androgénov v oblastiach mozgu, ktoré majú málo klasických receptorov (Mermelstein, Becker a Surmeier, 1996). Predpokladá sa, že tieto steroidné účinky sú sprostredkované negenómovými receptormi. Keďže distribúcia klasického AR a ER v mozgu škrečka je relatívne obmedzená (Wood a Swann, 1999), potenciálne mozgové ciele pre negenomický androgénny účinok sú oveľa širšie.

Mediálna preoptická oblasť (MPOA) hrá ústrednú úlohu pri kopulácii u mužov od zlatých rybiek k ľuďom (pozri Hull, Wood a McKenna, 2006). Okrem toho, MPOA škrečka transdukuje gonádové steroidné hormóny prostredníctvom hojných AR a ER a implantáty testosterónu v MPOA sú dostatočné na obnovenie sexuálnej aktivity v dlhodobých kastrátoch (Wood a Swann, 1999). U samcov potkanov pôsobia gonádové steroidy v MPOA na reguláciu bazálneho uvoľňovania DA (Putnam, Sato a Hull, 2003a stimulovať párenie (Hull, Du, Lorrain a Matuszewich, 1995). Spočiatku dochádza k miernemu nárastu DA, keď je žena zobrazená za obrazovkou. Počas kopulácie sa MPOA DA ďalej zvyšuje (+ 50% základnej hodnoty) a tento účinok vyžaduje androgény (Hull a kol., 1995; Putnam a kol., 2003). Niet divu, že u kastrovaných samcov, ktorí sa nespárujú, sa MPOA DA nezvyšuje (Hull a kol., 1995). Je to trochu ťažké interpretovať tento výsledok, pretože nedostatok uvoľňovania DA je zmätený absenciou sexuálnej aktivity. Uvoľňovanie DA v MPOA však koreluje so stratou párenia v krátkodobých kastrátoch (Hull a kol., 1995) a s obnovením sexuálnej aktivity vyvolanej testosterónom v dlhodobých kastrátoch (Du, Lorrain a Hull, 1998; Putnam, Du, Sato a Hull, 2001).

V MPOA hlodavcov hrajú androgénne a estrogénové metabolity testosterónu špecifickú úlohu v regulácii párenia (Putnam a kol., 2003; Putnam, Sato, Riolo a Hull, 2005). Latencia na začatie kopulácie (mount alebo intromit) je jedným z meradiel sexuálnej motivácie. Latencia k sexuálnej aktivite je citlivá na estrogény prostredníctvom udržiavania syntázy oxidu dusnatého MPOA, ktorá zase udržiava bazálne hladiny DA. Kastráty ošetrené estrogénom vykazujú vysoké bazálne hladiny DA, ktoré silne korelujú so schopnosťou iniciovať kopuláciu. Neprejavujú však zvýšenie samičieho a kopulačného účinku pri uvoľňovaní DA, čo silne koreluje so sexuálnym výkonom. V dôsledku toho je ich sexuálny výkon pod úrovňou neporušených úrovní. Na druhej strane, kastráty liečené samotným ne-aromatizovateľným androgénom nevykazujú zvýšené bazálne hladiny DA a nedokážu iniciovať kopuláciu. Pre normálny sexuálny výkon sú teda potrebné estrogény aj androgény. Sexuálna výkonnosť sa obyčajne vyjadruje ako frekvenčné miery úchytov, intromácií a ejakulácií. Len v prípade, že sú nahradené estrogény aj androgény, vykazujú kastrovaní samci zvýšené hladiny DA (a kratšie latentné opatrenia) a samičie a kopulačne indukované zvýšenie DA (a zvýšené frekvencie). Týmto spôsobom estrogény v MPOA prispievajú k sexuálnej motivácii a estrogény aj androgény k sexuálnemu výkonu.

Aj keď je testosterón nevyhnutný na uvoľňovanie MPOA DA počas mužského kopulačného správania a na párenie samotného, ​​ani testosterón, ani párenie samé o sebe nemôžu vyvolať DA v MPOA. Namiesto toho sa na uvoľňovanie DA v MPOA vyžadujú aj chemosenzorické podnety od špecifických samíc. U hlodavcov sú chemosenzorické stimuly primárnou zmyslovou modalitou na začatie mužského sexuálneho správania (Obr. 1). Chemosenzorické podnety sa prenášajú z čuchových cibúľ do MPOA cez stredové amygdaloidové jadro a jadro lôžka terminálu stria, štruktúry s bohatými AR a ER (Wood a Swann, 1999). Na určenie úlohy chemosenzorických podnetov pri párovaní indukovaných DA sme merali MPOA DA počas párenia v gonádovo intaktných mužských škrečkov s jednostrannou bulfomiou olfaktora (UBx, Triemstra, Nagatani a Wood, 2005). Hoci bilaterálne odstránenie čuchových cibuliek eliminuje sexuálnu aktivitu a uvoľňovanie MPOA DA, jednostranná bulterómia neinterferuje s párením. V tejto štúdii kopulácia indukovaná uvoľňovaním MPOA DA pri meraní kontralaterálne voči lézii olfaktorickej lézie, ale nie na ipsilaterálnej hemisfére (Obr. 2). Podobné výsledky boli pozorované u samcov potkanov s léziami mediálnej amygdaly (Dominguez, Riolo, Xu a Hull, 2001). V súvisiacej štúdii chemická stimulácia mediálnej amygdaly u potkanov indukovala uvoľňovanie MPOA DA rovnocenné s uvoľňovaním počas kopulácie (Dominguez a Hull, 2001). Celkovo vzaté, tieto údaje naznačujú, že testosterón vytvára permisívne prostredie, ktoré umožňuje vonkajším senzorickým stimulom dosiahnuť MPOA a indukovať uvoľňovanie DA počas kopulácie.

