Dopamín sprostredkúva testosterónom vyvolanú sociálnu odmenu u syrských škrečkov (2013)

Prejsť na:

abstraktné

Dospievajúce dozrievanie odpovedí na sociálne podnety je nevyhnutné pre dospelého typického sociosexuálneho správania. Prirodzene sa vyskytujúce vývojové zmeny v odpovediach mužského sýrskeho škrečka na výrazné sociálne cue, vaginálne sekréty ženského škrečka (VS) poskytujú dobrý modelový systém na vyšetrenie neuroendokrinných mechanizmov zmeny adolescentov v sociálnej odmene. Sexuálne naivný dospelý, ale nie juvenilný, muži vykazujú podmienku preferovaného miesta (CPP) na VS, čo naznačuje, že VS nie je odmeňované pred pubertou. V tejto sérii experimentov autori skúmali úlohu aktivácie testosterónu a dopamínového receptora pri sprostredkovaní adolescentného zisku v pozitívnej valencii VS. Experiment 1 ukázal, že náhrada testosterónu je nevyhnutná pre gonadectomizované dospelé škrečky na vytvorenie CPP na VS. Experiment 2 ukázal, že liečba testosterónom je postačujúca pre juvenilné škrečky, aby vytvorili CPP na VS a že antagonista dopamínového receptora haloperidol blokuje tvorbu CPP na VS u týchto zvierat. Experimenty 3 a 4 ukázali, že narušenie VS CPP s nízkymi dávkami haloperidolu je výsledkom zníženia atraktívnych vlastností VS a nie je možné ho pripísať averzívnym vlastnostiam haloperidolu. Tieto štúdie spoločne dokazujú, že bezpodmienečné odmeňovacie vlastnosti sociálneho podnetu, ktoré sú potrebné pre úspešné sociosexuálne interakcie dospelých, vyplývajú z pubertálneho zvýšenia cirkulujúceho testosterónu u mužských škrečkov. Tomuto sociálnemu odmeňovaniu možno navyše zabrániť antagonizmom dopamínových receptorov, čo naznačuje, že hypotalamické a / alebo mezokortikolimbické dopaminergné okruhy sú cieľom hormonálnej aktivácie sociálnej odmeny.

Vzhľadom na potrebu primerane interpretovať sociálne podnety v úspešných sociálnych interakciách dospelých a reprodukčnej kondícii je základným problémom vývojovej psychobiológie identifikácia neuroendokrinných mechanizmov, ktoré sú základom dospievania sociálneho spracovania informácií. Samčie sýrske škrečky poskytujú užitočný model na štúdium vývojovej zmeny vo vnímaní a odpovediach na sociálne podnety, pretože ich sexuálne správanie je závislé od nervového spracovania vaginálnych sekrétov ženského škrečka (VS) (1, 2) a ich endokrinné, nervové a behaviorálne reakcie na VS dozrievajú počas druhého mesiaca postnatálneho života, čo zodpovedá puberte a adolescencii u tohto druhu (3, 4). Mladiství mužskí škrečky nevykazujú pre dospelých typickú príťažlivosť pre VS (5). Okrem toho, VS sú bezpodmienečnou odmenou až po puberte, pretože pohlavne naivní dospelí, ale nie juvenilní, mužskí škrečkovia vytvoria pre nich podmienenú preferenciu miesta (CPP) (6, 7). Príťažlivosť k VS, rovnako ako výkon mužského sexuálneho správania, závisí od aktivačných účinkov testosterónu u dospelých (8, 9) a príťažlivosť k VS môže byť vyvolaná liečbou juvenilných mužov testosterónom (5). Nie je však známe, či je posilňovacia hodnota VS podobne závislá od testosterónu u dospelých alebo mladých jedincov škrečkov.

Dôležitou neurálnou odpoveďou na chemosenzorické stimuly a kopuláciu u hlodavcov je uvoľňovanie dopamínu v mediálnej preoptickej oblasti (MPOA) a nucleus accumbens (Acb) (10-20). Konkrétne sa dopamín podieľa na viacerých aspektoch sexuálnej odmeny. Napríklad systémové podávanie haloperidolu, prevažne antagonistu dopamínového receptora D2 (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu), znižuje nepodmienenú motiváciu pre primárne ženské vizuálne, sluchové a chemosenzorické podnety u pohlavne naivných samcov potkanov a podmienenú motiváciu pre čuchové podnety, ktoré boli predtým spojené so sexuálnym správaním (21, 22). Okrem toho, tvorba CPP pre sexuálne správanie u škrečkov je blokovaná podávaním antagonistu receptora D2 (23). Iné štúdie však zistili, že aktivácia dopamínového receptora nie je potrebná pre CPP na sexuálnu odmenu u samcov potkanov a myší (24-26). Zostáva určiť, či je aktivácia dopamínového receptora potrebná pre CPP na VS u samcov škrečkov. Vieme však, že rozdiely v správaní medzi gonádom intaktným juvenilným a dospelým škrečkom sú zrkadlené ich dopaminergnými odpoveďami na VS. Dospelí, ale nie juvenilné, škrečky vykazujú zvýšenie uvoľňovania dopamínu a metabolizmu v odpovedi na VS v MPOA (18). Podobne, dospelí, ale nie juvenilné, škrečky exprimujú Fos ako odpoveď na VS v Acb, ventrálnej tegmentálnej oblasti a mediálnom prefrontálnom kortexe (7). Takže zisk dopaminergnej funkcie v adolescencii môže byť nevyhnutný pre VS odmenu a príťažlivosť.

Dopaminergné postihnutie pri sexuálnej odmene je regulované testosterónom u hlodavcov. Kastrácia spôsobuje zníženie sexuálneho správania po podaní lieku 2 na liek 8 wk, ktorý sa časovo zhoduje so znížením bazálnych hladín dopamínu a obratom v Acb a MPOA (27). Neprítomnosť alebo prítomnosť predkopulačnej MPOA dopaminergnej odpovede na podnetnú samicu predpovedá extinkciu, resp. Zotavenie, kopulačného správania po gonadektómii a následnej testosterónovej náhrade (11, 28). Okrem toho môže byť sexuálne správanie čiastočne obnovené u dlhodobo kastrovaných samcov potkanov systémovými a intra-MPOA injekciami apomorfínu, agonistu dopamínu (\ t29). Nakoniec sa počas puberty menia koncentrácie testosterónu a dopamínové obvody (30, 31). Preto táto séria štúdií testovala hypotézu, že testosterón aktivuje sociálnu odmenu prostredníctvom vplyvov na dopaminergnú odmeňovaciu sústavu, pomocou tvorby CPP na VS u dospelých a juvenilných mužských škrečkov ako modelového systému.

Materiály a metódy

zver

Sýrske škrečky (Mesocricetus auratus) sa získali od Harlan Laboratories (Madison, Wisconsin) a umiestnili sa do vivárie s regulovanou teplotou a vlhkosťou s cyklom svetlo: tma 14 hodín svetlo: 10 hodín tma a prístup k potrave ad libitum (Teklad Rodent diet 8640; Harlan Laboratories) a voda. Po príchode (pozri špecifické experimenty pre veky vekov) boli mladiství muži ubytovaní so svojimi mužskými spolužiakmi a biologickými matkami až do odstavenia na P18. Odstavce a dospelí muži boli jednotlivo umiestnení do čírych polykarbonátových klietok (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Všetci muži boli v čase štúdie sexuálne naivní a použili sa iba v jednom experimente. Šesťdesiat dospelých škrečkov, približne 12 mesiacov starých, bolo chovaných za podobných podmienok v samostatných viváriách a použité ako zdroj VS. Ženské škrečky boli ovariektomizované niekoľko týždňov pred podaním hormónov na experimentálnu kontrolu dňa hormonálne indukovaného estru, keď je sekrécia VS maximálna. Injekcia im bola podkožne podaná s 10 μg estradiolbenzoátu a 500 μg progesterónu v sezamovom oleji, 52 a 4 hodiny, pred odberom VS jemnou vaginálnou palpáciou. Všetky experimenty sa uskutočňovali pri <4 luxoch červeného svetla 1 až 5 hodín do tmavej fázy. Škrečky boli ošetrené v súlade s Národnými inštitútmi zdravia Sprievodca starostlivosťou a používaním laboratórnych zvierata protokoly boli schválené výborom Michigan State University Institutional Animal Care and Use Committee.

