Mechanizmy budovania penisu a základ pre farmakologické liečenie erektilnej dysfunkcie (2011)

1. Syntázy oxidu dusnatého v penise.

Významná úloha NO pri relaxácii hladkého svalstva CC a vaskulatúry je široko akceptovaná (Andersson a Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki a Burnett, 2006; Musicki a kol., 2009). Zdá sa, že niet pochybností o prítomnosti nNOS v kavernóznych nervoch a ich koncových zakončeniach v rámci CC a vo vetvách nervov dorzálneho penilu a nervových plexusoch v adventícii hlbokých kavernóznych artérií (Andersson, 2001). Zdrojom NO môžu byť ako nervy (nNOS), tak endotel (eNOS) CC. Relatívny príspevok rôznych foriem NOS k erekcii nebol definitívne stanovený.

Variant nNOS (penilný nNOS) bol identifikovaný ako dve odlišné izoformy v penisu potkana a myši, kompletná forma α zostrihu a forma zostrihu p, ktorá nemá N-koncovú postsynaptickú hustotu 95 / disk-veľká / zona okludens domény, dôležité pre interakcie proteín-proteín. Dôkazy nasvedčujú tomu, že variant α zostrihu je aktívny v tvorbe NO v nervových zakončeniach, zatiaľ čo funkčná úloha variantu p in vivo je nejasná a nemusí byť podstatná (Magee a kol., 1996; Gonzalez-Cadavid a kol., 1999, 2000). Zistenia z Hurt a kol. (2006) potvrdili, že alternatívne zostrihané formy nNOS sú hlavnými mediátormi erekcie penisu. Myši, ktorým chýbajú eNOS aj nNOS, majú erekcie, vykazujú normálne párenie a reagujú erekciou na elektrickú stimuláciu kavernóznych nervov. Boli sme prekvapení, keď sme zistili, že izolované telesné tkanivo zo zvierat divokého typu a zvierat, ktoré boli odstránené NOS, vykazovalo podobné reakcie na elektrickú stimuláciu (Burnett a kol., 1996; Hurt a kol., 2006). Funkčné štúdie podporujú výskyt a význam eNOS v ľudskom kavernóznom tkanive (Andersson a Wagner, 1995; Musicki a Burnett, 2006), a zdá sa, že tomu tak je aj u potkanov (Cartledge a kol., 2000b) a myši (Mizusawa a kol., 2001) CC.

Hoci interakcia medzi izoenzýmami NOS je aj naďalej predmetom štúdie, existujúce dôkazy smerujú k modelu (Obr. 4), v ktorom nNOS iniciuje erektilnú odpoveď, ktorá je potom udržiavaná a zvyšovaná aktivitou eNOS (táto je aktivovaná šmykovým napätím) (Hurt a kol., 2002, 2006; Musicki a Burnett, 2006; Bivalacqua a kol., 2007b; Musicki a kol., 2009). eNOS má nenahraditeľnú úlohu pri erektilnej odpovedi a jeho aktivita a biologická dostupnosť endoteliálneho NO sú regulované viacerými post-translačnými molekulárnymi mechanizmami, ako je fosforylácia eNOS, interakcia eNOS s regulačnými proteínmi a kontraktilnými dráhami a pôsobenie reaktívnych foriem kyslíka (ROS) , Tieto mechanizmy regulujú odozvy sprostredkované eNOS za fyziologických okolností a poskytujú rôzne mechanizmy, pomocou ktorých môže byť zmenená dostupnosť endotelových NO v stavoch vaskulogénnej erektilnej dysfunkcie (ED).

   

Zobraziť väčšiu verziu:   

• Na tejto stránke
• V novom okne

Obr. 4.   

Spolupráca medzi nNOS a eNOS. Existujúce dôkazy poukazujú na model, v ktorom nNOS iniciuje erektilnú odpoveď, ktorá sa potom udržiava a zvyšuje aktivitou eNOS (táto sa aktivuje šmykovým napätím). [Modifikované z Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Morial JL, Snyder SH a Burnett AL (2002) Akt-dependentná fosforylácia endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého sprostredkováva erekciu penisu. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061-4066. Copyright © 2002 Národná akadémia vied, USA. Používa sa so súhlasom.].

Vplyv androgénov na erektilnú funkciu môže byť v značnej miere sprostredkovaný cestou NO / cGMP (Andersson, 2001), aj keď boli preukázané cesty, ktoré nie sú závislé od NO (\ tReilly a kol., 1997; Mills a Lewis, 1999; Mills a kol., 1999). Kastrácia potkanov a liečba antiandrogén flutamidom znížili konštitutívnu aktivitu penisu NOS (Chamness a kol., 1995; Lugg a kol., 1996; Penson a kol., 1996).

V porovnaní s mladými potkanmi sa u starých zvierat znížili nervy obsahujúce NOS, expresia NOS mRNA a aktivita NOS (Garban a kol., 1995; Carrier a kol., 1997; Dahiya a kol., 1997). Zistilo sa, že ED súvisiaci napríklad s diabetom súvisí so zníženým obsahom a aktivitou nNOS v potkaních CC (potkan).Vernet a kol., 1995; Autieri a kol., 1996; Rehman a kol., 1997). U ľudí sa predpokladá, že diabetická ED súvisí s účinkami pokročilých glykačných koncových produktov na tvorbu NO (Seftel a kol., 1997). Cartledge a kol. (2000) zistené u potkanov, že glykozylovaný ľudský hemoglobín zhoršil relaxáciu hladkého svalstva CC tvorbou superoxidových aniónov a extracelulárnou aktiváciou NO.

Angulo a kol. (2006)Po vyhodnotení vplyvu aktivity PKC na penis hladkého svalstva penisu v tkanivách od diabetických a nediabetických mužov s ED sa zistilo, že nadmerná aktivita PKC pri diabete je zodpovedná za zosilnenú kontrakciu a zníženú relaxáciu ľudského CC hladkého svalu závislú od eNOS.

2. Guanylyl Cyclases.

GC, ktoré obsahujú membránovo viazané (častice, pGC) aj rozpustné izoformy (sGC), sú exprimované takmer vo všetkých bunkových typoch (Lucas a kol., 2000). GC sú stimulované NO, natriuretickými peptidmi a inými endogénnymi ligandami (napr. CO). CO, generované prostredníctvom degradácie bunkového hému sprostredkovanej kyslíkovou hemázou, tiež stimuluje sGC, aj keď v menšej miere ako NO (Friebe a kol., 1996).

Kim a kol. (1998) demonštrovali produkciu cGMP pomocou pGC v CC membránach králikov a potkanov stimulovaných natriuretickým peptidom typu 1-22 (CNP), atriálnym natriuretickým peptidom 1-28 (ANP) a mozgovým natriuretickým peptidom 1-26 (BNP). Okrem toho CNP, ale nie ANP, uvoľnili vopred izolované izolované prípravky králika CC. Aizawa a kol. (2008) skúmali účinky ANP, BNP a CNP na intrakavernózny tlak a systémový krvný tlak u voľne sa pohybujúcich potkanov pri vedomí. Zistili, že erektilné reakcie by mohla iniciovať ANP, BNP a menej efektívne CNP. ANP a BNP majú vysokú afinitu k GC-A, čo naznačuje, že tento receptor je zapojený do odpovedí.

Küthe a kol. (2003) študoval expresiu GC-B, receptora CNP v ľudskom CC. mRNA transkripty boli detekované kódujúce GC-B a expresia bola overená na proteínovej úrovni pomocou imunohistochémie, ktorá preukázala GC-B v bunkách hladkého svalstva CC a helikálnej artérie. CNP zvyšuje intracelulárny cGMP. V štúdiách s orgánovými kúpeľmi s pruhmi svalov CC spôsobil CNP relaxáciu hladkého svalstva. Dospelo sa k záveru, že CNP a jeho receptor môžu zohrávať úlohu pri indukcii erekcie penisu. Relaxačný účinok ANP a uroguanylínu bol demonštrovaný na prúžkoch ľudského CC pomocou Sousa a kol. (2010), Zistili, že uroguanylín uvoľnil prúžky pomocou GC a K_Ca- mechanizmus závislý od kanálov a navrhol, že natriuretické peptidové receptory sú potenciálnymi cieľmi pre vývoj nových liekov na liečenie ED. Avšak v penise je sGC pravdepodobne najdôležitejším receptorom pre NO ako signálnu molekulu. Enzým, ktorý katalyzuje premenu GTP na cGMP, pozostáva z dvoch rôznych podjednotiek a obsahuje skupinu protetických hémov, ktorá sprostredkuje až 400-násobnú aktiváciu NO. Nimmegeers a kol. (2008) hodnotil funkčný význam sGCα₁β₁ izoforma v CC z mužského sGCa₁(- / -) a myši divého typu. Relaxácia na endogénny NO (z acetylcholínu, bradykinínu a stimulácie elektrickým poľom) sa v sGCα takmer zrušila.₁(- / -) CC. V sGCα₁(- / -) myši, relaxačný vplyv exogénneho NO (z nitroprusidu sodného a NO plynu), 3- (4-amino-5-cyklopropylpyrimidín-2-yl) -1- (2-fluórbenzyl) -1Hpyrazol [3,4-b] pyridín (BAY 41-2272; NO-nezávislý sGC stimulátor) a metyl- (2- (4-aminofenyl) -1,2-dihydro-1-oxo-7- (2-pyridinylmetoxy) -4- (3,4,5-trimetoxyfenyl) ) Sulfátová soľ kyseliny -3-izochinolínkarboxylovej (T-1032; inhibítor fosfodiesterázy typu 5) sa tiež významne znížila. Dospelo sa k záveru, že sGCα₁β₁ Izoforma sa podieľa na relaxácii hladkého svalstva CC v reakcii na NO a NO-nezávislé stimulanty sGC.

Ukázalo sa, že 3- (5'-hydroxymetyl-2'-furyl) -1-benzylindazol (YC-1) vyvoláva priamu aktiváciu sGC (Obr. 5) alosterickým zvýšením afinity k GTP a zvýšením maximálnej enzýmovej aktivity, čo vedie k zvýšeniu hladín cGMP v bunkách hladkého svalstva (Mülsch a kol., 1997; Friebe a Koesling, 1998). Okrem toho YC-1 spôsobil veľkú aktiváciu v prítomnosti NO donora nitroprusidu sodného, ​​čo viedlo k pozoruhodnej 2200-násobnej stimulácii ľudského rekombinantného sGC (Lee et al., 2000). YC-1 spôsobil relaxačnú reakciu závislú od koncentrácie v prípravkoch CC potkana na kontrakciu NA a zosilnil reakcie na stimuláciu elektrického poľa. YC-1 tiež zlepšil relaxačnú reakciu indukovanú karbacholom. In vivo YC-1 nielen vyvolával erektilné reakcie závislé od dávky pri intrakavernóznom podaní, ale tiež zvýšil účinky na intrakavernózny tlak vyvolaný stimuláciou kavernózneho nervu (Mizusawa a kol., 2002a). YC-1 bol schopný významne zvýšiť proerektilné účinky suboptimálnej dávky apomorfínu (Hsieh a kol., 2003).

   

Zobraziť väčšiu verziu:   

• Na tejto stránke
• V novom okne

Obr. 5.   

Rozpustná guanylylcykláza existuje ako heterodimér a (82 kDa) a p (70 kDa) podjednotiek a má katalytické miesto a dve alosterické miesta. Jedno alosterické miesto je definované väzbovým miestom NO (heme; Fe) a druhé je predstavované väzbou YC-1. Činidlá, ako je YC-1, môžu aktivovať sGC po väzbe na alosterické miesto v enzýme, čo vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie cGMP, relaxácii kavernózneho tkaniva a uľahčeniu erekcie penisu in vivo.

Zistilo sa tiež, že derivát pyrazolopyridínu BAY41-2272 stimuluje sGC spôsobom nezávislým od NO a spôsobuje relaxáciu ľudského a králičieho cavernosum závislú od koncentrácie (Kalsi a kol., 2003), ale indukovali iba slabú erekciu penisu u králikov pri vedomí po intravenóznom a orálnom podaní v neprítomnosti darcu NO. Účinnosť BAY 41-2272 sa však zvýšila súčasným podávaním SNP (Bischoff a kol., 2003). Okrem toho boli študované ďalšie aktivátory GC (Lasker a kol., 2010). Bolo zdôraznené, že účinnosť týchto aktivátorov sGC pre ED nebola stanovená a že na vyhodnotenie ich užitočnosti pri liečbe tohto ochorenia sú potrebné pilotné štúdie. Použitie aktivátorov aj stimulátorov sGC môže byť užitočné v podmienkach zmenenej konformácie hemu, ako aj v podmienkach, v ktorých je narušená syntéza NO (Lasker a kol., 2010).

3. cGMP Signalizácia.

