San Diego Sexual Medicine
CENTRÁLNE MECHANIZMY PÁNSKEHO SEXUÁLNEHO PROSTREDIA
Regulácia sexuálnej funkcie centrálnym nervovým systémom (CNS) zostáva nedostatočne pochopená. Kontrola erekcie penisu je organizovaná v difúznej sieti viacerých a vzájomne prepojených miest v rámci CNS a špecifické neurónové dráhy zostávajú prevažne nedefinované. Pokrok sa však dosiahol v identifikácii kľúčových centrálnych štruktúr, ktoré regulujú odpoveď sexuálneho vzrušenia u mužov. Štúdie využívajúce pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) u zdravých mužských subjektov identifikovali špecifické oblasti mozgu, ktoré sú aktivované v reakcii na vizuálne vyvolané sexuálne vzrušenie. Patrí medzi ne horná temporálna kôra (bilaterálne), pravá izola, pravá spodná frontálna kôra a ľavá predná cingulárna kôra; oblasti spojené s vizuálnou asociáciou, spracovaním zmyslových informácií a motivačnými stavmi a reguláciou autonómnych a neuroendokrinných funkcií.
Experimentálne štúdie na zvieracích modeloch sa ukázali ako neoceniteľné v ďalších objasňujúcich mechanizmoch centrálnej kontroly. Je známe, že stimulácia mediálnej preoptickej oblasti (MPOA) a paraventrikulárneho jadra (PVN) v hypotalame stimuluje pro-erekčné nervové dráhy u potkanov. Obidva regióny spracovávajú a integrujú informácie z viacerých častí CNS, prijímajúc senzorický vstup z vizuálnej (týlnej), hmatovej (thalamus) a čuchovej (rhinencefalonovej) stimulácie, ako aj imaginatívneho vstupu (limbický systém). Zvýšené hladiny dopamínu a oxytocínu sú spojené so sexuálnou aktivitou a predpokladá sa, že tieto neurotransmitery hrajú dôležitú úlohu pri sprostredkovaní pro-erekčnej odozvy v MPOA a PVN.
Naproti tomu jadro paragigantocellularis (nPGi) v mozgovom kmeni má inhibičný účinok na sexuálne vzrušenie. Nervy z nPGi premietajú do sakrálnych segmentov miechy a uvoľňujú serotonín. Toto bolo postulované ako dôvod, prečo SSRI (špecifické inhibítory spätného vychytávania serotonínu) znižujú sexuálnu funkciu. Je zaujímavé, že keďže muži liečení liekmi SSRI najčastejšie vykazujú oneskorenú alebo blokovanú ejakuláciu, prípady predčasnej ejakulácie sa tiež úspešne zvládli liečbou SSRI. Locus coeruleus tiež vykazuje inhibičný vstup prostredníctvom sympatických nervov, ktoré sú prepojené s jadrami hypotalamu, ako aj miechy. Odobratie sympatického vstupu v dôsledku potlačenia aktivity lokusu coeruleus počas REM spánku (rýchleho pohybu oka) vedie k epizódam nočného krvácania do penisu.
Ďalšie anatomické a funkčné štúdie by mali zvýšiť naše chápanie nervovej sústavy v CNS, ktorá reguluje erekciu penisu. Definovanie úloh neurotransmiterov je aj naďalej zložitou úlohou, pretože potenciálne môžu vykazovať rôzne účinky v závislosti od miesta pôsobenia a distribúcie subtypu receptora v špecifických subpopuláciách neurónov.
PERIFERÁLNE MECHANIZMY PÁNSKEHO SEXUÁLNEHO AROUSU
Neurogénna regulácia penisovej erekcie
Erektilná funkcia v penise je regulovaná autonómnymi (parasympatikami a sympatikmi) a somatickými (senzorickými a motorickými) cestami do erektilných tkanív a perinálnych pruhovaných svalov. Tri súbory periférnych nervov inervujú penis.
Sympatické nervy (T10 - L2) zodpovedné za detumescenciu a udržiavanie ochablosti vyčnievajú cez hypogastrické nervy do korpusov, ako aj k prostate a krku močového mechúra. Postgangliové noradrenergné vlákna prechádzajú posterolaterálne do prostaty v takzvaných Walshových nervoch a vstupujú mediálne do corpora cavernosa. Adrenergický tón je rozhodujúci pri iniciovaní detumescencie a udržiavaní ochabnutého stavu penisu, pretože hladké svalstvo tepien a kavernózne trabekuly musia zostať aktívne stiahnuté. Kontrakciu kavernózneho trabekulárneho hladkého svalstva na norepinefrín sprostredkujú alfa-1 adrenergné receptory. Pre-junkčné alfa-2 adrenergné receptory na adrenergných nervoch inhibujú neurotransmisiu a poskytujú samoregulačnú slučku negatívnej spätnej väzby pre vylučovaný norepinefrín. Cholinergické nervy pôsobia na predjunkčné muskarínové receptory, aby tiež inhibovali aktivitu adrenergných nervov.