Chirurgia a implantácia hormónov

Škrečky v experimentálnych skupinách gonadectomizovaných (GDX) podstúpili operáciu s anestéziou izofluranom. Bilaterálne pozdĺžne scrotalové rezy boli uskutočnené a semenníky boli odstránené rezom vzdialeným od ligatúry (dospelí) alebo kauterizácie (mláďatá). Skupinám GDX + 0 a GDX + T boli tiež subkutánne implantované 2 blank alebo silikónové kapsuly obsahujúce testosterón (jeden 5 mm a jeden 13 mm testosterónu [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], zapečatené na každom konci 4 mm silastické lepidlo, vnútorný priemer 1.98 mm, vonkajší priemer 3.18 mm). Tieto kapsuly produkujú fyziologické hladiny cirkulujúceho testosterónu u dospelých (∼2 – 7 ng / ml, Tabuľka 1). Subjekty dostávali subkutánnu injekciu ketoprofénového analgetika v čase operácie a opäť 24 hodín po.

Tabuľka 1. 

Konečná veľkosť skupiny, telesná hmotnosť a koncentrácia testosterónu v plazme v čase usmrtenia

Plazmové hladiny testosterónu

Jednu hodinu po ukončení testu CPP alebo posledného čuchového testu sa škrečky usmrtili predávkovaním pentobarbitalom sodným (150 mg / kg, intraperitoneálne) a terminálna vzorka krvi sa odobrala srdcovou punkciou na rádioimunoanalýzu cirkulujúceho plazmatického testosterónu. Duplicitné vzorky testosterónu v plazme 50 – μl boli analyzované v rámci jedného testu s použitím súpravy Coat-A-Count Total Testosterone Kit (Diagnostic Products, Los Angeles, Kalifornia). Minimálna detegovateľná koncentrácia a variačný koeficient vo vnútri testu boli 0.08 ng / ml a 7.9% v experimentoch 1 a 2 a 0.12 ng / ml a 5.8% v experimentoch 3 a 4. Päť (experiment 2) a 2 (experiment 3) škrečky odstránili svoje testosterónové kapsuly midexperimentu a boli vylúčené z analýzy správania alebo testosterónu. Konečné veľkosti skupín sú uvedené v Tabuľka 1.

CPP testy

Kondicionovanie preferencií miesta nastalo tak, ako bolo opísané vyššie (6, 7) v prístroji so stredným kompartmentom 1 a vonkajším kompartmentom 2 (Med Associates, St. Albans, Vermont). Tieto vonkajšie kompartmenty boli navrhnuté tak, aby umožňovali asociácie špecifické pre kompartmenty, s odlišnými vizuálnymi, hmatovými a čuchovými podnetmi. Zvieratá sa aklimatizovali na manipulačné a nové komory 2 d predtým, ako sa začal režim CPP. CPP režim zahŕňal predestestačné, 10 kondicionovacie relácie a test, ktoré sa všetky uskutočňovali v rovnakom čase dňa (± 1 h) pre každého škrečka. Aby sa znížil počet požadovaných kohort a zabránilo sa vystaveniu kontrolných zvierat pachu stimulov, kontrolné zvieratá sa umiestnili v oddelenej miestnosti, v ktorej fáza tmavá začala v 8: 00 am a testovaní v 9: 00 am. Experimentálne zvieratá boli chované v miestnostiach, v ktorých fáza temna začala v 2: 00 pm a testovaní v 3: 00 pm.

Na stanovenie počiatočnej preferencie každého škrečka bez prítomnosti stimulu sa použil predbežný test (2 minúty v strednom oddelení a potom 15 minút prístupu do všetkých oddelení). Vonkajšie oddelenie, v ktorom škrečok strávil viac času, bolo definované ako pôvodne preferované oddelenie. Skóre preferencie definované ako [čas v pôvodne nepreferovanom oddelení / (čas v pôvodne preferovanom kompartmente + čas v pôvodne nepreferovanom kompartmente)] a skóre rozdielu definované ako [čas v pôvodne preferovanom kompartmente - čas v pôvodne preferovanom kompartmente nepreferované oddelenie] sa vypočítali pre každé zviera (6). Aby sa zabezpečilo, že každý škrečok mal možnosť robiť informované preferencie, škrečkovia, ktorí nevstúpili do každého oddelenia aspoň 5 krát boli vylúčení z ďalšieho vzdelávania. Zvieratá sa zaradili do experimentálnych a kontrolných skupín tak, aby sa porovnali skupiny pre počiatočné komorové preferencie a preferenčné skóre a zastúpenie vrhu v rôznych skupinách.

Po predbežnom testovaní dostali škrečkovia celkovo 10 30-minútové kondicionovacie relácie v bočných oddeleniach, 1 reláciu za deň v nasledujúcich dňoch, striedanie 5 no-stimulačných a 5 stimulačných párových relácií. Počas sedenia bez podnetu boli škrečky v experimentálnej aj kontrolnej skupine umiestnené v ich pôvodne preferovaných oddeleniach, kde zostali samotné. Počas kondicionovaných sedení stimulovaných podnetom sa škrečky v experimentálnej skupine umiestnili do pôvodne nevýhodných kompartmentov so stimulom. Škrečky v kontrolných skupinách sa tiež umiestnili do pôvodne nevýhodných kompartmentov, ale nedostali stimul. Táto skupina slúžila na kvantifikáciu akýchkoľvek zmien v preferenciách alebo rozdieloch medzi testami, ktoré boli pripísané návyku počas kondicionovania. CPP prístroj bol dôkladne vyčistený 25% etanolom medzi každým zvieraťom a 75% etanolom na konci každého dňa kondicionovania.

V experimentoch 1 a 2 boli VS použité ako podnet v podmieňovacích reláciách. Hodinu pred použitím sa odobralo približne 500 μl VS od samíc 30 a zmiešalo sa, aby sa zabezpečilo, že každý samec bol vystavený rovnakému stimulu. Približne 15 μl VS bol aplikovaný na vodou navlhčenú bavlnu gázu zabalenú do skúmavky 2-ml Eppendorf, skúmavky 1 pre každého samca. Bezprostredne pred testovaním sa skúmavka umiestnila mimo dosahu samca v hornej časti zadnej steny v pôvodne nevýhodnom kompartmente v kondicionačných reláciách párovania VS pre VS skupinu. Prázdne skúmavky Eppendorf sa použili pre kontrolnú skupinu vo všetkých kondicionovacích zasadnutiach a pre skupinu VS v ne-stimulačných zasadnutiach. Aby sa zaistila expozícia neprchavých zložiek VS, zvyšné ∼200 μl VS sa zmiešalo s 1.5 ml minerálneho oleja a približne 10 μl tejto zmesi sa aplikovalo kovovou stierkou priamo na nos škrečkov v skupine VS bezprostredne pred škrečky boli umiestnené do kompartmentu spárovaného s VS. Čistý olej bol aplikovaný na nos škrečkov v kontrolnej skupine pre všetky kondicionačné sedenia a tie v skupine VS pre ne-stimulačné sedenia.

Dvadsaťštyri hodín po poslednom kondičnom sedení sa škrečkovia testovali na preferenciu miesta podľa rovnakého postupu, aký sa použil na predskúšanie. Podobne ako v predbežnom teste neboli prítomné žiadne stimuly a pre každé zviera boli vypočítané preferenčné a rozdielne skóre.

Experiment 1: Sú testikulárne hormóny potrebné na tvorbu CPP na VS u dospelých škrečkov?

