Dopamín sprostredkúva testosterónom vyvolanú sociálnu odmenu u syrských škrečkov (2013)

Dospievajúce dozrievanie odpovedí na sociálne podnety je nevyhnutné pre dospelého typického sociosexuálneho správania. Prirodzene sa vyskytujúce vývojové zmeny v odpovediach mužského sýrskeho škrečka na výrazné sociálne cue, vaginálne sekréty ženského škrečka (VS) poskytujú dobrý modelový systém na vyšetrenie neuroendokrinných mechanizmov zmeny adolescentov v sociálnej odmene. Sexuálne naivný dospelý, ale nie juvenilný, muži vykazujú podmienku preferovaného miesta (CPP) na VS, čo naznačuje, že VS nie je odmeňované pred pubertou. V tejto sérii experimentov autori skúmali úlohu aktivácie testosterónu a dopamínového receptora pri sprostredkovaní adolescentného zisku v pozitívnej valencii VS. Experiment 1 ukázal, že náhrada testosterónu je nevyhnutná pre gonadectomizované dospelé škrečky na vytvorenie CPP na VS. Experiment 2 ukázal, že liečba testosterónom je postačujúca pre juvenilné škrečky, aby vytvorili CPP na VS a že antagonista dopamínového receptora haloperidol blokuje tvorbu CPP na VS u týchto zvierat. Experimenty 3 a 4 ukázali, že narušenie VS CPP s nízkymi dávkami haloperidolu je výsledkom zníženia atraktívnych vlastností VS a nie je možné ho pripísať averzívnym vlastnostiam haloperidolu. Tieto štúdie spoločne dokazujú, že bezpodmienečné odmeňovacie vlastnosti sociálneho podnetu, ktoré sú potrebné pre úspešné sociosexuálne interakcie dospelých, vyplývajú z pubertálneho zvýšenia cirkulujúceho testosterónu u mužských škrečkov. Tomuto sociálnemu odmeňovaniu možno navyše zabrániť antagonizmom dopamínových receptorov, čo naznačuje, že hypotalamické a / alebo mezokortikolimbické dopaminergné okruhy sú cieľom hormonálnej aktivácie sociálnej odmeny.

zver

Sýrske škrečky ( Mesocricetus auratus ) boli získané od spoločnosti Harlan Laboratories (Madison, Wisconsin) a umiestnené vo viváriách s kontrolovanou teplotou a vlhkosťou s cyklom svetlo:tma 14 hodín svetlo:10 hodín tma a s voľným prístupom k potrave (Teklad Rodent diet 8640; Harlan Laboratories) a vode ad libitum. Po príchode (vek pozri v špecifických experimentoch) boli mladé samce umiestnené so svojimi súrodencami a biologickými matkami až do odstavenia v P18. Mláďatá a dospelé samce boli umiestnené jednotlivo v priehľadných polykarbonátových klietkach (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Všetci samci boli v čase štúdie sexuálne naivní a boli použité iba v jednom experimente. Šesťdesiat dospelých samíc škrečkov, približne 12 mesiacov starých, bolo ubytovaných za podobných podmienok v samostatných viváriách a použitých ako zdroj VS. Samiciam škrečkov bola niekoľko týždňov pred podaním hormónov vykonaná ovariektómia na experimentálnu kontrolu dňa hormónmi indukovaného estru, keď je sekrécia VS maximálna. Subkutánne im bolo injekčne podaných 10 μg estradiol-benzoátu a 500 μg progesterónu v sezamovom oleji 52, respektíve 4 hodiny pred odberom VS jemnou vaginálnou palpáciou. Všetky experimenty sa uskutočnili pri červenom svetle s intenzitou < 4 luxy 1 až 5 hodín po začatí fázy tmy. Škrečky boli liečené v súlade s príručkou Národných inštitútov zdravia pre starostlivosť a používanie laboratórnych zvierat a protokoly boli schválené Inštitucionálnym výborom pre starostlivosť a používanie zvierat Michiganskej štátnej univerzity.

