Tertia D Purves-Tyson, David J Handelsman, Kay L Double, Samantha J Owens, Sonia Bustamante a Cynthia Shannon Weickert
BMC Neuroscience 2012, 13:95 doi:10.1186/1471-2202-13-95
Publikované: august 6 2012
abstraktné
pozadia
Zvýšené riziko schizofrénie u dospievajúcich mužov naznačuje, že môže existovať súvislosť medzi rozvojom psychopatológie súvisiacej s dopamínom a zmenami v mozgu vyvolanými testosterónom. Existujú však rozpory v tom, či testosterón zvyšuje alebo znižuje neurotransmisiu dopamínu, a väčšina štúdií sa touto otázkou zaoberá u dospelých zvierat. Účinky závislé od testosterónu v neurónoch sú priame prostredníctvom aktivácie androgénnych receptorov (AR) alebo nepriame prostredníctvom konverzie na 17beta-estradiol a aktivácie estrogénových receptorov (ER). Spôsob, akým dopamínové neuróny stredného mozgu reagujú na pohlavné steroidy, závisí od prítomnosti receptora (receptorov) pohlavných steroidov a hladiny enzýmov na konverziu steroidov (aromatázy a 5alfa-reduktázy). Skúmali sme, či gonadektómia a substitúcia pohlavných steroidov môžu ovplyvniť hladiny dopamínu zmenou hladín mRNA proteínu tyrozínhydroxylázy (TH) a mRNA a/alebo hladín mRNA enzýmu rozkladu dopamínu [katechol-O-metyltransferázy (COMT) a monoamínoxygenázy (MAO) A a B] u dospievajúcich samcov potkanov substantia nigra. Predpokladali sme, že dospievajúci testosterón bude regulovať signalizáciu pohlavných steroidov prostredníctvom regulácie mRNA ER a AR a prostredníctvom modulácie hladín mRNA aromatázy a 5alfa-reduktázy.
výsledky
U dospievajúcich samcov potkanov sme v dopamínových neurónoch stredného mozgu našli ERalfa a AR, čo naznačuje, že dopamínové neuróny sú pripravené reagovať na cirkulujúce pohlavné steroidy. Uvádzame, že androgény zvyšujú hladinu proteínu TH a zvyšujú hladinu mRNA COMT, MAOA a MAOB u dospievajúcich samcov potkanov v substantia nigra. Uvádzame, že všetky tri pohlavné steroidy zvyšujú hladinu mRNA AR. Zistili sme rozdielny účinok na dráhy ER, pričom testosterón spôsobil zníženie hladiny mRNA ERalfa a zvýšenie hladiny mRNA ERbeta. Aktivácia AR zvýšila hladinu mRNA 5alfa reduktázy-1 a gonadektómia znížila hladinu mRNA aromatázy.
Závery
Dospeli sme k záveru, že zvýšený testosterón v adolescencii môže posunúť rovnováhu signalizácie pohlavných steroidov v prospech androgénnych reakcií prostredníctvom podpory konverzie T na DHT a zvýšenia mRNA AR. Okrem toho môže testosterón zvýšiť lokálnu syntézu a metabolizmus dopamínu, čím mení reguláciu dopamínu v substantia nigra. Ukazujeme, že pôsobenie testosterónu prostredníctvom AR aj ER moduluje syntézu receptora pohlavných steroidov zmenou hladín mRNA AR a ER u normálneho dospievajúceho mužského pohlavia substantia nigra. Zvýšené pohlavné steroidy v mozgu v adolescencii môžu zmeniť dopamínové dráhy v substantia nigra, čím sa zvyšuje náchylnosť na rozvoj psychopatológie.