Centrálne mechanizmy erektilnej dysfunkcie: Čo chce lekár vedieť
International Journal of Impotence Research (2003) 15, Suppl 2, S3 – S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Medical School Hannover, Urologické oddelenie, Hannover, Nemecko
abstraktné
Súhra periférnych a centrálnych mechanizmov erektilnej funkcie nie je úplne objasnená, hoci základná veda v tejto oblasti napreduje. Z klinického hľadiska je dôležité pochopiť tieto mechanizmy, aby sme mohli začať ďalšie terapeutické pokroky v liečbe erektilnej dysfunkcie (ED). V súčasnosti je všeobecne známe, že centrálna disinhibícia hrá kľúčovú úlohu pri indukcii erektilných odpovedí, čo viedlo k vývoju centrálneho iniciátora, apomorfínu SL (Ixense ™) [apo SL]. Apo SL pôsobí v paraventrikulárnom jadre hypotalamu ako agonista dopamínového receptora. Pôsobí ako proerectile kondicionér na tejto úrovni, aby sa zvýšili reakcie erektilnej dráhy po vhodnej sexuálnej stimulácii. Tento jedinečný centrálny spôsob pôsobenia apo SL sa ukázal ako účinný u približne 70% pacientov s ED, hoci na dosiahnutie silného účinku pre maximálny počet pacientov sa môže vyžadovať pretrvávanie.
úvod
Hoci mechanizmy, ktoré sú základom erektilnej funkcie, nie sú úplne pochopené, pokročilo sa v súhre centrálnych a periférnych mechanizmov. Pochopenie týchto mechanizmov prostredníctvom základnej vedy je kľúčové, ak má byť hľadanie účinných liekov na liečbu porúch sexuálnej funkcie, ako je erektilná dysfunkcia (ED), úspešné. Vývoj triedy liekov známych ako centrálne iniciátory erekcie, ako je napríklad apo SL, poskytol užitočný doplnok k výzbroji urológa, avšak ďalšia práca môže pomôcť pri identifikácii ďalších potenciálne účinných miest intervencie v dráhe erektilnej funkcie.
Centrálne riadenie erektilnej funkcie
Pri erektilnej funkcii hrajú dôležitú úlohu centrálne mechanizmy, supraspinálne aj spinálne (obrázok 1). „Prirodzená“ erekcia sa iniciuje v mozgu ako výsledok sexuálnych stimulov, ktoré si vyžadujú vyvolanie a integráciu, aby sa iniciovala primeraná erektilná odpoveď. Vizuálne, čuchové, hmatové a nápadité stimuly z okcipitálneho laloku, rhinencefala, talamu a limbického systému sú integrované a spracované do erektilných odpovedí v dvoch malých jadrách hypotalamu, paraventrikulárnom jadre (PVN) a mediálnej preoptickej oblasti (MPOA).
Obrázok 1.
Úlohou MPOA je rozpoznať zmyslové podnety z vyšších mozgových centier a integrovať ich so sexuálnou motiváciou a kopulačnými motorickými programami.1 MPOA sa tiež podieľa na správaní matky, 2 thermoregulation3 a thirst.4 PVN hrá kľúčovú úlohu v erektilná reakcia a farmakologická alebo elektrická stimulácia tohto malého hypotalamického jadra má za následok semenný výtok u neestetizovaných potkanov5 a erekciu a ejakuláciu u anestetizovaných potkanov. Hlavnými zložkami PVN sú dopaminergné neuróny patriace do systému dopamínového dopamínového systému. Tieto dopaminergné neuróny narážajú na oxytocín obsahujúci neuróny.6
Spinálne spracovanie erektilnej odozvy
Neuróny z PVN prechádzajú cez stredný mozog a na tejto úrovni môže nukleus paragigantocellularis prerušiť proerectilné signály z oblastí s vyšším mozgom, ak je nevhodné mať erektilnú odozvu.8,9 Toto je sprostredkované serotinergným mechanizmom, aj keď receptorové subtypy sú zapojené nie sú úplne elucidated.8 Akonáhle cez stredný mozog, erektilné signály prechádzajú pozdĺž miechy na perifériu. Okrem prenosu nervových signálov má miecha integračnú úlohu pri spracovaní signálov z periférnych a vyšších centrálnych oblastí. Existujú dve hlavné miesta integrácie pre erektilnú funkciu v mieche, centrum sakrálnej erekcie chrbtice od S2 po S4 a centrum založené na hrudníku od T11 po L2.10 Erektilné signály opúšťajú CNS v týchto dvoch centrách a informácie sa potom prenášajú cez autonómne neuróny na perifériu.