Chirurgia a implantácia hormónov

Škrečky v experimentálnych skupinách s gonadektomizáciou (GDX) podstúpili chirurgický zákrok s izofluránovou anestéziou. Boli vykonané bilaterálne pozdĺžne rezy v miešku a semenníky boli odstránené rezom distálne od ligatúry (dospelé jedince) alebo kauterizáciou (mladé jedince). Skupinám GDX+0 a GDX+T boli tiež subkutánne implantované 2 prázdne alebo testosterón obsahujúce silastické kapsuly (jedna 5 mm a jedna 13 mm testosterónová [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], na každom konci zatavené 4 mm silastickým lepidlom; vnútorný priemer 1.98 mm; vonkajší priemer 3.18 mm). Tieto kapsuly produkujú fyziologické hladiny cirkulujúceho testosterónu v dospelosti (∼2–7 ng/ml, tabuľka 1 ). Subjekty dostali subkutánnu injekciu ketoprofénového analgetika v čase operácie a opäť 24 hodín po nej.

 

Tabuľka 1.

Konečná veľkosť skupiny, telesná hmotnosť a koncentrácia testosterónu v plazme v čase usmrtenia

Plazmové hladiny testosterónu

Hodinu po ukončení CPP testu alebo posledného čuchového testu boli škrečky utratené nadmernou dávkou pentobarbitalu sodného (150 mg/kg, intraperitoneálne) a terminálna vzorka krvi bola odobratá srdcovou punkciou na rádioimunotest cirkulujúceho plazmatického testosterónu. Duplicitné 50 μl vzorky plazmatického testosterónu boli analyzované v rámci jedného testu pomocou súpravy Coat-A-Count Total Testosterone Kit (Diagnostic Products, Los Angeles, Kalifornia). Minimálna detekovateľná koncentrácia a variačný koeficient v rámci testu boli 0.08 ng/ml a 7.9 % v experimentoch 1 a 2 a 0.12 ng/ml a 5.8 % v experimentoch 3 a 4. Päť (experiment 2) a dvaja (experiment 3) škrečky odstránili svoje testosterónové kapsuly uprostred experimentu a boli vylúčení z behaviorálnej alebo testosterónovej analýzy. Konečné veľkosti skupín sú uvedené v tabuľke 1.

CPP testy

Podmieňovanie preferencie miesta prebiehalo podľa predtým opísaného postupu ( 6 , 7 ) v zariadení s 1 stredným priestorom a 2 vonkajšími priestormi (Med Associates, St. Albans, Vermont). Tieto vonkajšie priestory boli navrhnuté tak, aby umožňovali asociácie špecifické pre daný priestor s výraznými vizuálnymi, hmatovými a čuchovými signálmi. Zvieratá boli aklimatizované na manipuláciu a nové komory 2 dni pred začiatkom režimu CPP. Režim CPP zahŕňal predbežný test, 10 podmieňovacích sedení a test, pričom všetky prebiehali v rovnakom čase dňa (± 1 h) pre každého škrečka. Aby sa znížil počet potrebných kohort a zabránilo sa vystaveniu kontrolných zvierat pachu podnetov, kontrolné zvieratá boli umiestnené v samostatnej miestnosti, v ktorej fáza tmy začínala o 8:00 a testovanie o 9:00. Experimentálne zvieratá boli umiestnené v miestnostiach, v ktorých fáza tmy začínala o 2:00 a testovanie o 3:00.

Na určenie počiatočnej preferencie komôr každého škrečka bez prítomnosti akéhokoľvek stimulu sa použil predbežný test (2 minúty v strednom priestore, po ktorom nasledoval 15 minút prístupu do všetkých priestorov). Vonkajší priestor, v ktorom škrečok strávil viac času, bol definovaný ako počiatočne preferovaný priestor. Pre každé zviera sa vypočítalo skóre preferencie, definované ako [čas v pôvodne nepreferovanom priestore / (čas v pôvodne preferovanom priestore + čas v pôvodne nepreferovanom priestore)], a rozdielové skóre, definované ako [čas v pôvodne preferovanom priestore - čas v pôvodne nepreferovanom priestore] ( 6 ). Aby sa zabezpečilo, že každý škrečok mal možnosť urobiť informovanú preferenciu, škrečky, ktoré nevstúpili do každého priestoru aspoň 5-krát, boli z ďalšieho tréningu vylúčené. Zvieratá boli rozdelené do experimentálnych a kontrolných skupín tak, aby sa skupiny vyrovnali z hľadiska počiatočných preferencií komôr, skóre preferencií a zastúpenia vrhu v rôznych skupinách.