Je možné, že adrenergná nerovnováha voči vazokonstrikcii narúša erekciu. Zatiaľ čo špecifické faktory, ktoré prispievajú k tejto nerovnováhe, nie sú známe, stavy starnutia a / alebo súvisiace ochorenia môžu spôsobiť selektívnu up-reguláciu špecifických subtypov adrenergných receptorov, čo vedie k vyššej účinnosti účinku norepinefrínu. Pretože norepinefrin je kľúčovým modulátorom erektilnej funkcie, je pravdepodobné, že antagonisty alfa-adrenergných receptorov sa môžu ukázať ako užitočné pri liečbe ED. Klinické skúsenosti s liekmi, ako je yohimbín a fentolamín, ukázali rôznu účinnosť u mužov s ED. Úloha alfa-adrenergných receptorov vo fyziológii erekcie penisu je podrobnejšie preskúmaná inde.
Parasympatické nervy pochádzajúce z intermediolaterálnych jadier segmentov miechy S2 - S4 poskytujú hlavný excitačný vstup do penisu a sú zodpovedné za vazodilatáciu vaskulatúry penisu a následnú erekciu. Tieto nervy vychádzajú cez sakrálne otvory, prechádzajú vpred bočne do konečníka ako panvový nerv a synapsia v panvovom plexu s postangliovými neadrenergickými, necholinolickými (NANC) nervovými vláknami, ktoré cestujú v rámci kavernóznych nervov do corpora cavernosa. Vazoaktívny intestinálny peptid (VIP) a oxid dusnatý (NO) sú dva neurotransmitery NANC, ktoré sú často lokalizované v rovnakých nervoch v tkanive penisu. Úloha VIP ako modulátora erekcie penisu však zostáva nejasná, pretože experimentálne výsledky s týmto peptidom na erektilnú funkciu sú nekonzistentné. Intrakavernózne podanie VIP zvieratám a ľuďom prinieslo rôzne výsledky, od nulového účinku po čiastočnú tumescenciu až po úplnú erekciu. Ďalej nedostatok špecifických a účinných antagonistov pre VIP brzdí experimentálne skúmanie týkajúce sa jeho úlohy v erektilnej funkcii.
Primárny mediátor parasympatického vstupu NANC je NIE. Schopnosť NO, vysoko reaktívneho a nestabilného plynu, regulovať širokú škálu fyziologických funkcií u cicavcov, sa stala zrejmou až za posledné 2 desaťročia. Spolu s oxidom uhoľnatým je NO jedinečnou primárnou efektorovou molekulou s vlastnosťami intracelulárneho druhého posla, ktorý sa vzpiera predchádzajúcim klasifikačným schémam. Je zjavne syntetizovaný na požiadanie s malým alebo žiadnym skladovaním a priamo namiesto „tradičnej“ molekuly receptora priamo aktivuje rozpustný enzým (guanylátcyklázu). NO sa vyrába syntázou oxidu dusnatého (NOS), ktorá využíva aminokyseliny L-arginín a molekulárny kyslík ako substráty na výrobu NO a L-citrulínu. NO môže ľahko prechádzať cez plazmatické membrány a vstupovať do cieľových buniek, kde sa viaže na hemovú zložku rozpustnej guanylátcyklázy. Táto aktivácia guanylátcyklázy stimuluje produkciu cGMP s výslednou aktiváciou cGMP-závislej proteínkinázy, ktorá reguluje intracelulárne deje, ktoré vedú k relaxácii trabekulárneho hladkého svalstva. Hladiny cGMP sú tiež regulované fosfodiesterázami, ktoré rozkladajú cGMP a ukončujú signalizáciu. Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) a vardenafil (Levitra) sú účinné, selektívne a reverzibilné inhibítory fosfodiesterázy typu 5, hlavného enzýmu zodpovedného za hydrolýzu cGMP v erektilnom tkanive penisu. Inhibícia tohto enzýmu vedie k zvýšeniu intracelulárnych hladín cGMP a k zvýšeniu relaxácie hladkého svalstva v reakcii na stimuly, ktoré aktivujú dráhu NO / cGMP. Takáto aktivita môže vysvetľovať úspešné použitie týchto látok pri liečbe mužského ED.