Mechanizmy zapojené do signalizácie cGMP boli nedávno podrobne preskúmané Francis a kol. (2010), Stimulácia GC pomocou NO a natriuretických peptidov a ďalších endogénnych ligandov (napr. CO), vytvára cGMP, ktorý má vplyv na množstvo typov vaskulárnych buniek a reguluje vazomotorický tonus, endoteliálnu permeabilitu, rast buniek a diferenciáciu, ako aj doštičky. a interakcie krvných buniek. Existujú dôkazy o recipročnej regulácii dráh NO-cGMP a natriuretického peptidu-cGMP a že jeden systém generujúci cGMP môže kompenzovať dysfunkciu druhého (Kemp-Harper a Schmidt, 2009; Francis a kol., 2010). cGMP signalizuje prostredníctvom troch hlavných receptorov v eukaryotických bunkách: iónové kanály, fosfodiesterázy a proteínkinázy (Lucas a kol., 2000; Kemp-Harper a Schmidt, 2009; Francis a kol., 2010). Molekulárne ciele, ktoré sú aktivované prostredníctvom cGMP a nakoniec spôsobujú relaxáciu penisov hladkého svalstva a erekcie, sú stále známe len čiastočne.

U cicavcov boli identifikované tri rôzne proteínové kinázy závislé od cGMP (cGKIa, cGK1p a cGKII; tiež nazývané PKGIa, PKGIp a PKGII). Inaktivácia cGKI u myší zrušila relaxáciu vaskulárneho a intestinálneho hladkého svalstva závislú od NO / cGMP a inhibíciu agregácie krvných doštičiek, čo spôsobilo hypertenziu, intestinálnu dysmotilitu a abnormálnu hemostázu (Pfeifer a kol., 1998). CGKI-deficientné [cGKI (- / -)] myši vykazujú veľmi nízku schopnosť reprodukcie. V tkanive CC týchto myší sa relaxačná reakcia na neuronálne alebo endoteliálne uvoľnené alebo exogénne podávané NO výrazne znížila (Hedlund a kol., 2000a). Expresia cGKI v penisovom tkanive z cGKI (+ / +) myší, ako bolo odhalené imunohistochémiou, bola obmedzená na hladký sval stien centrálnych a helikínových tepien a na hladký sval trabekulárnej septy obklopujúcej kavernózne priestory. To je v súlade s jeho predpokladanou úlohou pri erektilných udalostiach. Celková inervácia (imunoreaktivita proteínového génového produktu 9.5) a distribúcia nervových populácií obsahujúcich vysielače alebo enzýmy tvoriace vysielač sa považuje za dôležitú pri regulácii tonusu v tkanive CC (Andersson a Wagner, 1995) boli podobné u normálnych myší a myší bez nuly cGKI (Hedlund a kol., 2000).

Analýza relaxácie indukovanej NO / cGMP jasne ukázala, že cGKI je hlavným mediátorom signálnej kaskády cGMP v tkanive CC. Jeho neprítomnosť nemôže byť kompenzovaná signalizačnou kaskádou cAMP, ktorá v podobnom rozsahu uvoľňuje normálne a erektilné tkanivo penisu s nulovou veľkosťou penisu cGKI. Celkovo tieto zistenia naznačujú, že aktivácia cGKI je kľúčovým krokom v signálnej kaskáde, ktorá vedie k erekcii penisu.

Expresia cGKI sa skúmala vo vzorkách CC od pacientov s ED a bez ED (Klotz a kol., 2000). Vo všetkých vzorkách kavernózneho tkaniva bola pozorovaná zreteľná imunoreaktivita v rôznych častiach a štruktúrach s vysokou expresiou v bunkách hladkého svalstva ciev a vo fibromuskulárnej stróme. V endoteli sa nezistila žiadna jasná imunoreaktivita proti cGKI. Medzi silnými a impotentnými pacientmi nebol výrazný rozdiel v imunoreaktivite a bunkovej distribúcii. To nevylučuje, že dysfunkcia cGKI môže byť príčinou ED u ľudí a že cGKI môže byť zaujímavým cieľom farmakologického zásahu.

Bivalacqua a kol. (2007) skúmali expresiu cGKIα (PKGIα) a cGKIβ (PKGIβ) v CC a hodnotili účinok adenovírusového génového prenosu cGKIα do erektilnej komory na EF u potkanieho modelu diabetu. Zistili, že aktivity cGKIα a cGKIp boli znížené v erektilnom tkanive diabetického potkana. Podporovaním úlohy cGK v erektilnom procese génový prenos cGKIα do penisu obnovil aktivitu cGK a erektilnú funkciu in vivo.

4. Fosfodiesterázy.

PDE katalyzujú hydrolýzu druhého mediátora cAMP a cGMP, ktoré sú zapojené do signálnych dráh najdôležitejších pre relaxáciu hladkého svalstva CC. Proteínová superrodina cyklických nukleotidových PDE sa môže rozdeliť na najmenej 11 rodiny štruktúrne a funkčne príbuzných enzýmov. Doteraz bolo charakterizovaných viac ako 50 izoforiem, pričom všetky sa líšili v ich primárnych štruktúrach, špecifickosti pre cAMP a cGMP, požiadavkách kofaktorov, kinetických vlastnostiach, mechanizmoch regulácie a distribúcii tkanív (Francis a kol., 2010). Kvôli svojej ústrednej úlohe pri regulácii tonusu hladkého svalstva a značnej variabilite izoenzýmov PDE s ohľadom na druh a tkanivo sa PDE stali atraktívnym cieľom pre vývoj liečiv. V ľudskom kavernóznom tkanive boli identifikované najmenej 13 izoenzýmy, vrátane PDE3 (cGMP-inhibovaná cAMP PDE), PDE4 (cAMP-špecifická PDE) a PDE5 (cGMP-špecifická PDE) (Küthe a kol., 1999, 2000, 2001). Funkčne sa zdá, že najdôležitejšie sú PDE 3A a 5A (Küthe a kol., 1999, 2000, 2001; Francis a kol., 2010). Tri z PDE rodín (PDE 5, 6, 9) majú> 100-násobnú preferenciu substrátu pre cGMP pred cAMP ako substrátom, a preto sa považujú za „cGMP-špecifické PDE“. PDE5 a PDE9 sú jediné „cGMP-špecifické PDE“, ktoré sú exprimované v periférnych tkanivách; PDE6 je vyjadrený v sietnici (Francis a kol., 2010).

PDE5, ktorý je prítomný vo vysokých koncentráciách v hladkom svalstve CC, je terapeuticky najdôležitejší, pretože je cieľom v súčasnosti najbežnejšie používaných ED liekov, inhibítorov PDE5. PDE5 je homodimér obsahujúci dve identické podjednotky s molekulovou hmotnosťou približne 100,000 Da na podjednotku. Každá z týchto dvoch podjednotiek má katalytickú doménu a regulačnú doménu. Katalytická doména, ktorá je cieľom inhibítorov PDE5, obsahuje jediné väzobné miesto pre cGMP (Francis a kol., 2010). Pretože majú štruktúry podobné štruktúre cGMP, sildenafil alebo iné inhibítory PDE5 môžu tiež obsadzovať katalytické miesto, čím konkurenčne blokujú prístup k cGMP. Avšak sildenafil zaberá miesto približne 1000-krát nadšene ako cGMP, čo vedie k tomu, že sa cGMP nemôže viazať, aby získal prístup k katalytickému stroju a akumuluje sa v bunkách hladkého svalstva CC. To vedie k uvoľneniu CC a erekcii penisu (Francis a kol., 2010). Je pozoruhodné, že sa zdá, že PDE5 reguluje cGMP odvodené od sGC, ale nie od pGC, pretože vazodilatácia sprostredkovaná ANP nie je zosilnená in vitro alebo in vivo inhibítorom PDE5 sildenafil (Kemp-Harper a Schmidt, 2009).

Lin a kol. (2000, 2002, 2005) uvádza klonovanie troch izoforiem PDE5 z tkanív ľudského penisu. Dve z izoforiem boli identické s PDE5A1, respektíve PDE5A2, ktoré boli predtým izolované z nepeniválnych tkanív. Tretia izoforma bola nová a nazýva sa PDE5A3; táto izoforma bola obmedzená na tkanivá s komponentmi hladkého svalstva alebo srdcového svalu.

Identifikácia rôznych rodín PDE bola paralelná so syntézou selektívnych alebo čiastočne selektívnych inhibítorov. Sildenafil, vardenafil a tadalafil sú vysoko selektívne inhibítory PDE typu 5, ale vyvinulo sa niekoľko nových zlúčenín, z ktorých niektoré majú výrazne odlišné štruktúry (Boolell a kol., 1996a,b; Francis a Corbin, 2005; Francis a kol., 2010). Všetky zvyšujú NO sprostredkovanú relaxáciu CC z rôznych druhov in vitro a in vivo zvyšovaním intracelulárnych koncentrácií cGMP amplifikáciou endogénnej dráhy NO-cGMP (Kouvelas a kol., 2009; Francis a kol., 2010). Príslušné molekulárne mechanizmy boli podrobne preskúmané inde (Francis a kol., 2010). Inhibítory PDE5 sú v súčasnosti prvolíniovou liečbou ED (pozri časť VIII.C) a niekoľko nových selektívnych inhibítorov PDE5 je v rôznych štádiách vývoja alebo už bolo zavedených klinicky (Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008; Dorsey a kol., 2010; Eardley a kol., 2010).

Androgénne vplyvy môžu ovplyvniť funkciu PDE5 v penise (Morelli a kol., 2004; Traish a Kim, 2005; Zhang a kol., 2005), ale účinok môže byť nepriamo sprostredkovaný vplyvom androgénov na funkciu NOS. Tieto poznatky naznačujú, že regulačné faktory expresie a aktivity PDE5 v penise kriticky určujú biologickú úlohu enzýmu.

5. Iné plynné mediátory.

Oxid uhoľnatý (CO) a sírovodík (H₂S) sú spolu s NO považované za hlavné periférne proerektilné plynné vysielače, ktoré môžu uvoľňovať hlavne cholinergné nervy a sínusový endotel, aby uvoľnili hladký sval CC cez cestu cGMP. Ako bolo uvedené, CO sa generuje prostredníctvom HO sprostredkovanej degradácie bunkového hemu a je schopný stimulovať sGC, ale v menšej miere ako NO (Friebe a kol., 1996).

Významný pozitívny účinok systému HO / CO na erekciu penisu bol hlásený v niekoľkých štúdiách a jeho potenciálna úloha ako molekulárneho cieľa pri liečbe ED bola preskúmaná Šamloul (2009), Žiadna zo štúdií neskúmala úlohu systému HO / CO pri starnutí zvierat, pričom starnutie sa považuje za najdôležitejší rizikový faktor ED. Dospelo sa k záveru, že pri erekcii penisu môže hrať úlohu systém HO / CO. Sú však potrebné ďalšie štúdie na presné vymedzenie dôležitosti systému HO / CO vo fyziológii a patofyziológii mužských funkcií a sexuálnej dysfunkcie.

l- Cysteín pôsobí ako prírodný substrát pre syntézu H₂S. Exogénny H₂S [podávaný ako sírovodík sodný (NaHS)] alebo l-Cys spôsobil relaxáciu prúžkov ľudského CC v závislosti od koncentrácie. U potkanov sa intrakavernózne podávanie buď NaHS alebo l- Vyvolaná erekcia penisu (d'Emmanuele di Villa Bianca a kol., 2010). Tieto pozorovania naznačujú, že funkčné lCys / H₂Dráha S môže byť zapojená do sprostredkovania erekcie penisu u ľudí a iných cicavcov.

1. Adrenomedullín, peptid súvisiaci s kalcitonínovým génom, nociceptín.

Adrenomedullin, peptid patriaci do rodiny CGRP, bol prvýkrát izolovaný z ľudského feochromocytómu a bolo navrhnuté, aby slúžil ako systémový arteriálny tlak regulujúci cirkulujúci hormón (CGRP; Kitamura a kol., 1993). Peptid sa preukázal v endoteliálnych bunkách ľudského kavernózneho tkaniva (Marinoni a kol., 2005). Adrenomedullin inhibuje kontrakciu niekoľkých typov buniek hladkého svalstva nielen zvýšením produkcie cAMP, ale tiež stimuluje uvoľňovanie NO (Miura a kol., 1995). Injekčne podaný intrakavernózne do mačiek adrenomedullín spôsobil zvýšenie intrakavernózneho tlaku a dĺžky penisu, čo je účinok zistený aj pri CGRP (Champion a kol., 1997a,b,c). Pretože erektilné odpovede na adrenomedullín alebo CGRP neboli ovplyvnené NOS inhibíciou s l-NAME alebo K_ATP glibenklamidom, navrhlo sa, aby NO alebo K_ATP kanály sa do odpovedí nezapojili. Antagonista CGRP CGRP (8-37) v dávkach, ktoré nemajú žiadny vplyv na adrenomedullínovú reakciu, znížil reakcie na CGRP, čo naznačuje, že peptidy pôsobili na rôzne receptory. V najvyšších použitých dávkach adrenomedullín aj CGRP znížili krvný tlak (Champion a kol., 1997a,b,c). Podobné účinky sa zistili, keď sa adrenomedullín injikoval intrakavernózne do potkanov (Nishimatsu a kol., 2001). V izolovaných vopred uzavretých králičích CC prúžkoch adrenomedullín spôsobil relaxačný účinok súvisiaci s koncentráciou (Gokce a kol., 2004).