Po predbežnom testovaní dostali škrečkovia celkovo 10 30-minútové kondicionovacie relácie v bočných oddeleniach, 1 reláciu za deň v nasledujúcich dňoch, striedanie 5 no-stimulačných a 5 stimulačných párových relácií. Počas sedenia bez podnetu boli škrečky v experimentálnej aj kontrolnej skupine umiestnené v ich pôvodne preferovaných oddeleniach, kde zostali samotné. Počas kondicionovaných sedení stimulovaných podnetom sa škrečky v experimentálnej skupine umiestnili do pôvodne nevýhodných kompartmentov so stimulom. Škrečky v kontrolných skupinách sa tiež umiestnili do pôvodne nevýhodných kompartmentov, ale nedostali stimul. Táto skupina slúžila na kvantifikáciu akýchkoľvek zmien v preferenciách alebo rozdieloch medzi testami, ktoré boli pripísané návyku počas kondicionovania. CPP prístroj bol dôkladne vyčistený 25% etanolom medzi každým zvieraťom a 75% etanolom na konci každého dňa kondicionovania.

V experimentoch 1 a 2 boli VS použité ako podnet v podmieňovacích reláciách. Hodinu pred použitím sa odobralo približne 500 μl VS od samíc 30 a zmiešalo sa, aby sa zabezpečilo, že každý samec bol vystavený rovnakému stimulu. Približne 15 μl VS bol aplikovaný na vodou navlhčenú bavlnu gázu zabalenú do skúmavky 2-ml Eppendorf, skúmavky 1 pre každého samca. Bezprostredne pred testovaním sa skúmavka umiestnila mimo dosahu samca v hornej časti zadnej steny v pôvodne nevýhodnom kompartmente v kondicionačných reláciách párovania VS pre VS skupinu. Prázdne skúmavky Eppendorf sa použili pre kontrolnú skupinu vo všetkých kondicionovacích zasadnutiach a pre skupinu VS v ne-stimulačných zasadnutiach. Aby sa zaistila expozícia neprchavých zložiek VS, zvyšné ∼200 μl VS sa zmiešalo s 1.5 ml minerálneho oleja a približne 10 μl tejto zmesi sa aplikovalo kovovou stierkou priamo na nos škrečkov v skupine VS bezprostredne pred škrečky boli umiestnené do kompartmentu spárovaného s VS. Čistý olej bol aplikovaný na nos škrečkov v kontrolnej skupine pre všetky kondicionačné sedenia a tie v skupine VS pre ne-stimulačné sedenia.

Dvadsaťštyri hodín po poslednom kondičnom sedení sa škrečkovia testovali na preferenciu miesta podľa rovnakého postupu, aký sa použil na predskúšanie. Podobne ako v predbežnom teste neboli prítomné žiadne stimuly a pre každé zviera boli vypočítané preferenčné a rozdielne skóre.