   

Obr. 2

DA sa meria z dialyzátov MPOA počas a po párení u samcov škrečkov, vyjadrené ako percento uvoľnenia základnej línie. TOP: Priemer ± SEM DA uvoľňovanie v kontrolnej skupine (čierna, n = 11) a bilaterálne DA meraná z dialyzátov MPOA počas a po párení u samcov škrečkov, vyjadrená ako percento uvoľnenia základnej línie. TOP: Priemer ± SEM DA uvoľnenie v kontrole (čierna, n = 11) a bilaterálne bulbectomizovaná (biela, n = 6) samci. BOTTOM: Priemer ± SEM DA uvoľňovanie u samcov s jednostrannou actory ect actory ect ect ect ect ect ect ect ect ect ra ra ra ra ra ra ra ra ra ra ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral ilateral alebo ipsilaterálnej (bielej, n = 8) dialyzačnej sondy. Tieňovanie predstavuje vzorky odobraté počas párenia. Hviezdička označuje významný rozdiel v porovnaní so základnou čiarou. (Z Triemstra, JL, Nagatani, S. a Wood, RI, 2005).

V konečnom dôsledku sexuálne správanie a iné prirodzené odmeny aktivujú cesty neurálnej odmeny. Mesokortikolimický DA okruh pozostáva z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), nucleus accumbens (Acb) a prefrontálneho kortexu (Pfc). Telesá dopamínových buniek, ktoré sa nachádzajú v projekte VTA, rastrálne prechádzajú na Acb a Pfc (Koob a Nestler, 1997). U potkanov sa DA vylučuje do Acb počas pohlavného styku (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips a Fibiger, 1990). Mnohé drogy zneužívania tiež pôsobia v mezolimbickom DA systéme na zvýšenie uvoľňovania DA (amfetamíny) alebo inhibujú spätné vychytávanie DA (kokaín, Di Chiara a Imperato, 1988), čím sa posilnia ich návykové vlastnosti. Týmto spôsobom, testosterón má potenciál ovplyvniť uvoľňovanie DA v Acb, a to ako prostredníctvom jeho zvýšenia sexuálneho správania, tak prostredníctvom svojich aktivít ako drogy zneužívania (pozri nižšie).

Súčasné dôkazy naznačujú, že mesokortikolimbický DA systém dozrieva počas dospievania. Hustota Acb DA vlákien sa dramaticky zvyšuje počas dospievania u gerbilov, čo naznačuje, že počas dospievania dochádza k výraznému dozrievaniu dopaminergných projekcií VTA na Acb (Lesting, Neddens a Teuchert-Noodt, 2005). Okrem toho je dopamínergický vstup do GABA (kyselina y-aminomaslová) -ergických buniek v mediálnom prefrontálnom kortexe potkana obohatený a modulovaný serotonergnými systémami počas vývoja pubertu (Benes, Taylor a Cunningham, 2000) a manipulácia androgénov u dospelých potkanov vedie k zmenám v hustote dopaminergných axónov v prefrontálnom kortexe (Kritzer, 2003). Pfc, Acb a VTA majú málo AR alebo ER, hoci ERp je prítomný vo VTA (Shughrue a kol., 1997). Preto sa zdá pravdepodobné, že androgény ovplyvňujú mezokortikolimbický DA systém prostredníctvom androgen-senzitívnych aferentov alebo prostredníctvom ERp vo VTA ako v hypotalame (Handa et al., Tento problém). Naše údaje ukazujú, že androgén-senzitívne bunky u samcov škrečkov premietajú VTA zo štruktúr spojených so správaním citlivým na steroidy. Napríklad MPOA aj jadro lôžka stria terminalis (BST) obsahujú veľký počet AR-pozitívnych buniek premietajúcich do VTA (Sato a Wood, 2006). Ventrálna pallidum, hlavný cieľový Acb efferent cieľ (Zahm a Heimer, 1990), tiež obsahuje mnoho AR-pozitívnych buniek premietajúcich sa do VTA. Tieto projekcie poskytujú pre androgény možnosť modifikovať aktivitu mezokortikolimického DA systému.

Organizácia správania závislá od steroidov počas dospievania

Tradičný pohľad na pôsobenie hormónov na adolescentné správanie je založený na aktivačných účinkoch steroidných hormónov, ktoré sa týkajú schopnosti steroidov uľahčiť správanie v špecifických sociálnych kontextoch pôsobením v cieľových bunkách nervových obvodov, ktoré sú základom správania. Aktivačné účinky sú prechodné v tom zmysle, že prichádzajú a odchádzajú s prítomnosťou a neprítomnosťou hormónu a sú typicky spojené s prejavom správania dospelých. Naproti tomu organizačné účinky sa vzťahujú na schopnosť steroidov vytvárať nervový systém počas vývoja. Štrukturálna organizácia je trvalá, pretrváva aj po období vystavenia sa hormónu a určuje neurálne a behaviorálne reakcie na steroidy v dospelosti. Naše chápanie vývojového vzťahu medzi organizačnými a aktivačnými účinkami steroidných hormónov sa vyvinulo v priebehu posledných rokov 50. Phoenix a jeho kolegovia najprv navrhli, aby boli behaviorálne (aktivačné) reakcie dospelých na steroidné hormóny naprogramované (organizované) steroidnými hormónmi počas maximálne citlivého obdobia perinatálneho vývoja (Phoenix, Goy, Gerall a Young, 1959). Neskôr, Scott a kolegovia položili teoretické základy pre existenciu viacerých citlivých období pre progresívnu organizáciu nervového systému, a poznamenal, že citlivé obdobia sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytujú počas období rýchlej zmeny vývoja (1974). Následne Arnold a Breedlove poukázali na to, že k organizácii mozgu závislej od steroidov môže dôjsť mimo citlivých období vývoja (Arnold a Breedlove, 1985). V posledných rokoch 15 výskum, ktorý využíva rôzne živočíšne modely a behaviorálne systémy, jasne ukazuje, že dospievajúci mozog je citlivý na aktivačné aj organizačné účinky gonádových steroidov. Sisk a Zehr, 2005). A podobne ako iné obdobia rýchlej zmeny vývoja, aj adolescencia predstavuje definovanú príležitosť na remodeláciu mozgu závislú od steroidov.