Bivalacqua a kol. (2001) použil adenovírusový génový prenos prepro-CGRP na obnovenie erektilnej funkcie u starých potkanov a zistil zlepšenie erektilnej funkcie. CGRP bolo predtým navrhnuté, že má potenciál na liečbu ED (Stief a kol., 1990, 1991; Truss a kol., 1994), ale nezdá sa pravdepodobné, že adrenomedullín alebo CGRP budú klinicky užitočné pri liečbe ED.

Nociceptín je peptid 17-aminokyseliny, ktorý zdieľa štruktúrnu homológiu s dynorfínovou rodinou peptidov. Od ostatných opioidných peptidov sa líši tým, že nemá NH₂- koncový zvyšok, ktorý je nevyhnutný pre aktivitu na opioidných receptoroch μ, ô a K (Henderson a McKnight, 1997; Calo 'a kol., 2000). Peptid je endogénny ligand pre opiátový receptor pre ojedinelé ochorenia, ktorý bol identifikovaný u niekoľkých druhov: ľudský klon sa nazýva ORL1. Zdá sa, že je zapojený do rôznych funkcií (Chiou a kol., 2007) a preukázalo sa, že interferuje s (inhibuje) uvoľňovanie dopamínu v mozgu (Olianas a kol., 2008). Nie je známe, či má posledne uvedený účinok účinky na erektilné mechanizmy alebo sexuálne správanie.

Champion a kol. (1997) porovnávali erektilné reakcie na intrakavernózne podávanie nociceptínu s reakciami trojitej kombinácie liekov, VIP, adrenomedulínu a donora NO u mačiek. Nociceptín v dávkach 0.3 až 3 nM vyvolal zvýšenie intrakavernózneho tlaku a dĺžky penisu v závislosti od dávky porovnateľné s tým, ktoré sa použilo pri kombinácii trojitých liekov, ale trvanie reakcie bolo kratšie. Nezdá sa pravdepodobné, že nociceptín má dôležitú úlohu v erektilných mechanizmoch alebo že ORL1 receptor je primeraným cieľom pre lieky zlepšujúce erektilnú funkciu.

2. Endokanabinoidy.

O periférnom účinku kanabinoidov na CC tkanivo je málo informácií. Ghasemi a kol. (2006) skúmali účinok endogénneho kanabinoidanandamidu na relaxačné reakcie NANC na stimuláciu elektrického poľa v izolovanom CC potkana. Ukázali, že anandamid má potencionálny účinok na relaxáciu sprostredkovanú NANC prostredníctvom receptorov CB1 aj vanilloidov. Ďalej preukázali, že NO-sprostredkovaná zložka relaxačných reakcií NANC na elektrickú stimuláciu je zapojená do tohto vylepšenia. Rovnaká skupina študovala vplyv biliárnej cirhózy na NANC-sprostredkovanú relaxáciu CC potkana a možné úlohy endokanabinoidných a NO systémov v tomto modeli (Ghasemi a kol., 2007). Relaxácia sprostredkovaná NANC sa zvýšila na CC prúžkoch cirhóznych zvierat. Anandamid zosilnil relaxácie v oboch skupinách. Buď 1- (2,4-dichlórfenyl) -5- (4-jódfenyl) -4-metyl-N- (1-piperidyl) pyrazol-3-karboxamid (AM251; antagonista CB1 receptora) alebo kapsazepín (prechodný receptorový potenciálny antagonista receptora vanilloidu 1), ale nie 6-jód-2-metyl-1- [2- (4- (1-) etyl] -XNUMXH-indol-3-yl- (4-metoxyfenyl) metanón (AM630; antagonista receptora CB2) zabránil zvýšeným relaxáciám cirhotických prúžkov. Oba neselektívne inhibítory NOS l-NAME a selektívny neuronálny NOS inhibítor N^ωpropyll-arginín inhiboval relaxácie v oboch skupinách, ale cirhotické skupiny boli odolnejšie voči inhibičným účinkom týchto látok. Relaxácie v reakcii na nitroprusid sodný (donor NO) boli podobné v tkanivách z týchto dvoch skupín. Autori dospeli k záveru, že cirhóza potencuje neurogénnu relaxáciu potkanieho CC, pravdepodobne cestou NO a zahŕňa kanabinoidné CB1 a prechodné receptorové potenciálne vanilloidné 1 receptory.

Western blotting CC tkanív preukázal existenciu CB1 receptorov v CC prúžkoch potkanov a makakov rhesus (Gratzke a kol., 2010b). Na rozdiel od telesného tkaniva potkanov sa relaxačné reakcie na elektrickú stimuláciu nezmenili v prítomnosti anandamidu pri 10 nM až 30 μM v prúžkoch CC opíc. Na objasnenie úlohy endokanabinoidného systému v erektilnom tkanive sú potrebné ďalšie štúdie.

3. Nekrózny faktor nádoru-α.

Reaktívne druhy kyslíka sú dôležitými mediátormi poškodenia a dysfunkcie endoteliálnych buniek, ktoré sú hlavnými spúšťačmi patofyziologických procesov vedúcich k ochoreniu CV. Kandidátskym faktorom spôsobujúcim produkciu ROS v endoteliálnych bunkách je faktor nekrózy nádorov a (TNF-a). Ukázalo sa, že TNF-a hrá dôležitú úlohu pri ochorení CV, hlavne kvôli jeho priamym účinkom na vaskulatúru (Chen a kol., 2008; Zhang a kol., 2009a) a môže sa tiež podieľať na ED, pretože u pacientov s ED sa preukázali vysoké hladiny TNF-a (Carneiro a kol., 2010). Zistilo sa, že TNF-a KO myši vykazujú zmeny v kavernóznej reaktivite, ktoré by uľahčili erektilné reakcie. Zvieratá teda vykazovali zníženú odozvu na stimuláciu adrenergných nervov a zvýšenú relaxáciu závislú od NANC a endotelu, ktoré boli spojené so zvýšenou hladinou proteínov eNOS a nNOS v tele (Carneiro a kol., 2009). TNF-a zhoršila vazodilatáciu endotelu závislú od endotelu a NO v rôznych vaskulárnych lôžkach (Chen a kol., 2008; Zhang a kol., 2009a) a bola navrhnutá kľúčová úloha TNF-a pri sprostredkovaní endoteliálnej dysfunkcie pri ED (Carneiro a kol., 2009). Blokáda účinkov TNF-a (ktorá je klinicky možná) môže teoreticky predstavovať alternatívny terapeutický prístup k erektilnej dysfunkcii, najmä v patologických stavoch spojených so zvýšenými hladinami tohto cytokínu. Zostáva ešte zistiť, či TNF-a môže byť v takýchto prípadoch ED alternatívou liečby.

Liečba antagonistami TNF-a však nemusí byť bez problémov. Skúsenosti z liečby iných ochorení ako ED ukázali, že tretina pacientov nereaguje na liečbu z rôznych dôvodov (Desroches a kol., 2010).

In vivo.

CC tkanivo vyvoláva elektrické vlny, ktoré sa javia ako diagnostické pri hodnotení ED. U pacientov však bolo ťažké diagnostikovať poškodenie kavernózneho nervu. Elektrokornosografia má potenciál fungovať ako vyšetrovací nástroj pri diagnostike rôznych typov ED (Wagner a kol., 1989; Sasso a kol., 1996; Shafik a kol., 2004a,b). Pokroky v klinickej elektrofyziológii teraz umožňujú dôsledné zaznamenávanie intrapenilnej elektrickej aktivity. Jednou sľubnou metódou je vyvolaná kavernózna aktivita, ktorá sa môže zaznamenať po krátkom, prekvapujúcom podnete (Yang a kol., 2008; Yilmaz a kol., 2009).

In vitro.

V bunkách hladkého svalstva CC bolo identifikovaných množstvo iónových kanálov, ale iba málo elektrofyziologických výskumov prípravkov hladkého svalstva celého tela (Andersson, 2001). V proximálnej časti korpusového spongiosum potkana (žiarovka penisu), Hashitani (2000) preukázali spontánne akčné potenciály vo vnútornej svalovej vrstve. Na druhej strane nebolo možné pomocou elektrofyziologického vyšetrenia kultivovaných ľudských buniek hladkého svalstva CC zistiť žiadny akčný potenciál (Christ a kol., 1993). Ak to platí aj pre bunky in vivo, vyžaduje sa alternatívny mechanizmus na šírenie impulzov. Takéto mechanizmy môžu poskytovať medzery.

Ako zdôraznil Kristus (2000), transdukcia signálu v telesnom hladkom svalstve je skôr udalosťou v sieti ako jednoduchá aktivácia fyziologickej kaskády alebo dráhy v jednotlivých myocytoch. Spoje medzier môžu prispievať k modulácii tonusu hladkého svalstva tela, a tak erektilná kapacita a medzibunková komunikácia prostredníctvom medzerových spojov môže poskytnúť teliesam významný „bezpečnostný faktor“ alebo kapacitu plasticity / adaptability erektilných reakcií.

Koordinácia aktivity medzi bunkami hladkého svalstva tela je dôležitým predpokladom normálnej erektilnej funkcie. Autonómny nervový systém hrá v tomto procese dôležitú úlohu tým, že penisu dodáva heterogénny nervový vstup. Napríklad aktivita rôznych častí autonómneho nervového systému sa dramaticky líši počas erekcie, detescencie a ochablosti (Becker a kol., 2000). Úloha autonómneho nervového systému pri normálnej funkcii penisu musí byť koordinovaná; rýchlosť vypaľovania autonómneho nervového systému, excitabilita myocytov, procesy prenosu signálu a rozsah komunikácie medzi bunkami medzi bunkami hladkého svalstva tela musia byť starostlivo integrované, aby sa zabezpečila normálna erektilná funkcia.

1. BK_Ca Channel.

BK_Ca kanálik bol dobre charakterizovaný v ľudskom aj potkanovom telesnom hladkom svalstve (Wang a kol., 2000; Archer, 2002). BK_Ca Kanály sú tvorené dvoma podjednotkami: a-podjednotka tvoriaca póry a modulačná transmembránová p-podjednotka. BK_Ca mRNA a proteín boli detegované v čerstvo izolovaných ľudských telesných tkanivách a kultivovaných telesných bunkách hladkého svalstva (Christ a kol., 1999). V súlade s takýmito pozorovaniami sú jednokanálová vodivosť (≈180 pS), vonkajšie prúdy celých buniek a citlivosť K na napätie a vápnik_Ca kanál sú pozoruhodne podobné pri porovnaní údajov zhromaždených technikami záplaty svoriek o čerstvo izolovaných telesných hladkých svaloch telesných hladkých svalov v porovnaní s podobnými experimentmi na krátkodobých explantovaných kultivovaných bunkách hladkých svalov telesnej dutiny (Fan a kol., 1995; Lee a kol., 1999a,b).

BK_Ca Zdá sa, že kanál je dôležitým bodom konvergencie pri modulácii stupňa kontrakcie hladkého svalstva tela. Aktivita tohto kanála sa zvyšuje po bunkovej aktivácii buď cAMP dráhy pomocou 8-bróm-cAMP alebo PGE.₁ (Lee a kol., 1999a) alebo cestu cGMP pomocou 8-bróm-cGMP (Wang a kol., 2000). Zdá sa zrejmé, že dve fyziologicky najvýznamnejšie endogénne dráhy druhého posla pôsobia tak, že modulujú tón hladkého svalstva tela (tj vyvolávajú relaxáciu), aspoň čiastočne, prostredníctvom aktivácie BK._Ca podtyp kanála. Výsledná hyperpolarizácia je zase spojená so zníženým transmembránovým tokom vápnika cez VDCC typu L a nakoniec k relaxácii hladkého svalstva.