Nepodmienený test príťažlivosti

Štatistická analýza

Na potvrdenie, že všetky kontrolné a experimentálne skupiny mali podobné počiatočné preferencie a rozdielové skóre, bola použitá jednofaktorová ANOVA. Na posúdenie, či stimuly vyvolali CPP alebo CPA v experimentoch 1 až 3, boli analyzované zmeny v preferenciách a rozdielových skóre, ako bolo uvedené predtým ( 7 ). Zmeny v preferenciách a rozdielových skóre boli určené odčítaním predtestových meraní od testovacích meraní pre každého škrečka. U kontrolných zvierat boli stanovené priemerné miery zmeny pre preferenčné skóre a rozdielové skóre, aby sa poskytol štandard pre nepodmienenú zmenu. Kontrolné miery zmeny v preferenčných a rozdielových skóre boli potom odčítané od skóre každého experimentálneho zvieraťa, aby sa korigovala akákoľvek nepodmienená zmena. Preto kontrolné miery nie sú zobrazené na obrázkoch. Korigované zmeny v preferenčných a rozdielových skóre boli potom použité v 1-výberových t- testoch v rámci každej skupiny, pričom hodnota bola porovnaním s nulou vyhodnotená na vyhodnotenie významných rozdielov od náhodnej preferencie. Tieto štatistické postupy sú podobné postupom z predchádzajúcich štúdií, ktoré používali párové t- testy na určenie zmien v preferenčných a rozdielových skóre v rámci skupiny ( 6 , 38 – 43 ). Okrem toho, korekcia nepodmienených zmien pozorovaných u kontrolných zvierat znižuje pravdepodobnosť falošne pozitívnych výsledkov, pretože akékoľvek počiatočné preferencie pre vonkajší kompartment sa niekedy môžu znížiť po opakovaných ekvivalentných expozíciách týmto komorám ( 6 , 7 ). Na záver, že CPP bol stanovený, boli potrebné významné zmeny v skóre preferencií aj rozdielov. Na posúdenie účinkov haloperidolu na fyziologické premenné v experimente 3 sa na porovnanie pohybu a produkcie fekálnych komôr v komorách spárovaných s haloperidolom a vehikulom v rámci každej dávkovej skupiny haloperidolu použili t- testy párových vzoriek.

Na posúdenie, či antagonista dopamínových receptorov haloperidol ovplyvnil nepodmienenú príťažlivosť k VS v experimente 4, bola použitá ANOVA s opakovanými meraniami na testovanie vplyvu dávky haloperidolu na skóre príťažlivosti s následnými t- testmi a Bonferroniho korekciami. Okrem toho boli použité t- testy s 1 vzorkou na určenie, či sa skóre preferencie a rozdielu každej dávkovej skupiny významne líšili od náhody, polovice alebo nuly. Merania z injekcií vehikula v prvý a posledný deň testovania sa nelíšili a boli spriemerované spolu na zviera. Na určenie účinkov lieku na počet prekročení čiary, aby sa indikovali účinky lieku na pohybovú aktivitu, bola použitá ANOVA s opakovanými meraniami. Vo všetkých analýzach sa hodnota P < 05 považovala za významnú a všetky štatistické analýzy sa vykonali pomocou softvéru SPSS (PASW Statistics 20; SPSS, spoločnosť IBM, Chicago, Illinois).

Experiment 1: Sú testikulárne hormóny potrebné na tvorbu CPP na VS u dospelých škrečkov?

Dlhodobým dospelým škrečkom GDX sa nepodarilo vytvoriť CPP pre VS (Obrázok 1). Žiadne zmeny v preferenčnom alebo diferenčnom skóre skupiny GDX + 0 neboli pozorované ako výsledok kondicionovania s VS, ako vzorka 1 t testy ukázali, že ani korigovaná zmena preferencie (t₍₉₎ = −1.98, NS) alebo rozdiel (t₍₉₎ = 1.19, NS) skóre bolo významne odlišné od nuly. Na rozdiel od toho skupina GDX + T ukázala CPP na VS, ako 1-way t testy ukázali, že upravená zmena preferencie (t₍₉₎ = 4.06, P <01) a rozdiel (t₍₉₎ = -4.23, P Skóre <01) sa významne líšili od nuly. Skupiny sa nelíšili v pôvodnom skóre preferencií (F_(2,29) = 2.17, NS) alebo rozdielne skóre (F_(2,29) = 1.95, NS). Preto je nedávna expozícia testikulárnym hormónom nevyhnutná pre VS-indukovanú CPP.

 

Obrázok 1.

Kondicionované miesto preferencie (CPP) na vaginálne sekréty (VS) u hormónov manipulovaných dospelých škrečkov. Zobrazia sa korigované zmeny v preferenciách a rozdielnych skóre, priemer ± SE. * Označuje rozdiel od žiadnej zmeny (nula), P <05. Dlhý termín ...

Experiment 2: Sú aktivácia testosterónu a dopamínového receptora nevyhnutná pre CPP na VS u mladistvých škrečkov?