Naša práca s použitím škrečka ako zvieracieho modelu poskytuje dôkaz, že mužské sociálne správanie je modifikované steroidmi počas dospievania (Schulz, Menard, Smith, Albers a Sisk, 2006; Schulz a Sisk, 2006). Pred pubertou, liečba testosterónom nemôže aktivovať sexuálne správanie u škrečkov, čo naznačuje, že maturačné procesy, ktoré robia nervové okruhy náchylné na aktiváciu alebo organizáciu steroidnými hormónmi ešte nenastali (Meek a kol., 1997; Romeo, Richardson a Sisk, 2002a). Naopak, zatiaľ čo zjavná expresia mužského reprodukčného správania v dospelosti si absolútne nevyžaduje prítomnosť gonadálnych steroidov počas dospievania, maximálna expresia správania áno. Pri porovnaní mužského reprodukčného správania u samcov kastrovaných buď predpubertálne (NoT@P) alebo postpubertálne (T@P) a následne liečených testosterónom v dospelosti, prepubertálne kastrované NoT@P majú najmenej 50 % deficit v mužskom správaní v porovnaní so samcami kastrovanými po dospievaní (Obr. 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard a Sisk, 2004). Okrem toho sú deficity v reprodukčnom správaní dlhodobé a nemožno ich prekonať ani dlhodobou liečbou testosterónom, ani sexuálnou skúsenosťou v dospelosti (Schulz a kol., 2004). Podobne po liečbe estrogénom a progesterónom muži NoT@P vykazujú kratšie latencie lordózy a dlhšie trvanie lordózy ako muži kastrovaní v dospelosti (Schulz a kol., 2004), čo naznačuje, že prepubertálne kastráty sú menej defeminizované ako muži vystavení pubertálnemu testosterónu.

   

Obr. 3

Počet intromisií vykazovaných samcami škrečkov s gonadektómiou pred pubertou (NoT@P) alebo po puberte (T@P). Všetci muži dostali testosterón v dospelosti, 7 týždňov po gonadektómii a jeden týždeň pred prvým testom správania. Muži T@P vykazovali výrazne viac intromisií ako muži NoT@P aj po troch sexuálnych skúsenostiach s vnímavou ženou. (Nepublikované údaje od zvierat v Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA a Sisk, CL, 2004)

Je možné, že muži NoT@P trpia zníženou sexuálnou motiváciou. Jedným zo spôsobov, ako vyriešiť túto otázku, je porovnať latencie na zapojenie sa do anogenitálneho vyšetrenia (AGI) a nárastu medzi mužmi s gonadektómiou pred (NoT@P) a po puberte (T@P). Ak je sexuálna motivácia závislá od expozície gonadálnym hormónom počas dospievania, predpovedali by sme dlhšie latencie na zapojenie sa do sexuálneho správania u mužov NoT@P. V skutočnosti pri opakovanom vystavení estrálnym samiciam trvá samcom NoT@P dlhšie, kým začnú AGI a rastú v porovnaní s samcami T@P (Obr. 4). Zdá sa teda, že okrem organizovania aspektov sexuálnej výkonnosti hormóny v puberte organizujú aj odmeňujúce aspekty sexuálneho správania. Na podporu tejto možnosti centrálne podávanie DA agonistu apomorfínu v dospelosti obnovuje stúpajúce správanie samcov NoT@P na hladiny typické pre dospelých, čo naznačuje, že testosterón počas dospievania normálne organizuje dopaminergné nervové okruhy (Salas-Ramirez, Montalto a Sisk, 2006 ). Napriek tomu zostáva veľa zaujímavých otázok. Mal by samca barpress NoT@P pre estrálnu samicu alebo by si vyvinul podmienenú preferenciu miesta na párenie? Budúci výskum bude skúmať úlohu pubertálnych hormónov pri organizovaní sexuálnej motivácie a sexuálnej výkonnosti.

   

Obr. 4

Latencie a trvanie anogenitálneho vyšetrenia (AGI) prejavované samcami škrečkov s gonadektómiou pred pubertou (NoT@P) alebo po puberte (T@P). Všetci muži dostali testosterón v dospelosti 7 týždňov po gonadektómii a jeden týždeň pred prvým testom správania. A. T@P muži vykazovali podobné AGI latencie v troch testoch s estróznou samicou, zatiaľ čo NoT@P muži zvýšili AGI latencie počas tretieho testu s estróznou samicou. B. Samci T@P znížili latenciu prisadnutia v troch testoch správania s estróznou samicou, zatiaľ čo samce noT@P nevykazovali žiadnu zmenu v latencii prisadnutia v troch testoch správania. Tieto údaje naznačujú, že pubertálne gonadálne hormóny majú trvalé, uľahčujúce účinky na motiváciu dospelých mužov zapojiť sa do sexuálneho správania so ženou. (Nepublikované údaje od zvierat v Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA a Sisk, CL, 2004).