Funkčnú úlohu kanálov BK v CC preskúmala spoločnosť Werner a kol. (2005), s použitím knock-out myši bez slo génu (slo(- / -)) zodpovedná za podjednotku pórov BK kanála. Prúžky CCSM z slo(- / -) myši vykazovali štvornásobné zvýšenie fázových kontrakcií v prítomnosti fenylefrínu. Nervovo vyvolané relaxácie vopred uzatvorených prúžkov sa znížili o 50%, obidva v prúžkoch z slo(- / -) myši a blokovaním BK kanálov iberiotoxínom v slo+ / + prúžky. V súlade s výsledkami in vitro vykazoval intrakavernózny tlak in vivo výrazné oscilácie v roku 2006 slo(- / -) myši, ale nie v slo+ / + myši. Ďalej sa zvýšenie intrakavernózneho tlaku na stimuláciu nervov in vivo znížilo o 22% v roku 2006 slo(- / -) myši. Tieto výsledky naznačujú, že kanál BK má dôležitú úlohu pri erektilnej funkcii a strata kanála BK vedie k erektilnej dysfunkcii. Na podporu tohto názoru viedla intrakavernózna injekcia cDNA kódujúca ľudský kanál BK k obráteniu erektilnej dysfunkcie u starých alebo diabetických potkanov a aterosklerotických opíc (Christ a kol., 1998; Christ a kol., 2004, 2009). Tieto štúdie podporujú myšlienku, že zvýšenie BK_Ca- Expresia kanálu môže obnoviť erektilnú funkciu po poklese vyvolanom vekom alebo ochorením. Otvorenie BK_Ca kanály by boli alternatívnym spôsobom obnovenia nedostatočnej erektilnej funkcie (napr. Boy a kol., 2004). Kun a kol. (2009) zistil, že NS11021 (1- (3,5-Bis trifluórmetylfenyl) -3- [4-bróm-2- (1)H-tetrazol-5-yl) -fenyl] -tiomočovina), nový otvárač BK_Ca kanáliky spôsobili relaxáciu intrakavernóznych tepien a CC pásikov predovšetkým otvorením BK_Ca kanály. Účinný bol aj pri uľahčovaní erektilných reakcií u anestetizovaných potkanov. Tieto výsledky naznačujú potenciál pre použitie BK_Ca otvárače pri liečbe ED. Doteraz však neboli publikované žiadne úspešné klinické výsledky.

2. K_ATP Channel.

Western bloty na izolovaných tkanivových prúžkoch a imunocytochémia kultivovaných buniek corporal hladkých svalov s použitím protilátok proti K_ATP kanál, zdokumentovali prítomnosť K_ATP proteínový kanál (Christ a kol., 1999). K_ATP Predpokladá sa, že kanály sú zložené z dvoch proteínov: (1) dovnútra usmerňujúca podjednotka K + kanála (Kir; slúžiaca ako póry kanála) a (2) sulfonylmočovinový receptor (SUR). V ľudskom telesnom hladkom svalstve je K_ATP kanál sa skladajú z heteromultimérov Kir6.1 a Kir6.2 (Insuk a kol., 2003). Pokusy na čerstvo izolovaných telesných bunkách hladkého svalstva dokumentujú prítomnosť dvoch odlišných K-senzitívnych na ATP⁺ v kultivovaných a čerstvo disociovaných bunkách ľudského telesného hladkého svalstva (\ tLee a kol., 1999a). V súlade s pozorovaniami na jednokanálovej úrovni štúdie celulárnych patch clampov zdokumentovali významný nárast gl celek smerom von K, citlivý na glibenklamid.⁺ prúdov v prítomnosti K kanálového modulátora levcromakalim (pozri Lee a kol., 1999a). Tieto údaje, od molekulárnej, cez bunkovú a celkovú hladinu tkaniva, jasne dokumentujú prítomnosť a fyziologickú relevanciu K_ATP kanálový podtyp na moduláciu tónu hladkého svalstva ľudského tela. Niekoľko štúdií dokumentovalo, že modulátory K-kanálov, predpokladané aktivátory K_ATP kanál, vyvolať relaxáciu izolovaného hladkého svalstva telesného tela závislú od koncentrácie (Andersson, 1992, 2001). Aj keď aktivácia K_ATP kanál bol navrhnutý, aby sa zapojil do akcie yohimbínu (Freitas a kol., 2009), fentolamín (Silva a kol., 2005) a testosterónu (Yildiz a kol., 2009) pri kavernóznom tkanive sa nestanovil význam tohto príspevku k celkovým účinkom týchto látok na erektilné mechanizmy.

3. Vápnikové kanály.

Distribúcia Ca²⁺ Ióny cez membránu buniek hladkého svalstva CC zaisťujú otvorenie Ca²⁺ kanály povedú k prítoku Ca²⁺ ióny do bunky hladkého svalstva CC dole po ich elektrochemickom gradiente. Pohyb pozitívneho náboja do bunky hladkého svalstva má opačný účinok ako pohyb K⁺ z bunky, a preto povedie k depolarizácii. Niekoľko štúdií dokumentovalo dôležitosť kontinuálneho transmembránového Ca²⁺ prítok cez napätie typu VVCC typu L k trvalému sťahovaniu ľudského hladkého svalstva CC (Andersson, 2001). Zdá sa, že existuje iba jedna publikovaná správa o vnútornom Ca²⁺ prúdy v hladkom svalstve CC pomocou metód priamej svorky (Noack a Noack, 1997). Väčšina z najpútavejších mechanických údajov týkajúcich sa úlohy Ca²⁺ Kanály v modulácii tónu ľudského hladkého svalstva CC sa vytvorili pomocou digitálnej zobrazovacej mikroskopie kultivovaných buniek hladkého svalstva CC zaťažených Fura-2. Tieto štúdie poskytli silné dôkazy o prítomnosti a fyziologickom význame transmembránového Ca²⁺ tok tokom vápnika závislým od napätia typu L v reakcii na bunkovú aktiváciu, napr. ET-1 (ET_{/ B} podtyp receptora) a fenylefrín (a₁- podtyp adrenergického receptora) (Christ a kol., 1992b; Zhao a Kristus, 1995; Staerman a kol., 1997). Ca-citlivý na nifedipín²⁺ z izolovaných buniek králičieho CC buniek hladkého svalstva boli zaznamenané prúdy (Craven a kol., 2004), čo naznačuje, že jednotlivé bunky môžu byť schopné generovať akčné potenciály otvorením Ca typu L²⁺ kanály.

Skutočnosť, že inhibítory vápnikových kanálov typu L závislých od napätia inhibujú spontánne kontrakcie v izolovaných prúžkoch CC, je v súlade s myšlienkou, že Ca²⁺ prítok touto cestou je dôležitý pre generovanie tónov. Schopnosť človeka, králika a potkana CC vyvinúť fázové kontrakcie a fázovú elektrickú aktivitu (napr. Hashitani a kol., 2005), naznačuje, že intracelulárny Ca²⁺ úrovne sú oscilujúce. Štúdia to potvrdila Sergeant a kol. (2009) v ktorých spontánny Ca²⁺ ukázalo sa, že vlny sa vytvárajú tak v individuálnych bunkách hladkého CC svalu, ako aj v intaktných plátkoch tkaniva CC, kde dochádza k výbuchu Ca²⁺ bolo vidieť, že signály spúšťajú fázové aj tonické zložky kontrakcie. Táto činnosť „kardiostimulátora“ bude pravdepodobne mať prvoradý význam pre normálnu funkciu CC, pretože sa preukázalo, že je spojená s kontrakciou tkaniva a inhibovaná cestou NO / cGMP.

McCloskey a kol. (2009) študovali VDCC v králičích CC myocytoch, ktoré sa enzymaticky dispergovali na záznam svorkového záznamu a konfokálny Ca²⁺ imaging. Zistili, že izolované myocyty vyvinuli robustné VDCC, ktoré sa mohli rozdeliť na dve zložky, jednu Ca typu L²⁺prúd a druhý predpokladaný prúd typu T. Prúd L umožňoval konverziu lokálneho Ca²⁺ udalosti do globálneho Ca²⁺ vlny, zatiaľ čo zdanlivý T-prúd sa zdal hrať v tomto procese malú úlohu. Tieto zistenia potvrdzujú zistenia Zeng a kol. (2005) demonštrujúce, že ľudské CC bunky exprimujú T-typ (a2G) Ca²⁺ kanály, ktoré sú zapojené do údržby [Ca²⁺] homeostáza.

4. Chloridové kanály.

Príspevok chloridových kanálov / prúdov k modulácii tónu hladkého svalstva ľudského tela je menej dobre chápaný ako príspevok ostatných iónových kanálov. Štúdie vápnikom aktivovaného Cl^- (CI_Ca) funkcie v hladkom svalstve CC ukázali, že tieto kanály sa podieľajú tak na udržiavaní spontánneho tonusu, ako aj na kontraktilnej odpovedi na noradrenalín a iné agonisty (Fan a kol., 1999; Karkanis a kol., 2003; Craven a kol., 2004; Williams a Sims., 2007; Chu a Adaikan, 2008; Chung a kol., 2009b). Karkanis a kol. (2003) preukázali excitačný vápnik Cl_Ca v ľudských i potkaních telesných myocytoch. Tento prúd bol aktivovaný agonistom indukovaným Ca²⁺ uvoľňovanie zo skladov a vyskytuje sa tiež ako spontánne prechodné prúdy, ktoré sú zvyčajne spôsobené Ca²⁺ iskry. cl_Ca blokátory kanálov zosilnili a predĺžili vzostup tlaku po stimulácii kavernózneho nervu, čo naznačuje, že Cl^- prúd prispieva k regulácii intrakavernózneho tlaku. Craven a kol. (2004) navrhol, aby Ca²⁺ aktivovaný Cl^- prúdy sú základom detesujúceho tónu v CC a modulácia tohto mechanizmu cestou NO-cGMP je dôležitá počas erekcie penisu. Na podporu týchto pripomienok Williams a Sims (2007) preukázal, že Ca²⁺ iskry v CC vznikajú z Ca²⁺ uvoľňuje sa cez ryanodínové receptory a vedie k Cl_Ca prúd. Vykazovali tiež fyziologickú reguláciu iskrovej frekvencie s depolarizáciou v dôsledku Ca-napätia závislého na napätí²⁺ entry. Tieto výsledky potvrdil Sergeant a kol. a kol. (2009), odhaľujúc, že ​​každý z Ca²⁺ vlny boli spojené so vstupným prúdom typickým pre Ca^{2 + -}aktivovaný Cl^- prúdy vyvíjané týmito bunkami. Vlny záviseli od neporušeného sarkoplazmatického retikula Ca²⁺ skladovať, pretože boli blokované kyselinou cyklopiazónovou a látkami, ktoré interferujú s ryanodínovými receptormi a IP₃- sprostredkovaný Ca²⁺ uvoľnite. Chu a Adajikan (2008) zdôraznil význam Cl^- prúdy ako mechanizmus na udržiavanie CC tónu produkovaného adrenergnými a rôznymi endogénnymi obmedzovačmi v prúžkoch CC králikov. Navrhli, že modulácia Cl^-1 prúd by mohol byť atraktívnym a efektívnym prístupom k regulácii erekcie penisu. U potkanov Chung a kol. (2009b) uskutočnil štúdiu in vivo o funkčnej úlohe chloridových kanálov pri regulácii erektilnej aktivity a dospel k záveru, že chloridové kanály môžu hrať dôležitú úlohu pri regulácii tónu CC.

1. Kontrakcie.

Zvyčajne je kontrakcia hladkého svalstva kontrolovaná pomocou Ca²⁺ a Rho kinázové signálne dráhy (Berridge, 2008). Zmeny v sarkoplazme Ca²⁺ v kontrakčnom stave bunky hladkého svalstva, sa môže vyskytnúť so zmenami alebo bez zmien v membránovom potenciáli (Somlyo a Somlyo, 1994, 2000; Stief a kol., 1997; Berridge, 2008) (Obr. 6). Akčné potenciály alebo dlhotrvajúce zmeny v pokojovej membráne depolarizujú membránový potenciál, čím sa otvárajú napäťovo riadené L-typy Ca²⁺ kanály (Kuriyama a kol., 1998). Tak, Ca²⁺ vstupuje do sarkoplazmy vyvolanej koncentračným gradientom a spúšťa kontrakciu. Membránové kanály iné ako Ca²⁺ kanály môžu tiež indukovať zmeny v membránovom potenciáli. Otvorenie K⁺ kanály môžu produkovať hyperpolarizáciu bunkovej membrány. Táto hyperpolarizácia inaktivuje vápnikové kanály typu L, čo vedie k zníženiu Ca²⁺ influx a následná relaxácia hladkého svalstva.

   

Zobraziť väčšiu verziu:   

• Na tejto stránke
• V novom okne

Obr. 6.   

Aktivačné dráhy hladkého svalstva penisu. Podľa Berridge (2008)napríklad noradrenalín má dve hlavné účinky. Generuje IP₃, ktorý aktivuje cytosolický Ca²⁺ oscilátor. Aktivuje tiež signálnu dráhu Rho / Rho kinázy na zvýšenie Ca²⁺ citlivosť kontraktívneho strojového zariadenia. Okrem toho Ca²⁺ prechodné aktivujú Ca²⁺- citlivé chloridové kanály, ktoré vedú k depolarizácii membrán pri aktivácii napäťovo ovládaných kanálov. Týmto sa zavádza Ca²⁺ modulovať oscilátor a tiež vytvára prúd, ktorý unáša oscilačnú aktivitu susedných buniek, aby zodpovedal za spôsob, akým sa tieto bunky korpusových kavernóz navzájom zmršťujú. A, agonista; R, receptor; PLC, fosfolipáza C; DAG, diacylglycerol; CPI-17, proteín-kinázový C-potencovaný inhibítor myozínfosfatázy; SR, sarkoplazmatické retikulum; CIC, vápnikom vyvolané uvoľňovanie vápnika; RyR, ryanodínový receptor.