Testosterón bol dostatočný na podporu CPP pre VS u mladých škrečkov (Obrázok 2). Skupina GDX + T VS, ktorá dostala injekciu vo vehikule, vykazovala CPP až VS, ako 1 t testy zistili, že upravená zmena preferencie (t₍₅₎ = 3.11, P <05) a rozdiel (t₍₅₎ = -2.77, P Skóre sa výrazne líšili od nuly. Skupina GDX + 05 VS nepreukázala významnú korigovanú zmenu ani v preferenčnom, ani v rozdielovom skóre v dôsledku úpravy (t₍₆₎ = 0.09 [NS] a t₍₆₎ = −1.74 [NS], respektíve), replikujúce účinky pozorované u mladých jedincov s intoleranciou gonád s podobnými koncentráciami cirkulujúceho hormónu (7). Antagonizmus dopamínových receptorov navyše blokoval CPP pre VS u juvenilných škrečkov liečených T (Obrázok 2). CPP bol blokovaný haloperidolom vo všetkých dávkach 3u: skupiny 0.05, 0.15 a 0.45-mg / kg GDX + T VS nevykazovali korigované zmeny v skóre preferencií (t₍₇₎ = 0.35 [NS], t₍₆₎ = 0.52 [NS] a t₍₇₎ = −0.10 [NS], resp.t₍₇₎ = −0.44 [NS], t₍₆₎ = −0.18 [NS] a t₍₇₎ = 0.31 [NS], respektíve), ktoré boli v dôsledku kondicionovania významne odlišné od nuly. Skupiny sa nelíšili v počiatočnom skóre preferencií (F_(5,47) = 0.27, NS) alebo rozdielne skóre (F_(5,47) = 0.26, NS).

 

Obrázok 2.

Kondicionované miesto preferencie (CPP) na vaginálne sekréty (VS) u hormónov a dopamínom manipulovaných mláďat. Zobrazia sa korigované zmeny v preferenciách a skóre rozdielov, priemer ± SE. * Označuje rozdiel od žiadnej zmeny (nula), P < ...

Experiment 3: Ovplyvňuje antagonizmus dopamínových receptorov samotný uprednostňovanie u mladých škrečkov?

Nižšie dávky haloperidolu v 2 neboli averzívne (Obrázok 3). Skupina 0.05 ani 0.15 mg / kg nepreukázala CPA voči haloperidolu ako spôsob 1 t testy ukázali, že ani korigovaná zmena preferencie (t₍₇₎ = −0.23 [NS] a t₍₈₎ = 0.55 [NS], respektíve), ani rozdiel (t₍₇₎ = −0.02 [NS] a t₍₉₎ = −0.54 [NS], resp.) Boli významne odlišné od nuly. Bola zistená CPA najvyššej dávky haloperidolu. Jednosmerka t testy ukázali, že korigovaná zmena v preferenčnom skóre bola významne odlišná od nuly (t₍₇₎ = 2.55, P <05), ale opravená zmena rozdielového skóre nebola (t₍₇₎ = −1.88, NS). Skupiny sa nelíšili v počiatočnom skóre preferencií (F_(3,32) = 0.01, NS) alebo rozdielne skóre (F_(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol mal malý účinok na lokomotorickú aktivitu a počet fekálií boli (Obrázok 4). Párované vzorky t testy ukázali, že pohyb nebol ovplyvnený haloperidolom pri dávkach 0.00, 0.05, 0.15 alebo 0.45-mg / kg (t₍₈₎ = −0.26 [NS], t₍₈₎ = 0.28, [NS], t₍₈₎ = 0.26 [NS] a t₍₈₎ = 1.21 [NS]). Fekálne hodnoty boli zvýšené pri dávke 0.45-mg / kg (t₍₈₎ = -2.67, P <05), ale nie v dávkach 0.00-, 0.05- alebo 0.15 mg / kg (t₍₈₎ = −1.10 [NS], t₍₈₎ = −0.59 [NS] a t₍₈₎ = −1.74 [NS]).

 

Obrázok 3.

CPA až 0.45 mg / kg haloperidolu v testosteróne manipulovaných juvenilných škrečkov. Zobrazia sa korigované zmeny v preferenciách a skóre rozdielov; priemer ± SE. * Označuje rozdiel od žiadnej zmeny (nula), P <05. Dve nižšie dávky dopamínu ...

 

Obrázok 4.