Nedávno sa ukázalo, že NO interaguje priamo s inými bunkovými cieľmi vrátane receptorov, iónových kanálov a pumpy, ktoré môžu modulovať kontraktilitu buniek hladkého svalstva, nezávisle od dráhy cGMP. Takže okrem guanylátcyklázy má NO iné intracelulárne ciele, ktoré môžu hrať úlohu v regulácii kontrakcie ciev a trabekulárnych hladkých svalov.
Aktivita NANC nervov môže byť modulovaná cholinergnými nervami, ktoré uľahčujú neadrenergnú, necholinergnú relaxáciu stimuláciou syntézy a uvoľňovania NO a iných vazodilatačných neurotransmiterov, ako je VIP. Uvoľňovanie acetylcholínu teda môže koordinovať stiahnutie adrenergného vstupu a zvýšenie vstupu NANC väzbou na pre-junkčné muskarínové receptory na adrenergných a NANC nervoch. V určitých chorobných stavoch, ako je diabetes, je schopnosť corpus cavernosum syntetizovať a uvoľňovať acetylcholín. Takéto procesy môžu byť čiastočne zodpovedné za narušenú erektilnú funkciu spojenú s diabetom. Parasympatické nervy sú tiež zraniteľné počas chirurgických zákrokov, ako je abdominoperinálna resekcia rekta a radikálna prostatektómia.
Pudendálne nervy obsahujú motorické eferentné a zmyslové aferentné vlákna inervujúce ischiokavernousné a bulbokavernozálne svaly, ako aj penisovú a perineálnu pokožku. Telesné telieska Pudendal motorických neurónov sú umiestnené v Onufovom jadre segmentov S2-S4. Pudendálny nerv vstupuje do hrádze cez menší sedací zárez na zadnom okraji izchiorektálneho fossa a beží v Alcockovom kanáli (pudendálny kanál) smerom k zadnému aspektu perineálnej membrány. V tomto bode vzniká nervový nerv s vetvami do mieška a rektálneho nervu zásobujúceho dolnú rektálnu oblasť. Dorzálny nerv penisu sa objavuje ako posledná vetva pudendálneho nervu. Potom sa distálne otáča pozdĺž dorzálneho hriadeľa penisu, laterálne k dorzálnej artérii. Viacnásobné fascicles sa rozprestierajú distálne, dodávajúc proprioceptívne a zmyslové nervové zakončenia dorsumu tunica albuginea a kože penisu a žaluďového penisu.
Neuronálne modulátory penisovej erekcie
Okrem neurogénnych mechanizmov sa ukázalo, že lokálne parakrinné / autokrinné faktory s vazoaktívnymi a / alebo trofickými účinkami môžu hlboko ovplyvniť funkciu hladkého svalstva penisu. Tieto zahŕňajú endotelíny, prostanoidy, oxid dusnatý a kyslík.
Endotelín-1 (ET-1), člen rodiny peptidov endotelínu, je jedným z najsilnejších vazokonstrikčných látok, aké sú doteraz opísané. Podobne ako v prípade oxidu dusnatého môže byť uvoľňovanie endotelínu z vnútornej výstelky vaskulárnych kompartmentov vyvolané šmykovým stresom. Málo sa však vie o fyziologických alebo bunkových mechanizmoch, ktoré regulujú jeho produkciu. V ľudskom corpus cavernosum je ET-1 syntetizovaný endotelom a vyvoláva silné a trvalé kontrakcie hladkého svalstva corpus cavernosum. Oba hlavné podtypy endotelínových receptorov (ETA a ETB) boli identifikované v penis corpus cavernosum a sú distribuované ako na endotel, tak na hladkom svalstve. Tiež sa navrhuje, že endotelín môže vykazovať vazodilatačné účinky pri nízkych koncentráciách prostredníctvom „veľmi vysokej“ afinitnej formy receptora ETB, potenciálne stimuláciou produkcie NO. Dôležitosť tohto mechanizmu pri erekcii penisu však zostáva nejasná. Na modeloch králikov s ochorením boli receptory ETB v penis corpus cavernosum zvýšene regulované u diabetických králikov vyvolaných aloxanom a znížené pri hypercholesterolemických králikoch Watanabe. Ďalej boli hlásené zvýšené plazmatické hladiny endotelínu u diabetických aj nediabetických mužov s erektilnou dysfunkciou. Endotelín teda môže prispievať k udržaniu ochablosti penisu poskytnutím trvalého tonusu trabekulárnemu hladkému svalstvu a zmeny v produkcii endotelínu môžu mať za následok narušenie erektilnej funkcie. Bolo vyvinutých niekoľko selektívnych antagonistov podtypu receptora pre endotelín, ale ich účinnosť a bezpečnosť pri liečbe ED neboli úplne vyhodnotené.
Okrem nervov NANC syntetizuje a uvoľňuje cievny endotel aj oxid dusnatý. Vazodilatátory, ako je acetylcholín a bradykinín, pôsobia tak, že viažu svoje príslušné membránové receptory a zvyšujú intracelulárny Ca2 + v endotelových bunkách. Fyzické stimuly, ako je šmykové napätie, sú tiež známe tým, že zvyšujú produkciu NO v endoteli. V penise je najpravdepodobnejšia tvorba šmykom indukovanej tvorby NO endotelu počas nástupu erekcie, keď sa rýchlo zvyšuje prietok krvi do telies kavernózy. Spôsob účinku NO derivovaného z endotelu je identický s NO, odvodeným od nervu, ako je opísané v predchádzajúcej časti.
Prostanoidy (eikosanoidy, prostaglandíny) sú dvadsať-uhlíkové deriváty produkované pôsobením cyklooxygenáz na bežný prekurzor kyseliny arachidónovej v endotelových a hladkých svalových bunkách corpora cavernosa. Prostanoidy pôsobia lokálne a pôsobia tak trofickým, ako aj tonickým účinkom autokrinným a parakrinným spôsobom. Aj keď presná fyziologická úloha prostaglandínov v erekcii penisu zostáva nedostatočne definovaná, experimentálne dôkazy naznačujú, že môžu hrať dôležitú úlohu v regulácii produkcie extracelulárnej matrix. Účinky PGI2 (prostacyklín) na agregáciu krvných doštičiek, podobne ako NO, môžu byť tiež dôležité pri prevencii zrážania krvi, pretože prietok krvi v telách kavernózy je zanedbateľný počas úplného penisu penisu. Päť primárnych aktívnych prostanoidných zlúčenín v penise sú prostaglandíny PGD2, PGE2, PGF2y, PGI2 a tromboxán A2 (TXA2). Prostanoidy môžu indukovať relaxáciu aj kontrakciu v penisnom corpus cavernosum. PGE je jediný endogénny prostaglandín, ktorý pravdepodobne vyvoláva relaxáciu ľudského trabekulárneho hladkého svalstva; ostatné spôsobujú zúženie alebo nemajú žiadny vplyv na tonus hladkého svalstva. Existuje päť hlavných skupín prostanoidných receptorov nazývaných DP, EP, FP, IP a TP, ktoré sprostredkovávajú účinky PGD, PGE, PGF, PGI a tromboxánu. Multifunkčné, na dávke závislé účinky prostanoidov môžu byť vysvetlené kopuláciou subtypov receptorov a izoforiem na rôzne systémy druhého messengera. Klinicky, prostaglandín E1 (alprostadil) bol vyvinutý ako prvý intrakavernózny injekčný liek schválený FDA na liečbu mužského ED.
Napätie kyslíka hrá aktívnu úlohu pri regulácii erekcie penisu. Merania PO2 v kavernóznej krvi u ľudských dobrovoľníkov ukazujú, že napätie kyslíka sa rýchlo mení zo žilových (~ 35 mm Hg) na arteriálne (~ 100 mm Hg) hladín počas prechodu z ochabnutého do vzpriameného stavu. Udržiavanie konštantného napätia kyslíka je kritickým imperatívom vo väčšine tkanív tela, ale penis je jediný orgán, ktorý sa mení z venózneho na arteriálne napätie kyslíka v priebehu svojej normálnej funkcie. Tento prechod je základom jedinečného regulačného mechanizmu, ktorý využíva kľúčové syntetické enzýmy, ktoré využívajú molekulárny kyslík ako ko-substrát. NO syntáza a prostaglandín syntáza sú dva dobre študované príklady triedy enzýmov známych ako dioxygenázy. Pri nízkom napätí kyslíka, meranom v ochabnutom stave penisu, je inhibovaná syntéza NO, čo zabraňuje relaxácii trabekulárneho hladkého svalstva. Táto inhibícia produkcie NO je pravdepodobne potrebná na udržanie ochabnutosti penisu. Po vazodilatácii rezistentných artérií zvýšenie arteriálneho toku zvyšuje napätie kyslíka. V prostredí so zvýšeným obsahom kyslíka sú nervy autonómneho dilatátora a endotel schopné syntetizovať NO, sprostredkujúcu relaxáciu trabekulárneho hladkého svalstva. Syntéza prostanoidov je podobne regulovaná v ochabnutom stave oproti vzpriamenému stavu. Tlak kyslíka teda môže regulovať typy vazoaktívnych látok prítomných v tomto cievnom lôžku. Pri nízkom tlaku kyslíka môže prevládať kontrakcia norepinefrínu a endotelínu, zatiaľ čo pri vysokom tlaku kyslíka sa NO a prostaglandíny produkujú v dôsledku dostupnosti molekulárneho kyslíka, ktorý je potrebný na ich syntézu.
;