Podľa Berridge (2008), rytmické kontrakcie hladkého svalstva CC závisia od endogénneho kardiostimulátora poháňaného cytosolickým Ca²⁺ oscilátor, ktorý je zodpovedný za periodické uvoľňovanie Ca²⁺ zo sarkoplazmatického retikula (intracelulárny kompartment pre Ca²⁺ storage). Periodické pulzy Ca²⁺ často spôsobujú depolarizáciu membrány; toto nie je súčasťou primárneho aktivačného mechanizmu, ale má sekundárnu úlohu na synchronizáciu a amplifikáciu oscilačného mechanizmu. Neurotransmitery a hormóny pôsobia moduláciou frekvencie cytosolického oscilátora.

Hlavnými mechanizmami zapojenými do kontrakcií hladkého svalstva, ktoré nie sú spojené so zmenami membránového potenciálu, sú uvoľňovanie IP₃ a regulácia Ca²⁺ citlivosť. Oba mechanizmy môžu byť dôležité pre aktiváciu hladkého svalstva CC. Pokiaľ ide o fyziologicky dôležitú fosfatidylinozitolovú kaskádu, mnoho agonistov (napr. A₁-AR agonisty, ACh, angiotenzíny, vazopresín) sa viažu na špecifické membránovo viazané receptory, ktoré sú viazané na fosfoinozid-špecifickú fosfolipázu C prostredníctvom proteínov viažucich GTP. Fosfolipáza C potom hydrolyzuje fosfatidylinozitol 4,5-bifosfát na 1,2-diacylglycerol (aktivuje PKC) a IP.₃, Vo vode rozpustná IP₃ sa viaže na svoj špecifický receptor na membráne sarkoplazmatického retikula, čím sa otvára tento Ca²⁺ kanálov. Pretože Ca²⁺koncentrácia v sarkoplazmatickom retikule je približne 1 mM, Ca²⁺ Do sarkoplazmy sa tak dostáva pomocou koncentračného gradientu, čo spôsobuje kontrakciu hladkého svalstva. Toto zvýšenie sarkoplazmatického Ca²⁺ koncentrácia môže aktivovať odlišný Ca²⁺ uvoľňovací kanál sarkoplazmatického retikula (tj kanál ovládaný receptorom ryanodínu), čo vedie k ďalšiemu zvýšeniu Ca²⁺koncentrácia sarkoplazmy (Somlyo a Somlyo, 1994, 2000; Karaki a kol., 1997).

Rovnako ako v priečne pruhovanom svalstve, aj množstvo intracelulárneho voľného Ca²⁺ je kľúčom k regulácii tonusu hladkého svalstva. V pokojovom stave je hladina Ca bez sarkoplazmy²⁺ predstavuje približne ≈100 nM, zatiaľ čo v extracelulárnej tekutine je hladina Ca²⁺ je v rozmedzí 1.5 až 2 mM. Bunková membrána Ca²⁺ a Na⁺/ Ca²⁺ výmenník udržiava tento 10,000-násobný gradient. Neuronálna alebo hormonálna stimulácia môže otvoriť Ca²⁺ kanály, čo vedie k Ca²⁺ vstup na sarkoplazmu po jeho koncentračnom gradiente. Pomerne mierne zvýšenie hladiny voľného sarkoplazmatického Ca²⁺ faktorom 3 až 5 až 550 až 700 nM potom vyvolá fosforyláciu myozínu a následnú kontrakciu hladkého svalstva.

V bunke hladkého svalstva, Ca²⁺ viaže sa na kalmodulín, ktorý je na rozdiel od pruhovaných svalov, kde je intracelulárny Ca²⁺ viaže sa na proteín troponín spojený s tenkými vláknami (Chacko a Longhurst, 1994; Karaki a kol., 1997). Ca²⁺-Kalmodulínový komplex aktivuje kinázu myozínového ľahkého reťazca (MLCK) spojením s katalytickou podjednotkou enzýmu. Aktívna MLCK katalyzuje fosforyláciu regulačných podjednotiek ľahkého reťazca myozínu (MLC₂₀). Fosforylovaný MLC₂₀ aktivuje myozín ATPázu, čím spúšťa cyklovanie myozínových hláv (krížové mostíky) pozdĺž aktínových vlákien, čo vedie k kontrakcii hladkého svalstva. Pokles intracelulárnej hladiny Ca²⁺ indukuje disociáciu Ca²-kalmodulínový MLCK komplex, čo vedie k defosforylácii MLC₂₀ pomocou myozínovej fosfatázy ľahkého reťazca a pri relaxácii hladkého svalstva (Somlyo a Somlyo, 1994, 2000; Karaki a kol., 1997; Hirano, 2007).

U CC hladkého svalu, ktorý na rozdiel od väčšiny hladkých svalov trávi väčšinu svojho času v kontrahovanom stave, sa zistilo celkové zloženie izoformy myozínu, ktoré bolo stredné medzi hladkými svalmi aorty a močového mechúra, ktoré všeobecne vyjadrujú tonické a fázovo podobné vlastnosti, v danom poradí (DiSanto a kol., 1998; Berridge, 2008). Myozín s hladkým svalstvom je zložený z páru ťažkých reťazcov myozínu a dvoch párov ľahkých reťazcov myozínu (MLC17 a MLC20), ktoré sú vzájomne prepojené. Ukázalo sa, že pre-mRNA ťažkého reťazca myozínu sa alternatívne spája, aby sa vytvorili izoformy známe ako SM-A a SM-B. Izoforma SM-B sa vyskytuje prevažne v SM, ktoré vykazujú viac fázovú kontraktilnú povahu (napr. Močový mechúr), zatiaľ čo izoforma SM-A sa nachádza v tonickejšom SM (napr. Aorta). DiSanto a kol. (1998) preukázali, že hladký sval CC má kompozíciu izoformy myozínu, ktorá je medzi M a močovým mechúrom a aortálnou SM trochu medziproduktu. Zhang a kol. (2009b) skúmali účinky blebbistatínu, molekuly, ktorá je priepustná pre malé bunky pôvodne uvádzaná ako selektívny inhibítor izoforiem myozínu II. Blebbistatín úplne uvoľňoval ľudskú CC vopred získanú s fenylefrínom v závislosti od dávky. Maximálny ICP a ICP / stredný arteriálny tlak boli v závislosti od dávky zvýšené intrakavernóznymi injekciami blebistatínu. Tieto výsledky Zhang a kol., (2009b) navrhol dôležitú úlohu hladkého kontraktilného aparátu v molekulárnom mechanizme erekcie a navrhol možnosť väzby blebistatínu na myozín II ako terapeutickú liečbu ED zameraním SM kontraktívnych ciest.

V hladkom svalstve, sila / Ca²⁺ pomer je variabilný a čiastočne závisí od špecifických aktivačných mechanizmov. Napríklad agonisty a-AR indukujú vyššiu silu / Ca²⁺ ako depolarizáciou indukovaný nárast (tj KCl) vo vnútrobunkovom Ca²⁺, navrhujúci „Ca²⁺- senzibilizujúci účinok agonistov. Ďalej sa ukázalo, že pri konštantnom sarkoplazmatickom Ca²⁺ úroveň, zníženie sily („Ca²⁺- desenzibilizácia “). Všeobecne sa uznáva, že kľúčovým hráčom v „senzibilizácii vápnikom“ je MLC₂₀ mechanizmus závislý od fosforylácie. Rovnováha medzi dráhami vedie k zvýšeniu MLC₂₀ fosforylácia a tie, ktoré vedú k zníženiu MLC₂₀ fosforylácia určuje rozsah „citlivosti na vápnik“ (Hirano, 2007).

2. Relaxácia.

Rovnako ako v iných hladkých svaloch, je relaxácia CC hladkých svalov sprostredkovaná prostredníctvom vnútrobunkových cyklických nukleotidových / proteínkinázových mediátorových systémov. Prostredníctvom špecifických receptorov aktivujú agonisti membránovo viazanú adenylylcyklázu, ktorá generuje cAMP. cAMP potom aktivuje proteínkinázu A (cAK) a v menšej miere cGK. ANF ​​pôsobí prostredníctvom pGC (Lucas a kol., 2000), zatiaľ čo NO stimuluje sGC; obidve generujú cGMP, ktorý aktivuje cGKI a v menšej miere aj cAK. Aktivovaný cGKI a cAK fosforylujú fosfolamán, proteín, ktorý normálne inhibuje Ca²⁺ čerpadlo v membráne sarkoplazmatického retikula. Ca²⁺ Potom sa aktivuje čerpadlo a následne hladina voľného cytoplazmatického Ca²⁺ je znížená, čo vedie k relaxácii hladkých svalov. Podobne proteínkinázy aktivujú Ca-bunkovú membránu²⁺ čo vedie k zníženému sarkoplazmatickému Ca²⁺ a následnú relaxáciu (Somlyo a Somlyo, 1994, 2000; Karaki a kol., 1997; Berridge, 2008). Hashitani a kol. (2002) navrhli, že zníženie citlivosti kontraktívnych proteínov na Ca²⁺ môže byť kľúčovým mechanizmom relaxácie indukovanej NO v hladkom svalstve CC. V hladkom svale CC z morčaťa zistili, že v prípravkoch NA, ktoré boli vopred extrahované, donor NO SIN-1 inhiboval 80% kontrakcie a znížil sa [Ca²⁺]_i o 20%. Na rozdiel od toho vápnikový antagonista nifedipín znížil [Ca²⁺]_i o 80%, zatiaľ čo úroveň kontrakcie bola znížená iba o 20%. V prípravkoch s vysokým obsahom draslíka vopred dodávaných SIN-1 inhiboval 80% kontrakcie a znižoval [Ca²⁺]_i o 20%.

1. Endoteliálna dysfunkcia.

Endotelová dysfunkcia môže byť hlavným základným faktorom ED spojeným s mnohými rizikovými faktormi, ako je hypertenzia, dyslipidémia, cukrovka, depresia, obezita, fajčenie cigariet a metabolický syndróm. Pretože systémová endoteliálna dysfunkcia sa môže funkčne prejaviť na začiatku endotelu penisu, vzniká možnosť, že ED môže byť včasným ukazovateľom ochorenia CV (Jackson a kol., 2010; Shin a kol., 2011).

2. Starnutie.

Starnutie je dôležitým rizikovým faktorom ED a odhaduje sa, že 55% mužov má ED vo veku 75 (Melman a Gingell, 1999; Johannes a kol., 2000). Aj keď ED súvisiaca s vekom je zväčša pripisovaná zvýšenému oxidačnému stresu a endoteliálnej dysfunkcii v penise, molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom tohto účinku, nie sú úplne definované. Starnutie u ľudí je tiež spojené s niekoľkými zmenami štruktúry a funkcie tepien, z ktorých časť súvisí so znížením cirkulujúcich hladín steroidov (tj testosterónu a estradiolu) (Buvat a kol., 2010). Takéto zmeny môžu byť čiastočne zodpovedné za nedostatočnú účinnosť ED liečby. Existujú dôkazy o zapojení systému NO / cGMP. To znamená, Garban a kol. (1995) zistili, že rozpustná aktivita NOS sa významne znížila v penisovom tkanive od senescentných potkanov. Expresia nižšej NOS mRNA bola nájdená u starých potkanov ako u mladých potkanov (Dahiya a kol., 1997). V inom modeli starnutia potkanov sa významne znížil počet nervových vlákien obsahujúcich NOS v penise a znížila sa erektilná odpoveď na centrálnu aj periférnu stimuláciu (Carrier a kol., 1997). U starnúceho králika bola oslabená relaxácia CC závislá od endotelu; eNOS však bol up-regulovaný tak vo vaskulárnom endoteli, ako aj v hladkých svaloch tela (Haas a kol., 1998). Johnson a kol. (2011) hodnotili, či je odpojenie eNOS vo veku penisu potkana prispievajúcim mechanizmom. Ich objavy naznačujú, že starnutie spôsobuje odpojenie eNOS v penise, čo vedie k zvýšenému oxidačnému stresu a ED.