Pohyb (hore) a fekál boli výstupné (spodné) škrečkov v komôrkach spárovaných s vehikulom a haloperidolom, priemer ± SE. * Označuje rozdiely medzi komorami vo vnútri zvieraťa, P <05. Haloperidol neovplyvňoval pohyb, ale stúpal ...

Experiment 4: Ovplyvňuje antagonizmus dopamínového receptora príťažlivosť k VS u mladých škrečkov?

Antagonizmus dopamínového receptora ovplyvňoval príťažlivosť k VS spôsobom závislým od dávky (Obrázok 5). Pri analýze opakovaných meraní sa pozoroval významný účinok dávky pri skóre príťažlivosti s korekciou Greenhouse-Geisserovou korekciou, F_(1.42,11.38) = 9.802, P <01, takže v následnom sledovaní t testov sa skóre vehikula významne líšilo od skóre dávky 0.05-, 0.15- a 0.45-mg / kg (\ tt₍₈₎ = −4.74, −3.46 a −3.80, všetky P <01). Avšak 1-vzorkové t testy, porovnávajúce skóre rozdielov s náhodnou preferenciou medzi podložnými sklíčkami (nula), naznačujú, že príťažlivosť k VS bola stále nedotknutá v skupine s 0.15 mg / kg, ako v skupine s vehikulom: 0.00- a 0.15- skóre príťažlivosti dávky mg / kg sa významne líšilo od náhody (t₍₈₎ = 4.22, P <01 a t₍₈₎ = 2.81, P <05), zatiaľ čo skóre dávky 0.05 a 0.45 mg / kg sa nelíšilo od náhody (t₍₈₎ = 1.72 a −0.11, obidva NS, resp.). Žiadne účinky dávky sa nezistili na počte krížení línie opakovanými meraniami ANOVA (F_(3,24) = 0.11, NS), údaje nie sú zobrazené. Preto haloperidol významne znížil príťažlivosť k VS v niektorých dávkach.

 

Obrázok 5.

Skóre závislosti na vaginálnych sekrétoch (VS) u škrečkov liečených haloperidolom, priemer ± SE. # Označuje rozdiel od vozidla. * Označuje rozdiel od žiadnej predvoľby (nula), P <05. Haloperidol znižoval príťažlivosť k VS pri všetkých dávkach okrem ...

Fyziologické opatrenia

Fyziologické ukazovatele sú uvedené v tabuľke 1 a potvrdzujú účinnosť testosterónových kapsúl pri zvyšovaní cirkulujúceho testosterónu v oboch vekových kategóriách. Skupiny rovnakého veku sa nelíšili v telesnej hmotnosti.

Testosterón a sociálna odmena

Vzhľadom na nevyhnutnosť testosterónu v odmene za VS v dospelosti a schopnosť testosterónu podporovať odmenu za VS u mladých zvierat predpokladáme, že 1) odmeňujúce reakcie podobné dospelým na VS sa zvyčajne vyskytujú v dôsledku pubertálneho zvýšenia cirkulujúceho testosterónu a 2) pre odmenu za VS nie sú potrebné žiadne iné hormonálne závislé alebo nezávislé adolescentné vývojové procesy. V skutočnosti organizačné účinky testosterónu počas puberty nie sú pre odmenu za VS potrebné, pretože zvieratá, ktorým boli počas puberty odobraté gonádne hormóny a ktoré boli v dospelosti liečené testosterónom, vykazujú robustnú CPP na VS ( 35 ). Aktivačné účinky testosterónu v CPP na VS odrážajú účinky pozorované v štúdiách príťažlivosti k VS u mladých aj dospelých jedincov a sexuálneho správania, ktoré sa normálne zvyšuje počas dospievania ( 5 , 9 , 44 ). Hoci mechanizmus, ktorým testosterón uľahčuje odmeňovacie reakcie na VS, nebol špecificky identifikovaný, predpokladáme, že podporuje dopaminergný tonus prostredníctvom aktivácie receptora D2.

