Modulácia dopaminergných ciest na liečbu erektilnej dysfunkcie (2016)

2016 Oct; 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

abstraktné

V súčasnosti odporúčané liečby prvej línie erektilnej dysfunkcie (ED), inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 (PDE5i), napríklad sildenafilu, sú účinné u mnohých pacientov s ED cievneho pôvodu, ale táto liečba je nedostatočná u približne 30-40% mužov. s ED, kde je tiež neuronálne postihnutie. Existuje potreba nových prístupov na liečbu tohto stavu. Skúmame možnosť modulácie dopaminergných ciest na zlepšenie erektilnej funkcie. dopamín D1 (D1 , D5 ) - a D2 (D2 -D4 ) podobné receptory v paraventrikulárnej oblasti, mediálnej predoptickej oblasti, mieche a v erektilnom tkanive sú zapojené do erekcie a niekoľko agonistov vyvinutých na liečbu Parkinsonovej choroby súvisí so zvýšeným libidom. Terapeutické okno na liečenie ED sa našlo sublingválnym podávaním generálu dopamín agonistu receptora apomorfínu, ale zlyhala hlavne v dôsledku menšej účinnosti na erektilnú funkciu v porovnaní s PDE5i. Aby sa zabránilo vedľajším účinkom obmedzujúcim dávku sprostredkovaným D2 receptory, nevoľnosť a zvracanie, dopamín D4 boli vyvinuté agonisty receptora receptora a indukujú erekciu u hlodavcov, ale tieto lieky neboli nikdy zavedené klinicky. Inhibítor p-laktamázy kyseliny klavulanovej sa zvyšuje dopamín a serotonín a zistilo sa, že sa zvyšuje sexuálnej vzrušenie a erekcie, ale krivka dávka-odozva je zvonovitá. Bupropión má selektivitu na inhibíciu dopamín môže byť použitý na zmiernenie sexuálnej symptómy spôsobené inými antidepresívami, a preto poskytujú zaujímavý prístup k liečbe ED. Stručne povedané, modulácia dopaminergných ciest poskytuje možnosť zlepšenia liečby ED.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erekcia je hemodynamický jav, pri ktorom nasleduje vazodilatácia intrakavernóznych a helicínových artérií so zvýšeným prítokom arteriálnej krvi do corpora cavernosa. Montáž zahŕňa rôzne centrálne a periférne nervové a / alebo humorálne mechanizmy 1, Centrálne neurotransmitery a neuropeptidy môžu buď uľahčiť, napríklad dopamín (DA), alebo inhibovať (napr. Opioidné peptidy) erekciu penisu pôsobením v niekoľkých oblastiach mozgu. Serotonín môže mať ako podporné, tak inhibičné účinky, v závislosti od príslušného podtypu receptora 2.

Periférne neurotransmitery uvoľňované zo sympatického (noradrenalín, ATP) a parasympatiku (acetylcholín, oxid dusnatý, vazoaktívny intestinálny peptid) nervov vstupujúcich do corpora cavernosa, corpus spongiosum a glans penis regulujú prietok krvi počas erekcie a detumescencie 1, 3, 4, Pri metabolickom syndróme a diabete môže neuropatia, ako aj nerovnováha medzi periférnymi kontraktilnými a relaxantnými faktormi v erektilnom tkanive prispieť k erektilnej dysfunkcii (ED). 5.

Súčasné smernice odporúčajú inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil a avanafil ako prvolíniovú liečbu ED; približne 30 – 40% mužov s ED však nereaguje na liečbu inhibítorom PDE5 6, 7, Pacienti trpiaci neurologickým poškodením, diabetes mellitus alebo závažným vaskulárnym ochorením môžu byť rezistentní voči inhibítorom PDE5 8, Okrem týchto ochorení majú lieky na poruchy centrálneho nervového systému (CNS), ako sú antidepresíva, antipsychotiká a anxiolytiká, tiež negatívny vplyv na erektilnú funkciu. 5, Antidepresíva, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a venlafaxín, môžu negatívne ovplyvniť mužskú sexuálnu funkciu (túžba / vzrušenie - vzrušenie – orgazmus). Iné antidepresíva, ako je bupropión, nefazodón a mirtazapín, tiež ovplyvňujú sexuálnu funkciu, hoci výskyt sexuálnej dysfunkcie je v porovnaní s SSRI nižší. 9, Okrem porúch nálady sa antidepresíva používajú aj na liečbu neuropatickej bolesti; preto sexuálna dysfunkcia vyvolaná antidepresívami postihuje širšiu populáciu. V niektorých klinických štúdiách sa ED upravil sildenafil vyvolaný antidepresívami; vzhľadom na rastúci počet nereagujúcich na inhibítory PDE5 je však dopyt po nových prístupoch k liečbe ED. Prístup by bol zameraný nielen na periférne cesty, ale aj na centrálne cesty dôležité pre erektilnú funkciu. Ako už bolo spomenuté, séria neurotransmiterov sa podieľa na erektilnej funkcii na centrálnej aj periférnej úrovni a celý rad nedávnych preskúmaní sa podrobne zaoberal reguláciou. 1, 2 a klinických štúdií súvisiacich so sexuálnou dysfunkciou a monoamínmi 10, Odporúča sa aj komplexná revízia, ktorá by zahŕňala niektoré z najnovších liekov, ktoré sa vyvíjajú pre ED 11. Na liečenie Parkinsonovej choroby bolo vyvinutých niekoľko liekov s dopaminergným účinkom a u jedného z týchto liekov sa zistilo, že všeobecný agonista dopamínových receptorov, apomorfín, indukuje erekciu. 12-15, Preto je cieľom tohto MiniReview uvažovať o možnosti modulácie dopaminergných ciest na zlepšenie erektilnej funkcie.

Dopaminergné cesty zapojené do erektilnej funkcie

Centrálne cesty

Centrálne cesty, ktoré sa podieľajú na kontrole erektilnej funkcie, zahŕňajú niekoľko oblastí mozgu, ako je stredná pre-optická oblasť (MPOA), paraventrikulárne jadro (PVN) hypotalamu, ventrálna tegmentálna oblasť, hipokampus, amygdala, jadro lôžka stria terminalis, nucleus accumbens, predĺžená dreň a miecha 2, kde PVN hypotalamu a ventrálnej tegmentálnej oblasti sú obzvlášť dôležité 2, 15, Séria neurotransmiterov sa podieľa na centrálnej regulácii erekcie a uľahčuje erektilnú funkciu (dopamín, oxid dusnatý, glutamát, acetylcholín, oxytocín, hexarelínový peptid, ACTH, MSH a pro-VGF), inhibuje erektilnú funkciu (napr. Noradrenalín, enkefalíny, GABA a endokanabinoidy) alebo v prípade serotonínu uľahčujú a inhibujú erektilnú funkciu 2, Dopamín je hlavným neurotransmiterom v CNS a uľahčuje sexuálnu motiváciu, kopuláciu a reflexy pohlavných orgánov 1, 16, Dopamín, ktorý je považovaný za dôležitý pre erektilnú funkciu, je lokalizovaný v MPOA a PVN hypotalamu a nucleus accumbens. Tieto tri oblasti dostávajú dopaminergnú inerváciu zo systému incertopothylamic 17, V PVN, dopamín vedie k aktivácii oxytocinergných neurónov pravdepodobne zvýšením intracelulárneho vápnika nasledovaného aktiváciou neuronálnej syntázy oxidu dusnatého (nNOS). Oxid dusnatý prostredníctvom cyklickej cesty nezávislej od GMP pravdepodobne vedie k aktivácii oxytocinergných neurónov (obr. 1). 1). Oxid dusnatý je tvorený nNOS a kastráciou a tiež exogénnym testosterónom, resp. Reguláciou expresie nNOS v PVN 2.

obraz

Obrázok 1

Otvoriť v prehliadači obrázkovPowerPoint
Dopaminergné cesty zapojené do erekcie penisu (nakreslené čiernou farbou). Imaginácia, vyvolanie pamäte, čuchové, vizuálne a hmatové podnety sa spracúvajú v kôre a vedú k zvýšeniu hladín dopamínu v paraventrikulárnom jadre hypotalamu, po ktorom nasleduje aktivácia dopamínu D2, D3, D4 receptory a zvýšenie aktivity neuronálnej syntázy oxidu dusnatého (nNOS) v oxytocinergných neurónoch, ktoré premietajú do extra-hypotalamických oblastí vrátane lumbosakrálnej časti miechy, kde sú aktivované neuróny a prostredníctvom parasympatických nervov vedú k aktivácii nNOS v erektilnom tkanive. Aktivácia dopamínových receptorov v lumbosakrálnej časti miechy av erektilnom tkanive sa tiež zúčastňuje erekcie.