3. Cukrovka.

Diabetes mellitus je významný rizikový faktor pre vývoj ED (Saenz de Tejada a Goldstein, 1988; Melman a Gingell, 1999; Johannes a kol., 2000; Saigal a kol., 2006; Chitaley a kol., 2009). Podľa štúdie Massachusetts Male Aging Study, muži s diabetom majú 28% prevalenciu ED v porovnaní s 9.6% v bežnej populácii (Feldman a kol., 1994). Muži s diabetom majú 75% celoživotné riziko rozvoja ED a majú skorší nástup ED v porovnaní s niabiabetikami (Saigal a kol., 2006). K ED vyvolanej cukrovkou môže prispieť mnoho faktorov. Systémové účinky hyperglykémie a hypogonadizmu prispievajú k rozvoju narušenej vazodilatačnej signalizácie, hypercontractility buniek hladkého svalstva a venookluzívnej poruchy (Hidalgo-Tamola a Chitaley, 2009; Malavige a Levy, 2009). Pri izolovanom KC od pacientov s cukrovkou a ED bola narušená relaxácia závislá od neurogénov a endotelu (Saenz de Tejada a kol., 1989); zistilo sa to aj u králikov, u ktorých bol aloxánom indukovaný diabetes (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1992). Penilná NOS aktivita a obsah boli znížené na potkaních modeloch diabetu typu I a II s ED (Vernet a kol., 1995). U potkanov s cukrovkou indukovanou streptozotocínom sa však väzba NOS zvýšila (Sullivan a kol., 1996) a aktivita NOS v penisovom tkanive bola významne vyššia ako u kontrolných potkanov, a to napriek významnému zhoršeniu párenia a náznakom defektnej erektilnej sily (Elabbady a kol., 1995). U ľudí sa predpokladá, že diabetická ED súvisí s účinkami pokročilých koncových produktov glykácie na tvorbu NO (Seftel a kol., 1997). Schopnosť diabetického tkaniva premieňať sa l-arginín do lUkázalo sa, že -citrulín prostredníctvom NOS je znížený, a bolo navrhnuté, že zvýšená expresia arginázy II v diabetickom tkanive CC môže prispievať k ED spojenej s týmto ochorením (Bivalacqua a kol., 2001b). Na podporu tohto pohľadu sa preukázalo, že delécia izoforiem arginázy II zlepšuje relaxáciu CC u myší s diabetom typu I (Toque a kol., 2011).

4. Ateroskleróza.

Ateroskleróza je významným rizikovým faktorom, ktorý sa podieľa na vývoji vaskulogénnej ED. Existujú dôkazy o silnom prepojení medzi ED a aterosklerózou (Maas a kol., 2002; Grover a kol., 2006; Jackson a kol., 2006, 2010). ED a ateroskleróza zdieľajú podobné rizikové faktory a oba stavy sa vyznačujú endotelovou dysfunkciou a zhoršenou biologickou dostupnosťou NO. Najnovšie údaje naznačujú, že ED môže slúžiť ako sentinelový marker, ktorý predchádza klinickej diagnóze aterosklerotického vaskulárneho ochorenia (Montorsi a kol., 2003; Gazzaruso a kol., 2008). ED je nezávislý prediktor budúcich nepriaznivých životopisov; Mnoho mužov má príznaky ED rokov pred ich prvou diagnózou CV ochorenia. V králičom modeli aterosklerotického ED (Azadzoi a Goldstein, 1992; Azadzoi a kol., 1996) sa ukázalo, že chronická kavernózna ischémia zhoršuje nielen endotel, ale aj neurogénnu CC relaxáciu a aktivitu NOS (Azadzoi a kol., 1998). Zvýšená produkcia eikosanoidov sťahujúcich sa v CC bola tiež zvýšená. l- Podávanie arginínu nezlepšilo relaxáciu CC, o ktorej sa predpokladalo, že je spôsobené narušením aktivity NOS a znížením tvorby NO.

5. Hypercholesterolémia.

Zistilo sa tiež, že hypercholesterolémia zhoršuje endoteliom sprostredkovanú relaxáciu hladkého svalstva králikov CC (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi a kol., 1998). Hypercholesterolémia neovplyvnila aktivitu NOS, ale zhoršila endotelu závislú, ale nie neurogénnu relaxáciu králičieho CC tkaniva. Pretože relaxácia závislá od endotelu sa po ošetrení zlepšila l-arginín, špekulovalo sa, že došlo k nedostatočnej tvorbe NO kvôli nedostatočnej dostupnosti l-arginín u hypercholesterolemických zvierat (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi a kol., 1998).

6. Fajčenia.

Fajčenie je hlavným rizikovým faktorom pri rozvoji erektilnej dysfunkcie (Mannino a kol., 1994; Gades a kol., 2005; Shiri a kol., 2005; Tostes a kol., 2008). Klinické a základné vedecké štúdie poskytujú silný nepriamy dôkaz o tom, že fajčenie môže ovplyvniť erekciu penisu znížením relaxácie hladkého svalstva závislého od endotelu alebo presnejšie ovplyvnením produkcie NO prostredníctvom zvýšenej tvorby ROS. Či nikotín alebo iné produkty cigaretového dymu sprostredkujú všetky účinky spojené s poškodením ciev, stále nie je známe (Tostes a kol., 2008).

7. Radikálna prosektómia.

Napriek pokrokom v chirurgickej technike je ED po radikálnej prostatektómii, ktorá zostáva štandardnou liečbou mužov s klinicky lokalizovanou rakovinou prostaty, bežnou komplikáciou. Toto je spôsobené najmä dočasným poškodením kavernózneho nervu, ktoré má za následok hypoxiu penisu, apoptózu hladkého svalstva, fibrózu a veno-okluzívnu dysfunkciu (Magheli a Burnett, 2009).

1. Inhibítory fosfodiesterázy.

Súčasné pokyny pre liečbu ED odporúčajú inhibítory PDE5 ako liečbu prvej línie (Hatzimouratidis a kol., 2010). Všetky „hlavné“ inhibítory PDE5, sildenafil, tadalafil a vardenafil, boli hodnotené ako účinné a bezpečné (Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008; Eardley a kol., 2010). Celková miera účinnosti týchto liekov je približne 60 až 70%, ale v niektorých populáciách pacientov, ako sú populácie s vážnym neurologickým poškodením, ED po radikálnej prostatektómii, cukrovka alebo závažné ochorenie ciev (podstatne nižšia), je výrazne nižšia (Hatzimouratidis a Hatzichristou, 2008). Výber inhibítora PDE5 závisí od niekoľkých faktorov, vrátane frekvencie pohlavného styku a osobných skúseností pacienta s liečivom (Mirone a kol., 2009).

Inhibítory PDE5 boli pôvodne zavedené ako liečba na požiadanie; tadalafil bol však tiež schválený na nepretržité každodenné použitie v dávkach 2.5 a 5-mg. Účinky inhibítorov PDE5 sa často opisujú z hľadiska selektivity (PDE5 verzus iné PDE) a účinnosti (koncentrácia potrebná na dosiahnutie účinku). Selektivita inhibítora PDE5 je kľúčovým faktorom určujúcim jeho profil nepriaznivých účinkov a môže sa medzi jednotlivými látkami líšiť (Tabuľka 1). Sildenafil a vardenafil mierne skrížene reagujú s PDE6. Pretože PDE6 prevažuje v sietnici, môže to vysvetliť sťažnosť niektorých pacientov, že sildenafil alebo vardenafil môžu spôsobovať poruchy zraku (<2% pacientov). Tadalafil do istej miery skrížene reaguje s PDE11 (nachádza sa napríklad v srdci, semenníkoch a prednej hypofýze), ale dôsledky tohto účinku nie sú známe.

Bežné farmakokinetické vlastnosti inhibítorov PDE5 [napr. Biologická dostupnosť, maximálna plazmatická koncentrácia (C_max), čas (T_max) potrebné na dosiahnutie C_maxa čas potrebný na elimináciu polovice inhibítora z plazmy (t_1/2)] všetky ovplyvňujú účinnosť (Tabuľka 2) (Gupta a kol., 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil a avanafil majú zhruba podobné T_max, čo predpovedá podobný čas začiatku činnosti. t_1/2 hodnoty tadalafilu a udenafilu sú dlhšie ako hodnoty iných inhibítorov PDE5, čo by mohlo byť spôsobené pomalšou absorpciou čreva a / alebo pomalšou degradáciou týchto liekov v pečeni alebo inými faktormi. Rozšírené t_1/2 tadalafil poskytuje dlhší terapeutický účinok, a to môže byť aj prípad udenafilu a SLx-2101. C_max vardenafilu je výrazne nižší ako v prípade sildenafilu a tadalafilu, pravdepodobne v závislosti od nižšej biologickej dostupnosti (Gupta a kol., 2005). Inhibítory PDE5 sa v pečeni degradujú a napríklad interakcie s ketokonazolom (inhibícia CYP3A4) môžu predĺžiť trvanie ich účinku. Trvanie účinku inhibítora PDE5 sa nie vždy odráža v jeho eliminácii z plazmy. Boli navrhnuté molekulárne mechanizmy, ktoré k tomu môžu prispieť (Francis a kol., 2008). Môže dôjsť k pretrvávaniu biochemických účinkov po odstránení inhibítora z buniek (pamäťový efekt). Okrem toho, pretože sa inhibítory pevne viažu na PDE5 napríklad v svalových bunkách, mohlo by to výrazne spomaliť ich odchod z týchto buniek a predĺžiť ich účinky (Francis a kol., 2008).

Medzi časté nežiaduce účinky inhibítorov PDE patrí bolesť hlavy (10 – 16%), návaly (5 – 12%), dyspepsia (4 – 12%), nosová kongescia (1 – 10%) a závraty (2 – 3%) (Hatzimouratidis a kol., 2010). Tadalafil môže u 6% pacientov spôsobiť bolesť chrbta / myalgiu. Nežiaduce účinky sú spravidla mierne a pri nepretržitom používaní sú obmedzené a miera predčasného ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí je podobná ako pri placebe. Klinické štúdie a postmarketingové údaje všetkých inhibítorov PDE5 preukázali, že lieky sú bezpečné u pacientov s ochorením CV. Nepozorovalo sa teda žiadne zvýšenie miery infarktu myokardu (Vlachopoulos a kol., 2009). Žiadny inhibítor PDE nemal nepriaznivý vplyv na celkový čas cvičenia alebo čas na ischémiu počas záťažových testov u mužov so stabilnou anginou pectoris. V skutočnosti môžu zlepšiť cvičebné testy. Inhibítory PDE5 môžu byť dokonca prospešné pri ochorení CV (Takimoto a kol., 2005) a sildenafil bol schválený na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (Galiè a kol., 2005).

Dusičnany sú úplne kontraindikované so všetkými inhibítormi PDE kvôli nepredvídateľnej hypotenzii. Trvanie interakcie medzi organickými dusičnanmi a inhibítormi PDE sa líši podľa inhibítora PDE a dusičnanov. Ak sa u pacienta vyvinie angína pectoris pri používaní inhibítora PDE, môžu sa namiesto nitroglycerínu alebo do uplynutia vhodného času použiť iné antiangínové látky (24 h pre sildenafil alebo vardenafil a 48 h pre tadalafil) (Vlachopoulos a kol., 2009).

2. Prostaglandín E₁.

Aj keď inhibítor PDE5 zostáva najbežnejšou začiatočnou liečbou u mužov s erektilnou dysfunkciou, intrauretrálny alprostadil môže byť rozumnou možnosťou liečby pre pacientov sildenafilu (Jaffe a kol., 2004), najmä u mužov, ktorí sa podrobili predchádzajúcej radikálnej retropubickej prostatektómii (McCullough, 2001; McCullough a kol., 2010). Vasoaktívne činidlá sa môžu topicky podávať na uretrálnu sliznicu a zjavne sa môžu absorbovať do corpus spongiosum a prenášať do CC. Retrográdna výplň kavernóznych telies cez hlbokú dorzálnu žilu a jej obvodové vetvy sa javí ako najdôležitejší spôsob prenosu liečiva po intrauretrálnej aplikácii prostaglandínu E₁ (Bschleipfer a kol., 2004).

PGE₁ (alprostadil) a PGE₁kombinácia prazosínu a erotik u väčšiny pacientov s chronickým organickým ED (\ tPeterson a kol., 1998). V prospektívnej, multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s pacientmi s 68om s dlhotrvajúcou ED primárne organického pôvodu (Hellstrom a kol., 1996), transuretrálne podaný alprostadil spôsobil úplné zväčšenie penisu u 75.4% a 63.6% pacientov hlásilo pohlavný styk. Najbežnejším vedľajším účinkom bola bolesť penisu, ktorú zaznamenal 9.1 až 18.3% pacientov, ktorí dostávali alprostadil. Neexistovali žiadne epizódy priapizmu. V inej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na mužov 1511 s chronickou ED z rôznych organických príčin, mal 64.9% pohlavný styk pri transuretrálnom alprostadile v porovnaní s 18.6% pri placebe (Padma-Nathan a kol., 1997). Najčastejším vedľajším účinkom bola opäť mierna bolesť penisu (10.8%).

U mužov, ktorí považujú intrakavernózne injekcie za problematické, je ľahká možnosť intruretrálneho podávania alprostadilu (Nehra a kol., 2002). Ako už bolo uvedené, intrauretrálny alprostadil môže byť tiež možnosťou u mužov, ktorí podstúpili predchádzajúcu radikálnu retropubickú prostatektómiu (McCullough, 2001; McCullough a kol., 2010). Bolesť penisu zostáva problémom u mnohých pacientov.