Dopamín a sociálna odmena

Naša štúdia demonštruje úlohu aktivácie D2 receptora v odmeňujúcej interpretácii VS, pretože primárny antagonista D2 receptora haloperidol blokoval CPP pre VS. Táto blokáda je spôsobená znížením atraktívnych a odmeňujúcich vlastností VS, ako preukázal test nepodmienenej príťažlivosti. Hoci tieto účinky teoreticky možno pripísať zníženiu čuchových schopností vyvolanému haloperidolom ( 45 ), predtým sa preukázalo, že aktivácia D2 receptora znižuje čuchovú citlivosť a rozlišovanie ( 46 – 48 ). Okrem toho v pilotných štúdiách boli škrečky vystavené aj najvyššej dávke haloperidolu stále schopné ľahko detegovať čuchové signály potravy ( 49 ). Blokáda CPP sa navyše nedá pripísať averzívnym vlastnostiam haloperidolu, ktoré spôsobili, že sa zviera vyhýbalo kompartmentu CPP spojenému s haloperidolom, pretože experiment 3 preukázal, že 2 nižšie dávky haloperidolu, 0.05 a 0.15 mg/kg, neboli averzívne. Okrem toho haloperidol neovplyvnil pohyb a ovplyvnil výdaj stolice iba pri najvyššej dávke. Keďže výdaj stolice sa klasicky používa ako indikátor úzkosti a averzie ( 50 ), tieto zistenia sú paralelné s tvorbou CPA pri najvyššej dávke haloperidolu, hoci jednou výhradou je, že aktivácia D2 receptorov inhibuje motilitu čriev v enterickom nervovom systéme ( 51 ). Celkovo je nepravdepodobné, že by haloperidol interferoval so senzorickou detekciou VS alebo že by sám o sebe bol averzívny pri nižších dávkach použitých v tejto štúdii; preto sme dospeli k záveru, že na to, aby bolo VS vnímané ako odmeňujúce, je potrebná aktivácia D2 receptorov.

Dopamín bol predtým zapojený do viacerých aspektov sexuálneho správania, vrátane anticipačného alebo apetitívneho správania ( 52 ), kopulačného alebo konzumného správania ( 53 ) a posilňujúcich reakcií na sexuálnu interakciu ( 23 ). Okrem toho je dopaminergný účinok na D2 receptory pravdepodobne dôležitý pre spájanie sociosexuálnych podnetov s environmentálnymi alebo inými signálmi. Systémové nízke dávky nešpecifického dopamínového antagonistu blokujú podmienenú preferenciu partnera u samíc potkanov ( 54 ) a D2 agonista počas spolužitia s voňajúcim partnerom rovnakého pohlavia indukuje preferenciu partnera rovnakého pohlavia pre podobne voňajúce samce u samcov potkanov ( 55 ). Výskum monogamných prérijných hrabošov ďalej podporuje dôležitosť D2 receptora pri spájaní sexuálnej odmeny so stimulmi alebo jedincami, pretože systémové injekcie agonistu a antagonistu D2 receptora, ale nie D1, uľahčujú a narúšajú preferenciu partnera u samcov hrabošov ( 56 ). Súčasná štúdia podporuje úlohu aktivácie D2 receptora pri posilňovaní reakcií na nepodmienené sociálne signály u sexuálne naivných zvierat a porovnáva účinky haloperidolu pri znižovaní motivácie pre primárne vizuálne, sluchové a chemosenzorické signály u sexuálne naivných samcov potkanov ( 57 ).

Keďže sme zistili, že viacero oblastí mozgu citlivých na dopamín, vrátane amygdaly, MPOA a Acb, sa podieľa na behaviorálnych reakciách na VS ( 7 , 18 ), systémová intervencia sa použila na antagonizáciu dopamínových receptorov na viacerých predpokladaných miestach účinku. Hoci miesto (miesta) účinku dopamínu nemožno z tejto štúdie určiť, existuje niekoľko pravdepodobných kandidátov. Agonisty a antagonisty dopamínu MPOA uľahčujú a znižujú výkon sexuálneho správania u samcov a samíc potkanov ( 58 – 61 ). Okrem toho sa MPOA podieľa na anticipačnom sexuálnom správaní a preferenciách samíc ( 62 , 63 ). Zdá sa, že mezolimbický systém sa nezúčastňuje na výkone kopulačného správania, s výnimkou všeobecných motorických schopností ( 63 , 64 ). Dopaminergný účinok v Acb sa však môže podieľať na anticipačnom sexuálnom správaní, ako je zvýšená lokomotorická aktivita a erekcie v reakcii na ženské podnety, nezávisle od motorických účinkov ( 62 , 65 ). Okrem toho je Acb dôležitý pri vytváraní párových väzieb a pri asociácii partner-cue, ako dokazujú práce na hrabošoch ( 66 , 67 ). Preto môže byť pôsobenie dopamínu v MPOA, Acb alebo oboch oblastiach dôležité pre CPP až VS.