Tento experiment testoval, či sú cirkulujúce testikulárne hormóny potrebné na zobrazenie CPP na VS u dospelých škrečkov. Pilotné štúdie v tomto laboratóriu ukázali, že mužské škrečky vytvorili CPP na VS, keď kondicionovanie začalo 1 wk po gonadectómii (32), čo naznačuje, že predpokladané aktivačné účinky testikulárnych hormónov sa nevymývajú akútne, podobne ako postupný pokles sexuálneho správania, ku ktorému dochádza po mnohých týždňoch po gonádektómii u samcov hlodavcov (33). Preto sme v tomto experimente študovali škrečky, ktoré boli pred začiatkom kondicionovania GDX 10. Všetci dospelí prišli do laboratória v postnatálnom dni P56-63, ale príchody boli rozložené tak, aby bolo možné skupiny testovať súčasne. Kontrolné zvieratá bez stimulov boli ponechané gonádovo neporušené a predtestované v P64-71. Škrečky v skupine GDX + 0 boli GDX v P57-64, zostali nezmenené pre 10 a potom boli implantované do prázdnych kapsúl v P127 – 134, 1 wk pred pretestom na P134 – 141. Skupina GDX + T bola GDX a podávala kapsuly testosterónu v P57 – 64, 1 wk pred testovaním v P64 – 71, aby slúžila ako pozitívna kontrola na preukázanie významného CPP. Toto usporiadanie vyžadovalo kondicionovanie a testovanie zvierat v rôznych vekových kategóriách mladých dospelých, ale nikdy sme nepozorovali rozdiely súvisiace s vekom v behaviorálnych alebo nervových reakciách na testosterón v predchádzajúcich experimentoch, ktoré kontrolovali túto premennú u mladých dospelých (34). Okrem toho mužské škrečky GDX / testosterónu liečené mužmi podobnými veku v skupine GDX + 0 spoľahlivo tvoria CPP na VS (35). Preto sme si mysleli, že udržanie kontroly bez stimulov a skupín GDX + T po dobu 10 týždňov v laboratóriu bolo zbytočné a nemohlo to odôvodniť náklady na to.

Experiment 2: Sú aktivácia testosterónu a dopamínového receptora nevyhnutná pre CPP na VS u mladistvých škrečkov?

Tento experiment testoval zapojenie dopamínu do testosterónu uľahčeného CPP do VS u mladých samcov škrečkov. Všetky zvieratá prišli do P12, boli predtestované v P20 a boli uskutočnené v 3 kohortách. Škrečky nepoškodené Gonadom boli použité ako kontroly bez stimulov, zatiaľ čo iné skupiny boli GDX a podávali prázdne alebo testosterónové kapsuly v P13, 1 týždeň pred testovaním. Skupina GDX + 0 bola zahrnutá, aby sa potvrdilo, že mladiství s nízkou hladinou testosterónu (ako u gonád-intaktných zvierat) nevykazujú CPP voči VS. Skupina GDX + T bola zahrnutá, aby sa určilo, či liečba testosterónom môže indukovať CPP na VS. Zostávajúce skupiny boli všetky GDX + T a dostávali intraperitoneálne injekcie haloperidolu (0.05, 0.15 a 0.45 mg / kg) alebo vehikula propylénglykolu 30 minút pred VS a bez podmieňovacích sedení. Haloperidol je účinný antagonista D2, ale môže tiež účinnejšie viazať receptory D1, adrenergné a sigma receptory (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu/). Kontrolné skupiny bez stimulov, GDX + 0 a GDX + T dostali injekcie 30 vehikula propylénglykolu min pred obidvomi kondicionačnými reláciami.

Experiment 3: Ovplyvňuje antagonizmus dopamínových receptorov samotný uprednostňovanie u mladých škrečkov?

Tento experiment bol navrhnutý tak, aby určil, či dávky haloperidolu použité v experimente 2 mali akékoľvek vnútorné averzívne vlastnosti u škrečkov liečených testosterónom, takže by indukovali averziu podmieneného miesta (CPA). Ak áno, prevencia CPP pre VS v experimente 2 by mohla byť pripísaná vyhýbaniu sa haloperidol-podmienenému prostrediu. Všetky zvieratá prišli do P11 alebo P12, boli GDX + T v P13, predstierané v P20, a bežali v 2 kohortách rozložených 1 dňom. Použila sa podobná paradigma kondicionovania, ako bola opísaná, ale haloperidol bol podávaný v pôvodne preferovanej komore v snahe znížiť počiatočné preferencie a nebol použitý žiadny VS. Ako indikátory fyziologických účinkov haloperidolu boli kvantifikované aj lokomotorické pohyby (počet zmien v prerušení infračerveného lúča) a fekálne boli výstupom počas kondicionovania.

Nepodmienený test príťažlivosti

Experiment 4: Ovplyvňuje antagonizmus dopamínového receptora príťažlivosť k VS u mladých škrečkov?

Tento experiment určil, či haloperidol znižuje atraktívne vlastnosti VS. Zvieratá, ktoré boli vylúčené z experimentu 3 po predbežnom testovaní (a pred akýmkoľvek vystavením haloperidolu) z dôvodu nedostatočného prieskumu, sa tu použili; tak títo muži prišli do P11 – 12, boli liečení GDX a testosterónom na P13 a testovali sa počas 5 dní na P28 – 32. VS boli odobraté z stimulačných samíc 1 deň pred prvým dňom testovania, ako je opísané; VS zo samíc XXUMX sa zmiešali s minerálnym olejom 14 μl do skúmaviek 100 z skúmaviek 1 Eppendorf. Skúmavky sa skladovali pri 5 ° C, kým sa 4 skúmavka neroztopila 1 minút pred nástupom testovania každý deň. Kovová špachtle sa použila na natretie približne 30 μl čistého minerálneho oleja alebo zmesi VS na sklíčko 15 na škrečka bezprostredne pred testom. Čisté a VS-rozmazané sklíčko bolo prilepené približne 1 cm po stene na opačných stranách sklenených akvária (5 × 51 × 26 cm) v postupe prispôsobenom z (36, 37). Umiestnenie pachu bolo vyvážené naprieč skupinami av rámci zvieraťa.

V dňoch 1 a 5 sa zvieratám injikovalo intraperitoneálne propylénglykolové vehikulum 30 minút pred testom. V dňoch 2 na 4 sa zvieratám injekčne podalo 0.05, 0.15 alebo 0.45 mg / kg haloperidolu v vyváženom poradí. Zvieratá zostali vo svojej kolóniovej miestnosti až tesne pred testovaním. Ak chcete začať testovanie, škrečkovia boli umiestnené uprostred akvária a ich správanie živo skórované a video zaznamenané počas 5 minút. Po dokončení testu sa škrečky vrátili do svojej kolóniovej miestnosti, sklíčka sa odstránili a akvária sa vyčistili s 75% etanolom. Doba, po ktorú škrečok strávil vyšetrovaním každého sklíčka, s nosom menším ako 0.5 cm od sklíčka, sa kvantifikoval z videozáznamov slepým slepcom k umiestneniu VS skúmavky. Pre každé zviera sa vypočítalo príťažlivé skóre (čas s VS sklzom s olejovým sklíčkom).

Štatistická analýza

Na potvrdenie, že všetky kontrolné a experimentálne skupiny mali podobné počiatočné preferencie a skóre rozdielu, bola použitá jednosmerná ANOVA. Na posúdenie, či stimuly indukovali CPP alebo CPA v experimentoch 1 na 3, boli analyzované zmeny v preferenciách a rozdieloch v skóre, ako bolo uvedené predtým (7). Zmeny v preferencii a skóre rozdielov sa stanovili odpočítaním mier pred testom od meraní pre každého škrečka. U kontrolných zvierat sa stanovili priemerné miery zmeny pre skóre preferencie a skóre rozdielu, aby sa poskytol štandard pre nepodmienené zmeny. Potom sa od skóre každého experimentálneho zvieraťa odpočítali opatrenia na zmenu kontroly a preferenčné a rozdielové skóre, aby sa opravila akákoľvek nepodmienená zmena. Kontrolné opatrenia preto nie sú zobrazené na obrázkoch. Opravené zmeny v preferenčných a rozdielových skóre sa potom použili v 1 vzorke t testov v rámci každej skupiny, porovnávajúc hodnotu s nulovou hodnotou, aby sa vyhodnotili významné rozdiely od preferencií náhodnosti. Tieto štatistické postupy sú podobné ako v predchádzajúcich štúdiách, ktoré sa použili spárované t testy na určenie zmien v preferenciách a rozdieloch v rámci skupiny (6, 38-43). Okrem toho korekcia na nepodmienené zmeny pozorované u kontrolných zvierat znižuje pravdepodobnosť falošne pozitívnych výsledkov, pretože akékoľvek počiatočné preferencie pre vonkajšie oddelenie sa môžu niekedy znížiť po opakovaných ekvivalentných expozíciách voči týmto komorám (6, 7). Na to, aby sa dospelo k záveru, že bol stanovený CPP, boli potrebné významné zmeny v preferenciách a skóre skóre. Posúdiť účinky haloperidolu na fyziologické premenné v experimente 3, párované vzorky t testy boli použité na porovnanie pohybu a fekálií boli výstupom v haloperidol- a vehikulom párovaných komorách, v rámci každej haloperidolovej dávkovej skupiny.