Okrem toho boli zistené dopaminergné neuróny, ktoré sa pohybujú od kaudálneho hypotalamu k inervácii autonómnych a somatických jadier v lumbosakrálnej mieche 18, 19, Predpokladá sa teda, že dopamín sa bude podieľať na regulácii autonómnych aj somatických zložiek reflexov penisu.

PVN oxytocinergné neuróny premietajú do neurohypofýzy a iných oblastí mozgu, ale aj do medulla oblongata a miechy, kde vedie k aktivácii pro-erekčných lumboakrálnych parasympatických neurónov inervujúcich genitálie.

Miechové cesty

Zdá sa, že spinálna dopaminergná dráha je tiež dôležitá pre erektilnú funkciu. Vlákna imunoreaktívne na dopamín sú prítomné v torakolumbárnom sympatickom reťazci a tiež v lumbosakrálnom parasympatickom jadre. 20, 21, Okrem toho, silný dopamín D2 Expresia receptora bola nájdená v lumbosakrálnych parasympatických neurónoch 22, Ďalšia podpora dopaminergnej dráhy na úrovni chrbtice pochádza z pozorovaní, že u potkanov s léziami miechy v segmente hrudníka T8 je dopaminergný agonista apomorfín systémovo podaný systémovo indukovaný erekciou u potkanov mechanizmom antagonizovaným dopamínom D2 antagonista receptora receptora (haloperidol, sulpirid) a uľahčený dopamínom D1 antagonista receptora (SCH23390) 23, Tieto pozorovania boli tiež podporené pozorovaniami, že intratekálne podávanie apomorfínu indukuje spontánne erektilné reakcie 24.

Periférne dráhy

Erekcia penisu je iniciovaná inhibíciou sympatických nervov a aktiváciou parasympatických panvových nervov, čo vedie k dilatácii tepien penisu a relaxácii erektilných buniek hladkého svalstva corpora cavernosa. To umožňuje plnenie krvných výplní kavernóznych sinusoidov a obmedzenie venózneho výtoku s zachytením natlakovanej krvi v corpora cavernosa. Uvoľňovanie oxidu dusnatého z parasympatických nervov zohráva dôležitú úlohu pri relaxácii a zvýšenie prítoku krvi do penisu počas erekcie tiež stimuluje endotelovú bunkovú vrstvu na uvoľnenie oxidu dusnatého a ďalších vazodilatátorov závislých od endotelu, ktoré prispievajú k udržaniu erekcie. 25-27.

Na rozdiel od úlohy dopamínu v CNS je úloha dopamínu v periférnom erektilnom tkanive menej jasná. Infúzia dopamínu indukuje erekciu u mačiek 28a antagonistu dopamínu D1 receptory SCH23390 výrazne inhibujú zvýšenie intrakavernózneho tlaku indukovaného stimuláciou kavernózneho nervu u potkanov 29, Dopamín D1 a D2 receptory sú exprimované v erektilnom tkanive potkanov a človeka 30, 31a patch clamp izolovaných buniek hladkého svalstva z corpus cavernosum naznačuje, že dopamínové a dopaminergné agonisty indukujú relaxáciu otvorením draslíkových kanálov aktivovaných vápnikom s veľkou vodivosťou 32, Existuje dôkaz o expresii transportéra dopamínu v endotelových bunkách systémových artérií 33, 34, ale toto ešte nebolo vyšetrené v endotelových bunkách erektilného tkaniva. Napriek tomu, že dopamín môže byť tvorený v sympatických nervových zakončeniach, zdroj dopamínu v erektilnom tkanive zostáva objasnený a tiež to, či dopamín zapojený do erekcie pochádza z endotelu alebo iných štruktúr v erektilnom tkanive.

Súhrnne, dopaminergné dráhy v CNS a v lumbosakrálnej časti miechy sa podieľajú na erektilnej funkcii a v erektilnom tkanive je pravdepodobne aj dopaminergná dráha. To naznačuje, že modulácia dopaminergných dráh môže byť zameraná na všetky tri úrovne alebo na hydrofilné liečivá zamerané len na periférne dopaminergné dráhy.

Farmakologická modulácia dopaminergných ciest na zlepšenie erektilnej funkcie

Agonisty dopamínového receptora

Prvým liečivom s dopaminergným účinkom, u ktorého sa zistilo, že indukuje erekciu, bol všeobecný agonista dopaminergného receptora, apomorfín 12a väčšina dôkazov súvisiacich s pro-erekčnými účinkami sa dosiahla pre agonistov dopaminergných receptorov. Existuje päť hlavných podtypov dopamínových receptorov D1-D5 zoskupené ako D1‐Like (D1, D5) a D2‐Like (D2, D3 a D4) receptory. Väzbové afinity sú opísané pre agonistov dopamínových receptorov v tabuľke 1, hoci to nemusí nevyhnutne zodpovedať funkčným účinkom liečiv na príslušné receptory. Niektoré liečivá sú iba čiastočnými agonistami na receptoroch, čo znamená, že vysoké koncentrácie môžu antagonizovať endogénny ligand dopamín. Okrem toho boli opísané homo- a heterodiméry dopamínových receptorov, ktoré môžu tiež zmeniť afinitu a účinok príslušných agonistov. 35.

Tabuľka 1. Afinita (−log Kiagonistov dopamínového receptora dopamínu D1-5 receptory
D1 GaS cAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D5 GaS cAMP ↑
dopamín4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
apomorfín5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4 – 7.8 (PA)
bromokriptín6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Cabergolin6.79.0 – 9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
pergolid5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
ropinirol-8.17.7--
rotigotín5.610.28.47.36.0
lisurid7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Quinpirole-4.9-7.76.4-8.07.5-
quineloranu-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Tabuľka bola vytvorená na základe informácií o väzbe na ľudské receptory dopamínu, ktoré sú dostupné v databáze: www.guidetopharmacology.org vo vlastníctve Medzinárodnej únie farmakológie (IUPHAR) a Britskej farmakologickej spoločnosti, kde je možné pristupovať aj k odkazom poskytujúcim pôvodné merania. Keď sa uvádza rozmedzie, odráža väzbu na subpopulácie receptorového podtypu. Pokiaľ ide o ABT 724, Ki hodnoty sú z pôvodného diela 57, Niektoré z týchto agonistov boli charakterizované ako čiastočné agonisty (PA) na receptoroch. G proteíny a signálne transdukčné dráhy pokrývajú iba klasické cesty. Podrobný popis nájdete v texte 35.

Dopamínové receptory sa považujú za signálne prostredníctvom bunkových ciest závislých od proteínu G, kde D1Receptory (D1 a D5) pár na GαS a aktiváciou stimulujú adenylát cyklázu a zvyšujú cyklický AMP, zatiaľ čo D2Receptory (D2, D3 a D4) pár na Gαi/ Gα0 proteíny a inhibujú adenylát cyklázu, čo vedie k zníženiu hladín cyklického AMP 35, 36, Nedávno však dopamín D1Zistilo sa tiež, že receptory podobné receptorom sa spájajú so zvýšením intracelulárneho vápnika pravdepodobne prostredníctvom Gαq, po ktorom nasleduje aktivácia fosfolipázy C a uvoľňovanie intracelulárneho vápnika inositoltrifosfátom (IP3) 35a to môže vysvetliť dopamín D1 zvýšenie tvorby vápnika a oxidu dusnatého vyvolané receptorom (obr. 1). 1). Tiež D2Receptory a / alebo heterodiméry dopamínových receptorov boli opísané, aby sa spojili s inými signálnymi transdukčnými dráhami prostredníctvom Gp3 a arestínu 35, Preto v dôsledku skresleného agonizmu niektorých agonistov sa funkčné účinky agonistov s zjavne rovnakou väzbovou afinitou môžu značne líšiť.

apomorfín

Existuje rozsiahla literatúra o apomorfíne a sexuálnej funkcii 1, 37, Stručne povedané, apomorfín je všeobecným agonistom dopamínového receptora s hlásenou väzbovou afinitou k receptoru (Ki) pre receptory dopamínu nasledovne: D1- ako [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] a D2- ako [D2 (32 nM), D3 (26 nM) a D.4 (2.6 nM)] 38 (Pozri tabuľku 1). V supraoptickom jadre (SON), MPOA a PVN hypotalamu, oxytocinergné neuróny exprimujú D2, D3 a D4 Predpokladá sa, že receptory a apomorfín indukujú erekciu prostredníctvom aktivácie D2Receptory v PVN 39, Aktivácia spinálneho dopamínu D2 receptory môžu tiež hrať úlohu v pro-erekčnom účinku apomorfínu, ako je uvedené vyššie 23, Matsumoto a kol. 40 zistilo sa, že u izolovaného erektilného tkaniva potkana sa zdá, že relaxácia vyvolaná apomorfínom zahŕňa dopamín D1 a D2 Autori dospeli k záveru, že „pri relevantných systémových dávkach apomorfínu nie je pravdepodobné, že periférne účinky zlúčeniny prispejú k jej pro-erekčným účinkom u potkanov“. Preto väzbový profil a štúdie erektilnej funkcie podporujú najmä zapojenie centrálneho D2Receptory v pro-erekčnom účinku apomorfínu.