Testosterónová modulácia dopaminergných systémov

Predchádzajúci výskum preukazuje zmeny v obsahu dopamínu, transportéroch, receptoroch a synaptických odpovediach v Acb súvisiace s pubertou ( 68 – 73 ). Či tieto zmeny závisia od pubertálneho nárastu testosterónu, nebolo skúmané, s výnimkou, že adolescentný vzorec počiatočnej nadprodukcie a následného zníženia receptorov D1 a D2 u potkanieho Acb prebieha nezávisle od prítomnosti alebo neprítomnosti gonádových hormónov ( 74 ). Hoci vývojové zmeny dopamínu v MPOA boli dobre študované u samíc hlodavcov ( 75 ), o adolescentných zmenách dopamínergického tonusu u samcov MPOA je známe menej. Hormonálna citlivosť dospelého MPOA je však dobre známa. Niekoľko štúdií preukázalo, že dlhodobá (2 – 8 týždňov) gonadektómia vedie k zvýšeniu niekoľkých ukazovateľov dopamínergického tonusu v MPOA, vrátane obsahu tkaniva a uvoľňovania dopamínu indukovaného amfetamínom, ale k poklesu extracelulárneho dopamínu u potkanov v pokoji ( 27 , 76 – 79 ). Dôležité je, že dopaminergné reakcie MPOA na samičie stimuly u dospelých samcov potkanov sú podobne modulované testosterónom ( 11 , 28 ). Hoci účinky kastrácie vo ventrálnom striate sú menej konzistentné ako účinky v MPOA, 28-dňová gonadektómia vo všeobecnosti znižuje koncentrácie dopamínu a DOPAC v tkanive Acb ( 27 , 80 , 81 ). Je teda pravdepodobné, že normatívne zvýšenie cirkulujúceho testosterónu počas dospievania podporuje dopaminergné uvoľňovanie v reakcii na VS, v MPOA, Acb alebo oboch, čím podporuje odmenu VS. Mnohé z týchto štúdií sa však uskutočnili na dospelých zvieratách a na potvrdenie tejto hypotézy vo vyvíjajúcich sa mozgoch je potrebná ďalšia práca, pretože účinky expozície testosterónu u mladých zvierat sa môžu líšiť od účinkov u dospelých ( 34 ).

Tieto štúdie dokazujú význam testosterónu a dopamínu pri odmeňovaní reakcií na nepodmienený sociálny stimul. Tak testosterón, ako aj dopamínové systémy dozrievajú počas dospievania, keď sa zvyčajne získava kvalita VS. Je potrebné poznamenať, že dopaminergný obvod by mohol byť funkčný u juvenilných zvierat na sprostredkovanie CPP na VS, ale že testosterón-závislá aktivácia niektorých iných nervových obvodov je tiež potrebná pre VS odmenu. Avšak, najviac parsimonious vysvetlenie, vzhľadom na podporné dôkazy, je to, že liečba testosterónom u mladistvých zvierat napodobňuje normatívne zvýšenie pubertálneho testosterónu, čo zasa ovplyvňuje dopaminergný systém, ktorý umožňuje VS odmenu.

Autori vďačne oceňujú Jane Venier, Andrew Kneynsberg, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paasewe, Jennifer Lampen a Shannon O'Connell za ich veľa hodín pomoci pri CPP. Autori navyše oceňujú užitočnú spätnú väzbu o experimentálnom dizajne a písaní od Kayly De Lorme a Maggie Mohr.

Táto práca bola podporená národnými inštitútmi zdravotníckych grantov R01-MH068764 (do CS), T32-MH070343 (do MB) a T32-NS44928 (do MB).

Zverejnenie Zhrnutie: Autori nemajú čo zverejniť.