Prepubertálne behaviorálne reakcie na steroidy

Jedným z pretrvávajúcich hádaniek adolescentného správania je, prečo je aktivácia reprodukčného správania v reakcii na vystavenie steroidom oslabená u prepubertálnych mužských škrečkov. Ak nízke hladiny androgénov pred pubertou obmedzujú expresiu mužského pohlavného správania u prepubertálnych samcov, potom doplnenie endogénnych androgénov u prepubertálnych samcov by malo vyvolať párenie. Ukázalo sa, že to tak nie je (Meek a kol., 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson a Sisk, 2001; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich a Sisk, 2002b), napriek skutočnosti, že počet a distribúcia AR a ER v celom páriacom okruhu sú podobné u hormonálne liečených prepubertálnych a dospelých kastrátov (Meek a kol., 1997; Romeo, Diedrich a Sisk, 1999; Romeo a kol., 2002a). Zdá sa teda, že androgény a AR sú nevyhnutné, ale nie dostatočné na expresiu mužského sexuálneho správania.

Úsilie o identifikáciu faktorov, ktoré obmedzujú sexuálnu aktivitu pred pubertou, bolo doteraz zmiešané. Odozvy Fos na chemosenzorické podnety z estrálnych samíc sú podobné u predkožných a dospelých samcov škrečkov (Romeo, Parfitt, Richardson a Sisk, 1998). Tieto údaje ukazujú, že mechanizmy zmyslovej transdukcie sú zrelé pred pubertou. Juvenilní muži sú teda schopní detekovať chemosenzorické podnety od samíc; kde sa líšia od dospelých, je to, ako reagujú na tieto podnety. Jedným z možných vysvetlení je, že prepubertálni muži nie sú motivovaní k sexuálnemu správaniu. Zistili sme, že prepubertálne mužské škrečky nevykazujú zvýšenú dopaminergnú odpoveď v MPOA v reakcii na ženské feromóny, zatiaľ čo pohlavne naivní dospelí muži vykazujú silné MPOA dopaminergné reakcie na rovnaké stimuly (Obr. 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland a Sisk, 2003). Podobne, prepubertálne samce nedokážu preukázať zvýšenie cirkulujúceho testosterónu v dospelosti po vystavení ženským feromónom (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo a Sisk, 1999). Zdá sa teda, že ženské feromóny sú bezpodmienečným stimulom pre neurochemické a neuroendokrinné reakcie u dospelých, ale nie u samcov prepubertálnych, čo svedčí o tom, že význam týchto spoločensky relevantných zmyslových podnetov sa mení v porovnaní s pubertálnym vývojom, čo pravdepodobne súvisí so získaním odmeňovania a sexuálnej motivácie. Okrem toho, aj keď testosterón uľahčuje AGI u samíc u prepubertálnych samcov, tento účinok závisí od toho, či muž mal predchádzajúcu expozíciu estrálnej samici alebo nie. Možno je prekvapujúce, že liečba testosterónom znižuje latenciu a zvyšuje trvanie AGI iba u pohlavne naivných prepubertálnych samcov (Obr. 6). Okrem toho prepubertálne samce, ktorí mali jednu predchádzajúcu skúsenosť so samičkou, vykazujú oveľa dlhšie AGI latencie a kratšie trvanie AGI ako muži, ktorí sa prvýkrát stretávajú s receptívnymi samičkami (Obr. 6). Tieto údaje naznačujú, že interakcie s estrálnou ženou sú skôr než puberta averzívne, a nie sú odmeňované, čím sa eliminujú akékoľvek uľahčujúce účinky testosterónu na AGI počas následných interakcií so ženou. Bolo by zaujímavé vedieť, či negatívne behaviorálne následky skorého vystavenia estrálnej ženy pretrvávajú v období adolescencie a dospelosti, najmä vzhľadom na to, že opakovaná expozícia estrálnym ženám počas dospievanie vo všeobecnosti uľahčuje vyjadrenie mužského reprodukčného správania (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto a Sisk, 2007).

   

Obr. 5

Prepubertálne a dospelé mužské mediálne preoptické oblasti (MPOA) dopaminergné reakcie na ženské feromóny obsiahnuté vo vaginálnych sekrétoch. Dospelí samci vykazujú zvýšenie MPOA dopaminergnej aktivity s expozíciou ženských vaginálnych sekrétov, zatiaľ čo prepubertálne samce nevykazujú zvýšené MPOA dopaminergné reakcie na ženské feromóny. (Prečiarknuté z Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ a Sisk, CL, 2003).

 

   

Obr. 6

Latencia prepubertálnych samčích škrečkov, aby sa zapojili do anogenitálneho vyšetrenia (AGI) estrálnej ženy a celkového trvania stráveného skúmaním samice počas 15 minútovej interakcie. A. Pohlavne naivní testosterón liečení prepubertálni muži vykazujú kratšie AGI latencie ako prázdne prepubertálne samce, ale sexuálny zážitok eliminuje uľahčujúce účinky testosterónu na AGI latenciu. B. Muži so sexuálnym naivným testosterónom vykazovali dlhšie trvanie AGI ako muži, ktorí boli liečení bez použitia lieku, ale testosterón mal malý vplyv na trvanie AGI u pohlavne skúsených samcov. Tieto údaje naznačujú, že predchádzajúca sexuálna skúsenosť znižuje motiváciu vyšetrovať ženu. (Nepublikované údaje o subjektoch zvierat v roku 2006) Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA a Sisk, CL, 2004)