3. Organické dusičnany.

Predpokladá sa, že nitroglycerín a iné organické nitráty spôsobujú relaxáciu hladkého svalstva stimuláciou rozpustného GC prostredníctvom enzymatického uvoľňovania NO (Feelisch, 1992); teoreticky sa zdá, že to je logický spôsob, ako zlepšiť erekciu u pacientov s ED. Zistilo sa, že nitroglycerín aj izosorbid nitrát uvoľňujú izolované prúžky ľudského CC (Heaton, 1989). Pozorovanie, že lokálna aplikácia nitroglycerínu na penis môže viesť k erekcii primeranej pohlavnému styku (Talley a Crawley, 1985) stimulovali niekoľko výskumov o účinnosti tohto potenciálneho spôsobu liečby ED. Napriek účinnosti u pacientov s ED sa preukázalo v niekoľkých placebom kontrolovaných štúdiách (Andersson, 2001) je účinok transdermálneho nitroglycerínu obmedzený a táto liečba sa dnes nezdá byť životaschopnou alternatívou. Ako bolo predtým zdôraznené, organické dusičnany sú kontraindikované u mužov, ktorí užívajú inhibítory PDE5.

4. K⁺-Kanál otvárače.

Niekoľko K⁺- ukázalo sa, že otvárače kanálov (pinacidil, cromakalim, lemakalim a nicorandil) sú účinné pri spôsobovaní relaxácie izolovaného kavernózneho tkaniva od zvierat a ľudí, a pri erekcii intrakavernózne do opíc a ľudí vyvolávajú erekciu (Andersson, 2001). Avšak iba minoxidil, arteriolárny vazodilatátor používaný ako antihypertenzívum u pacientov so závažnou hypertenziou, sa zdá byť skúšaný ako orálna liečba u ľudí. Klinické skúsenosti s liekom sú obmedzené (Andersson, 2001) a K⁺- otvorenie kanála liekom, aj keď u niektorých pacientov to môže fungovať, sa v kontrolovaných klinických skúšaniach nepreukázalo ako reálna možnosť u mužov s ED. Počas posledného desaťročia neboli hlásené žiadne nové udalosti.

5. Antagonisty a-Adrenoceptorov.

6. Antagonisty opioidného receptora.

Je dobre zdokumentované, že dlhodobá injekcia opioidov môže viesť k zníženiu libida a ED (Parr, 1976; Crowley a Simpson, 1978; Mirin a kol., 1980; Abs a kol., 2000; Hallinan a kol., 2008), pravdepodobne kvôli hypogonadotropnému hypogonadizmu (Mirin a kol., 1980; Abs a kol., 2000; Hallinan a kol., 2008; Vuong a kol., 2010). Za predpokladu, že endogénne opioidy sa môžu podieľať na sexuálnej dysfunkcii, sa predpokladá, že antagonisty opioidných receptorov sú účinné ako liečba (Fabbri a kol., 1989; Billington a kol., 1990). Existujú určité pozitívne klinické skúsenosti s naltrexónom, ktorý je spolu s aktívnym metabolitom 6-β-naltrexolom kompetitívnymi antagonistami na μ- (a κ-opioidných) receptoroch. Toto môže ilustrovať dôkaz o zásade (Andersson, 2001) a nedá sa vylúčiť, že zvýšená inhibícia opioidnými peptidmi môže byť u niektorých pacientov faktorom prispievajúcim k anorganickému erektilnému zlyhaniu. U týchto pacientov môže byť terapia naltrexónom užitočným terapeutickým činidlom. Chýbajú však dobre kontrolované štúdie, ktoré to potvrdzujú, a zdá sa, že v poslednom desaťročí nedošlo k žiadnemu novému vývoju.

7. Apomorfín.

Apomorfín, agonista dopamínového receptora, ktorý stimuluje dopamín D₁- a D.₂- ako receptory, bolo preukázané, že indukuje erekciu penisu u potkanov (Mogilnička a Klimek, 1977; Benassi-Benelli a kol., 1979) ako aj u zdravých mužov (Lal a kol., 1984) a u mužov s ED (Lal a kol., 1987, 1989). l-DOPA môže tiež stimulovať erekciu u pacientov s Parkinsonovou chorobou (pozri napr. Vogel a Schiffter, 1983). Bolo navrhnuté, že dopamín D₂ stimulácia receptora môže indukovať erekciu penisu u potkanov, zatiaľ čo aktivácia D₁ receptory majú opačný účinok (Zarrindast a kol., 1992). U opíc rhesus, quinelorane, dopamínu D₂ Agonista receptora spôsobil erekciu penisu (Pomerantz, 1991), uprednostňujúc názor D₂ stimulácia receptora je dôležitá pre túto reakciu. Apomorfín má vyššiu afinitu k D₂- ako D₁podobné receptory (Rampin et al., 2003). D₂ receptory v PVN sa považujú za hlavné miesto na vyvolanie erekcie u potkanov (Chen a kol., 1999). To môže byť aj prípad človeka (Brien a kol., 2002).

Heaton a kol. (1995) uvádza, že apomorfín absorbovaný orálnou sliznicou bude pôsobiť ako erektogénne činidlo. Toto sa do značnej miery potvrdilo v RCT a existuje dôkaz, že apomorfín je účinný pri liečbe erektilnej dysfunkcie v širokej populácii ED v dávkach 2 a 3 mg, ktoré sa podávajú sublinguálne spôsobom podľa potreby (Dula a kol., 2000, 2001; Heaton a kol., 2002; Von Keitz a kol., 2002). Znášanlivosť apomorfínu v dávke 2 a 3 mg bola dobre skúmaná (Fagan a kol., 2001; Adams a kol., 2002; Ralph a kol., 2002). Najčastejšie vedľajšie účinky sú nauzea, bolesti hlavy a závraty, u malého počtu pacientov sa vyvinula synkopa. Tento vedľajší účinok bol zaznamenaný najmä pri dávkach vyšších, ako sú dávky povolené na použitie v Európe. Celkovo sa zdá, že za predpokladu, že sa liek používa v súlade s označovaním, neexistuje dôkaz o významnej znášanlivosti bezpečnostných otázok (Eardley a kol., 2010).

Aj keď liečivo preukázalo štatisticky významný prínos oproti placebu v klinických štúdiách fázy II / III, preskúmanie súhrnných údajov odhalilo nízky pomer čistej výhody (tj aktívna účinnosť mínus účinnosť placeba) s hodnotami medzi iba 11 a 13% (Stief a kol., 2002). Táto obmedzená účinnosť, najmä u pacientov s organickým ED, sa potvrdila vo viacerých štúdiách (Perimenis a kol., 2004a,b; Strebel a kol., 2004; Gontero a kol., 2005), naznačuje, že liek by sa mohol najlepšie hodiť pre mužov s miernou ED. Následné porovnávacie perspektívne štúdie medzi apomorfínom SL a sildenafilom poskytol jasný dôkaz, že sildenafil je účinnejší ako apomorfín, a vysoké preferencie boli v prospech sildenafilu (Porst a kol., 2007; Afif-Abdo a kol., 2008; Giammusso a kol., 2008; Pavone a kol., 2008). Kvôli nadradenosti sildenafilu apomorfín SL nikdy nedosiahol pozoruhodné prijatie.

8. Trazodon.

Trazodón je „atypické“ antidepresívum, ktoré je chemicky a farmakologicky odlišné od iných v súčasnosti dostupných antidepresív (Haria a kol., 1994). Liek selektívne inhibuje absorpciu centrálneho 5-HT a zvyšuje premenu dopamínu v mozgu, ale nebráni periférnemu spätnému vychytávaniu NA (Georgotas a kol., 1982). Ukázalo sa tiež, že trazodón blokuje receptory pre 5-HT a dopamín, zatiaľ čo jeho hlavný metabolit, m-CCP, má agonistickú aktivitu v 5-HT_2C receptory (Monsma a kol., 1993). Tento metabolit indukuje erekciu u potkanov a selektívne zvyšuje rýchlosť samovoľného vypaľovania kavernóznych nervov (Steers a de Groat, 1989). Spôsob účinku trazodónu pri depresii nie je úplne objasnený; má výrazný sedatívny účinok. Trazodón má sérový polčas približne 6 h a je značne metabolizovaný (Haria a kol., 1994). Ukázalo sa, že trazodón a jeho hlavný metabolit majú a-AR blokujúci účinok v izolovanom ľudskom kavernóznom tkanive (Blanco a Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada a kol., 1991). Krege a kol. (2000) ukázal, že trazodón má vysokú až strednú afinitu k ľudskému a₁- a α₂-ARs, a že liek nerozlišuje medzi subtypmi a₁- a α₂-ARs. Aktívny metabolit, m- Zdalo sa, že nemá žiadne významné periférne účinky.

Perorálne podávaný trazodón bol spojený s priapizmusom u silných mužov (\ tAzadzoi a kol., 1990a so zvýšenou nočnou erektilnou aktivitou u zdravých dobrovoľníkov (\ tSaenz de Tejada a kol., 1991). Boli hlásené pozitívne klinické skúsenosti s liekom (\ tLance a kol., 1995). V dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s odlišnou etiológiou ich ED však nemohol byť preukázaný žiadny účinok trazodónu (150 – 200 mg / deň) (Meinhardt a kol., 1997; Enzlin a kol., 2000).

Aj keď informácie z randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšok nepodporujú názor, že trazodón je pre väčšinu mužov s ED ED účinnou liečbou, nemožno vylúčiť, že liek môže byť u niektorých úzkostlivých alebo depresívnych mužov alternatívou. V pilotnej štúdii sa zistilo, že trazodón môže byť prospešný pri liečbe selektívnej sexuálnej dysfunkcie indukovanej inhibítorom spätného vychytávania serotonínu (Stryjer a kol., 2009). U mužov s ED a stupňom psychogénnej zložky postačujúcim na zníženie účinnosti lekárskeho manažmentu, kombinácia trazodónu so sildenafilom priniesla sľubné výsledky v pilotnej štúdii (Taneja, 2007).

9. Agonisty receptora melanokortínu.

MT-II je syntetický cyklický heptapeptid, ktorý bol pôvodne navrhnutý ako umelé opaľovacie činidlo (King et al., 2007). Je to cyklický neselektívny agonista melanokortínového receptora, ktorý sa pri subkutánnom podaní ukázal ako silný iniciátor erekcie penisu u mužov s anorganickou ED (Wessells a kol., 1998, 2000). Jeho použitie však zívanie / naťahovanie a v niektorých prípadoch silná nevoľnosť a zvracanie obmedzili.

PT-141 (bremelanotid) je syntetický heptapeptid; je to deaminovaný derivát a pravdepodobne metabolit MT-II. Táto zlúčenina sa silne viaže na MC receptory 1, 3 a 4, s vyššou afinitou k receptoru MC4 ako MC3, kde pôsobí ako agonista (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

Niekoľko klinických štúdií hodnotilo účinok PT-141u (Molinoff a kol., 2003; Diamond a kol., 2004, 2005; Rosen a kol., 2004). PT-141 sa podával intranazálne v dávkach od 4 do 20 mg až 32 zdravým jedincom v randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii (Diamond a kol., 2004). Táto štúdia sa uskutočnila aj bez vizuálnej sexuálnej stimulácie. V porovnaní s pacientmi liečenými placebom PT-141 významne zvýšila erektilnú aktivitu. Trvanie erekcií s rigiditou (Rigi-Scan monitoring) väčšie ako 60% báza bolo približne 140 min u subjektov liečených 20 mg PT-141 v porovnaní s 21 min v skupine liečenej placebom.

V placebom kontrolovanej skríženej štúdii u mužov 24 s miernou až stredne ťažkou ED (Diamond a kol., 2004), účinok PT-141 (20 mg) sa podával spolu s vizuálnou sexuálnou stimuláciou (erotické filmy). U jedincov, ktorým bol podaný PT-3, bolo v porovnaní s placebom pozorované 141-násobné zvýšenie erektilnej aktivity. Trvanie erekcie a rigidita penisu sa tiež významne zvýšili po podaní PT-141.

Randomizovaná, prospektívna, placebom kontrolovaná skrížená štúdia porovnávala liečbu pacientov s 19 s ED so samotným sildenafilom (25 mg) oproti sildenafilu (25) s 7.5 mg intranazálneho PT-141 (Diamond a kol., 2005). Súbežné podávanie týchto dvoch látok viedlo k signifikantne predĺženému času zvýšenej tuhosti bázy (> 60%) v porovnaní so samotným sildenafilom počas 2.5 h sledovania. Kombinácia liekov bola dobre tolerovaná bez signifikantného zvýšenia vedľajších účinkov oproti samotnému sildenafilu alebo PT-141. Po podaní PT-141 neboli hlásené žiadne závažné vedľajšie účinky ani u normálnych jedincov, ani u pacientov s ED.

Je zrejmé, že agonisty MC receptora môžu mať účinky u pacientov s ED, ktoré môžu byť klinicky užitočné. Vzťah medzi účinnosťou a nepriaznivými účinkami sa však musí stanoviť vo veľkých RCT pred schválením regulačným orgánom a možným klinickým zavedením.

1. Papaverín.

Intracavernosálna injekcia papaverínu bola prvou klinicky účinnou farmakologickou liečbou ED (Virag, 1982). Liek je často klasifikovaný ako inhibítor fosfodiesterázy, má však veľmi zložitý spôsob účinku a možno ho považovať za „viacúrovňový liek“ (Andersson, 1994). Je ťažké určiť, ktorý z jeho niekoľkých možných mechanizmov účinku prevažuje pri vysokých koncentráciách, ktoré možno očakávať, keď sa liek intrakavernózne injikuje. In vitro sa ukázalo, že papaverín uvoľňuje penisové tepny, kavernózne sínusoidy a penisové žily (Kirkeby a kol., 1990). U psov Juenemann a kol. (1986) preukázali, že papaverín má duálny hemodynamický účinok, znižuje rezistenciu na arteriálny prítok a zvyšuje odolnosť voči venóznemu odtoku. Tento účinok, ktorý bol preukázaný aj u človeka (Delcour a kol., 1987), môžu súvisieť s aktiváciou veno-okluzívneho mechanizmu pomocou papaverínu. Papaverín je účinný, ale už sa nepoužíva ako monoterapia kvôli jeho vysokej miere fibrózy a priapizmu.

2. Antagonisty a-Adrenoceptorov.

Pretože NA je považovaný za jeden z hlavných faktorov udržiavajúcich tón CC hladkého svalstva stimuláciou a-ARs, dá sa očakávať, že blokovanie týchto receptorov by spôsobilo erektilnú odpoveď. Avšak skúsenosti s liečbou antagonistami a-adrenoceptorov ako monoterapie neboli veľmi úspešné.

3. Prostaglandín E₁ (Alprostadil).

PGE₁injekcia intrakavernózne, samotná alebo v kombinácii, je dnes liečbou ED druhej línie (Alexandre a kol., 2007; Albersen a kol., 2011). Doteraz sa preskúmalo niekoľko aspektov jeho účinkov a klinického použitia (Linet a Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre a kol., 2007). V klinických štúdiách 40 na 70% pacientov s ED reagoval na intrakavernóznu injekciu PGE₁, Dôvod, prečo veľa pacientov neodpovedá, nie je známy. Angulo a kol. (2000) preukázala, že kombinácia PGE₁ s S-nitrosoglutatión dôsledne uvoľňoval hladký sval penisu bez ohľadu na to, či sa uvoľnil dobre na PGE₁, Navrhli, aby klinická odpoveď na PGE₁ u niektorých pacientov môže byť obmedzená špecifickým nedostatkom odpovede hladkého svalstva penisu na PGE₁ pri zachovaní schopnosti relaxovať v reakcii na činidlá, ktoré aktivujú alternatívne relaxačné dráhy. Kombinácia PGE₁ a S-nitrosoglutatión mal synergickú interakciu na uvoľnenie penisu trabekulárneho hladkého svalstva a predpokladalo sa, že takáto kombinácia môže mať významné terapeutické výhody pri liečbe mužskej ED. Zdá sa však, že nedošlo k žiadnemu novému vývoju tejto kombinácie.

PGE₁ sa metabolizuje v tkanive penisu na PHE₀ (Hatzinger a kol., 1995), ktorá je biologicky aktívna a môže prispievať k účinku PGE₁, PGE₁ môže pôsobiť čiastočne inhibíciou uvoľňovania NA (Molderings a kol., 1992), ale hlavná činnosť PGE₁ a PGE₀ je pravdepodobne zvýšenie intracelulárnej koncentrácie cAMP v bunkách hladkého svalstva CC stimuláciou EP receptora (Palmer a kol., 1994; Lin et al., 1995).

PGE₁ Je známe, že má rôzne farmakologické účinky. Napríklad produkuje systémovú vazodilatáciu, zabraňuje agregácii krvných doštičiek a stimuluje črevnú aktivitu. Systémovo sa liek podával v obmedzenej miere klinicky. O jeho farmakokinetike je známe málo, má však krátke trvanie účinku a je značne metabolizovaný. Až 70% môže byť metabolizovaných v jednom priechode pľúcami (Golub a kol., 1975), čo môže čiastočne vysvetliť, prečo má zriedkavo vedľajšie účinky na obeh, keď sa podáva intrakavernózne.

4. Vazoaktívny intestinálny polypeptid.

Ako už bolo uvedené vyššie, úlohu VIP ako neurotransmitera a / alebo neuromodulátora v penise predpokladalo niekoľko výskumníkov, ale jeho fyziologický význam pre erekciu penisu nebol stanovený (Andersson, 2001). Neschopnosť VIP vyvolať erekciu pri intrakavernálnom podaní silným mužom (Wagner a Gerstenberg, 1988) alebo muži s ED (Adaikan a kol., 1986; Kiely a kol., 1989; Roy a kol., 1990) uviedli, že nemôžu byť hlavným mediátorom NANC na relaxáciu erektilných tkanív penisu.

Ukázalo sa, že VIP má širokú škálu efektov. Je to silný vazodilatátor, potláča kontraktilnú aktivitu v mnohých druhoch hladkého svalstva, stimuluje kontraktilitu srdca a mnoho exokrinných sekrécií. Stimuluje adenylylcyklázu a tvorbu cAMP (Palmer a kol., 1994; Fahrenkrug, 2001). Intravenózne podanie VIP môže spôsobiť hypotenziu, tachykardiu a návaly horúčavy (Frase a kol., 1987; Krejs, 1988). Plazmatický polčas peptidu je však krátky, čo môže prispieť k tomu, že systémové vedľajšie účinky sú zriedkavé pri intrakavernóznom podaní (McMahon, 1996; Dinsmore a kol., 1999; Sandhu a kol., 1999).

Ako bolo spomenuté, Wagner a Gerstenberg (1988) preukázali, že VIP ani pri vysokej dávke (60 μg) nebol schopný vyvolať erekciu pri intrakavernóznej injekcii u silných mužov. Na druhej strane, pri použití v spojení s vizuálnou alebo vibračnou stimuláciou, intrakavernózna VIP uľahčila normálnu erekciu. Kiely a kol. (1989) injekčne VIP, papaverín a kombinácie týchto liekov s fentolamínom intracorporálne u mužov 12 s ED rôznych príčin. Potvrdili, že VIP sám osebe nevyvoláva erekciu ľudských penisov. Avšak v kombinácii s papaverínom VIP produkoval rigiditu penisu podobnú tuhosti získanej s papaverínom a fentolamínom. Gerstenberg a kol. (1992) podával VIP spolu s fentolamínom intrakavernózne pacientom 52 s erektilným zlyhaním. Štyridsať percent pacientov predtým dostalo liečbu samotným papaverínom alebo papaverínom spolu s fentolamínom. Po sexuálnej stimulácii dostali všetci pacienti erekciu dostatočnú na penetráciu. Tí pacienti, ktorí boli predtým liečení papaverínom alebo papaverínom / fentolamínom, uviedli, že účinok kombinácie VIP bol skôr ako normálny koitálny cyklus. U žiadneho pacienta sa nevyvinul priapizmus, telesná fibróza alebo iné závažné komplikácie (Gerstenberg a kol., 1992). Tieto pozitívne výsledky potvrdili iní vyšetrovatelia (McMahon, 1996; Dinsmore a Alderdice, 1998; Dinsmore a kol., 1999; Sandhu a kol., 1999; Dinsmore a Wyllie, 2008). To znamená, Sandhu a kol. (1999) zistili v prospektívnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s pacientmi s 304om s psychogénnou ED pomocou nového autoinjektora, že viac ako 81% pacientov a 76% partnerov uviedlo zlepšenú kvalitu života. Podobné výsledky sa získali v roku 2005 Dinsmore a kol. (1999), Na základe týchto klinických štúdií sa potvrdila účinnosť aj bezpečnosť kombinácie a táto kombinácia bola schválená na liečbu mužov s ED v Spojenom kráľovstve, Dánsku a na Novom Zélande. Najčastejšie pozorovanými nepriaznivými účinkami boli sčervenanie tváre a bolesti hlavy.

5. Apomorfín.

V placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa preukázalo, že apomorfín injikovaný subkutánne (0.25 – 0.75 mg) bol schopný vyvolať erekciu (Lal a kol., 1984). Potvrdil to úrad Danjou a kol. (1988)ukazuje, že apomorfín indukuje erekciu a potencuje erekciu indukovanú vizuálnou erotickou stimuláciou. Nezvyšovalo sa libido, čo bolo v súlade s predchádzajúcimi pozorovaniami (Julien a viac, 1984). U pacientov s 28 s ED Lal a kol. (1989) zistili, že 17 reagoval erekciou po subkutánnom apomorfíne (0.25 – 1.0 g); po placebe sa nevyvinula erekcia. Segraves a kol. (1991) tiež podával apomorfín subkutánne (0.25–1.0 g) 12 mužom s psychogénnou ED v dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii. Zistili zvýšenie dávky v maximálnom obvode penisu. Erekcia s nárastom maximálneho obvodu penisu o> 1 cm sa dosiahla u 11 z 12 pacientov.

Nedá sa vylúčiť, že podskupina impotentných pacientov môže mať poruchu centrálnych dopaminergných funkcií a že princíp stimulácie dopamínových receptorov sa môže použiť nielen diagnosticky, ale aj terapeuticky. Terapeutický potenciál subkutánneho apomorfínu sa však zdá byť obmedzený hlavne kvôli často sa vyskytujúcim vedľajším účinkom. Vysoké dávky (tj až do 5 – 6 mg u dospelých pacientov) môžu spôsobiť útlm dýchania av nízkom rozsahu dávok (0.25 – 0.75 mg), kde je možné preukázať účinky na erekciu penisu, vracanie, zívanie, ospalosť, prechodnú nevoľnosť, môže sa vyskytnúť slzenie, návaly a závraty (Lal a kol., 1984; Segraves a kol., 1991). Lal a kol. (1987) zistili, že nezodpovedajúci, ale neodpovedajúci, mali vedľajšie účinky. Zdá sa však, že apomorfín podávaný subkutánne nemá prijateľný pomer účinok / vedľajší účinok a už sa viac nepoužíva terapeuticky.

6. Linsidomínchlorid a iné NO donory.

Predpokladá sa, že linsidomín, aktívny metabolit antianginózneho liečiva molsidomínu, pôsobí neenzymatickým uvoľňovaním NO (Feelisch, 1992). Farmakológia linsidomínu z neho urobila zaujímavú alternatívu pre intrakavernóznu liečbu ED a predbežné štúdie sa zdali sľubné. Počiatočné pozitívne výsledky sa však nepotvrdili (Andersson, 2001) a liek sa už viac nepoužíva terapeuticky.

Intracavernosálne donory NO, ako je SNP, sa zdajú byť účinné pri liečbe ED, ale boli kontroverzné kvôli hypotenzívnym vedľajším účinkom (Martinez-Piñeiro a kol., 1995; Martínez-Piñeiro a kol., 1998; Shamloul a kol., 2005). Lasker a kol. (2010) u potkanov ukázalo, že dusitan sodný (NaNO₂), podávaný intrakavernózne, zvýšil ICP, znížil systémový arteriálny tlak a bol 1000-krát menej účinný ako NO SN-donor NO. Navrhli, že u potkanov NaNO₂ je premenený na vazoaktívny NO v kavernóznom telese tela a systémovom vaskulárnom lôžku rôznymi mechanizmami. Experimenty s NOS inhibítorom l-NAME a inhibítor xantínovej oxidoreduktázy alopurinolu naznačujú, že bioaktivácia dusitanov v korpuse bola sprostredkovaná prostredníctvom eNOS, zatiaľ čo bioaktivácia dusitanov v systémových vaskulárnych vrstvách bola spôsobená do značnej miery aktivitou xantín oxidoreduktázy. Navrhlo sa tiež, že schopnosť dusitanov zvyšovať erektilnú aktivitu motivuje ďalšie skúmanie použitia dusitanov ako terapeutických činidiel pre ED.

7. Kombinovaná terapia.

Fentolamín, papaverín, PGE₁a VIP sú vazoaktívne látky najbežnejšie používané v kombinovanej terapii na liečenie ED. Teoreticky môže kombinovaná terapia ponúkať lepšiu účinnosť, pretože by sa predpokladalo, že mnoho liekov bude pôsobiť synergicky, ale dá sa očakávať aj zníženie výskytu vedľajších účinkov a nákladov na dávku. Často používanou kombináciou je trimix, zmes papaverínu, fentolamínu a PGE₁. Bechara a kol. (1996) vykázali lepšie výsledky s kombináciou ako s PGE₁ sám. Avšak, Seyam a kol. (2005) porovnal trimix pomocou dávky 1-mg fentolamínu a rôznych dávok papaverínu a PGE₁ s 20-μg dávkou PGE1 nezistil žiadne významné rozdiely v hemodynamických účinkoch, rigidite, bolesti a spokojnosti medzi týmito dvoma liekmi. Trimix však vyvolal dlhšie trvanie erekcie a priaznivejší stav ako PGE₁, Táto a väčšina ďalších kombinovaných terapií zostáva nelicencovaná. Kombinácia VIP a fentolamínu však bola schválená v niekoľkých krajinách.