Apomorfín bol vyvinutý na liečbu Parkinsonovej choroby, ale hlavnou nevýhodou je vyvolanie nevoľnosti a zvracania. Sublingválnym podaním apomorfínu sa však zistilo tolerovateľné terapeutické okno umožňujúce vyvolanie erekcie a zníženie výskytu vedľajších účinkov (zívanie, nevoľnosť, vracanie, závraty, rozmazané videnie, potenie, bledosť, mierna hypotenzia a bradykardia) pozorované intranazálne. podávanie apomorfínu 41. V štúdii fázy III zameranej na účinok apomorfínu na ED so stredne ťažkou až ťažkou dysfunkciou u 74% mužov sa erekcie vyvolané apomorfínom vyskytli 10–25 min. po podaní. Okrem toho apomorfín v tejto štúdii viedol k erekcii vhodnej na styk u 54.4% proti 33.8% v skupine s placebom 42, Avšak v post-marketingovej pozorovacej kohortnej štúdii u mužov s 11,185om, ktorí vykazovali ED vo všeobecnej praxi, hlavným dôvodom na zastavenie liečby apomorfínom bolo, že liek bol neúčinný u 64.7% pacientov. 43.

Ako už bolo uvedené, apomorfín má rad potenciálnych nežiaducich účinkov. Najčastejším vedľajším účinkom sublingválnej formulácie apomorfínu v postmarketingovej štúdii bola bolesť hlavy 43a podobne ako hypotenzia a zívanie, tento účinok je pravdepodobne predvídateľný účinkom na dopamínové receptory. V nízkych koncentráciách sa však preukázalo, že apomorfín aktivuje kanály prechodného receptorového potenciálu ankyrínu 1 (TRPA1), ktoré sa podieľajú na pocite bolesti, zápale a nauzei. 44, čo naznačuje, že naviazanie na cieľový cieľ prispieva k vedľajším účinkom apomorfínu.

Selektívny dopamín D1 receptorové agonisty a erektilnú funkciu

V prvých štúdiách o účinku mikroinjekcií apomorfínu v PVN bol pro-erekčný účinok blokovaný dopamínom D1 antagonistu receptora receptora SCH23390 a dopamínu D2 antagonisty receptora receptora, haloperidol a (-) - sulpirid 12, Fenoldopam je derivát benzazepínu a selektívny čiastočný agonista primárne na dopamíne D1 receptory (tabuľka 1) a nemá významnú afinitu k dopamínu D2 receptory, ale viaže sa so strednou afinitou k a2adrenoceptorov. Je registrovaný ako antihypertenzívum hlavne na liečenie hypertenznej krízy a / alebo periférneho vaskulárneho ochorenia. Systémová infúzia fenoldopamu v závislosti od dávky zosilňovala zvýšenie intrakavernózneho tlaku (miera erektilnej funkcie) vyvolaného submaximálnou elektrickou stimuláciou distálnej časti kavernózneho nervu u anestetizovaných potkanov. 45, Hoci in vitro štúdie preukázali zapojenie oxidu dusnatého do relaxácií corpus cavernosum indukovaných fenoldopamom a iným dopamínom D1 receptora selektívneho agonistu, A-68930 31, 45, in vivo pro-erekčný účinok fenoldopamu pretrvával v prítomnosti inhibítora NOS, čo svedčí o priamom pro-erekčnom účinku fenoldopamu. Tieto zistenia však musia byť potvrdené inými štúdiami a tiež by bolo zaujímavé objasniť, či lokálne podávanie alebo systémové podávanie fenoldopamu u neporušených zvierat a / alebo človeka vedie k erekcii.

Selektívny dopamín D2 a D3 receptorové agonisty a erektilnú funkciu

Podobne ako apomorfín, dopamín D2/D3 agonisty, bromokriptín a chineloran, indukujú spontánne erekcie a zvyšujú počet erektilných príhod u potkanov. 46-48, pravdepodobne aktiváciou oxytocinergných neurónov v PVN potkanov 47, Dopamín D2 a D3 Receptory majú 50% homológiu v štruktúre a bolo ťažké získať zlúčeniny selektívne pre dopamín D3, na rozdiel od D2receptory 49, Dopamín D2 receptory boli cieľom liečby pohybových porúch súvisiacich s Parkinsonovou chorobou dopamínom D2 agonistov, zatiaľ čo modulácia dopamínu D3 Receptory sú zaujímavé pri liečbe Parkinsonovej choroby, drogovej závislosti a schizofrénie 49, 50, Niekoľko agonistov dopamínu, napríklad bromokriptín, kabergolín, pergolid, ropinirol a rotigotín, používané na liečbu tohto ochorenia majú dopamín D2 účinky agonistu receptora (tabuľka 1) a môžu byť tiež spojené so zvýšeným libidom (hypersexualita). Predĺžená erekcia (> 4 hodiny) definovaná ako priapizmus u človeka bola popísaná v kazuistikách pre kabergolín a rotigotín. 51, 52 a je zničujúci pre erektilnú funkciu. Okrem účinku na dopamín D2 receptory, kabergolín a rotigotín sa viažu a antagonizujú a1Β-adrenoreceptory a antagonizmus a1Adradrenoceptory sú častou príčinou priapizmu 53.

Počet štúdií skúmajúcich účinok dopamínu D2 a D3 agonistov na liečbu sexuálnej dysfunkcie je obmedzený. V jednej otvorenej štúdii, kde 13 pacientov hlásilo sexuálne dysfunkcie potom, ako začali s antidepresívnou liečbou, vykazovali sexuálne funkcie merané pomocou škály Arizona Sexual Experience Scale a Clinical Global Impression of Improvement škály významný vplyv na obe škály 3 týždne po začiatku liečby s ropinirolom 54. Dávky ropinirolu (3–4 mg / deň) v druhej štúdii boli výrazne nižšie ako dávky (20–25 mg / deň), ktoré spôsobujú hypersexualitu a sexuálne nutkanie u pacientov s Parkinsonovou chorobou. 10, 54, Preto potenciál na liečbu ED zmiešaného pôvodu selektívnymi agonistami dopamínu D2 alebo D3 je potrebné preskúmať, či by sa mali zohľadniť účinky na potenciálne závažné vedľajšie účinky ako správanie a krvný tlak. Okrem toho by bolo vhodné vykonať randomizované dvojito zaslepené štúdie s použitím nízkych dávok týchto agonistov na liečbu sexuálnej dysfunkcie vyvolanej antidepresívami.

Selektívny dopamín D4 receptorové agonisty a erektilnú funkciu

Selektívny dopamín D4 Zistilo sa, že agonista receptora PD168077 indukuje erekciu u potkanov pri mikroinjekcii do PVN 47, 55, 56, Avšak farbením Fos v oxytocinergných neurónoch v PVN nebolo zistené, že PD168077, na rozdiel od chineloranu, aktivuje tieto neuróny. Okrem toho bol účinok PD168077 závislý od kontextu; účinok bol pozorovaný napríklad v prítomnosti receptívnych samíc potkanov a môže zahŕňať dopamín D4 aktivácia receptora magnocelulárneho oxytocínového systému 47.