 

Hoci predpubertálna liečba androgénmi nemôže vyvolať kopuláciu, nedávna práca nášho laboratória naznačuje, že nervový systém škrečka je citlivý na organizačné účinky testosterónu na reprodukčné správanie pred dospievaním (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez a Sisk, 2007). Kastrácia plus 19 dni vystavenia testosterónu pred alebo počas, ale nie po dospievaní, uľahčili montážne správanie, keď bol testosterón nahradený v dospelosti. Muži vystavení testosterónu prepubertálne tiež vykazovali viac intromácií v dospelosti ako muži vystavení testosterónu počas alebo po puberte (Schulz a kol., 2007). Tieto údaje naznačujú, že schopnosť testosterónu organizovať behaviorálne nervové okruhy sa s vekom znižuje a že adolescencia označuje koniec dlhého postnatálneho citlivého obdobia pre vystavenie testosterónu.

Farmakologické androgény

Predchádzajúce údaje naznačujú, že endogénne gonádové steroidy zvyšujú motivované správanie počas dospievania. Čo sa stane, ak človek sám podá androgény na úrovni až do normálnych fyziologických koncentrácií 100x? Toto je problém zneužívania anabolicko-androgénnych steroidov (AAS) (prehľad v Brower, 2002; Clark a Henderson, 2003). Je tu vhodná krátka odchýlka: všetky AAS sú deriváty testosterónu, všetky AAS majú uhlíkový skelet s fúzovanými kruhmi 4, väčšina z nich má uhlíky 19. AAS sa používajú hlavne pre ich anabolické účinky (budovanie svalov). Ako však napovedá ich názov, AAS má aj androgénne vlastnosti. Testosterón je logickou voľbou v štúdiách na zvieratách na skúmanie základných mechanizmov androgénnej odmeny. Zostáva populárnou voľbou aj pre ľudí, najčastejšie vo forme dlhodobo pôsobiacich esterov testosterónu, ako je napríklad testosterón propionát. V 2006 bol testosterón jedinou najbežnejšou zakázanou látkou, ktorá bola zistená v testoch moču v laboratóriách akreditovaných WADA (WADA, 2006). Testosterón predstavoval najväčší podiel (34%) AAS-pozitívnych testov moču na olympijských hrách 2000 v Sydney (Van Eenoo a Delbeke, 2003). Podobne, v testoch na moči u užívateľov AAS, 41% testoval pozitívne na testosterón (Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). Pri vysokých dávkach AAS vyvolávajú významné zmeny správania. Najmä vzhľadom na ich blízky vzťah k testosterónu, použitie AAS v dospievajúcich rokoch by sa zdalo, že ruší normálne steroidné prostredie vyvíjajúceho sa ľudského adolescentného nervového systému, vrátane množstva, načasovania a typu vystavenia steroidom.

Tak ako pri iných nelegálnych drogách, aj zneužívanie ľudského AAS je problémom dospievania. Podľa Národného prieskumu domácností o užívaní drog 1994 (SAMHSA / OAS, 1996), vrcholy užívania steroidov v neskorej adolescencii vo veku 18. Okrem toho v prieskume Monitorovanie budúcnosti (Johnston, O'Malley a Bachman, 2003), celoživotný výskyt užívania steroidov u stredoškolských seniorov (2.7%) bol porovnateľný s výskytom kokaínu crack (3.5%) alebo heroínu (1.4%). Užívanie steroidov je tiež čoraz bežnejšie v mladšom veku: 2.5% pacientov triedy 8th (13 – 14 rokov) užívali steroidy podobné výskytu crackov (2.5%) a užívaniu heroínu (1.6%). Tento trend smerom k užívaniu AAS na začiatku dospievania je obzvlášť znepokojujúci vzhľadom na obavy 1), že adolescenti môžu byť obzvlášť zraniteľní voči zneužívaniu AAS a 2), že expozícia AAS u adolescentov na farmakologických úrovniach má potenciál podstatne zmeniť normálne dozrievanie mozgu a akútne a chronicky, aby sa dosiahlo prehnané morfologické a behaviorálne reakcie.

Nevhodná agresia je behaviorálna reakcia, ktorá sa najčastejšie spája so zneužívaním ľudského AAS. V publikovaných kazuistikách sa užívanie steroidov podieľa na niekoľkých násilných vraždách (Conacher a Workman, 1989; Pápež a Katz, 1990; Pápež, Kouri, Powell, Campbell, a Katz, 1996; Schulte, Hall a Boyer, 1993). V prieskumoch súčasných užívateľov AAS boli zvýšená agresivita a podráždenosť najčastejšími vedľajšími účinkami správania AAS (Bond, Choi a pápež, 1995; Galligani, Renck a Hansen, 1996; Midgley, Heather a Davies, 2001; Parrott, Choi a Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman a Demers, 2003). Vzhľadom na rozsah expozícií androgénov, rôznorodosť psychiatrických symptómov a potenciál pre už existujúcu psychiatrickú dysfunkciu je však ťažké určiť presnú úlohu AAS v týchto prípadoch ľudskej agresie. Výsledky prospektívnych štúdií humánnych dobrovoľníkov dostávajúcich injekcie AAS boli zmiešané: \ t Tricker et al (1996) a O'Connor a kol. (2004) nezaznamenali žiadne zvýšenie hnevu, zatiaľ čo iné štúdie pozorovali zvýšenú agresivitu (\ tDaly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy a Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler a Plymate, 1991; Kouri, Lukáš, pápež a Oliva, 1995; Pápež a Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz a Rubinow, 1993). Je však dôležité mať na pamäti, že dávky podávané ľudským dobrovoľníkom sú oveľa nižšie ako dávky odporúčané na webových stránkach na budovanie tela a trvanie liečby je vo všeobecnosti krátke. Na základe rovnováhy sa teda zdá, že je spravodlivé dospieť k záveru, že AAS má potenciál zvýšiť agonistické správanie, aspoň u citlivých jedincov. Pope et al (1994) zistili, že AAS vyvoláva psychiatrické symptómy u zraniteľných jedincov.