Na zistenie, či antagonista dopamínového receptora haloperidol ovplyvnil nepodmienenú príťažlivosť k VS v experimente 4, sa na testovanie účinku dávky haloperidolu na skóre príťažlivosti použila opakovaná ANOVA dávka, pričom sa použil test ANOVA. t následných testov a Bonferroniho korekcií. Okrem toho, 1-vzorka t testy sa použili na zistenie, či sa preferenčné a rozdielové skóre každej dávkovej skupiny významne odlišovali od náhodného, ​​polovičného alebo nulového skóre. Merania z injekcií vehikula v prvý a posledný deň testovania sa nelíšili a boli priemerne spolu pre každé zviera. Na stanovenie účinkov liečiva na počet krížení liniek sa použila ANOVA na opakované meranie, aby sa určili účinky liečiva na pohybovú aktivitu. Vo všetkých analýzach P <05 sa považovalo za významné a všetky štatistické analýzy sa uskutočňovali pomocou softvéru SPSS (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

výsledky

Experiment 1: Sú testikulárne hormóny potrebné na tvorbu CPP na VS u dospelých škrečkov?

Dlhodobým dospelým škrečkom GDX sa nepodarilo vytvoriť CPP pre VS (Obrázok 1). Žiadne zmeny v preferenčnom alebo diferenčnom skóre skupiny GDX + 0 neboli pozorované ako výsledok kondicionovania s VS, ako vzorka 1 t testy ukázali, že ani korigovaná zmena preferencie (t(9) = −1.98, NS) alebo rozdiel (t(9) = 1.19, NS) skóre bolo významne odlišné od nuly. Na rozdiel od toho skupina GDX + T ukázala CPP na VS, ako 1-way t testy ukázali, že upravená zmena preferencie (t(9) = 4.06, P <01) a rozdiel (t(9) = -4.23, P Skóre <01) sa významne líšili od nuly. Skupiny sa nelíšili v pôvodnom skóre preferencií (F(2,29) = 2.17, NS) alebo rozdielne skóre (F(2,29) = 1.95, NS). Preto je nedávna expozícia testikulárnym hormónom nevyhnutná pre VS-indukovanú CPP.

Obrázok 1. 

Kondicionované miesto preferencie (CPP) na vaginálne sekréty (VS) u hormónov manipulovaných dospelých škrečkov. Zobrazia sa korigované zmeny v preferenciách a rozdielnych skóre, priemer ± SE. * Označuje rozdiel od žiadnej zmeny (nula), P <05. Dlhý termín ...

Experiment 2: Sú aktivácia testosterónu a dopamínového receptora nevyhnutná pre CPP na VS u mladistvých škrečkov?

Testosterón bol dostatočný na podporu CPP pre VS u mladých škrečkov (Obrázok 2). Skupina GDX + T VS, ktorá dostala injekciu vo vehikule, vykazovala CPP až VS, ako 1 t testy zistili, že upravená zmena preferencie (t(5) = 3.11, P <05) a rozdiel (t(5) = -2.77, P Skóre sa výrazne líšili od nuly. Skupina GDX + 05 VS nepreukázala významnú korigovanú zmenu ani v preferenčnom, ani v rozdielovom skóre v dôsledku úpravy (t(6) = 0.09 [NS] a t(6) = −1.74 [NS], respektíve), replikujúce účinky pozorované u mladých jedincov s intoleranciou gonád s podobnými koncentráciami cirkulujúceho hormónu (7). Antagonizmus dopamínových receptorov navyše blokoval CPP pre VS u juvenilných škrečkov liečených T (Obrázok 2). CPP bol blokovaný haloperidolom vo všetkých dávkach 3u: skupiny 0.05, 0.15 a 0.45-mg / kg GDX + T VS nevykazovali korigované zmeny v skóre preferencií (t(7) = 0.35 [NS], t(6) = 0.52 [NS] a t(7) = −0.10 [NS], resp.t(7) = −0.44 [NS], t(6) = −0.18 [NS] a t(7) = 0.31 [NS], respektíve), ktoré boli v dôsledku kondicionovania významne odlišné od nuly. Skupiny sa nelíšili v počiatočnom skóre preferencií (F(5,47) = 0.27, NS) alebo rozdielne skóre (F(5,47) = 0.26, NS).

Obrázok 2. 

Kondicionované miesto preferencie (CPP) na vaginálne sekréty (VS) u hormónov a dopamínom manipulovaných mláďat. Zobrazia sa korigované zmeny v preferenciách a skóre rozdielov, priemer ± SE. * Označuje rozdiel od žiadnej zmeny (nula), P < ...

Experiment 3: Ovplyvňuje antagonizmus dopamínových receptorov samotný uprednostňovanie u mladých škrečkov?

Nižšie dávky haloperidolu v 2 neboli averzívne (Obrázok 3). Skupina 0.05 ani 0.15 mg / kg nepreukázala CPA voči haloperidolu ako spôsob 1 t testy ukázali, že ani korigovaná zmena preferencie (t(7) = −0.23 [NS] a t(8) = 0.55 [NS], respektíve), ani rozdiel (t(7) = −0.02 [NS] a t(9) = −0.54 [NS], resp.) Boli významne odlišné od nuly. Bola zistená CPA najvyššej dávky haloperidolu. Jednosmerka t testy ukázali, že korigovaná zmena v preferenčnom skóre bola významne odlišná od nuly (t(7) = 2.55, P <05), ale opravená zmena rozdielového skóre nebola (t(7) = −1.88, NS). Skupiny sa nelíšili v počiatočnom skóre preferencií (F(3,32) = 0.01, NS) alebo rozdielne skóre (F(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol mal malý účinok na lokomotorickú aktivitu a počet fekálií boli (Obrázok 4). Párované vzorky t testy ukázali, že pohyb nebol ovplyvnený haloperidolom pri dávkach 0.00, 0.05, 0.15 alebo 0.45-mg / kg (t(8) = −0.26 [NS], t(8) = 0.28, [NS], t(8) = 0.26 [NS] a t(8) = 1.21 [NS]). Fekálne hodnoty boli zvýšené pri dávke 0.45-mg / kg (t(8) = -2.67, P <05), ale nie v dávkach 0.00-, 0.05- alebo 0.15 mg / kg (t(8) = −1.10 [NS], t(8) = −0.59 [NS] a t(8) = −1.74 [NS]).

Obrázok 3. 

CPA až 0.45 mg / kg haloperidolu v testosteróne manipulovaných juvenilných škrečkov. Zobrazia sa korigované zmeny v preferenciách a skóre rozdielov; priemer ± SE. * Označuje rozdiel od žiadnej zmeny (nula), P <05. Dve nižšie dávky dopamínu ...
Obrázok 4. 

Pohyb (hore) a fekál boli výstupné (spodné) škrečkov v komôrkach spárovaných s vehikulom a haloperidolom, priemer ± SE. * Označuje rozdiely medzi komorami vo vnútri zvieraťa, P <05. Haloperidol neovplyvňoval pohyb, ale stúpal ...

Experiment 4: Ovplyvňuje antagonizmus dopamínového receptora príťažlivosť k VS u mladých škrečkov?