Apomorfín má vysokú afinitu k dopamínu D4 receptory, ale tiež sa viaže na dopamín D2 receptory s vysokou afinitou (tabuľka 1). Aby sa zabránilo vedľajším účinkom obmedzujúcim dávku, ktoré sú sprostredkované D2 receptory, napríklad nauzeu a zvracanie, dopamín D4 Na liečbu ED boli vyvinuté agonisty receptorov receptorov ABT 724 a ABT 670. U voľne sa pohybujúcich potkanov sa meralo zvýšenie intrakavernózneho tlaku a ukázalo sa, že ABT 724 podávaný subkutánne v závislosti od dávky zvýšil incidenciu a veľkosť spontánnych erekcií a tieto reakcie boli väčšie a dlhšie trvali v prítomnosti PDE5i, sildenafilu. 57, Injekcia fretkám ako predklinický model nauzey a zvracania odhalila, že na rozdiel od selektívneho dopamínu D2 agonista receptora PNU-95666E, ABT 724 v pomerne vysokých dávkach nemal tieto účinky 57, Ďalší dopamín D4 ABT 670, s lepšou perorálnou biologickou dostupnosťou, ale má výrazne nižšiu afinitu k dopamínu D4 v porovnaní s ABT 724 (tabuľka 1, 58). Podávanie subkutánne, incidencia erekcie vyvolanej ABT 670 bola nižšia ako pri rovnakej dávke apomorfínu. 58, Tieto údaje súhlasia s pozorovaniami, že ABT 724 a ABT 670 sú menej účinné a majú nižšiu účinnosť v porovnaní s apomorfínom, čo možno pravdepodobne vysvetliť aj pozorovaním, že ide o čiastočné agonisty dopamínu D4 receptory 57, 58, Vývoj týchto dopamínu D4 Agonisty ABT 724 a ABT 670 dosiahli štúdie fázy I a fázy II. Preto aj napriek zjavne menej nepriaznivým účinkom lieku ABT 724 a ABT 670 v porovnaní s apomorfínom bola účinnosť a účinnosť nižšia. Tu tiež zistenie, že vplyv na erektilnú funkciu dopamínu D4 Receptory závislé od kontextu môžu zohrávať úlohu vo výsledku.

Selektívny dopamín D5 receptorové agonisty a erektilnú funkciu

Informácie týkajúce sa účinku dopamínu D5 agonistami receptora na sexuálnu funkciu. Uskutočnilo sa niekoľko štúdií na identifikáciu oblastí expresie dopamínu D5 receptory. Dopamín D5 receptor je exprimovaný v hypotalame a v parafázickom jadre talamu v mozgu potkana a človeka. Rôzne oblasti expresie dopamínu D5 receptory proti iné dopamínové receptory naznačujú, že dopamín D5 receptory hrajú úlohu regulátora a integrátora dopaminergnej funkcie 59, Dopamín D5 receptory sú tiež exprimované v iných oblastiach mozgu, napríklad substantia nigra-pars compacta, striatum, mozgová kôra, nucleus accumbens a olfaktorický tuberkul 60, Nedávna správa ukázala, že knockout dopamínu D5 receptory zmenšujú sexuálnu vnímavosť u samíc myší a u samcov ovplyvňujú odmeňujúce účinky pred-ejakulačného penisu intromisie 61, Redukcia sexuálneho záujmu, ED a ejakulačné problémy sú prítomné u pacientov s antipsychotikami 62, Preto dopamín D5 agonista receptora receptora by mohol byť doplnkom na zlepšenie sexuálnej dispozície a pravdepodobne libida u týchto pacientov.

Stručne povedané, agonistická stimulácia dopamínových receptorov je cestou k dosiahnutiu pro-erekčných účinkov a centrálne aj periférne dopamínové receptory sú potenciálnymi cieľmi liečby ED. Zdá sa, že erektilné účinky závisia od aktivácie dopamínu D2, D3, D4 receptory v CNS a na periférii závisia hlavne od dopamínu D1 aktivácia receptora v corpus cavernosum (obr. 1). 1). Hoci sa apomorfín javil ako sľubný liek na liečbu ED, predstavuje prvú generáciu. Požiadavka na ďalšiu generáciu bude taká, že kandidátni pacienti majú aspoň rovnakú účinnosť napríklad pri D3/D4 a súčasne sa vyhýbajú vedľajším účinkom apomorfínu.

Antagonisty dopamínového receptora a erektilná funkcia

Antipsychotiká a erektilná funkcia

Väčšina antipsychotík sa viaže na dopamín D a antagonizuje účinok dopamínu2 receptory, napríklad haloperidol. Staršie anti-psychotické lieky sú preto často spojené so zníženou erekciou a anorgazmiou u pacientov s 30-60%, zatiaľ čo novšie antipsychotiká majú nižší výskyt sexuálnej dysfunkcie 5, 62, Medzi novšími antipsychotikami sa zdá, že risperidón má najvyššiu mieru sexuálnej dysfunkcie, zatiaľ čo údaje o aripiprazole a ziprasidone sú nedostatočné. Pilotná štúdia zameraná na zmenu liečby z atypických antipsychotík, risperidónu, amisulpridu a olanzapínu na aripiprazol zjavne zlepšila sexuálnu výkonnosť u malej populácie pacientov. 63to musí byť potvrdené štúdiami s väčším počtom pacientov.

Je ťažké oddeliť ochorenie od účinku lieku a získať spoľahlivé informácie od pacientov s psychotickým ochorením. Sexuálna dysfunkcia spojená s antipsychotickou liečbou nielenže ovplyvňuje erektilnú funkciu, ale tiež znižuje libido, spôsobuje retrográdnu ejakuláciu a znižuje sexuálne vzrušenie a celkovú sexuálnu spokojnosť. Nedávny Cochraneov prehľad skúmal možnosti intervencie proti sexuálnej dysfunkcii u pacientov liečených antipsychotikami a naznačil, že prechod na olanzapín môže zlepšiť sexuálne fungovanie u mužov aj žien. 64, Tieto výsledky sa však zakladali na malej otvorenej štúdii a ďalšou možnosťou je liečiť pacientov so schizofréniou a ED sildenafilom, ale opäť sú dôkazy zriedkavé. 64.

buspiron

Buspirón je anxiolytický liek s menším poškodením sexuálnych funkcií v porovnaní so SSRI a môže dokonca zvrátiť sexuálnu dysfunkciu spojenú s liečbou SSRI. 65, 66, Buspirón je čiastočným agonistom 5-hydroxytryptamínu typu 1A (5-HT).1A receptory), ale ako buspirón, tak hlavné 5-a 6-hydroxylmetabolity sa viažu na dopamín D3 a D4 receptory s afinitami porovnateľnými s väzbou na 5-HT1A receptory, a pôsobia ako antagonisty na dopamíne D3 a D4 receptory 67, Aktivácia 5-HT1A receptory agonistami, napríklad 8-OH-DPAT, inhibujú erekciu penisu u potkanov, zatiaľ čo antagonisti tohto receptora zvyšujú akútny pro-erekčný účinok subkutánne podávaného apomorfínu a fluoxetínu 68, Preto menšie pozorovanie erekčnej funkcie pozorované pri buspiróne proti SSRI sa pravdepodobne pripisuje buspironu pôsobiacemu ako antagonista na 5-HT1A Na úplné pochopenie mechanizmu, ktorý je základom účinku buspirónu, budú potrebné ďalšie štúdie proti SSRI na erektilnej funkcii.

Lieky zvyšujúce synaptický obsah dopamínu

Synaptický obsah dopamínu môže byť zvýšený buď zvýšeným uvoľňovaním dopamínu, inhibíciou transportéra spätného vychytávania dopamínu (DAT) alebo blokovaním rozpadu dopamínu inhibíciou katecholýzy.OInhibítory γ-metyltransferázy (COMT) alebo inhibítory monoaminooxidázy (MAO) typu B.

Uvoľňovanie dopamínu

amantadín

Protivírusový liek amantadín stimuluje uvoľňovanie dopamínu z nervových zakončení a inhibuje spätné vychytávanie dopamínu v presynaptickom neuróne. Okrem toho je slabým antagonistom na Nmetyld–Aspartátové receptory (NMDA). Napriek dlhému polčasu 10 - 15 hodín u človeka sa účinky považujú za krátkodobé, pretože sa vyvinie tolerancia k lieku. V niekoľkých kazuistikách, keď muži a ženy boli liečení antidepresívami, napríklad fluoxetínom a paroxetínom, sa uvádza, že pridanie liečby amantadínom zvrátilo sexuálnu dysfunkciu (anorgazmus, ED). 10, 69, Na vyhodnotenie, či je amantadín v skutočnosti užitočný na zvrátenie sexuálnej dysfunkcie u pacientov liečených antidepresívami, budú však potrebné randomizované štúdie.

Amfetamín a metamfetamín

Orálny metamfetamín sa používa na liečbu poruchy pozornosti s hyperaktivitou a tiež ako rekreačné drogy. Uvádza sa, že amfetamín vyvoláva sexuálne správanie 70, Amfetamín je spojený so zvýšeným uvoľňovaním dopamínu, ale tiež so zvýšeným uvoľňovaním noradrenalínu zo sympatických nervov, čo povedie k zúženiu tepien penisu a corpus cavernosum. 71, Z tohto dôvodu zneužívanie metamfetamínu a / alebo chronické užívanie často vedie k ED, čo je účinok, ktorý sa môže tiež reprodukovať u potkanov 72, PDE5i, napríklad tadalafil, zlepšuje erektilnú funkciu u potkanov chronicky liečených metamfetamínom. 72a to môže vysvetliť rekreačné použitie kombinujúce metamfetamín / amfetamín s príjmom PDE5i 73, 74.

Klavulanová kyselina

Klavulanová kyselina je beta-laktamázový inhibítor a často sa používa v kombinácii s penicilínom, aby sa zabránilo rozpadu penicilínu, napríklad amoxicilínu, bakteriálnou beta-laktamázou. Klavulanová kyselina je orálne aktívna a stabilná a približne 25% sa dostáva do mozgovomiechového moku u človeka. Zistilo sa, že testovanie nečloveka primátov s kyselinou klavulanovou zvyšuje sexuálne vzrušenie 75, a preto bolo liečivo testované na samcoch potkanov vystavených samiciam potkanov privedených do pohlavného správania k estru injekciou 50 μg estradiolbenzoátu a bol meraný počet intromícií a ejakulácií 76. Eliminačný polčas kyseliny klavulanovej je približne 1 hodina 77, ale pri najvyššej podanej dávke sa pozorovala iba malá akútna pro-sexuálna aktivita. Avšak po 7 dňoch liečby kyselina klavulanová zvýšila počet ejakulácií aj intromisií, zatiaľ čo SSRI, paroxetín, znížil sexuálnu aktivitu 76, Zdá sa, že kyselina klavulanová sa neviaže na rad klasických receptorov neurotransmiterov 75, ale v kultivovaných neurónových bunkových líniách (bunky PC12 a SH ‐ SY5Y) stimulácia s relatívne vysokou koncentráciou kyseliny klavulanovej (100 μM) zvýšila uvoľňovanie dopamínu, pravdepodobne väzbou na dva proteíny dôležité pre neurosekréciu a transport vezikúl 78. Očakávané cerebrospinálne koncentrácie kyseliny klavulanovej s anxiolytickými a erektilnými účinkami sú v rozmedzí 1–10 pM 75, To, že tento mechanizmus by mohol zohrávať určitú úlohu, podporili aj pozorovania, že dopamín D2 Antagonista receptora receptora antagonizuje pro-erekčný účinok kyseliny klavulanovej u potkanov 79. V druhej štúdii sa účinok kyseliny klavulanovej podávanej intraperitoneálnou injekciou porovnával s apomorfínom, a zatiaľ čo apomorfínom indukovaný nárast počtu spontánnych erekcií závislý od koncentrácie, krivka závislosti odpovede od koncentrácie kyseliny klavulanovej mala tvar zvončeka s maximálnym účinkom pri 1 mg / kg a potom klesá s vyššími dávkami 80, Autori navrhli, že okrem zvýšenia uvoľňovania dopamínu môže kyselina klavulanová zvýšiť aj uvoľňovanie serotonínu pôsobiaceho na 5-HT.2C receptory, pretože mianserín tiež antagonizoval pro-erekčný účinok kyseliny klavulanovej. Štúdia fázy II bola plánovaná na preskúmanie účinnosti klavulaniky u pacientov, ale bola prerušená 11, Pre kyselinu klavulanovú je potrebné vyriešiť celý rad problémov vrátane cieľa (ov) zapojeného do pro-erekčného účinku a vysvetlenia krivky závislosti odpovede na dávke zvonku v závislosti od dávky kyseliny klavulanovej pri erektilnej funkcii.

Inhibícia transportéra spätného vychytávania dopamínu

kokaín

Návykové drogy vrátane kokaínu sa zvyčajne považujú za látky, ktoré zvyšujú dopamín v mezotelencefalickej odmene / posilňujúcej cirkulácii predného mozgu, najmä v nucleus accumbens 81Dôležitú úlohu pri zneužívaní kokaínu zohrávajú aj iné dráhy pozorované magnetickou rezonanciou, vrátane kaudátu subcallosálneho kortexu, putamenu, bazálneho predného mozgu, talamu, insula, hipokampu, parahippokampálneho gyrusu, cingulátu, temporálnych kortik, parietálneho kortexu, extra-striatálnych kôrov a ponov. 82, Okrem toho farmakokinetika a rýchla penetrácia do CNS zohrávajú dôležitú úlohu pri zneužívaní kokaínu 83, Kokaín inhibuje pre-synaptické transportéry pre noradrenalín (NET), dopamín (DAT) a serotonín (SERT), ktoré zvyšujú synaptické koncentrácie noradrenalínu, dopamínu a serotonínu. Kokaín môže zvýšiť sexuálne vzrušenie a viesť k erekcii penisu 84, ale chronické užívanie kokaínu je spojené s ED u človeka 85, D1/D5 antagonisty ako SCH39166 (ecopipam) môžu zmierniť euforické účinky kokaínu 86, Centrálne podávaný kokaín zrejme inhibuje erekciu penisu u potkanov prostredníctvom noradrenergnej neurotransmisie, aktivuje a-adrenoceptory v hipokampuse 87, Na periférnej úrovni sa zistilo, že endotelová dysfunkcia vyvolaná kokaínom so zvýšenou tvorbou endotelínu-1 a redukovaným oxidom dusnatým a vazokonstrikciou prispievajú k ED vyvolanému kokaínom. 85, Tieto zistenia ukazujú dobrý vzťah medzi normálnou erektilnou funkciou mozgom aktivovaných oblastí a oblastí aktivovaných mozgom kokaínu, čo naznačuje, že lieky na zlepšenie erektilnej funkcie s účinkom na monoamínové transportéry by mali mať selektivitu pre transportér dopamínu. Okrem toho, liek bez rýchleho nástupu inhibície spätného vychytávania dopamínu by mal byť zameraný na zabránenie zneužívania pozorovaného pre kokaín.

bupropión

Antidepresíva pôsobia s rôznym stupňom na monoamínové transportéry. Selektivita je vysoká pre inhibíciu SERT pomocou SSRI, napríklad fluoxetínu, a tieto lieky sú často spojené so sexuálnou dysfunkciou. Depresia sama o sebe sťažuje separáciu účinku ochorenia od aditívneho účinku liekov. Poruchy nálady môžu viesť k nedostatku záujmu a emocionálnemu stiahnutiu zo sexuálneho partnera. Antidepresíva môžu mať mnohé účinky na sexuálnu funkciu vrátane zníženej sexuálnej túžby, ťažkostí s erekciou a problémov s orgazmom. SSRI a venlafaxín môžu negatívne ovplyvniť všetky kroky mužského pohlavného odozvy (túžba / vzrušenie - vzrušenie - orgazmus). Ako je zhrnuté na základe pätnástich randomizovaných štúdií, bupropión, nefazodón a mirtazapín majú nižšiu mieru sexuálnej dysfunkcie ako SSRIs. 9, 88a bupropión sa môže použiť na zmiernenie sexuálnych symptómov spôsobených inými antidepresívnymi liekmi 89, 90, Bupropión je zatiaľ jediným antidepresívom s určitou selektivitou pre DAT cez NET a SERT Ki hodnoty (nM) 526, 52,600 a 9100 pre troch transportérov. Infúzia bupropiónu v MPOA u potkanov zvýšila dopamín meraný mikrodialýzou a vyvolanou erekciou penisu u potkanov \ t 91, ale na pozorovanie účinku bolo potrebné použiť pomerne vysokú koncentráciu (10 mM) bupropiónu 91 čo naznačuje, že MPOA nie je primárnym miestom pôsobenia bupropiónu, alebo že liečivo počas akútnej infúzie aktivuje ďalšie anti-erektilné dráhy. Akútne systémové podávanie bupropiónu skutočne znížilo erekciu penisu u potkanov, zatiaľ čo bupropiónová liečba trvajúca 14 dní (chronická liečba) nebola spojená so zmenami v erekcii penisu u potkanov, čo bolo na rozdiel od liečby fluoxetínom alebo desipramínom, inhibítorom primárne NET 92, Tieto zistenia naznačujú, že na vysvetlenie pro-erekčného účinku je pravdepodobne postačujúca nielen regulácia dopamínu v synaptickej štrbine. Zmeny v obsahu dopamínu sú spojené so zmenenou expresiou dopamínového receptora 35, 93 a môžu vysvetliť rozdiely v akútnych a chronických účinkoch na erektilnú funkciu centrálne pôsobiacich inhibítorov monoamínových transportérov.

Členenie dopamínu

selegilín

Selegilín je selektívny ireverzibilný inhibítor MAO B a používa sa samotný alebo v kombinácii s levodopou na liečbu Parkinsonovej choroby. Inhibícia MAO B spomalí degradáciu a predĺži pôsobenie dopamínu. Selegilín podlieha metabolizmu na amfetamín a metamfetamín, čo môže tiež prispievať k farmakologickým účinkom na erektilnú funkciu, ako je opísané vyššie pre amfetamín a metamfetamín. Selegilín zvyšuje účinok dopamínu v PVN u potkanov 94. Preto sa selegilín alebo vehikulum podávali počas 3 týždňov na liečbu sexuálnej dysfunkcie u pacientov v antipsychotickej liečbe v placebom kontrolovanej krížovej štúdii. Okrem redukcie prolaktínu vyvolanej selegilínom nebol v porovnaní s obdobím liečby placebom žiadny rozdiel v sexuálnych funkciách 95.

katecholOInhibítory γ-metyltransferázy

Inhibítory COMT entakapon a tolkapón sa používajú ako doplnok k levodope na zhoršenie stavu pri Parkinsonovej chorobe na konci dávky a zvyšujú dostupnosť levodopy v mozgu. Iba tolkapón preniká do mozgu a zvyšuje dopamín v pre-frontálnom kortexe a ventrálnom hipokampe, ale tento účinok je výraznejší u samíc v porovnaní s potkanmi. 96, Nie je však jasné, či inhibícia periférneho COMT, ktorá tiež zvyšuje noradrenalín, bude pôsobiť proti centrálnemu účinku zvyšovania dopamínu na sexuálnu funkciu, čo sa ešte musí objasniť.

Modulácia dopaminergných ciest a ejakulácie

Pri zvažovaní liekov na liečbu ED je tiež veľmi dôležitý účinok na ejakuláciu. Fyziológia a farmakológia ejakulácie bola v poslednom čase podrobne preskúmaná 97, 98a tu je len stručný opis úlohy dopaminergných ciest v ejakulácii. Zdá sa, že incertootypická dráha, ktorá zahŕňa MPOA, sa podieľa na kontrole ejakulačnej odozvy. V oboch prípadoch zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v MPOA a injekcia apomorfínu v MPOA indukujú skrátenie latencie ejakulácie so zvýšeným počtom ejakulácií a rýchlosťou kopulácie u samcov potkanov. 97, Dopamín D3 hrá dôležitú úlohu receptor D2/D3 agonista receptora 7-hydroxy-N,Ndi-n−propyl-2-aminotetralín (7-OH-DPAT) zvyšuje ejakulačné správanie, zatiaľ čo blokáda dopamínu D3 Receptory s vysoko selektívnymi antagonistami predlžujú latenciu ejakulácie a refraktérnu periódu po ejakulácii 99, Preto D3 Na liečenie predčasnej ejakulácie boli tiež navrhnuté antagonisty receptora receptora 97, hoci 7-OH-DPAT preukázal čiastočné uzdravenie ejakulačných reflexov v modeli poranenia miechy 100, Polymorfizmus so zvýšeným počtom opakovaní transportného génu DAT1 bol navrhnutý ako súvisiaci s predčasnou ejakuláciou človeka 101zatiaľ čo je menej jasné, či inhibítor DAT, bupropión v terapeutických koncentráciách ovplyvňuje ejakuláciu. Dapoxetín a off-label SSRI sú účinné a bezpečné pri liečení predčasnej ejakulácie, zatiaľ čo u človeka je potrebné zistiť, či by bol prospešný účinok dopamínu D.3 antagonistov receptora. Dráhy zapojené do ejakulácie sú stále neúplne pochopené 98a vzhľadom na lieky, ktoré menia špecificky dopaminergné cesty na liečbu ED, by bolo dôležité preskúmať aj účinok na ejakuláciu v zdraví a chorobe, aby sa zabezpečila celková sexuálna funkcia.

Modulácia dopaminergných ciest a nesplnených potrieb u pacientov s erektilnou dysfunkciou

Napriek tomu, že inhibítory PDE5 sú účinnými liečivami, stále existujú veľké skupiny pacientov, u ktorých je táto liečba nedostatočná alebo môže byť optimalizovaná, vrátane pacientov s ED, ktorí trpia cukrovkou, metabolickým syndrómom, neurodegeneratívnym ochorením a pacientmi, ktorí podstúpili radikálnu prostatektómiu postihujúcu kavernózne nervy. V nasledujúcom texte sme sa zamerali na diabetes a neurodegeneratívne ochorenie, kde sa nájdu liečivá modulujúce dopaminergné cesty. Mnohé z úvah týkajúcich sa metabolického syndrómu sú podobné ako u diabetu, zatiaľ čo my nájdeme nervové lézie v súvislosti s radikálnou prostatektómiou alebo panvovou operáciou, ktoré vyžadujú iné prístupy, a to bolo uvedené inde 102.

Diabetes a erektilná funkcia

Cukrovka je spojená s výrazne vyšším rizikom ED ako v bežnej populácii 103-105, Na klinikách, ktoré liečia ED, je prevalencia diabetu ako komorbidity 20 – 25% 106. Intenzívna kontrola glykémie znižuje prevalenciu ED o 10 rokov neskôr u mladých mužov s cukrovkou 1. typu 107, U 5% pacientov trpiacich cukrovkou a ED však chýba účinnosť inhibítorov PDE50 8, 108-110, Tieto pozorovania naznačujú, že okrem postihnutia periférneho tkaniva zapojeného do erekcie, diabetes tiež ovplyvňuje komplexnú interakciu senzorických a autonómnych nervov zapojených do erekcie.

Dobre je opísaná afektivita erektilného tkaniva a periférnych parasympatických nervov pri cukrovke. Stručne povedané, dysfunkcia endoteliálnych buniek, dysfunkcia hladkého svalstva a autonómna neuropatia boli opísané u diabetických potkanov a v izolovanom tkanive diabetických mužov. 111, 112 (pozri odkaz č. 5). Okrem toho hypogonadizmus prevláda u pacientov s diabetom a ED v porovnaní s nediabetikmi s ED. Z dôvodu nedostatočnej účinnosti inhibítorov PDE5 sa skúmala a testovala suplementácia testosterónom a tiež liekmi zameranými na dráhu Rho kinázy u pacientov s ED a cukrovkou. 113-115.

Vplyv cukrovky na centrálne dráhy zapojené do erektilnej funkcie je menej dobre opísaný. Prevalencia ED u pacientov s diabetickou neuropatiou sa však blíži 100% 116, U potkanov so spontánnym vývojom cukrovky sa zistilo, že potkany BB / WOR, centrálne aj periférne neuropatie, sú zapojené do sexuálnej dysfunkcie. 117, Predpokladá sa, že zníženie mikrovaskulárneho toku hrá úlohu pri rozvoji periférnej neuropatie spojenej s ED 118, Zdá sa, že zohrávajú úlohu aj iné mechanizmy. U diabetických krýs typu 1 indukovaných streptozotocínom sa erekcia vyvolaná NMDA skúmala priamou injekciou do PVN. 119, NMDA stimuluje rovnaké oxytocinergické dráhy ako dopamín a došlo k ED a zníženej expresii neuronálnych NOS v PVN. 119, Autori zistili, že cvičenie aj liečba angiotenzínom II typu 1 (AT1) antagonisty receptorov zlepšujú erektilnú funkciu v modeli diabetického potkana indukovaného streptozocínom 120, 121, ale účinok dopaminergných liekov na erektilnú funkciu sa musí skúmať na zvieracích modeloch s diabetom.

Existujú dôkazy podporujúce, že cukrovka ovplyvňuje centrálne dopaminergné dráhy a vedie k chorobe. Riziko Parkinsonovej choroby bolo o 40% vyššie u pacientov s cukrovkou ako u pacientov bez cukrovky 122a inzulínová rezistencia v mozgu mozgovo špecifického knockoutu inzulínového receptora indukuje zvýšené hladiny monoaminoxidázy typu B, zvýšenú premenu dopamínu a znížené uvoľňovanie dopamínu 123, U myší s diabetom s vysokým obsahom tukov dochádza k strate dopaminergných neurónov 124, Tieto nálezy naznačujú, že pri ED môže hrať úlohu aj postihnutie dopaminergných ciest pri cukrovke. Avšak centrálne pôsobiaci dopaminergný agonista, apomorfín, vyvolal iba účinok porovnateľný s placebom u pacientov s 130 s diabetom a ED, a typickým respondentom bol mladý človek s dobrou glykemickou kontrolou. 125, Budú sa vyžadovať ďalšie štúdie, aby sa pochopilo, či modulácia dopaminergných ciest nielen na centrálnej, ale aj na periférnej úrovni môže obnoviť erektilnú funkciu pri cukrovke.

Neurodegeneratívne ochorenie a erektilná dysfunkcia

Účinky neurodegeneratívnych chorôb, Parkinsonovej choroby a Alzheimerovej choroby, na sexuálnu dysfunkciu a odporúčanú liečbu nedávno preskúmali iní 126, Sexuálna dysfunkcia je častá u pacientov s týmito poruchami a ED je považovaná za jedno z najviac znepokojujúcich asociovaných postihnutí 127. PDE5i a apomorfín sú účinné u väčšiny pacientov s Parkinsonovou chorobou a ED 42, aj keď budú potrebné vyššie dávky ako je odporúčaná apomorfín 127. Ako bolo uvedené v súvislosti s rôznymi dopaminergnými liekmi v častiach vyššie, je potrebné zaoberať sa tiež hypersexualitou vyvolanou liekmi, aby sa zabezpečila optimálna liečba dopaminergnými liekmi pri Parkinsonovej chorobe.

Závery a perspektívy

Zamerali sme sa na moduláciu dopaminergnej dráhy pri liečbe ED. Séria dopaminergných agonistov má vplyv na erektilnú funkciu u hlodavcov s centrálnou aktiváciou dopamínu D2Podobné receptory a hlavne D1Podobné receptory v erektilnom tkanive. Terapeutické okno pre všeobecného agonistu dopamínu apomorfínu je úzke a pôsobí hlavne na centrálne dopamínové receptory. Preto sa zistilo, že apomorfín zlyháva u pacientov s ED a cukrovkou a je menej účinný v porovnaní s inhibítormi PDE5. Súčasný prehľad literatúry navrhuje, že modulácia dopaminergných dráh poskytuje možnosť zlepšenia liečby ED. To si však môže vyžadovať nový prístup zameraný na dopaminergnú dráhu na niekoľkých úrovniach penisového reflexného oblúka. Okrem toho by bolo dôležité ďalšie testovanie dopaminergných liekov na zvieracích modeloch na diabetes, metabolický syndróm a / alebo neurodegeneratívne ochorenie.

Poďakovanie

Ulf Simonsen je členom MEMBRANES na Aarhus University, zatiaľ čo Simon Comerma-Steffensen bol podporený PhD grantom na Aarhus University.

Konflikt záujmov

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

  1. 1Andersson KE. Mechanizmy erekcie penisu a základy farmakologickej liečby erektilnej dysfunkcie. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Centrálna kontrola erekcie penisu: opätovná návšteva úlohy oxytocínu a jeho interakcie s dopamínom a kyselinou glutámovou u samcov potkanov.. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Antierektilná úloha sympatického nervového systému u potkanov. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Aktivita neurálnej a endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého v erektilnom tkanive penisu potkana. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS a kol. Anatómia, fyziológia a patofyziológia erektilnej dysfunkcie. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA a kol. Avanafil na liečbu erektilnej dysfunkcie: multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá štúdia u mužov s diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S a kol. Konzervatívne (lekárske a mechanické) ošetrenie erektilnej dysfunkcie SOP. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J a kol. Odporúčania konsenzu Princeton III na zvládnutie erektilnej dysfunkcie a kardiovaskulárnych chorôb. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Stratégie riadenia sexuálnej dysfunkcie vyvolanej antidepresívami: systematické preskúmanie randomizovaných kontrolovaných štúdií. J ovplyvniť rozpor 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Použitie monoamínových farmakologických látok pri liečbe sexuálnej dysfunkcie: dôkaz v literatúre. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Nové lieky na liečenie erektilnej dysfunkcie. Expertné Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfínom indukovaná erekcia penisu a zívanie: miesto pôsobenia v mozgu. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Farmakológia a klinická farmakokinetika apomorfínu SL. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Lézia paraventrikulárneho jadra zabraňuje zívaniu a erekcii penisu indukovanej apomorfínom a oxytocínom, ale nie ACTH u potkanov. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminergná neurotransmisia v paraventrikulárnom jadre hypotalamu v centrálnej regulácii erekcie penisu u potkanov. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamín a serotonín: vplyvy na mužské sexuálne správanie. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Dôkaz incidenčného hypotalamického dopamínového neurónového systému u potkanov. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Organizácia diencefalických dopamínových neurónov premietajúcich do miechy u potkanov. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Pôvod a ukončenie diencephalospinálneho dopamínového systému u potkanov. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Miechový dopaminergný systém potkanov: svetelná a elektrónová mikroskopická štúdia s použitím antiséra proti dopamínu, s osobitným dôrazom na synaptický výskyt. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Distribúcia imunoreaktivity dopamínu v mieche potkanov, mačiek a opíc. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Lokalizácia dopamínového D2 receptora v mieche potkana sa identifikovala pomocou imunocytochémie a hybridizácie in situ. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamínové a mužské sexuálne funkcie. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L a kol. Miechový proerektilný účinok apomorfínu u anestetizovaných potkanov. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Morention JL a kol. Fosforylácia endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého závislá od aktivity sprostredkuje erekciu penisu. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcíasakristan A, Prieto D. Penilárne tepny a erekcia. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Prúdom vyvolaná vazodilatácia je otupená v penisných artériách od diabetických mastných krýs Zucker. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Fyziológia erekcie a farmakologické riadenie impotencie. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Periférna modulácia dopaminergných receptorov ovplyvňuje erektilné reakcie u potkanov. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A a kol. Lokalizácia periférnych dopamínových D1 a D2 receptorov v corpus cavernosum potkanov. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G a kol. Periférna relaxačná aktivita apomorfínu a D1 selektívneho receptorového agonistu na prúžkoch ľudského corpus cavernosum. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, Takže ja, Park JK, Lee SW. Účinky agonistov dopamínového receptora na BK Ca kanály a mechanizmus transdukcie signálu v bunkách hladkého svalstva kavernového telesa. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamínový plazmatický membránový transportér (DAT) v potkaních týmuse a slezine: imunochemická a imunohistochemická štúdia. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncová J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M a kol. Vnútorný vaskulárny dopamín - kľúčový modulátor vazodilatácie indukovanej hypoxiou v splanchnických cievach. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamínové receptory - prehľad IUPHAR 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Viacnásobné triedy dopamínových receptorov v centrálnom nervovom systéme cicavcov: zapojenie adenylylcyklázy citlivej na dopamín.. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Kľúčové otázky z klinických skúšaní s apomorfínom SL. Svet J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB a kol. Centrálne mechanizmy regulujúce erekciu penisu u potkanov pri vedomí: dopaminergné systémy súvisiace s proerektilným účinkom apomorfínu. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Interakcie medzi dopamínom a oxytocínom pri kontrole sexuálneho správania. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Účinky apomorfínu in vitro a in vivo na corpus cavernosum potkanov. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Obnovenie erektilnej funkcie perorálnym podaním apomorfínu. Urológia 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Úloha apomorfínu SL pri liečbe erektilnej dysfunkcie u mužov. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Vyšetrenie bezpečnosti a použitie apomorfínu predpísaného vo všeobecnej praxi v Anglicku ako liečba erektilnej dysfunkcie. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfín je bimodálny modulátor kanálov TRPA1. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Interakcia medzi oxidom dusnatým a dopaminergným prenosom pri periférnej kontrole erekcie penisu. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Zmeny brómkriptínom vyvolanej erekcie penisu chronickým lítiom u potkanov. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Interakcie dopamín-oxytocín pri erekcii penisu. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevič M, Pajovič B, Radunovič M, Radojevič N, Bjelogrlic B. Vplyv dihydroergotoxínu, brómokriptínu a ergotamínu na erekciu penisu u potkanov Wistar. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Ligandy receptora dopamínu D3 na liečbu závislosti od drog: aktualizácia najnovších zistení. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E. a kol. Dopamínový D3 receptor: terapeutický cieľ na liečenie neuropsychiatrických porúch. CNS Neurol Disord Drug Targets 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapismus sekundárny k liečbe kvôli kabergolínu: prvý opis tejto asociácie]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R a kol. Priapismus a hypersexualita spojená s rotigotínom u staršieho pacienta s Parkinsonovou chorobou: kazuistika. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenergné alfa-blokátory: zriedkavá a prehliadnutá príčina priapizmu. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirol na antidepresívne indukovanú sexuálnu dysfunkciu. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C a kol. PIP3EA a PD-168077, dva selektívne agonisty dopamínového D4 receptora, vyvolávajú erekciu penisu u samcov potkanov: miesto a mechanizmus pôsobenia v mozgu. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, selektívny agonista dopamínového D4 receptora, indukuje erekciu penisu, keď sa injikuje do paraventrikulárneho jadra samcov potkanov.. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P a kol. Aktivácia dopamínových D4 receptorov ABT-724om vyvoláva erekciu penisu u potkanov. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ a kol. Objav 3-metyl-N- (1-oxy-3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H- [2,4'-bipyridín] -1'-ylmetyl) benzamid (ABT-670), perorálne biologicky dostupný dopamín na liečenie erektilnej dysfunkcie. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Distribúcia mRNA dopamínového receptora D5 v mozgu potkana. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Dopamínové D5 receptory potkana a ľudského mozgu. Neurovedy 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez Sala Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopamínový D5 receptor moduluje mužské a ženské sexuálne správanie u myší. Psychofarmakológiu 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. „Najprv neubližujte“. Systematické hodnotenie prevalencie a riadenia antipsychotických nepriaznivých účinkov. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Zmeny pohlavných funkcií a hormónov gonadálnej osi po prechode na aripiprazol u pacientov so schizofréniou u mužov: prospektívna pilotná štúdia. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Liečba sexuálnej dysfunkcie v dôsledku antipsychotickej liekovej terapie. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Vplyv buspironu na sexuálnu dysfunkciu u pacientov s depresiou liečených selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s buspironom v kombinácii s SSRI u pacientov s depresiou rezistentnou na liečbu. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR a kol. Úprava samopodania kokaínu buspironom (buspar (R)): potenciálne zapojenie dopamínových receptorov D3 a D4. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Postsynaptické zapojenie 5-HT1A receptora do zívania a erekcie penisu vyvolané apomorfínom, fyzostigminom a mCPP u potkanov. Psychofarmakológiu 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Liečba anorgazmie vyvolanej fluoxetínom amantadínom. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Klinické účinky amfetamínu a L-DOPA na sexualitu a agresiu. Compr Psychiatry 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI a kol. Stimulanty centrálneho nervového systému typu amfetamínu uvoľňujú norepinefrín účinnejšie ako uvoľňujú dopamín a serotonín.. Synapse 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Vplyv metamfetamínu na zvierací model erektilnej funkcie. andrológia 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Mark G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S a kol. Použitie metamfetamínu a sildenafilu (Viagra) je vo vzorke mužov, ktorí majú sex s mužmi, spojené s nechráneným receptívnym a inzerčným análnym sexom.. Infekcia pohlavným stykom 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Užívanie nezákonných drog a liekov proti erektilnej dysfunkcii a následná infekcia HIV medzi homosexuálmi v Sydney v Austrálii. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT a kol. Kyselina klavulanová: konkurenčný inhibítor betalaktamáz s novou anxiolytickou aktivitou a minimálnymi vedľajšími účinkami. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Kyselina klavulanová stimuluje sexuálne správanie u samcov potkanov. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Penetrácia klavulanátu draselného / tikarcilínu sodného do mozgomiechového moku u neurochirurgických pacientov]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Kyselina klavulanová zvyšuje uvoľňovanie dopamínu v neurónových bunkách prostredníctvom mechanizmu, ktorý spočíva v zlepšenom prenose vezikúl. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Agonisty receptorov dopamínu D2 indukujú erekciu penisu u samcov potkanov: rozdielna úloha receptorov D2, D3 a D4 v paraventrikulárnom jadre hypotalamu.. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Kyselina klavulanová indukuje erekciu penisu a zívanie u samcov potkanov: porovnanie s apomorfínom. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Neurálny základ drogovej túžby: motivačná senzibilizačná teória závislosti. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD a kol. Akútne účinky kokaínu na činnosť a emócie ľudského mozgu. Neurón 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Priamy transport kokaínu z nosovej dutiny do mozgu po intranazálnom podaní kokaínu potkanom. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Lekárske komplikácie spojené so zneužívaním kokaínu. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC a kol. Periférne mechanizmy erektilnej dysfunkcie v modeli chronického užívania kokaínu na potkanoch. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S a kol. Zoslabenie euforických účinkov kokaínu antagonistom dopamínu D1 / D5 ecopipam (SCH 39166). Arch Gen Psychiatry 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hippocampálna noradrenergická neurotransmisia pri súčasnej EEG desynchronizácii a inhibícii erekcie penisu vyvolanej kokaínom u potkanov. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, kráľ BR, Bolden-Watson C, kniha MJ, Segraves RT, Richard N a kol. Placebom kontrolované porovnanie účinkov na sexuálne fungovanie bupropiónu s predĺženým uvoľňovaním a fluoxetínu. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Uvoľňovanie bupropiónom ako liečba sexuálnych vedľajších účinkov vyvolaných SSRI. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-deň P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Stratégie riadenia sexuálnej dysfunkcie vyvolanej antidepresívami. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N a kol. Priamy dôkaz podporných účinkov dopamínu v strednej predoptickej oblasti na reflexné a nekontaktné erekcie u samcov potkanov. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Nový prístup na predpovedanie sexuálnej dysfunkcie vyvolanej antidepresívami u potkanov. Psychofarmakológiu 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fyziológia, signalizácia a farmakológia dopamínových receptorov. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilín zvyšuje erektilnú aktivitu indukovanú injekciou dopamínu do paraventrikulárneho jadra hypotalamu u anestetizovaných potkanov. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegilín v liečbe sexuálnej dysfunkcie u schizofrenických pacientov udržiavaný na neuroleptikách: pilotná štúdia. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Sexuálne dimorfné účinky katecholyOInhibícia β-metyltransferázy (COMT) metabolizmu dopamínu vo viacerých oblastiach mozgu. PLoS ONE 2013;8: E61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmakológia pri liečbe predčasnej ejakulácie. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Fyziológia a farmakológia ejakulácie. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Oneskorenie ejakulácie vyvolanej SB-277011om, selektívnym antagonistom dopamínového D3 receptora, u potkana. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Chronické pomliaždenie poranenia miechy zhoršuje ejakulačné reflexy u samcov potkanov: čiastočné zotavenie systémovými infúziami agonistu dopamínového D3 receptora 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Vzťah medzi predčasnou ejakuláciou a genetickými polymorfizmami dopamínového transportného génu (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Aká je súčasná úloha intrakavernóznej injekcie pri liečbe erektilnej dysfunkcie? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I., Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotencia a jej medicínske a psychosociálne korelácie: výsledky štúdie o starnutí v Massachusetts Male. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Výskyt erektilnej dysfunkcie u mužov vo veku 40 až 69 rokov: pozdĺžne výsledky štúdie starnutia mužov v Massachusetts. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin − Morales A, Sanchez − Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez Vela L, Jimenez Cruz Cruz JF, Burgos Rodriguez R. Prevalencia a nezávislé rizikové faktory pre erektilnú dysfunkciu v Španielsku: výsledky štúdie Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Prevalencia nediagnostikovaného diabetes mellitus pri erektilnej dysfunkcii u mužov. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT a kol. Vplyv intenzívnej glykemickej terapie na erektilnú funkciu u mužov s diabetom typu 1. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafil v liečbe erektilnej dysfunkcie u mužov s cukrovkou: dopyt, účinnosť a spokojnosť pacientov. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Hodnotenie programu progresívnej liečby erektilnej dysfunkcie u pacientov s diabetes mellitus. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil raz denne u mužov s erektilnou dysfunkciou: integrovaná analýza údajov získaných od pacientov s 1913om zo šiestich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdií. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Poškodená neurogénna a endotelom sprostredkovaná relaxácia penisu hladkého svalstva od diabetických mužov s impotenciou. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, príloha BH. Myší model erektilnej dysfunkcie v dôsledku diabetes mellitus vyvolaného stravou. Urológia 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Pochopenie a zacielenie Rho kinázovej dráhy pri erektilnej dysfunkcii. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R a kol. Asociácia hypogonadizmu a cukrovky typu II u mužov navštevujúcich ambulanciu s erektilnou dysfunkciou. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Prehľad erektilnej dysfunkcie u diabetických zvieracích modelov. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erektilná dysfunkcia: vzájomný vzťah s metabolickým syndrómom. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Sexuálna dysfunkcia u diabetických potkanov BB / WOR: úloha centrálnej neuropatie. Am. J. Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Patofyziológia diabetickej erektilnej dysfunkcie: potenciálny príspevok vasa nervorum a pokročilých koncových produktov glykácie. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Nedostatok centrálneho oxidu dusnatého spôsobuje erektilnú dysfunkciu pri cukrovke. Am J Physiol Regul Integ Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Centrálne sprostredkovaná erektilná dysfunkcia u potkanov s diabetom typu 1: úloha angiotenzínu II a superoxidu. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Cvičebný tréning zlepšuje defektné centrálne sprostredkované erektilné reakcie u potkanov s diabetom I. typu. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A a kol. Cukrovka a riziko Parkinsonovej choroby. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG a kol. Inzulínová rezistencia v mozgu mení premenu dopamínu a spôsobuje poruchy správania. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Dysregulácia parkínu v substantia nigra db / db a diétnych myší s vysokým obsahom tukov. Neurovedy 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E a kol. Klinická účinnosť apomorfínu SL pri erektilnej dysfunkcii diabetických mužov. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Sexualita u pacientov s Parkinsonovou chorobou, Alzheimerovou chorobou a inými demenciami. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Liečba sexuálnej dysfunkcie pri Parkinsonovej chorobe. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: 375-83.