Štúdie na zvieratách tiež poskytli presvedčivé dôkazy o agresii vyvolanej AAS. Dospievajúci mužskí škrečkovia, ktorí sú chronicky liečení vysokými dávkami steroidov, majú v porovnaní s neošetrenými mužmi kratšie záchvaty a väčší počet útokov a uhryznutí na mužského votrelca (Harrison, Connor, Nowak, Nash a Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison a Ferris, 1997). Mierna provokácia (chvostová špička) spôsobuje pretrvávajúci nárast agresivity u dospievajúcich samcov potkanov, vrátane agresie voči ženám (Cunningham a McGinnis, 2006). Ešte väčšia obava, adolescentná expozícia AAS u škrečkov spôsobuje trvalé zvýšenie agonistického správania, ktoré pretrváva aj po prerušení užívania steroidov (Grimes a Melloni, 2006). Tieto zmeny správania sú sprevádzané pretrvávajúcou remodeláciou nervových obvodov v prednom hypotalame. Najmä adolescentná expozícia AAS u škrečkov zvyšuje arginín vazopresín (AVP, Grimes a Melloni, 2006) a downreguluje serotonín a serotonergné receptory 5HT1A a 5HT1B (Ricci, Rasakham, Grimes a Melloni, 2006). Nemalo by byť prekvapením, že AAS mení aj hladiny mozgu. Chronická expozícia buď testosterónu alebo nandrolonu upreguluje bunkovú jadrovú AR u samcov potkanov (Menard a Harlan, 1993; Wesson a McGinnis, 2006). Existuje teda potenciál pre AAS na zvýšenie správania závislého od androgénov, a to ako doplnením endogénnych androgénov, tak zvýšením androgénnej reakcie prostredníctvom zvýšenej expresie AR.

V porovnaní s agonistickým správaním majú AAS menej výrazný vplyv na párenie u samcov hlodavcov a odpoveď závisí od konkrétneho použitého steroidu (pozri prehľad Clark a Henderson, 2003). U mužských škrečkov konzumujúcich testosterón v perorálnych roztokoch sa ejakulácie zvyšovali spôsobom závislým od dávky (Wood, 2002). Avšak, ani testosterón, ani nandrolon zosilnené párenie u dospievajúcich samcov potkanov. Stanozolol, relatívne menej účinný AAS s minimálnou androgénnou aktivitou, skutočne inhiboval tak párenie, ako aj agresiu (Farrell a McGinnis, 2003), pravdepodobne znížením hladín endogénnych androgénov.

Je obzvlášť dôležité poznamenať, že dospievajúci a dospelí škrečkovia môžu vykazovať rôzne reakcie správania na expozíciu AAS. Zatiaľ čo AAS výrazne zlepšil agonistické správanie u adolescentných mužov, rovnaká liečba v dospelosti viedla len k miernemu nárastu agresívneho správania a významne znížila sexuálne správanie (Salas-Ramirez, Montaldo a Sisk, 2008). To je v súlade s pojmom dospievania ako citlivým obdobím pre činnosť androgénov. Okrem toho, rovnako ako dospelí samci škrečkov získavajú toleranciu na exogénny testosterón (Peters a drevo, 2005), veríme, že vyvíjajúci sa muži získavajú toleranciu na testosterón, keď dozrievajú. Účinky zmeny AAS naprieč vývojom adolescentov a adolescentnej expozície AAS môžu spôsobiť nadmerné agresívne a sexuálne správanie, ktoré môže pretrvávať do dospelosti.

Posilňujúce účinky androgénov

Pářenie a bojovanie sú odmeňovaním (aspoň ak vyhráte boj). Samce potkanov opakovane tlačia páku, aby sa kopulovali so samičkou (Everitt a Stacey, 1987). Podobne, samce myší a samice škrečkov vytvoria podmienku preferovaného miesta (CPP) pre miesta, kde predtým vyhrali zápasy (Martinez, Guillen-Salazar, Salvador a Simon, 1995; Meisel a Joppa, 1994). Ak AAS môže zlepšiť odmeňovanie spoločenského správania nad úroveň normálne pozorovanú u gonád-intaktných samcov, je logické očakávať, že samotný testosterón môže byť odmeňovaný. To bolo testované s použitím dvoch dobre zavedených živočíšnych modelov pre odmeňovanie a posilnenie: CPP a samosprávy. Výsledky týchto štúdií ukazujú, že testosterón je v experimentálnom kontexte posilňujúci, kde anabolické účinky a atletický výkon sú irelevantné. Pri CPP sa testovaná látka opakovane spáruje s jedinečným prostredím (napríklad konkrétnou komorou v testovacom zariadení). Keď zviera spojí spevňujúcu testovaciu látku s týmto prostredím, bude hľadať životné prostredie aj bez odmeny. Prvé správy o androgénovej odmene u laboratórnych zvierat používali systémové injekcie testosterónu na indukciu CPP u samcov myší (Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis a Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis a Pellicer, 2002) a potkanov (Alexander, Packard a Hines, 1994; de Beun, Jansen, Slangen a Van de Poll, 1992). Následne naše laboratórium použilo samopodávanie testosterónu na demonštráciu posilnenia androgénu (Johnson a Wood, 2001). Zistili sme, že mužskí škrečkovia budú dobrovoľne konzumovať perorálne roztoky testosterónu pomocou testov 2-fľaše a pitia vyvolaného potravinami. V neskorších štúdiách sme demonštrovali iv samopodanie u samcov potkanov a škrečkov (Wood, Johnson, Chu, Schad a Self, 2004). Intravenózne podanie eliminuje potenciálne zmätočné účinky chuti alebo črevnej výplne na príjem androgénu.