Antagonizmus dopamínového receptora ovplyvňoval príťažlivosť k VS spôsobom závislým od dávky (Obrázok 5). Pri analýze opakovaných meraní sa pozoroval významný účinok dávky pri skóre príťažlivosti s korekciou Greenhouse-Geisserovou korekciou, F(1.42,11.38) = 9.802, P <01, takže v následnom sledovaní t testov sa skóre vehikula významne líšilo od skóre dávky 0.05-, 0.15- a 0.45-mg / kg (\ tt(8) = −4.74, −3.46 a −3.80, všetky P <01). Avšak 1-vzorkové t testy, porovnávajúce skóre rozdielov s náhodnou preferenciou medzi podložnými sklíčkami (nula), naznačujú, že príťažlivosť k VS bola stále nedotknutá v skupine s 0.15 mg / kg, ako v skupine s vehikulom: 0.00- a 0.15- skóre príťažlivosti dávky mg / kg sa významne líšilo od náhody (t(8) = 4.22, P <01 a t(8) = 2.81, P <05), zatiaľ čo skóre dávky 0.05 a 0.45 mg / kg sa nelíšilo od náhody (t(8) = 1.72 a −0.11, obidva NS, resp.). Žiadne účinky dávky sa nezistili na počte krížení línie opakovanými meraniami ANOVA (F(3,24) = 0.11, NS), údaje nie sú zobrazené. Preto haloperidol významne znížil príťažlivosť k VS v niektorých dávkach.

Obrázok 5. 

Skóre závislosti na vaginálnych sekrétoch (VS) u škrečkov liečených haloperidolom, priemer ± SE. # Označuje rozdiel od vozidla. * Označuje rozdiel od žiadnej predvoľby (nula), P <05. Haloperidol znižoval príťažlivosť k VS pri všetkých dávkach okrem ...

Fyziologické opatrenia

Fyziologické opatrenia sú znázornené na obr Tabuľka 1 a potvrdzujú účinnosť testosterónových kapsúl pri zvyšovaní cirkulujúceho testosterónu v oboch vekových kategóriách. Skupiny rovnakého veku sa nelíšili v telesnej hmotnosti.

Diskusia

Tieto štúdie ukazujú, že vnímanie druhovo špecifického chemosenzorického stimulu ako odmeňovania je závislé od testosterónu a zahŕňa aktiváciu dopamínových receptorov. Konkrétne sme zistili, že dlhodobé dospelé samce škrečkov GDX netvoria CPP na VS, zatiaľ čo liečba testosterónu u mladých jedincov je dostatočná na to, aby im umožnila vytvoriť CPP na VS. Okrem toho primárny antagonista receptora D2 haloperidol zabránil expresii CPP na VS u juvenilných škrečkov liečených testosterónom. Z týchto zistení vyvodzujeme, že dospievanie spracovania spoločenských informácií adolescentom je výsledkom pubertálneho zvýšenia cirkulujúceho testosterónu, ktorý prostredníctvom neidentifikovaných vplyvov na dopaminergné obvody vedie k vnímaniu ženských chemosenzorických stimulov a prostredí spojených s týmito stimulmi ako odmeňovania.

Testosterón a sociálna odmena

Vzhľadom na nevyhnutnosť testosterónu vo VS odmene v dospelosti a schopnosť testosterónu podporovať VS odmenu u mladistvých zvierat, sme sa domnievajú, že 1) dospelý-ako odmeňovanie reakcie na VS prísť normálne, pretože pubertálne zvýšenie cirkulujúceho testosterónu, a 2 ) žiadne iné hormón-dependentné alebo nezávislé adolescentné vývojové procesy nie sú potrebné pre VS odmenu. V skutočnosti, organizačné účinky testosterónu počas puberty nie sú potrebné pre VS odmenu, pretože zvieratá zbavené gonádových hormónov počas puberty a liečených testosterónom v dospelosti ukazujú robustný CPP na VS (35). Aktivačné účinky testosterónu v VS CPP zrkadlia tie, ktoré sú pozorované v štúdiách príťažlivosti VS u mladistvých aj dospelých a správania sa sexuálnej odozvy, ktorá sa normálne zvyšuje počas dospievania (5, 9, 44). Hoci mechanizmus, ktorým testosterón uľahčuje reakcie na odozvu na VS, nebol špecificky identifikovaný, navrhujeme, aby podporoval dopaminergný tón prostredníctvom aktivácie receptora D2.

Dopamín a sociálna odmena

Naša štúdia demonštruje úlohu aktivácie receptora D2 pri hodnotiacej interpretácii VS, pretože primárny antagonista D2 receptora haloperidol blokoval CPP na VS. Táto blokáda je spôsobená znížením atraktívnych a odmeňujúcich vlastností VS, čo dokazuje test nepodmienenej príťažlivosti. Hoci tieto účinky teoreticky možno pripísať zníženiu olfaktorických schopností vyvolanému haloperidolom (45), Preukázalo sa, že aktivácia receptora D2 skôr znižovala čuchovú senzitivitu a diskrimináciu (46-48). Okrem toho, v pilotných štúdiách boli škrečky vystavené dokonca najvyššej dávke haloperidolu stále ľahko schopné odhaliť potravinové čuchové podnety (49). Okrem toho blokáda CPP sa nedala pripísať averzívnym vlastnostiam haloperidolu, ktoré spôsobili, že sa zviera vyhlo CPP kompartmentu spojenému s haloperidolom, pretože experiment 3 preukázal, že 2 nižšie dávky haloperidolu, 0.05 a 0.15 mg / kg neboli averzívne. Okrem toho haloperidol neovplyvnil pohyb a ovplyvnil fekálne vývody len pri najvyššej dávke. Pretože fekálne boli výstupy klasicky používané ako indikátor úzkosti a averzie (50), tieto zistenia súbežne s tvorbou CPA na najvyššiu dávku haloperidolu, hoci jednou z nich je, že aktivácia receptora D2 inhibuje črevnú motilitu v enterickom nervovom systéme (51). Súhrnne je nepravdepodobné, že by haloperidol interferoval so senzorickou detekciou VS alebo že je sám averzívny pri nižších dávkach použitých v tejto štúdii; preto sme dospeli k záveru, že aktivácia receptora D2 je potrebná pre vnímanie VS ako odmeňovania.

Dopamín sa predtým zúčastňoval na viacerých aspektoch sexuálneho správania, vrátane predvídavého alebo chuťového správania (52), kopulačné alebo konzumné správanie (53) a posilňujúce reakcie na sexuálnu interakciu (23). Okrem toho je dopaminergný účinok na receptoroch D2 pravdepodobne dôležitý na spájanie sociosexuálnych stimulov s environmentálnymi alebo inými podnetmi. Systémové nízke dávky nešpecifického dopamínového antagonistu blokujú prednosť u samíc potkanov (54) a agonista D2 počas kohabitácie s parfumovaným partnerom rovnakého pohlavia indukuje preferenciu partnera rovnakého pohlavia u podobne voňavých samcov u samcov potkanov (55). Práca v monogamných prériách ďalej podporuje dôležitosť receptora D2 pri spájaní sexuálnej odmeny so stimulmi alebo jednotlivcami, keďže systémové injekcie D2, ale nie D1, receptorového agonistu a antagonistu uľahčujú a rušia preferenciu partnera u samcov voles, resp.56). Súčasná štúdia podporuje úlohu aktivácie receptora D2 pri posilňovaní odpovedí na nepodmienené sociálne podnety u pohlavne naivných zvierat a paralelne k účinkom haloperidolu pri znižovaní motivácie pre primárne ženské vizuálne, sluchové a chemosenzorické podnety u pohlavne naivných samcov potkanov (57).

Pretože sme zistili, že viaceré oblasti mozgu citlivé na dopamín, vrátane amygdaly, MPOA a Acb, sú zapojené do behaviorálnych reakcií na VS (7, 18), systémová intervencia sa použila na antagonizáciu dopamínových receptorov vo viacerých predpokladaných miestach účinku. Hoci miesto (miesta) účinku dopamínu nie je možné určiť z tejto štúdie, existuje niekoľko pravdepodobných kandidátov. Dopamínové agonisty a antagonisty MPOA uľahčujú a znižujú výkonnosť sexuálneho správania u samcov a samíc potkanov (58-61). Okrem toho sa MPOA podieľa na predpokladanom sexuálnom správaní a ženských preferenciách (62, 63). Zdá sa, že mesolimbický systém nie je zapojený do výkonu kopulačného správania, okrem všeobecných motorických schopností (63, 64). Avšak dopaminergný účinok v Acb sa môže podieľať na predpokladanom sexuálnom správaní, ako je zvýšená lokomotorická aktivita a erekcie v reakcii na ženské podnety, nezávisle od motorických účinkov (62, 65). Okrem toho, Acb je dôležitý v párovej väzbe a asociacii mate-cue, o čom svedčí práca v hraboch (66, 67). Takže účinok dopamínu v MPOA, Acb alebo obidvoch oblastiach môže byť dôležitý pre CPP na VS.

Testosterónová modulácia dopaminergných systémov

Predchádzajúce výskumy dokazujú zmeny v obsahu dopamínu, transportéry, receptory a synaptické reakcie v Acb (súvisiace s pubertou) (68-73). Či sú tieto zmeny závislé od pubertálneho vzostupu testosterónu, sa neskúmalo, s pozoruhodnou výnimkou, že adolescentný model počiatočnej nadprodukcie a následného prerezávania D1 a D2 receptorov u Acb potkanov sa vyskytuje nezávisle od prítomnosti alebo neprítomnosti gonádových hormónov (74). Hoci vývojové zmeny MPOA dopamínu boli u samíc hlodavcov dobre študované (\ t75), menej je známe o adolescentných zmenách dopaminergného tonusu u samcov MPOA. Hormonálna citlivosť dospelého MPOA je však dobre známa. Niekoľko štúdií preukázalo, že dlhodobá (2 – 8 wk) gonadectómia vedie k zvýšeniu niekoľkých meraní dopaminergného tonusu MPOA, vrátane obsahu tkaniva a uvoľňovania dopamínu indukovaného amfetamínom, ale poklesu extracelulárneho dopamínu u potkanov v pokoji (27, 76-79). Dôležité je, že MPOA dopaminergné reakcie na ženské podnety u dospelých samcov potkanov sú podobne modulované testosterónom (11, 28). Hoci účinky kastrácie v ventrálnom striatu sú menej konzistentné ako účinky v MPOA, 28 d gonadektómia vo všeobecnosti znižuje koncentrácie dopamínu a DOPAC v tkanive Acb (27, 80, 81). Je teda prijateľné, že normatívne zvýšenie cirkulujúceho testosterónu počas dospievania podporuje dopaminergné uvoľňovanie v reakcii na VS, v MPOA, Acb alebo v oboch, čím sa podporuje VS odmena. Mnohé z týchto štúdií sa však vykonali na dospelých zvieratách a na potvrdenie tejto hypotézy pri vývoji mozgu je potrebná ďalšia práca, pretože účinky vystavenia testosterónu u juvenilných zvierat sa môžu líšiť od účinkov u dospelých (34).

Tieto štúdie dokazujú význam testosterónu a dopamínu pri odmeňovaní reakcií na nepodmienený sociálny stimul. Tak testosterón, ako aj dopamínové systémy dozrievajú počas dospievania, keď sa zvyčajne získava kvalita VS. Je potrebné poznamenať, že dopaminergný obvod by mohol byť funkčný u juvenilných zvierat na sprostredkovanie CPP na VS, ale že testosterón-závislá aktivácia niektorých iných nervových obvodov je tiež potrebná pre VS odmenu. Avšak, najviac parsimonious vysvetlenie, vzhľadom na podporné dôkazy, je to, že liečba testosterónom u mladistvých zvierat napodobňuje normatívne zvýšenie pubertálneho testosterónu, čo zasa ovplyvňuje dopaminergný systém, ktorý umožňuje VS odmenu.

Poďakovanie

Autori vďačne oceňujú Jane Venier, Andrew Kneynsberg, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paasewe, Jennifer Lampen a Shannon O'Connell za ich veľa hodín pomoci pri CPP. Autori navyše oceňujú užitočnú spätnú väzbu o experimentálnom dizajne a písaní od Kayly De Lorme a Maggie Mohr.

Táto práca bola podporená národnými inštitútmi zdravotníckych grantov R01-MH068764 (do CS), T32-MH070343 (do MB) a T32-NS44928 (do MB).

Zverejnenie Zhrnutie: Autori nemajú čo zverejniť.

poznámky pod čiarou

skratky:

  • ACB
  • nucleus accumbens
  • CPA
  • podmieneného vyhýbania sa miestu
  • CPP
  • podmienené miesto preferencie
  • GDX
  • gonadectomized
  • MPOA
  • stredná preoptická oblasť
  • VS
  • vaginálnych sekrétov.

Referencie

1. Murphy MR, Schneider GE. Odstránenie čuchovej žiarovky eliminuje párenie v mužskom škrečkovi. Science. 1970; 167: 302 – 304 [PubMed]
2. Petrulis A. Neurálne mechanizmy individuálneho a sexuálneho rozpoznávania v sýrskych škrečkoch (Mesocricetus auratus). Behav Brain Res. 2009; 200: 260 – 267 [Článok bez PMC] [PubMed]
3. Meek LR, Romeo RD, Novak CM, Sisk CL. Účinky testosterónu v prepubertálnych a postpubertálnych mužských škrečkoch: disociácia účinkov na reprodukčné správanie a imunoreaktivitu mozgového androgénneho receptora. Horm Behav. 1997; 31: 75 – 88 [PubMed]
4. Romeo RD, Parfitt DB, Richardson HN, Sisk CL. Feromóny vyvolávajú ekvivalentné hladiny imunoreaktivity Fos u prepubertálnych a dospelých samčích sýrskych škrečkov. Horm Behav. 1998; 34: 48 – 55 [PubMed]
5. Johnston RE, Coplin B. Vývoj reakcií na vaginálnu sekréciu a iné látky v zlatých škrečkoch. Behav Neural Biol. 1979; 25: 473 – 489 [PubMed]
6. Bell MR, Meerts SH, Sisk CL. Samčie sýrske škrečky demonštrujú preferované miesto pre sexuálne správanie a ženské chemosenzorické stimuly. Horm Behav. 2010; 58: 410 – 414 [Článok bez PMC] [PubMed]
7. Bell MR, De Lorme KC, Figueira RJ, Kashy DA, Sisk CL. 2012 Dospievajúci zisk v pozitívnej valencii spoločensky relevantného stimulu: angažovanosť obvodov mezokortikolimickej odmeny. Eur J Neurosci. 2012. doi: 10.1111 / ejn12058 [PubMed]
8. Gregory EH, biskup A. Vývoj čuchového správania v zlatom škrečkovi. Physiol Behav. 1975; 15: 373 – 376 [PubMed]
9. Whalen RE, DeBold JF. Porovnávacia účinnosť testosterónu, androstendiónu a dihydrotestosterónu pri udržiavaní párenia v kastrovanom mužskom škrečkovi. Endocrinology. 1974; 95: 1674 – 1679 [PubMed]
10. Malmnas CO Význam dopamínu oproti iným katecholamínom na uľahčenie sexuálneho správania vyvolaného L-dopa u kastrovaných samcov potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 521 – 526 [PubMed]
11. Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Extracelulárny dopamín v mediálnej preoptickej oblasti: dôsledky pre sexuálnu motiváciu a hormonálnu kontrolu kopulácie. J Neurosci. 1995; 15: 7465 – 7471 [PubMed]
12. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG a kol. Sexuálne správanie zvyšuje centrálny prenos dopamínu u samcov potkanov. Brain Res. 1990; 530: 345 – 348 [PubMed]
13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Sexuálne správanie zvyšuje prenos dopamínu v nucleus accumbens a striatum samcov potkanov: porovnanie s novinkou a lokomóciou. Behav Neurosci. 1992; 106: 181 – 191 [PubMed]
14. Mas M, Gonzalez-Mora JL, Louilot A, Solé C, Guadalupe T. Zvýšenie uvoľňovania dopamínu v jadre accumbens kopulačných samcov potkanov, ako bolo dokázané in vivo voltametrií. Neurosci Lett. 1990; 110: 303 – 308 [PubMed]
15. Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Štúdia mikrodialýzy ventrálneho striatálneho dopamínu počas sexuálneho správania u samíc sýrskych škrečkov. Behav Brain Res. 1993; 55: 151 – 157 [PubMed]
16. Mitchell JB, Gratton A. Mezolimbické uvoľňovanie dopamínu vyvolané aktiváciou prídavného čuchového systému: vysokorýchlostná chronoamperometrická štúdia. Neurosci Lett. 1992; 140: 81 – 84 [PubMed]
17. Louilot A, Gonzalez-Mora JL, Guadalupe T, Mas M. Sexuálne čuchové stimuly indukujú selektívne zvýšenie uvoľňovania dopamínu v jadre accumbens samcov potkanov. Voltametrická štúdia. Brain Res. 1991; 553: 313 – 317 [PubMed]
18. Schulz KM, Richardson HN, Romeo RD, Morris JA, Lookingland KJ, Sisk CL. Mediálne preoptické oblasti dopaminergných odpovedí na ženské feromóny sa vyvíjajú počas puberty v mužskom sýrskom škrečkovi. Brain Res. 2003; 988: 139 – 145 [PubMed]
19. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC. Prenos dopamínu sa zvyšuje v nucleus accumbens samcov potkanov počas ich prvej expozície pohlavne vnímavým samiciam potkanov. Brain Res. 1993; 618: 41 – 46 [PubMed]
20. Triemstra JL, Nagatani S, Wood RI. Chemosenzorické podnety sú nevyhnutné pre uvoľňovanie dopamínu indukovaného párením v MPOA samčích sýrskych škrečkov. Neuropsychofarmakologie. 2005; 30: 1436 – 1442 [PubMed]
21. López HH, Ettenberg A. Výzva haloperidolu počas kopulácie zabraňuje následnému zvýšeniu mužskej sexuálnej motivácie. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 67: 387 – 393 [PubMed]
22. López HH, Ettenberg A. Pohlavne podmienené stimuly: zmiernenie motivačného vplyvu počas antagonizmu dopamínových receptorov. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 65 – 72 [PubMed]
23. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Antagonisti dopamínových receptorov zmierňujú preferenciu podmieneného miesta po sexuálnom správaní sa u sýrskych škrečkov. Eur J Pharmacol. 1996; 309: 21 – 24 [PubMed]
24. Ismail N, Girard-Bériault F, Nakanishi S, Pfaus JG. Naloxón, ale nie flupenthixol, narúša rozvoj podmienenej ejakulácie u samcov potkanov. Behav Neurosci. 2009; 123: 992 – 999 [PubMed]
25. Agustín-Pavón C, Martínez-Ricós J, Martínez-García F, Lanuza E. Účinky dopaminergných liečiv na vrodenú odmenu sprostredkovanú feromónom u samíc myší: Nový prípad „sympatie“ nezávislého od dopamínu. Behav Neurosci. 2007; 121: 920 – 932 [PubMed]
26. Agmo A, Berenfeld R. Zosilňujúce vlastnosti ejakulácie u samcov potkanov: úloha opioidov a dopamínu. Behav Neurosci. 1990; 104: 177 – 182 [PubMed]
27. Mitchell JB, Stewart J. Účinky kastrácie, náhrada steroidov a sexuálny zážitok na mesolimbickom dopamíne a sexuálnom správaní u samcov potkanov. Brain Res. 1989; 491: 116 – 127 [PubMed]
28. Putnam SK, Du J, Sato S, Hull EM. Obnovenie kopulačného správania testosterónom koreluje s mediálnym preoptickým uvoľňovaním dopamínu u kastrovaných samcov potkanov. Horm Behav. 2001; 39: 216 – 224 [PubMed]
29. Scaletta LL, Hull EM. Systémový alebo intrakraniálny apomorfín zvyšuje kopuláciu u dlhodobo kastrovaných samcov potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 471 – 475 [PubMed]
30. Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Neurobiológia vývoja motivovaného správania v adolescencii: okno do modelu neurónových systémov. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: 199 – 211 [PubMed]
31. Miller LL, Whitsett JM, Vandenbergh JG, Colby DR. Fyzikálne a behaviorálne aspekty sexuálneho dozrievania v mužských zlatých škrečkoch. J. Comp Physiol Psychol. 1977; 91: 245 – 259 [PubMed]
32. Bell MR, De Lorme KC, Meerts SH, Sisk CL. Mladiství samčie škrečky liečené testosterónom vykazujú preferované miesto pre vaginálne sekréty. Číslo programu 819.02. 2011 Neuroscience Stretnutie Planner Washington, DC: Spoločnosť pre Neuroscience, 2011
33. Hull EM, Dominguez JM. Sexuálne správanie u hlodavcov. Horm Behav. 2007; 52: 45 – 55 [Článok bez PMC] [PubMed]
34. Schulz KM, Zehr JL, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Programy testosterónu pre dospelých sociálne správanie pred a počas, ale nie po dospievaní. Endocrinology. 2009; 150: 3690 – 3698 [Článok bez PMC] [PubMed]
35. De Lorme KC, Bell MR, Sisk CL. Zrenie sociálnej odmeny u dospelých samčích sýrskych škrečkov nezávisí od organizačných účinkov pubertálneho testosterónu. Horm Behav. 2012; 62: 180 – 185 [Článok bez PMC] [PubMed]
36. Johnston RE, Peng M. Vomeronazálny orgán sa podieľa na diskriminácii jednotlivých pachov samcami, ale nie u samíc v zlatých škrečkoch. Physiol Behav. 2000; 70: 537 – 549 [PubMed]
37. Powers JB, Bergondy ML. Androgénna regulácia chemoinvestičného správania u škrečkov mužského a ženského pohlavia. Horm Behav. 1983; 17: 28 – 44 [PubMed]
38. Martínez I, Paredes RG. U potkanov obidvoch pohlaví je odmeňovanie iba samovoľné párenie. Horm Behav. 2001; 40: 510 – 517 [PubMed]
39. Meisel RL, Joppa MA. Prednostné miesto u škrečkov po agresívnom alebo sexuálnom stretnutí. Physiol Behav. 1994; 56: 1115 – 1118 [PubMed]
40. Kohlert JG, Olexa N. Úloha vaginálnej stimulácie pri získavaní podmienených preferencií miesta u samíc sýrskych škrečkov. Physiol Behav. 2005; 84: 135 – 139 [PubMed]
41. Meerts SH, Clark AS. Samice potkanov vykazujú preferované miesto pre nepárované párenie. Horm Behav. 2007; 51: 89 – 94 [PubMed]
42. Parada M, Chamas L, Censi S, Coria-Avila G, Pfaus JG. Stimulácia klitorisu indukuje preferenciu podmieneného miesta a aktiváciu Fos u potkanov. Horm Behav. 2010; 57: 112 – 118 [PubMed]
43. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Sexuálna odmena u samcov potkanov: Vplyv sexuálneho zážitku na podmienené preferencie miesta spojené s ejakuláciou a intromissions. Horm Behav. 2009; 55: 93 – 97 [Článok bez PMC] [PubMed]
44. Gregory E, Engel K, Pfaff D. Muž preferuje škrečka pre zápachy vaginálnych výtokov ženského škrečka: štúdie experimentálnych a hormonálnych determinantov. J. Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 442 – 446 [PubMed]
45. Cave JW, Baker H. Dopamínové systémy v prednom mozgu. Adv Exp Med Biol. 2009; 651: 15 – 35 [Článok bez PMC] [PubMed]
46. Doty RL, Risser JM. Vplyv agonistu chinpirolu na agonistu dopamínového receptora D-2 na účinnosť detekcie zápachu potkanov pred a po podaní spiperónu. Psychopharmacology. 1989; 98: 310 – 315 [PubMed]
47. Serguera C, Triaca V, Kelly-Barrett J, Banchaabouchi MA, Minichiello L. Zvýšenie dopamínu po párení poškodzuje čuch a zabraňuje rušeniu zápachu v tehotenstve. Nat Neurosci. 2008; 11: 949 – 956 [PubMed]
48. Wei CJ, Linster C, Cleland TA. Dopamín D2 aktivácia receptora moduluje vnímanú intenzitu zápachu. Behav Neurosci. 2006; 120: 393 – 400 [PubMed]
49. Bell MR, Sisk CL. Sociálna odmena závislá od dopamínu u mužských sýrskych škrečkov. Číslo programu P1.48. SBN 2012 Programová kniha. Schaumburg, IL: Spoločnosť pre behaviorálnu neuroendokrinológiu, 2012
50. Sanberg PR. Neurolepticky indukovaná emočná defekácia: účinky pimozidu a apomorfínu. Physiol Behav. 1989; 46: 199 – 202 [PubMed]
51. Li ZS, Schmauss C, Cuenca A, Ratcliffe E, Gershon MD. Fyziologická modulácia črevnej motility enterickými dopaminergnými neurónmi a receptorom D2: analýza expresie, umiestnenia, vývoja a funkcie dopamínového receptora u myší divokého typu a knock-out myší. J Neurosci. 2006; 26: 2798 – 2807 [PubMed]
52. Pfaus JG, Phillips AG. Diferenciálne účinky antagonistov dopamínových receptorov na sexuálne správanie samcov potkanov. Psychofarmakológia (Berlín). 1989; 98: 363 – 368 [PubMed]
53. Arteaga M, Motte-Lara J, Velázquez-Moctezuma J. Účinky yohimbínu a apomorfínu na model mužského pohlavného správania zlatého škrečka (Mesocricetus auratus). Eur Neuropsychopharmacol. 2002; 12: 39 – 45 [PubMed]
54. Coria-Avila GA, Gavrila AM, Boulard B, Charron N, Stanley G, Pfaus JG. Neurochemický základ preferencie podmienených partnerov u samíc potkanov: II. Narušenie flupenthixolom. Behav Neurosci. 2008; 122: 396 – 406 [PubMed]
55. Triana-Del Rio R, Montero-Domínguez F, Cibrian-Llanderal T a kol. Kohabitácia rovnakého pohlavia pod vplyvom chinpirolu indukuje uprednostňovaný sociálno-sexuálny partner u samcov, ale nie u samíc potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 99: 604 – 613 [PubMed]
56. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamínová D2 receptorom sprostredkovaná regulácia partnerských preferencií u ženských prérijných voles (Microtus ochrogaster): mechanizmus na párové viazanie? Behav Neurosci. 1999; 113: 602 – 611 [PubMed]
57. López HH, Ettenberg A. Dopamínový antagonizmus zoslabuje nepodmienenú stimulačnú hodnotu estrálnych podnetov pre ženy. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 68: 411 – 416 [PubMed]
58. Hull EM, Bitran D, Pehek EA, Warner RK, Band LC, Holmes GM. Dopaminergná kontrola mužského pohlavného správania u potkanov: Účinky intracerebrálne infundovaného agonistu. Brain Res. 1986; 370: 73 – 81 [PubMed]
59. Pehek EA, Warner RK, Bazzett TJ, et al. Mikroinjekcia cis-flupentixolu, dopamínového antagonistu, do mediálnej preoptickej oblasti zhoršuje sexuálne správanie samcov potkanov. Brain Res. 1988; 443: 70 – 76 [PubMed]
60. Bitran D, Hull EM, Holmes GM, Lookingland KJ. Regulácia samčích potkaních kopulačných vlastností preoptických incertopothalamických dopamínových neurónov. Brain Res Bull. 1988; 20: 323 – 331 [PubMed]
61. Graham MD, Pfaus JG. Diferenciálna regulácia ženského sexuálneho správania dopamínovými agonistami v mediálnej preoptickej oblasti. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 284 – 292 [PubMed]
62. Pfaus JG, Phillips AG. Úloha dopamínu v predvídateľných a konzumných aspektoch sexuálneho správania u samcov potkanov. Behav Neurosci. 1991; 105: 727 – 743 [PubMed]
63. Moses J, Loucks JA, Watson HL, Matuszewich L, Hull EM. Dopaminergné lieky v mediálnej preoptickej oblasti a nucleus accumbens: účinky na motorickú aktivitu, sexuálnu motiváciu a sexuálnu výkonnosť. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 681 – 686 [PubMed]
64. Hull EM, Weber MS, Eaton RC, a kol. Dopamínové receptory vo ventrálnej tegmentálnej oblasti ovplyvňujú motorické, ale nie motivačné alebo reflexné zložky kopulácie u samcov potkanov. Brain Res. 1991; 554: 72 – 76 [PubMed]
65. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Sexuálne správanie u samcov potkanov po rádiofrekvenčnej alebo dopamínovej deplécii lézií v nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585 – 592 [PubMed]
66. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ a kol. Nucleus accumbens dopamín odlišne sprostredkováva tvorbu a udržiavanie monogamných párových väzieb. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139 [PubMed]
67. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamínové receptory D2 v nucleus accumbens sú dôležité pre sociálnu väzbu v ženských prériách.Microtus ochrogaster). Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183 [PubMed]
68. Philpot R, Kirstein C. Vývojové rozdiely v akumulovanej dopaminergnej odpovedi na opakovanú expozíciu etanolu. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 422 – 426 [PubMed]
69. Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenti sa líšia od dospelých v preferenčnom mieste kokaínu a dopamínu indukovaného kokaínom v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550: 95 – 106 [PubMed]
70. Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Opakovaná expozícia etanolu počas dospievania mení vývojovú trajektóriu dopaminergného výstupu z nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009; 27: 805 – 815 [PubMed]
71. Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Postnatálny vývoj transportéra dopamínu: kvantitatívna autoradiografická štúdia. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92: 172 – 181 [PubMed]
72. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Pohlavné rozdiely v nadmernej produkcii a eliminácii dopamínových receptorov. Neuroreport. 1997; 8: 1495 – 1498 [PubMed]
73. Tseng KY, O'Donnell P. D2 dopamínové receptory prijímajú GABA komponent pre svoje zoslabenie excitačného synaptického prenosu v prefrontálnej kôre dospelých potkanov. Synapse. 2007; 61: 843–850 [Článok bez PMC] [PubMed]
74. Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertálne zmeny v gonádových hormónoch nepodliehajú adolescentnej nadmernej produkcii dopamínových receptorov. Psychoneuroendocrinology. 2002; 27: 683 – 691 [PubMed]
75. Becú-Villalobos D, Lacau-Mengido IM, Díaz-Torga GS, Libertun C. Ontogénne štúdie neurálnej kontroly adenohypofýznych hormónov u potkanov. II. Prolaktín. Cell Mol Neurobiol. 1992; 12: 1 – 19 [PubMed]
76. Engel J., Ahlenius S, Almgren O, Carlsson A, Larsson K, Södersten P. Účinky gonadectómie a nahradenia hormónov na syntézu monoamínov mozgu u samcov potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 149 – 154 [PubMed]
77. Simpkins JW, Kalra SP, Kalra PS. Variabilné účinky testosterónu na dopamínovú aktivitu v niekoľkých mikrodissekovaných oblastiach v preoptickej oblasti a mediálnom bazálnom hypotalame. Endocrinology. 1983; 112: 665 – 669 [PubMed]
78. Gunnet JW, Lookingland KJ, Moore KE. Porovnanie účinkov kastrácie a náhrady steroidov na incertopypotalamické dopaminergné neuróny u samcov a samíc potkanov. Neuroendokrinologie. 1986; 44: 269 – 275 [PubMed]
79. Du J, Lorrain DS, Hull EM. Kastrácia sa znižuje extracelulárne, ale zvyšuje intracelulárny dopamín v mediálnej preoptickej oblasti samcov potkanov. Brain Res. 1998; 782: 11 – 17 [PubMed]
80. Alderson LM, Baum MJ. Diferenciálne účinky gonádových steroidov na metabolizmus dopamínu v mezolimbických a nigro-striatálnych cestách mozgu samca potkana. Brain Res. 1981; 218: 189 – 206 [PubMed]
81. Baum MJ, Melamed E, Globus M. Disociácia účinkov kastrácie a náhrady testosterónu na sexuálne správanie a nervový metabolizmus dopamínu u samcov potkanov. Brain Res Bull. 1986; 16: 145 – 148 [PubMed]