Periférne neurotransmitery
Existuje mnoho periférnych neurotransmiterov zapojených do kontroly erekcie. Parasympatický oxid dusnatý (kolokalizovaný acetylcholínom) inerváciou spôsobuje relaxáciu a vedie k erekcii, 10, zatiaľ čo noradrenergná sympatická inervácia vedie k detumescencii.11 Iné neurotransmitery podieľajúce sa na kontrole erektilnej funkcie zahŕňajú oxid dusnatý a vazoaktívny intersticiálny peptid (VIP). Rozhodujúcim periférnym javom pri indukcii erekcie je relaxácia buniek hladkého svalstva v stene kavernózneho telesa. Tento účinok je iniciovaný ako reakcia na oxid dusnatý, čo spôsobuje vzostup intracelulárnych druhých poslov, ako je cAMP a cGMP, čo nakoniec vedie k odtoku vápnika z buniek a relaxácii.
Úloha centrálneho dopamínu v erektilnej funkcii
Existuje mnoho centrálnych neurotransmiterov, ktoré sa tiež zúčastňujú na začatí erekcie; jeden takýto kľúčový neurotransmiter je dopamín. Dopamín je hlavným vysielačom v rámci PVN, 5, ktorý, ako bolo uvedené vyššie, hrá dôležitú úlohu v centrálnom riadení erekcie. Dopamínové receptory sú rozdelené do dvoch hlavných skupín: receptory podobné D1 a D2, ktoré sú ďalej rozdelené z D1 na D5. Apo SL má vyššiu afinitu k receptorom podobným D213, o ktorých sa predpokladá, že sú hlavným miestom pre indukciu erekcií v PVN.14 Apo SL sa preto predpokladá, že zvyšuje erektilné reakcie pôsobením ako kondicionér v PVN, čím sa zvyšuje odozva na sexuálne podnety, ktoré majú za následok zvýšené erekcie vyvolané v periférii.15
Klinická účinnosť apo SL
Nasledujúca otázka zostáva, ako sa tento jedinečný centrálny mechanizmus pôsobenia a základná veda opísaná vyššie premietajú do klinickej praxe? Dôkazy o postulovanej úlohe apo SL v indukcii erekcie sa nahromadili počas celého radu klinických štúdií. Na týchto štúdiách sa zúčastňovali viac ako muži 5000 na celom svete, ktorí dostávali dávky 120 000.16 Títo pacienti predstavovali široké spektrum pacientov s ED. Muži so sprievodnými poruchami, ako sú benígna hyperplázia prostaty, ischemická choroba srdca a diabetes, boli zahrnutí do štúdie.16 Okrem toho boli zaradení muži s rôznou závažnosťou ED, miernou, stredne ťažkou a ťažkou, podľa hodnotenia Medzinárodného indexu erektilnej funkcie (IIEF). v programe klinického skúšania. Primárnym koncovým bodom v týchto klinických štúdiách bolo percento pokusov, ktoré viedli k dostatočne silnej erekcii pre pohlavný styk. Sekundárnymi koncovými bodmi boli percentuálne pokusy o pohlavný styk a spokojnosť partnerov, pričom obidve sú vysoko klinicky relevantné. Postupy hodnotenia využívali pacientove denníky a hodnotiace škály, ako napríklad IIEF.17
Ukázalo sa, že Apo SL je účinný pri ED, najmä u pacientov s miernym až stredne ťažkým ED.16 Približne dve tretiny pacientov (obrázok 2) budú mať pozitívnu erektilnú odpoveď v prvom 20 min užívania lieku, hoci niektorí pacienti bude vyžadovať dlhšie (obrázok 3) .16 Účinnosť apo SL sa zlepšuje s opakovaným podávaním; preto sú na dosiahnutie pohlavného styku potrebné aspoň štyri dávky. Po štyroch pokusoch sa dá očakávať silná odpoveď s dvojnásobným zvýšením percenta erekcií dostatočne silných na pohlavný styk v porovnaní s placebom, pričom aspoň 70% pacientov odpovedá (obrázok 4).
zhrnutie
Centrálna disinhibícia hrá kľúčovú úlohu pri indukcii erekcie. Existuje množstvo centrálnych štruktúr, ktoré sú zapojené z vyšších kortikálnych centier do hypotalamických jadier, najmä PVN. Stimulácia receptorov podobných D2 v PVN má proerekčný účinok. Práve táto stimulácia prostredníctvom agonistu D2 apo SL vedie k jeho klinickej účinnosti u mužov s ED.
Klinická účinnosť apo SL bola jasne demonštrovaná počas dvojito zaslepených skrížených klinických skúšaní u mužov 5000 s rôznymi stupňami ED od miernych až ťažkých. Tieto štúdie preukázali dvojnásobné zvýšenie percenta erekcií dostatočne silných na pohlavný styk v porovnaní s placebom a že apo SL je obzvlášť účinný u mužov s miernou až stredne ťažkou ED. Rýchly nástup účinku apo SL, ktorý sa vyskytuje v rámci 20 min u väčšiny pacientov, môže pomôcť mužom s ED zlepšiť spontánnosť v ich sexuálnych vzťahoch. Účinnosť apo SL sa zvyšuje s postupným dávkovaním u pacientov, ktorí pokračujú v liečbe nad štyri dávky. Tento liečebný režim ponúka pacientom možnosť dosiahnuť uspokojivý sexuálny výkon.
Referencie
1. McKenna KE. Centrálna kontrola erekcie penisu. Int J Impot Res 1998; 10 (Suppl. 1): S25 – S34. | Článok PubMed |
2. Numan M. Neurálny základ materského správania u potkana. Psychoneuroendocrinology 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Hypotalamická sieť na termoregulačné trasenie. Am J Physiol 1994; 267: R275-R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptory, osmorecepcia a osmoregulácia. Front Neuroendocrinol 1994; 15: 231 - 274. | Článok PubMed | ISI | ChemPort
5. Eaton RC a kol. Receptory D2 v paraventrikulárnom jadre regulujú genitálne odpovede a kopulácie u samcov potkanov. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177 - 181. | Článok PubMed | ISI | ChemPort
6. Chen KK, Chan SH, Chang LS, Chan JY. Účasť paraventrikulárneho jadra hypotalamu na centrálnej regulácii erekcie penisu u potkanov. J Urol 1997; 158: 238 - 244. | Článok PubMed | ISI | ChemPort
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. Dopaminergná inervácia supraoptického a paraventrikulárneho jadra. Svetelná a elektrónová mikroskopická štúdia. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marson L, McKenna KE. Identifikácia miesta mozgového kmeňa, ktorý riadi pohlavné reflexy miechy u samcov potkanov. Brain Res 1990; 515: 303 - 308. | Článok PubMed | ISI | ChemPort
9. Marson L, McKenna KE. Úloha 5-hydroxytryptamínu pri zostupnej inhibícii sexuálnych reflexov chrbtice. Exp Brain Res 1992; 88: 313 - 320. | Článok PubMed | ISI | ChemPort
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neurálna kontrola erekcie penisu. Urol Clin North Am 1995; 22: 747 - 766. | PubMed | ISI | ChemPort
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Sympatické cesty a adrenergická inervácia penisu. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Článok PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Patofyziológia a diagnostika erektilnej dysfunkcie u mužov. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 3-10. | Článok PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Farmakológia a klinická farmakokinetika apomorfínu SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 18–21. | Článok PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminergná neurotransmisia v paraventrikulárnom jadre hypotalamu v centrálnej regulácii erekcie penisu u potkanov. J Urol 1999; 162: 237 - 242. | Článok PubMed | ChemPort
15. Rampin O. Spôsob účinku novej orálnej liečby erektilnej dysfunkcie: apomorfín SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 22–24. | Článok PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Účinnosť apomorfínovej SL pri erektilnej dysfunkcii. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3); 25-29. | Článok PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Orálna liečba erektilnej dysfunkcie pomocou apomorfínu SL. Urol Int 2001; 67: 257 - 263. | Článok PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Sleep DJ. Postupné podávanie zvyšuje účinok apomorfínu SL u mužov s erektilnou dysfunkciou. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Článok
19. Gerstenberg T, Hedlund H In: Graugaard C, Hertoft P, Møhl B (eds.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997
;