V súvislosti so zneužívaním AAS je dôležité rozlišovať medzi centrálnymi a periférnymi účinkami androgénov. Vzhľadom k tomu, testosterón má rozšírené účinky v celom tele, to by mohlo byť argumentoval, že odmena a posilnenie s systémovými testosterón injekcie je sekundárne k testosterónu systémové anabolické a androgénne akcie. Inými slovami, možno testosterón znižuje únavu svalov a zlepšuje funkciu kĺbov tak, aby zvieratá jednoducho cítiť lepší. Toto vysvetlenie sa skutočne použilo v klinickej literatúre (aj keď bez experimentálnych dôkazov) na argumentáciu proti potenciálu závislosti a závislosti na AAS (DiPasquale, 1998). Packard a kol.Packard, Cornell a Alexander, 1997) ukázali, že injekcie testosterónu priamo do mozgu potkana môžu indukovať CPP. Podobne, naše laboratórium preukázalo intracerebroventrikulárne (icv) samopodávanie testosterónu u samcov škrečkov (Wood a kol., 2004). Intracerebrálna CPP a icv samopodávanie s testosterónom argumentujú pre centrálne ciele sprostredkujúce posilnenie androgénov.

Je pozoruhodné, že zosilnenie testosterónu nemusí nevyhnutne nasledovať tie isté mechanizmy, ktoré boli predtým stanovené pre účinky steroidov na sexuálne správanie. Ako bolo uvedené vyššie, MPOA je kľúčovým miestom pre organizáciu sexuálneho správania mužských hlodavcov (Hull, Meisel a Sachs, 2002). U škrečkov má MPOA hojné receptory steroidov a implantáty testosterónu v MPOA obnovujú sexuálnu aktivitu v dlhodobých kastrátoch (Wood a Swann, 1999). Časový priebeh týchto steroidných účinkov je pomalý: montážne správanie pretrváva niekoľko týždňov po orchidektómii a predĺžená expozícia steroidom je potrebná na obnovenie párenia v dlhodobých kastrátoch (Noble a Alsum, 1975). Injekcie testosterónu do MPOA samcov potkanov však neindukujú CPP (King, Packard a Alexander, 1999). To naznačuje, že iné mozgové oblasti sú dôležité pre posilnenie androgénov.

Naopak, samce potkanov budú tvoriť CPP na injekcie testosterónu v Acb (Packard a kol., 1997). Rovnako ako u iných liekov zneužívania, DA je pravdepodobne kľúčovým neurotransmiterom na posilnenie testosterónu: CPP indukovaná systémovou injekciou testosterónu je blokovaná antagonistami dopamínových receptorov D1 a D2 (Schroeder a Packard, 2000). Na rozdiel od iných liekov zneužívania však naše štúdie u škrečkov naznačujú, že testosterón nevyvoláva uvoľňovanie Acb DA (Triemstra, Sato a drevo, v tlači). Podobne štúdie na samcoch potkanov ukazujú, že androgény nemajú žiadny vplyv na bazálne hladiny DA alebo na uvoľňovanie DA stimulované amfetamínom (Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg a Bergstrom, 2006; ale tiež vidieť Clark, Lindenfeld a Gibbons, 1996). Okrem toho testosterón má relatívne malý vplyv na hladiny tkanív Acb DA (Thiblin, Finn, Ross a Stenfors, 1999). Tieto údaje spoločne naznačujú, že hoci zosilnenie testosterónu môže nakoniec zmeniť aktivitu DA v Acb, mechanizmy môžu byť odlišné od mechanizmov kokaínu alebo iných stimulantov. V tomto ohľade nedávne údaje naznačujú, že chronická expozícia AAS môže zmeniť citlivosť na DA zmenou metabolizmu DA (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila a Seppala, 2005), hladiny DA receptorov (\ tKindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg a Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom a Nyberg, 2003) alebo dopravcu DA (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom a Nyberg, 2002).

V súčasnosti nie sú známe špecifické steroidné signály, receptory a miesta pôsobenia mozgu na zosilnenie testosterónu. Na základe nedávnej štúdie škrečkov z nášho laboratória sa zdá, že zosilňujúce účinky testosterónu sú sprostredkované androgénmi aj estrogénmi (DiMeo a Wood, 2006). Bežne zneužívané AAS zahŕňajú aromatizovateľné aj nearomatizovateľné androgény (Gallaway, 1997; WADA, 2006). To znamená, že AR aj ER môžu prenášať steroidné stimuly za odmenu. Existuje ďalšia možnosť, že zosilnenie testosterónu môže byť sprostredkované kombináciou klasických a negenomických receptorov.

Niekoľko dôkazov poukazuje na pôsobenie negenómových receptorov na zosilňujúce účinky AAS. Okrem riedkej distribúcie AR v Acb a VTA je časový priebeh androgénnej výstuže rýchly (<30 min) a spracovanie signálu klasickou AR nemusí byť pre výstuž dosť rýchle. Preto sme na otestovanie úlohy negenómovej AR pri posilňovaní AAS použili dve doplnkové techniky (Obr. 7). V jednom experimente (Sato, Johansen, Jordan a Wood, 2006), sme potkanom s testikulárnou feminizačnou mutáciou (Tfm, pozri tento problém) povolili samo-podávanie dihydrotestosterónu (DHT), ktorý nie je aromatizovateľný androgén. Mutácia Tfm výrazne znižuje väzbu ligandu na AR. Tfm potkany a ich samčie súrodenci divokého typu si však sami podávali približne rovnaké množstvo DHT. Toto argumentuje pre negenomické účinky DHT. V následnej štúdii sme zistili, či by samci škrečkovia sami podávali DHT konjugovaný s albumínom hovädzieho séra (BSA, Obr. 8, Sato a Wood, 2007). Konjugáty DHT-BSA sú membránovo nepriepustné; ich účinky sú teda obmedzené na bunkový povrch. Škrečkovníci si sami podávali DHT, ako bolo predtým preukázané (DiMeo a Wood, 2006). Vykazovali podobnú preferenciu pre konjugáty DHT-BSA, ale nedokázali samostatne podávať BSA samostatne.

    

Obr. 7

Priemerná hodnota nosepokes počas dihydrotestosterónového (DHT) samopodania u potkanov divokého typu (WT, vľavo, n = 17) a testikulárnej feminizácie (Tfm) (vpravo, n = 13). Nosepokes pre aktívnu dieru (súvisiacu s infúziou DHT) sú zobrazené ako čierne pruhy, zatiaľ čo nosepokes (viac ...)

    

Obr. 8

Priemerné a individuálne pomery aktívnych / neaktívnych nosov u sýrskych škrečkov, ktorí si sami podávali DHT, BSA, DHT viazané na BSA prostredníctvom linkerových molekúl [DHT-3-karboxymetyloxím-BSA (DCB), DHT-17-hemisukcinát-BSA (DHB)] ako DHT samotnými linkerovými molekulami (viac ...)

Tieto údaje smerujú k centrálnej úlohe bunkových povrchových AR v androgénnej výstuži. V súčasnosti nie je známa presná povaha takýchto receptorov. Predpokladá sa, že androgény môžu pôsobiť na povrchu bunky prostredníctvom väzby na vyhradenú membránovú AR (Thomas, dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff a Doughty, 2006, pozri tiež túto otázku). To môže byť vo forme extra-nukleárneho klasického AR, ako je uvedené v hippocampus (Sarkey et al., V tomto čísle). Alternatívne predchádzajúce štúdie tiež opísali miesta viazania steroidov na iných systémoch neurotransmiterov. Špecificky, rôzne steroidné hormóny, vrátane AAS, môžu alostericky modulovať receptor GABA-A (Henderson, 2007; Lambert, Belelli, Peden, Vardy a Peters, 2003). Podobne môžu sulfatované neurosteroidy modifikovať aktivitu NmetylDsubtypy receptora aspartátu (Malajev, Gibbs a Farb, 2002) receptory. Toto je dôležitá oblasť pre budúci výskum.

Prečo by mala byť membránová AR? Ako už bolo uvedené, existuje úzka súvislosť medzi vylučovaním androgénu a odmeňovaním sociálneho správania. Môžeme špekulovať, že zvýšenie sekrécie testosterónu, ktoré nasleduje po párení alebo boji, slúži na posilnenie správania. Ak áno, je potrebné mať rýchle spojenie stimulu (správania) a odmeny (testosterónu). To sa dá najlepšie dosiahnuť väzbou na membránu AR. V tomto ohľade by bolo zaujímavé určiť, či upchávanie sekrécie androgénu počas párenia znižuje odmeňujúce účinky sexuálneho správania.

zhrnutie

Tu uvádzame dôkazy o tom, že androgény sú silnými mediátormi dospelého motivovaného správania, a ďalej, že načasovanie expozície androgénu počas rozvojových programov závisí od motivovaného správania závislého od androgénu v dospelosti. Anabolické steroidy sa rýchlo stávajú obľúbenou drogou zneužívania u adolescentov v USA. Kým AAS nemusí mať návykovú silu kokaínu alebo heroínu, práve začíname chápať potenciál pre posilnenie androgénov a závislosť. Najmä vzhľadom na to, že šport mládeže sa stáva konkurencieschopnejším, narastá tlak na vyvíjajúcich sa športovcov, aby používali steroidy od mladšieho veku. Tento trend je znepokojujúci vzhľadom na nové dôkazy o neuronálnom dozrievaní citlivom na steroidy u adolescentov.

Napriek zvýšenej informovanosti verejnosti a vedeckých komunít o hlbokých nervových zmenách sprevádzajúcich adolescenciu, experimentálne štúdium vývojovej neurobiológie puberty bolo obmedzené. Zvieracie modely vývoja adolescentov sú potrebné na zistenie, ako načasovanie vystavenia hormónom počas vývoja zvyšuje riziko jednotlivca pre psychopatológiu a užívanie drog, a aké typy skúseností zmierňujú alebo zosilňujú behaviorálne účinky odchýlok v časoch pubertálu. Napríklad sociálne faktory, ako je vzájomný vplyv, zhoršujú účinky pubertálneho načasovania užívania látok a alkoholu (Biehl, Natsuaki a Ge, 2007; Patton, Nový, Lee a Hickok, 2004; Simons-Morton a Haynie, 2003; Wichstrom a Pedersen, 2001). Zvieracie modely pubertálneho načasovania budú tiež informovať výskumné úsilie človeka a potenciálne povedú k efektívnejším terapeutickým intervenciám počas dospievania.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie