Farmakológia erekcie penisu (2001)

  1. K.-E. Andersson1

+ Autorské príslušnosti


  1. Oddelenie klinickej farmakológie, Lund University Hospital, Lund, Švédsko
- Navigácia Tento článok

abstraktné

Erekcia je v podstate miechový reflex, ktorý môže byť vyvolaný náborom penisových aferentov, ale aj vizuálnymi, čuchovými a imaginárnymi stimulmi. Reflex sa týka autonómnych aj somatických eferentov a je modulovaný supraspinálnymi vplyvmi. Bolo identifikovaných niekoľko centrálnych vysielačov zapojených do erektilnej kontroly. Zdá sa, že dopamín, acetylcholín, oxid dusnatý (NO) a peptidy, ako je oxytocín a adrenocorticotropic / a-melanocyt-stimulujúci hormón, majú uľahčujúcu úlohu, zatiaľ čo serotonín môže byť buď uľahčujúci alebo inhibičný a enkefalíny sú inhibičné. Periférne, rovnováha medzi kontraktantnými a relaxantnými faktormi reguluje stupeň kontrakcie hladkého svalstva corpora cavernosa a určuje funkčný stav penisu. Noradrenalín sa prostredníctvom stimulácie α uzatvára s cievami corpus cavernosum a penile1adrenoceptorov. Neurogénny NO je považovaný za najdôležitejší faktor relaxácie ciev penisu a corpus cavernosum. Úloha iných mediátorov uvoľnených z nervov alebo endotelu nebola definitívne stanovená. Erektilná dysfunkcia (ED) môže byť zapríčinená neschopnosťou relaxácie penisu. Táto neschopnosť môže mať viacero príčin. Pacienti s ED však dobre reagujú na farmakologickú liečbu, ktorá je v súčasnosti dostupná. Použité liečivá sú schopné čiastočne alebo úplne nahradiť nefunkčné endogénne mechanizmy, ktoré riadia erekciu penisu. Väčšina liekov má priamy účinok na penilné tkanivo uľahčujúce relaxáciu hladkého svalstva penisu, vrátane prostaglandínu E1Donory NO, inhibítory fosfodiesterázy a antagonisty a-adrenoceptorov. Dopamínové receptory v centrálnych nervových centrách, ktoré sa zúčastňujú na začatí erekcie, boli zamerané na liečbu ED. Apomorfín, podávaný sublingválne, je prvým z týchto liečiv


4. Prostanoidov.

Ľudské tkanivo corpus cavernosum má schopnosť syntetizovať rôzne prostanoidy a má schopnosť lokálne ich metabolizovať (Miller a Morgan, 1994; Andersson a Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas a kol., 2000). Produkcia prostanoidov môže byť modulovaná kyslíkovým napätím a potlačená hypoxiou (Daley a kol., 1996a,b). Zodpovedá piatim primárnym aktívnym prostanoidovým metabolitom: PGD2, PGE2, PGF, CHZO2a tromboxán A2, existuje päť hlavných skupín receptorov, ktoré sprostredkovávajú ich účinky, konkrétne receptory DP, EP, FP, IP a TP. cDNA kódujúce zástupcov každej z týchto skupín receptorov boli klonované, vrátane niekoľkých subtypov EP receptorov, ktoré sú exprimované v ľudskom corpus cavernosum (Moreland a kol., 1999b). Prostanoidné receptory sú G-proteín spojený s rôznymi transdukčnými systémami (Coleman a kol., 1994; Pierce a kol., 1995;Narumiya a kol., 1999).

Úloha rôznych prostanoidných receptorov vo fyziológii penisu je stále ďaleko od zavedenia (Khan a kol., 1999). Prostanoidy sa môžu podieľať na kontrakcii erektilných tkanív prostredníctvom PGF a tromboxán A2, stimulujúc receptory tromboxánu a FP a iniciujú premenu fosfoinozitidu, ako aj relaxáciu cez PGE1 a PGE2, stimulácia EP receptorov (EP2 / EP4) a iniciovanie zvýšenia intracelulárnej koncentrácie cAMP. PGE1Tiež sa predpokladá, že relaxácia ľudského hladkého svalstva ľudského tela je spojená s aktiváciou KCa kanálov, čo vedie k hyperpolarizácii (Lee a kol., 1999b). Escrig a kol. (1999) zistil, že opakované PGE1 liečba zvyšuje erektilnú odozvu na nervovú stimuláciu v krysom penisu up-reguláciou konštitutívnych NOS izoforiem.

Prostanoidy sa môžu tiež podieľať na inhibícii agregácie krvných doštičiek a adhézie bielych krviniek a nedávne údaje naznačujú, že prostanoidy a transformujúci rastový faktor β1(TGF-β1) môžu mať úlohu v modulácii syntézy kolagénu a pri regulácii fibrózy corpus cavernosum (Moreland a kol., 1995).

Palmer a kol. (1994) zistili, že forskolín, ktorý priamo stimuluje adenylátcyklázu, bol silným stimulantom tvorby intracelulárneho cAMP v kultivovaných bunkách ľudského hladkého svalstva. Zistilo sa, že prahové dávky forskolínu významne zvyšujú produkciu cAMP pomocou PGE1, čo naznačuje možný synergický efekt. Traish a kol. (1997) tento synergický účinok forskolínu a PGE1 v kultivovaných bunkách ľudského corpus cavernosum. Tiež demonštrovali, že zosilnenie generovania cAMP vyvolaného forskolínom pomocou PGE1a PGE0 sprostredkované receptormi EP a možno ich pripísať interakciám na úrovni adenylylcyklázy a G-proteínu. Obaja forskolin a PGE1 vyvolal zvýšenie koncentrácie a trvania intraorporálneho tlaku závislého od koncentrácie u psov bez systémových účinkov (\ tCahn a kol., 1996). Mulhall a kol. (1997) injekčne podávali forskolín pacientom s ED, ktorí nereagovali na štandardnú injekčnú liečbu a zistili zlepšenie erekcie v 61% prípadov. Tieto výsledky naznačujú, že je možné zvýšiť relaxačné telesné účinky PGE1a možno aj iné vazodilatátory forskolínom a analógmi (Laurenza a kol., 1992) a nemožno vylúčiť, že to môže poskytnúť nové stratégie farmakologickej liečby ED. Ďalší spôsob zlepšenia účinkov PGE1 kombináciou s antagonistami a-AR, ako je doxazosín (Kaplan a kol., 1998).

5. ATP a adenozín.

Ukázalo sa, že ATP a iné puríny znižujú bazálne napätie a fenylefrínom stimulované napätie v izolovaných preparátoch králičieho telieska králika (Tong a kol., 1992; Wu a kol., 1993). Navrhlo sa, že ATP je vysielačom NANC v corpora cavernosa a že purinergný prenos môže byť dôležitou zložkou zapojenou do začatia a udržiavania erekcie penisu (Tong a kol., 1992). Žiadny z testovaných purínov však neumožňoval alebo inhiboval odozvu telesného hladkého svalstva na stimuláciu elektrického poľa, a preto ich úloha môže byť skôr v modulácii erekcie ako v neurotransmiteroch (Wu a kol., 1993). Zistilo sa, že ATP injikovaný intrakavernózne u psov spôsobuje zvýšenie intrakavernózneho tlaku a erekcie (\ tTakahashi a kol., 1992a). Tento účinok, ktorý nebol ovplyvnený atropínom a hexametónium, mohol byť získaný bez zmien v systémovom krvnom tlaku. Okrem toho, adenozín spôsobil úplnú erekciu pri intrakavernóznom podaní (Takahashi a kol., 1992b).

Relaxačná aktivita ATP môže byť sprostredkovaná buď jeho interakciou s receptormi ATP, alebo adenozínom generovaným rozpadom ATP sprostredkovaným endonukleotidázou. Predpokladá sa, že adenozín pôsobí prostredníctvom stimulácie receptorov patriacich k A2a podtyp (Mantelli a kol., 1995). Filippi a kol. (1999) zistili, že ATP pôsobil ako silný a nezávislý relaxant od ľudského a králičieho corpus cavernosum. Tiež ukázali, že účinok ATP bol čiastočne pripísaný metabolickému rozkladu ATP na adenozín, ale bol tiež spôsobený priamou stimuláciou receptorov P2, zdanlivo odlišných od klasických subtypov receptora P2Y a P2X.Shalev a kol. (1999) ukázali, že ľudské telesné kavernózne prúžky môžu byť uvoľnené stimuláciou P2Y purinoceptorov prostredníctvom uvoľňovania NO. Táto relaxácia bola sprostredkovaná mechanizmom závislým od endotelu. Navrhli, aby sa puríny podieľali na fyziologickej erekcii u človeka. Úlohy ATP alebo adenozínu vo fyziologických mechanizmoch erekcie však ešte stále nie sú stanovené.

6. Iné látky.

a. Adrenomedullín a peptid súvisiaci s kalcitonínovým génom.

Adrenomedulín, o ktorom sa predpokladá, že slúži ako systémový arteriálny tlak regulujúci cirkuláciu hormónov, pozostáva z aminokyselín 52 a má štrukturálne podobnosti s peptidom súvisiacim s kalcitonínovým génom (CGRP) (Kitamura a kol., 1993). Adrenomedullín podávaný intrakavernózne u mačiek spôsobil zvýšenie intrakavernózneho tlaku a dĺžky penisu (\ tChampion a kol., 1997a-c). Pretože erektilné reakcie na adrenomedullín alebo CGRP neboli ovplyvnené inhibíciou NO syntázy s l-NAME alebo KATP glibenklamidom, navrhlo sa, aby NO alebo KATP kanály neboli zapojené do reakcie. Reakcie na CGRP boli znížené CGRP antagonistom CGRP (8 – 37) v dávkach, ktoré nemali žiadny vplyv na adrenomedullínovú reakciu, čo naznačuje, že peptidy pôsobili na rôzne receptory. Adrenomedullín a CGRP znížili krvný tlak v najvyšších použitých dávkach. CGRP môže byť užitočná pri liečbe ED (Stief a kol., 1990). Treba však stanoviť, či sa môže alebo nemá použiť adrenomedullín alebo či má nejaké výhody oproti CGRP. Obmedzujúcim faktorom pre obe činidlá je to, že sa musia podávať intravaskulárne.

b. Nociceptinu.

Nociceptín je peptid 17-aminokyseliny, ktorý má štrukturálnu homológiu s rodinou peptidov dynorfínu. Líši sa od iných opioidných peptidov tým, že nemá NH2- koncový zvyšok, ktorý je nevyhnutný pre aktivitu na opioidných receptoroch μ, ô a K (Henderson a McKnight, 1997; Calo a kol., 2000). Liečivo je endogénny ligand pre opiátový receptor opíc, ktorý bol identifikovaný u niekoľkých druhov: ľudský klon sa nazýva ORL1. Jeho funkcia nie je stanovená; môže sa podieľať na hyperalgézii alebo analgézii (Henderson a McKnight, 1997).

Champion a kol. (1997) porovnávali erektilnú odpoveď na intrakavernózne podávaný nociceptín s odpoveďami trojkombinácie liekov, VIP, adrenomedullínu a NO darcu u mačiek. Nociceptín v dávkach 0.3u 3 nM vyvolal zvýšenie dávky intrakavernózneho tlaku a dĺžky penisu v závislosti od dávky porovnateľné s trojkombináciou liekov, ale trvanie odpovede bolo kratšie. Či sa nociceptín podieľa na erektilných mechanizmoch a či receptor ORL1 môže byť cieľom liečiv zlepšujúcich erektilnú funkciu, ešte nie je stanovený.

C. Prenos impulzov

1. Elektrofyziológia.

Hoci boli v bunkách hladkého svalstva corpus cavernosum identifikované rôzne iónové kanály (Christ a kol., 1993; Noack a Noack, 1997; Kristus, 2000), bolo málo elektrofyziologických vyšetrení preparátov hladkých svalov celého tela. Elektrická aktivita ľudského corpus cavernosum in vivo, ako sa zistilo elektromyografickými štúdiami, je však dobre synchronizovaná a bunky telesného hladkého svalstva sa správajú ako funkčné syncytium (Andersson a Wagner, 1995). V proximálnej časti korpusového spongiosum potkana (žiarovka penisu), Hashitani (2000) preukázali spontánne akčné potenciály vo vnútornej svalovej vrstve. Na druhej strane, elektrofyziologické vyšetrenie kultivovaných buniek hladkého svalstva ľudského corpus cavernosum nedokázalo detekovať žiadny akčný potenciál (Christ a kol., 1993). Ak to platí pre bunky in vivo, vyžaduje alternatívny mechanizmus na šírenie impulzov. Takýto mechanizmus môže byť zaistený medzerami.

2. Gap Junctions.

Ako zdôraznil Kristus (2000)signálna transdukcia v telesnom hladkom svalstve je skôr sieťovou udalosťou ako jednoduchá aktivácia fyziologickej kaskády alebo dráhy v jednotlivých myocytoch. Gap spojenia môžu prispievať k modulácii telesného tonusu hladkého svalstva, a tak môže erektilná kapacita a medzibunková komunikácia prostredníctvom medzerových spojov poskytnúť korporom významný „bezpečnostný faktor“ alebo kapacitu pre plasticitu / adaptabilitu erektilných reakcií.

Gap križovatky predstavujú génovú rodinu iónových kanálov v telesnom hladkom svalstve. Jednotky tvoriace póry sú tvorené hexamérmi konexínu. Connexin43 je prevládajúci proteín s medzerovým spojením, ktorý sa nachádza v telesných myocytoch (Campos de Carvalho a kol., 1993; Moreno a kol., 1993; Kristus, 1995; Brink a kol., 1996; Christ a kol., 1996; Serels a kol., 1998; Kristus a Brink, 1999). Gap križovatky predstavujú agregáty medzibunkových kanálov, kde každý kanál je tvorený spojením, cez extracelulárny priestor dvoch hemichannellov alebo konexónov, z ktorých každý prispieva bunkou susedného páru. Rafy týchto individuálnych kanálov (tj stovky až tisíce) usporiadané v priľahlých bunkových membránach tvoria štrukturálny základ pre medzerové spojovacie plaky, ktoré sú často, ale nie vždy, pozorované medzi myocytmi hladkého svalstva. Funkčným korelátom týchto štruktúr je, že telesné bunky hladkého svalstva fungujú ako sieť (Kristus, 2000).

3. Koordinácia signálu.

Koordinácia aktivity medzi telesnými bunkami hladkého svalstva je dôležitým predpokladom normálnej erektilnej funkcie. Autonómny nervový systém hrá v tomto procese dôležitú úlohu tým, že dodáva penisu heterogénny nervový vstup. Hustota, distribúcia a úlohy rôznych neuroefektorových dráh nie sú úplne pochopené a v skutočnosti sa môžu medzi jednotlivcami a časom v rámci jediného jedinca výrazne líšiť. Napríklad aktivita rôznych častí autonómneho nervového systému sa dramaticky líši počas erekcie, detumescencie a ochabnutosti (Becker a kol., 2000c). Ako také je čoraz jasnejšie, že úloha autonómneho nervového systému pri normálnej funkcii penisu musí byť koordinovaná s fenotypom a aktivitou základných telesných a arteriálnych myocytov. To znamená, že rýchlosť paľby autonómneho nervového systému, excitabilita myocytov a signálne transdukčné procesy a rozsah komunikácie medzi bunkami medzi bunkami hladkého svalstva musí byť starostlivo integrovaný, aby sa zabezpečila normálna erektilná funkcia.

Takýto integračný mechanizmus na koordináciu tkanivových odpovedí bol navrhnutý (Christ a kol., 1993, 1997; Kristus, 1997) a označovaná ako „syncytálna tkanivová triáda“. Princípy, ktoré riadia koordináciu telesných hladkých svalových reakcií existujú na troch úrovniach: 1) signál, priama aktivácia frakcie buniek telesných hladkých svalov prvými poslami; neurotransmitery, neurohumory alebo hormóny atď .; Šírenie signálu 2, šírenie elektrotonického prúdu a medzibunkovú difúziu relevantných molekúl druhého mediátora / iónov prostredníctvom spojov medzier; a 3) signálna transdukcia, vnútrobunková signálna transdukcia v telesných bunkách hladkého svalstva sprostredkovaná aktiváciou transduktora G-proteínov, tj. druhého a tretieho posla, atď.Christ a kol., 1993; Kristus, 1997).

D. Spojenie excitácie a kontrakcie

1. Iónová distribúcia.

Distribúcia iónov cez membránu buniek telesných hladkých svalov je rozhodujúca pre pochopenie funkcie iónových kanálov. V spojení s pokojovým membránovým potenciálom bunky telesného hladkého svalstva toto rozdelenie v konečnom dôsledku určuje smer prúdenia iónov počas otvárania akéhokoľvek daného iónového kanála. Tieto iónové gradienty sú udržiavané radom aktívnych membránových iónových čerpadiel a kotransportérov a sú absolútne kritické pre normálnu funkciu telesných buniek hladkého svalstva.

2. K+ Kanály.

Aspoň štyri odlišné K+ v ľudskom telesnom hladkom svalstve (Kristus, 2000): 1) maxi-K citlivý na vápnik (tj KCa) kanál; 2) metabolicky regulovaný K kanál (tj KATP); 3) oneskorený kanál usmerňovača K (tj KDR); a 4) prúd „A“ typu K. KCa kanála a KATP kanál (viď Baukrowitz a Fakler, 2000) sú najviac dobre charakterizované a pravdepodobne najviac fyziologicky významné.

Rozdelenie K+ cez membránu buniek telesného hladkého svalstva zaisťuje, že otvorenie draslíkových kanálov povedie k výtoku K+ z bunky hladkého svalstva klesá ich elektrochemický gradient. Pohyb pozitívneho náboja z bunky má za následok hyperpolarizáciu a inhibičný účinok na transmembrán Ca2+ tok cez vápnikové kanály závislé od napätia.

a. KCa Channel.

Kanál citlivý na vápnik bol dobre charakterizovaný v ľudskom aj potkaních telesných hladkých svaloch (Wang a kol., 2000). KCa mRNA a proteín boli detegované v čerstvo izolovaných ľudských telesných tkanivách a kultivovaných telesných bunkách hladkého svalstva (Christ a kol., 1999). V súlade s takýmito pozorovaniami, jednokanálová vodivosť (N180 pS), vonkajšie bunkové prúdy a citlivosť K na napätie a vápnikCa sú pozoruhodne podobné, keď sa porovnávajú údaje zozbierané technikami patch clamp na čerstvo izolovaných myocytoch corporal hladkých svalov oproti podobným experimentom na krátkodobých bunkách hladkého svalstva kultivovaných explantátom (pozri Fan a kol., 1995; Lee a kol., 1999a,b).

KCa sa javí ako dôležitý konvergenčný bod pri modulácii stupňa kontrakcie telesného hladkého svalstva. Aktivita tohto kanálu je zvýšená po bunkovej aktivácii buď cAMP dráhy pomocou 8-Br-cAMP alebo PGE1 (Lee a kol., 1999a) alebo cGMP cestou 8-Br-cGMP (Wang a kol., 2000). Zdá sa jasné, že dve najviac fyziologicky relevantné endogénne dráhy druhého posla, ktoré pôsobia na moduláciu telesného tonusu hladkého svalstva (tj vyvolávajú relaxáciu), aspoň čiastočne, aktiváciou KCa podtyp kanála. Výsledná hyperpolarizácia je zase spojená so zníženým transmembránovým tokom vápnika cez vápnikové kanály závislé od napätia typu L (pozri nižšie) a nakoniec s relaxáciou hladkého svalstva.

b. KATP Channel.

Western bloty na izolovaných tkanivových prúžkoch a imunocytochémia kultivovaných buniek corporal hladkých svalov s použitím protilátok proti KATPkanál, zdokumentovali prítomnosť KATPproteínový kanál (Christ a kol., 1999). V súlade s týmito pozorovaniami niekoľko štúdií zdokumentovalo, že modulátory K kanálov, predpokladané aktivátory KATPsubtypu kanálového podnebia, vyvolávajú relaxáciu izolovaného ľudského telesného hladkého svalstva \ tAndersson a Wagner, 1995). Nedávne experimenty na čerstvo izolovaných bunkách hladkého svalstva v tele dokumentovali prítomnosť dvoch odlišných K-senzitívnych K+ v kultivovaných a čerstvo disociovaných bunkách ľudského telesného hladkého svalstva (\ tLee a kol., 1999a). V súlade s pozorovaniami na úrovni jediného kanála štúdie s celými bunkovými náplasťami dokumentovali signifikantné zvýšenie citlivosti glibenklamidu v celej bunke smerom von K+ prúdov v prítomnosti K kanálového modulátora levcromakalim (pozri Lee a kol., 1999a). Tieto údaje, od molekulárnej, cez bunkovú a celkovú hladinu tkaniva, jasne dokumentujú prítomnosť a fyziologickú relevanciu KATP subtyp (y) kanála na moduláciu ľudského hladkého svalstva.

3. Kalciové kanály závislé od napätia typu L.

Distribúcia iónov vápnika cez membránu telesných buniek hladkého svalstva zaisťuje, že otvorenie vápnikových kanálov povedie k prítoku iónov vápnika do buniek telesných hladkých svalov nad ich elektrochemický gradient. Pohyb kladného náboja do bunky hladkého svalstva má opačný účinok ako pohyb K+ z bunky, a preto povedie k depolarizácii. Niekoľko štúdií zdokumentovalo dôležitosť kontinuálneho transmembránového influxu vápnika cez vápnikové kanály závislé od napätia typu L k trvalej kontrakcii ľudského hladkého svalstva tela (Fovaeus a kol., 1987; Christ a kol., 1989, 1990, 1991, 1992,b). Zdá sa, že existuje iba jedna publikovaná správa o vnútornom Ca2+ prúdmi v telesných hladkých svaloch pomocou metód priameho upínania (\ tNoack a Noack, 1997). Avšak väčšina z najpôsobivejších mechanistických údajov týkajúcich sa úlohy vápnikových kanálov pri modulácii ľudského telesného tonusu hladkého svalstva bola stanovená pomocou digitálnej mikroskopie s použitím kultivovaných corporal hladkých svalových buniek s obsahom Fura-2. Tieto štúdie poskytli silný dôkaz o prítomnosti a fyziologickom význame transmembránového toku vápnika cez vápnikový kanál závislý od napätia typu L ako odpoveď na bunkovú aktiváciu ET-1 (ET/ Bpodtyp receptora) a fenylefrín (a1subtyp adrenergného receptora (Christ a kol., 1992b; Zhao a Kristus, 1995; Staerman a kol., 1997).

4. Chloridové kanály.

Príspevok chloridových kanálov / prúdov k modulácii ľudského telesného tonusu hladkého svalstva je menej pochopený ako príspevok iných iónových kanálov. Hoci prísna analýza Cl- kanálov je blokovaný nedostatkom skutočne selektívnych blokátorov kanálov, stále existujú silné dôkazy o prítomnosti aspoň dvoch podtypov Cl \ t- kanálov na telesných myocytoch (Christ a kol., 1993), jeden citlivý na vápnik a jeden citlivý na stretch. Cl citlivý na vápnik- kanál má veľmi malú pravdepodobnosť otvorenia, čo robí hodnotenie jeho potenciálneho fyziologického významu náročnou úlohou. Cl citlivý na natiahnutie- kanál môže dobre poskytovať dôležitý servo-mechanizmus na udržanie dĺžky tela telesných buniek hladkého svalstva tvárou v tvár diferenciálnym hydrostatickým gradientom, alebo dodatočne počas rýchlych zmien telesného tlaku, ku ktorým dochádza počas zmien prietoku krvi do az penisu počas normálna erekcia penisu a detumescencia (Fan a kol., 1999).

5. Kontraktívne stroje a zariadenia.

a. Kontrakcie.

Zmeny v sarkoplazme Ca2+v kontrakčnom stave bunky hladkého svalstva, sa môže vyskytnúť so zmenami alebo bez zmien v membránovom potenciáli (Somlyo a Somlyo, 1994; Stief a kol., 1997). Akčné potenciály alebo dlhotrvajúce zmeny v pokojovej membráne depolarizujú membránový potenciál, čím sa otvárajú napäťovo riadené L-typy Ca2+ kanály (Kuriyama a kol., 1998). Tak, Ca2+ vstupuje do sarkoplazmy poháňanej gradientom koncentrácie a spúšťaním kontrakcií. Zmeny membránového potenciálu môžu byť tiež indukované inými membránovými kanálmi ako Ca2+ kanály. Otvorenie K+ kanály (pozri vyššie) môžu produkovať hyperpolarizáciu bunkovej membrány. Táto hyperpolarizácia inaktivuje vápnikové kanály typu L, čo má za následok zníženie Ca2+ influx a následná relaxácia hladkého svalstva.

Hlavnými mechanizmami zapojenými do kontrakcií hladkého svalstva, ktoré nie sú spojené so zmenami membránového potenciálu, sú uvoľňovanie IP3 a regulácia Ca2+ citlivosť. Obidva mechanizmy môžu byť dôležité pre aktiváciu telesného hladkého svalstva. Čo sa týka fyziologicky významnej kaskády fosfatidylinozitolu, mnoho agonistov (napr. A1Agonisty -AR, ACh, angiotenzíny, vazopresín) sa viažu na špecifické membránovo viazané receptory, ktoré sú naviazané na fosfolipázu C špecifickú pre fosfoinozitid prostredníctvom proteínov viažucich GTP. Fosfolipáza C potom hydrolyzuje fosfatidylinozitol 4,5-bifosfát na 1,2-diacylglycerol (aktivuje proteínkinázu C) a IP3, Vo vode rozpustná IP3 viaže na svoj špecifický receptor (Berridge a Irvine, 1984; Ferris a Snyder, 1992) na membráne sarkoplazmatického retikula (intracelulárny kompartment pre Ca2+ skladovanie), čím sa tento Ca otvorí2+ kanálov. Vzhľadom k tomu, Ca2+ koncentrácia v sarkoplazmatickom retikule je približne 1 mM, Ca2+ je teda vháňaný do sarkoplazmy koncentračným gradientom, ktorý spúšťa kontrakcie hladkého svalstva. Toto zvýšenie sarkoplazmatického Ca2+koncentrácia môže aktivovať odlišný Ca2+uvoľňovacieho kanála sarkoplazmatického retikula (t. j. kanála s ryanodínovým receptorom), čo vedie k ďalšiemu zvýšeniu Ca2+ koncentrácia sarkoplazmatického svalu (Somlyo a Somlyo, 1994; Karaki a kol., 1997).

Rovnako ako v priečne pruhovanom svalstve, aj množstvo intracelulárneho voľného Ca2+ je kľúčom k regulácii tonusu hladkého svalstva. V pokojovom stave je hladina Ca bez sarkoplazmy2+ predstavuje asi -100 nM, zatiaľ čo v extracelulárnej tekutine je hladina Ca2+ je v rozsahu 1.5 až 2 mM. Tento gradient 10,000-násobku je udržiavaný bunkovou membránou Ca2+ a Na+/ Ca2+ výmenník. Pomerne mierny nárast hladiny voľného sarkoplazmatického Ca2+ faktor 3 na 5 na 550 na 700 nM potom spúšťa fosforyláciu myozínu (pozri nižšie) a následnú kontrakciu hladkého svalstva.

V bunke hladkého svalstva, Ca2+ viaže sa na kalmodulín, ktorý je v protiklade so striasanými svalmi, kde Ca2+i sa viaže na tenký proteín troponínu spojený s vláknami (Chacko a Longhurst, 1994;Karaki a kol., 1997). Komplex vápnika a kalmodulínu aktivuje kinázu ľahkého reťazca myozínu (MLCK) asociáciou s katalytickou podjednotkou enzýmu. Aktívna MLCK katalyzuje fosforyláciu regulačných podjednotiek ľahkého reťazca myozínu (MLC)20). Fosforylovaný MLC20 aktivuje myozín ATPázu, čím spúšťa cyklovanie myozínových hláv (krížové mostíky) pozdĺž aktínových vlákien, čo vedie k kontrakcii hladkého svalstva. Pokles intracelulárnej hladiny Ca2+ indukuje disociáciu komplexu vápnik-kalmodulín MLCK, čo vedie k defosforylácii MLC20 fosfatázou myozínového ľahkého reťazca a pri relaxácii hladkého svalstva (Somlyo a Somlyo, 1994; Karaki a kol., 1997). Špecifický dlhodobý kontrakčný stav so zníženou frekvenciou cyklovania a nízkou spotrebou energie (ATP) sa nazýva a stav západky, Mechanizmus tohto stavu s vysokou silou a nízkou spotrebou energie nie je známy.

V hladkom svalstve corpus cavernosum, ktoré na rozdiel od väčšiny hladkých svalov trávi väčšinu svojho času v stiahnutom stave, bolo zistené celkové zloženie izoformy myozínu, ktoré bolo medzi medzi hladkými svalmi aorty a hladkého močového mechúra, ktoré všeobecne vyjadrujú tonicko-fázové charakteristiky. (Di Santo a kol., 1998).

V hladkom svalstve, sila / Ca2+ pomer je variabilný a čiastočne závisí od špecifických aktivačných mechanizmov. Napríklad agonisty a-AR indukujú vyššiu silu / Ca2+ ako depolarizáciou indukovaný nárast (tj KCl) vo vnútrobunkovom Ca2+, čo poukazuje na účinok agonistov „senzibilizujúci vápnik“. Ďalej sa ukázalo, že pri konštantnom sarkoplazme Ca2+ môže byť pozorovaný pokles sily („desenzibilizácia vápnika“). Účinok agonistov senzibilizujúcich vápnik je sprostredkovaný GTP-viažucimi proteínmi, ktoré generujú proteínkinázu C alebo kyselinu arachidónovú ako druhých poslov (Karaki a kol., 1997; Kuriyama a kol., 1998). Hlavným mechanizmom Ca2+ senzibilizácia kontrakcie hladkého svalstva je prostredníctvom inhibície fosfatázy hladkého svalstva myozínu, čím sa zvyšuje MLC20 fosforyláciou aktivity MLCK bazálnou hladinou. Výsledná fosforylácia myozínu a následná kontrakcia hladkého svalstva sa preto uskutočňuje bez zmeny sarkoplazmatického Ca2+ koncentráciu. Ca2+ senzibilizácia Rho-A / Rho-kinázovou dráhou prispieva k tonickej fáze agonistom indukovanej kontrakcie hladkého svalstva a abnormálne zvýšená aktivácia myozínu týmto mechanizmom môže hrať úlohu pri určitých ochoreniach (Somlyo a Somlyo, 2000). Táto dráha Rho-A / Rho-kinázy senzibilizujúca vápnik môže tiež hrať synergickú úlohu pri kavernóznej vazokonstrikcii na udržanie ochabnutosti penisu. Je známe, že Rho-kináza inhibuje fosfatázu myozínového ľahkého reťazca a priamo fosforyluje ľahký reťazec myozínu, čo vedie k čistému zvýšeniu aktivovaného myozínu a podpore bunkovej kontrakcie. Hoci proteín Rho-kinázy a mRNA boli detegované v kavernóznom tkanive, úloha Rho-kinázy v regulácii kavernózneho tonusu nie je známa. S použitím antagonistu Rho-kinázy Y-27632, Chitaley a kol. (2001) skúmali úlohu Rho-kinázy v kavernóznom tóne na základe hypotézy, že antagonizmus Rho-kinázy vedie k zvýšenému tlaku corpus cavernosum, čím sa indukuje erektilná reakcia nezávisle od NO. Zistili, že antagonizmus Rho-kinázy stimuloval erekciu potkanieho penisu nezávisle od NO a navrhol, že tento princíp by mohol byť potenciálnym alternatívnym spôsobom liečby ED (Chitaley a kol., 2001).

b. Relaxácia.

Podobne ako v iných hladkých svaloch je relaxácia telesných hladkých svalov sprostredkovaná intracelulárnymi systémami messengerov cyklických nukleotidov / proteínkináz. Prostredníctvom špecifických receptorov, napr. P-AR, agonisti aktivujú membránovo viazanú adenylyl cyklázu, ktorá vytvára cAMP. cAMP potom aktivuje proteínkinázu A (alebo cAK) a v menšej miere proteínkinázu G (alebo cGK). Atriálny natriuretický faktor (ANF) pôsobí prostredníctvom membránovo viazanej GC (Lucas a kol. 2000), zatiaľ čo NO stimuluje rozpustnú formu GC (pozri vyššie); obe generujú cGMP, ktorý aktivuje cGKI a v menšom rozsahu cAK. Aktivovaný cGKI a cAK fosforylujú fosfolamban, proteín, ktorý normálne inhibuje Ca2+ čerpadlo v membráne sarkoplazmatického retikula. Ca2+ Potom sa aktivuje čerpadlo a následne hladina voľného cytoplazmatického Ca2+je znížená, čo vedie k relaxácii hladkého svalstva. Podobne proteínkinázy aktivujú bunkovú membránu Ca2+čo vedie k zníženému sarkoplazmatickému Ca2+a následnú relaxáciu (Somlyo a Somlyo, 1994;Karaki a kol., 1997).

IV. Farmakológia súčasných a budúcich terapií

A. Erektilná dysfunkcia - rizikové faktory

ED sa často klasifikuje do štyroch rôznych typov: psychogénna, vaskulogénna alebo organická, neurologická a endokrinologická. Môže byť tiež iatrogénny a môže viesť k vedľajším účinkom rôznych farmakologických liečebných postupov. Po dlhú dobu sa predpokladalo, že prevažujú psychogénne faktory. Napriek tomu, že je ťažké oddeliť psychogénne faktory od organického ochorenia, zistilo sa, že vaskulogénna ED predstavuje približne 75% pacientov s ED (Národné ústavy zdravotného konsenzu Vyhlásenie, 1993).

ED môže byť spôsobená neschopnosťou relaxovať penis hladkého svalstva. Táto neschopnosť môže mať viacnásobné príčiny, vrátane poškodenia nervov, poškodenia endotelu, zmeny expresie / funkcie receptora alebo v transdukčných dráhach, ktoré sa podieľajú na relaxácii a kontrakcii bunky hladkého svalstva. Vo všeobecnosti pacienti s ED dobre reagujú na farmakologickú liečbu, ktorá je v súčasnosti dostupná. U tých, ktorí nereagujú na farmakologickú liečbu (10 na 15% pacientov s ED), môže byť podozrenie na štrukturálnu zmenu v zložkách erektilného mechanizmu. Rôzne ochorenia, ktoré sú zvyčajne spojené s impotenciou, môžu zmeniť mechanizmy, ktoré kontrolujú tonus hladkého svalstva penisu. Zmeny v. \ Tl-arginín / NO / cGMP systém.

Starnutie je dôležitým rizikovým faktorom pre ED a odhaduje sa, že 55% mužov je impotentných vo veku 75 (Kaiser, 1991; Melman a Gingell, 1999; Johannet a kol., 2000). Garban a kol. (1995) zistili, že rozpustná NOS aktivita významne poklesla v tkanive penisu od senescentných potkanov. Nižšia expresia mRNA NOS bola zistená u starších potkanov ako u mladších potkanov (Dahiya a kol., 1997). V inom modeli starnutia potkanov sa významne znížil počet nervových vlákien obsahujúcich NOS v penise a znížila sa erektilná odpoveď na centrálnu aj periférnu stimuláciu (Carrier a kol., 1997). U starnúceho králika bola zmiernená relaxácia corpus cavernosum závislá od endotelu; eNOS však bol up-regulovaný tak vo vaskulárnom endoteli, ako aj v telesnom hladkom svalstve (Haas a kol., 1998).

Diabetes mellitus je často spojený s ED (Saenz de Tejada a Goldstein, 1988; Melman a Gingell, 1999; Johannes a kol., 2000) a so zhoršenými erektilnými mechanizmami závislými od NOS. V izolovanom corpus cavernosum od diabetických pacientov s impotenciou bola narušená neurogénna aj endotelom závislá relaxácia (Saenz de Tejada a kol., 1989), a to sa zistilo aj u králikov, kde bol diabetes indukovaný alloxanom (\ tAzadzoi a Saenz de Tejada, 1992). Penilná NOS aktivita a obsah penisu NOS boli redukované na potkaních modeloch diabetu I. i II.Vernet a kol., 1995). Avšak u diabetických potkanov indukovaných streptozotocínom sa zvýšila väzba NOS (Sullivan a kol., 1996) a NOS aktivita v tkanive penisu bola signifikantne vyššia ako v kontrolách, napriek významnej degradácii párenia a indikácii chybnej erektilnej účinnosti (Elabbady a kol., 1995). U ľudí sa predpokladá, že diabetická ED súvisí s účinkami pokročilých glykačných koncových produktov na tvorbu NO (Seftel a kol., 1997).

Ateroskleróza a hypercholesterolémia sú významné rizikové faktory, ktoré sa podieľajú na rozvoji vaskulogenickej ED. Zistilo sa tiež, že hypercholesterolémia zhoršuje relaxáciu hladkého svalstva králičieho telieska králika králikov sprostredkovanú endotelom (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi a kol., 1998). Hypercholesterolémia neovplyvnila aktivitu NOS, ale zhoršila endogénnu závislosť, ale nie neurogénnu relaxáciu tkaniva králičieho telesa králika. Pretože relaxácia závislá od endotelu sa po liečbe zlepšilal-arginín, špekulovalo sa, že v dôsledku nedostatočnej dostupnosti existuje nedostatok tvorby NO lu hypercholesterolemických zvierat.

U králičieho modelu aterosklerotického ED (Azadzoi a Goldstein, 1992;Azadzoi a kol., 1997), bolo preukázané, že chronická ischemická choroba kĺbov zhoršila nielen endotelovú závislosť, ale aj neurogénnu relaxáciu corpus cavernosum a aktivitu NOS (Azadzoi a kol., 1998). V corpus cavernosum bol tiež zvýšený výkon eikozanoidov. lPodanie -rginínu sa nepodarilo zlepšiť relaxáciu corpus cavernosum, čo sa predpokladá v dôsledku zhoršenia aktivity NOS a redukcie tvorby NO.

Fajčenie je hlavným rizikovým faktorom pri rozvoji impotencie (Mannino a kol., 1994). U potkanov spôsobil pasívny chronický fajčenie miernu systémovú hypertenziu nezávislú od veku a výrazné zníženie aktivity NOS penisu a obsahu nNOS (Xie a kol., 1997). Toto sa neodrážalo v znížení erektilnej odozvy na elektrickú nervovú stimuláciu alebo poklesom eNOS penisu.

B. Lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie

Na liečbu ED sa používa široká škála liekov. Významné pokroky sa dosiahli v našom chápaní mechanizmov účinku liekov a mechanizmov erekcie penisu a v súčasnosti sa zdá, že existuje racionálny základ pre terapeutickú klasifikáciu v súčasnosti používaných liekov. Takáto užitočná klasifikácia bola navrhnutáHeaton a kol. (1997), v ktorom boli ED liečby rozdelené do piatich hlavných tried podľa spôsobu účinku: I) centrálne iniciátory; II) periférne iniciátory; III) centrálne kondicionéry; IV) periférne kondicionéry; a V) iné. Lieky môžu byť ďalej rozdelené napríklad spôsobmi podávania.

C. Lieky na intrakavernózne podávanie

Medzi mnohými testovanými liekmi (Jünemann a Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet a Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua a kol., 2000; Levy a kol., 2000; Lue a kol .; 2000), iba tri, používané samostatne alebo v kombinácii, sa stali všeobecne akceptovanými a dlhodobo podávanými, a to papaverínom, fentolamínom a PGE1 (Alprostadil). Experimentálne a klinické skúsenosti s niekoľkými ďalšími činidlami použitými na liečbu a diskutovanými nižšie sú obmedzené.

1. Papaverín.

Papaverín je často klasifikovaný ako inhibítor fosfodiesterázy, ale liek má veľmi komplexný spôsob účinku a možno ho považovať za „viacúrovňovo pôsobiaci liek“ (Andersson, 1994). Je ťažké stanoviť, ktorý z niekoľkých možných mechanizmov účinku je ten, ktorý prevláda pri vysokých koncentráciách, ktoré možno očakávať, keď sa liek vstrekuje intrakavernózne. In vitro sa ukázalo, že papaverín uvoľňuje tepny penisu, kavernózne sinusoidy a žilky penisu (Kirkeby a kol., 1990). U psov Juenemann a kol. (1986) preukázali, že papaverín má duálny hemodynamický účinok, znižuje rezistenciu na arteriálny prítok a zvyšuje odolnosť voči venóznemu odtoku. Tento účinok, ktorý bol preukázaný aj u človeka (Delcour a kol., 1987), môže súvisieť s aktiváciou veno-okluzívneho mechanizmu papaverínom.

Keďže hlavným mechanizmom účinku papaverínu je neselektívna inhibícia PDE a hlavné aktivity PDE v ľudskom corpus cavernosum sa zdajú byť PDE3 a PDE5, injektovateľné PDE inhibítory s účinkami na tieto izoenzýmy, ktoré však nemajú „nešpecifické“ vedľajšie účinky papaverínu , by bola zaujímavou alternatívou.

2. Antagonisty a-Adrenoceptorov.

a. Fentolamín.

Fentolamín je kompetitívny a-AR antagonista s podobnou afinitou k α1- a α2-ARs a toto je jeho hlavný mechanizmus účinku. Liečivo však môže blokovať receptory pre 5-HT a spôsobiť uvoľňovanie histamínu zo žírnych buniek. Zdá sa, že aj fentolamín má inú činnosť, pravdepodobne zahŕňajúcu aktiváciu NOS (Traish a kol., 1998). Keďže fentolamín neselektívne blokuje α-AR, dá sa očakávať, že blokovaním prejunkálneho α2-ARs, zvýšilo by uvoľňovanie NA z adrenergných nervov, čím by pôsobilo proti jeho vlastnému postjunkčnému α1-AR blokovanie akcií. Nie je známe, či takýto účinok prispieva k obmedzenej účinnosti intrakavernózne podávaného fentolamínu na vyvolanie erekcie.

U psov fentolamín ako papaverín znížil rezistenciu na arteriálny prítok do penisu. Avšak papaverín, ale nie fentolamín, zvyšoval rezistenciu na venózny odtok (Juenemann a kol., 1986). Nedostatočný účinok na venózny výtok intrakavernóznym fentolamínom bol tiež preukázaný u človeka (\ tWespes a kol., 1989).

Všeobecne chýba informácia o farmakokinetike fentolamínu. Liek má zníženú účinnosť, keď sa podáva orálne, pravdepodobne v dôsledku rozsiahleho metabolizmu prvého priechodu. Rozdiel medzi plazmatickým polčasom (30 min) a trvaním účinku (2.5 – 4 h) bol preukázaný (Imhof a kol., 1975); Nie je známe, či to možno pripísať aktívnym metabolitom. Keď sa liek podáva intrakavernózne, koncentrácia fentolamínu v sére dosiahne maximum v rámci 20 na 30 min a potom rýchlo klesne na nedetegovateľné hladiny (Hakenberg a kol., 1990).

Najčastejšie vedľajšie účinky fentolamínu po intravenóznom podaní sú ortostatická hypotenzia a tachykardia. Boli hlásené srdcové arytmie a infarkt myokardu, ale to sú veľmi zriedkavé príhody. Teoreticky sa takéto účinky môžu vyskytnúť aj po intraorporálnom podávaní, ale zatiaľ to tak nie je. Pretože jediná intrakavernózna injekcia fentolamínu nemá vo väčšine prípadov za následok uspokojivú erektilnú odpoveď, liek sa široko používa v kombinácii s papaverínom (Zorgniotti a Lefleur, 1985; Jünemann a Alken, 1989) alebo VIP (Gerstenberg a kol., 1992).

b. Thymoxamine.

Tymoxamín (moxisylyt) má kompetitívny a relatívne selektívny blokujúci účinok na α1-ARs. Okrem toho môže mať antihistaminické účinky. In vitro sa moxisylyte uvoľnené preparáty humánneho corpus cavernosum uvoľneného NA \ tImagawa a kol., 1989), ale bol menej účinný ako prazosín a fentolamín.

O jeho farmakokinetike je málo známe, ale po systémovom podaní má účinok 3u na 4 h. Moxisylyt je proliečivo, ktoré sa rýchlo transformuje na aktívny metabolit v plazme (deacetylmoxisylyte). Eliminácia aktívneho metabolitu nastáva pomocouN-demetylácia, sulfo- a glukurokonjugácia. N-demetylovaný metabolit je iba sulfokonjugovaný. Moč je hlavnou cestou vylučovania (Marquer a Bressole, 1998).

Ukázalo sa, že moxisylyt vyvoláva erekciu pri intravaskulárnom injekčnom podaní (Brindley, 1986) av dvojito zaslepenej skríženej štúdii, \ t Buvat a kol. (1989) ukázal, že je aktívnejší ako fyziologický roztok, ale menej účinný ako papaverín. Buvat a kol. (1989) informovali o skúsenostiach s intrakavernóznymi injekciami moxisylytu u pacientov s 170 s impotenciou a poukázali na to, že liek neiniciuje, ale uľahčuje erekciu indukovaním predĺženého tumoru. Zdôraznili tiež, že hlavnou výhodou lieku je jeho bezpečnosť. Len dvaja z injekčných pacientov s 170om mali predĺženú erekciu. Buvat a kol. (1991), porovnaním papaverínu a moxisylytu, tiež zistilo, že moxisylyt mal menšiu tendenciu produkovať korporálnu fibrózu ako papaverín (1.3 versus 32%). Pozitívne aspekty bezpečnosti boli zdôraznené Arvis a kol. (1996), ktorí nepozorovali žiadne závažné vedľajšie účinky u pacientov s 104om, ktorí sledovali 11 mesiace a vykonávali samopodávanie 7507.

V komparatívnej štúdii medzi moxisylytom a PGE1, Buvat a kol. (1996) ukázal, že PGE1 bol signifikantne účinnejší ako moxisylyt (71 verzus 50% respondentov), ​​najmä u pacientov s arteriogénnou dysfunkciou (96 verzus 46%). Avšak moxisylyt bol významne lepšie tolerovaný ako PGE1 spôsobujú menej dlhotrvajúcich erekcií a menej bolestivých reakcií.

Ako uľahčujúci liek môže byť moxisylyte vhodnou alternatívou na liečbu ED. Zaujímavým vývojom je nitrozylovaný moxisylyt, ktorý môže pôsobiť ako kombinovaný NO donor a a1-AR antagonistu (de Tejada a kol., 1999). Skúsenosti s klinickými štúdiami s týmto liekom zatiaľ chýbajú.

3. Prostaglandín E1 (Alprostadil).

PGE1podávané intrakavernózne alebo podávané intrauretrálne, je v súčasnosti jedným z najpoužívanejších liekov na liečbu ED (Linet a Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom a kol., 1996; Padma-Nathan a kol., 1997) a preskúmalo sa niekoľko aspektov jeho účinkov a klinického použitia (\ tLinet a Ogrinc, 1996; Porst, 1996). V klinických štúdiách 40 na 70% pacientov s ED reagoval na intrakavernóznu injekciu PGE1, Dôvod, prečo značný počet pacientov nereaguje, nie je známy. Angulo a kol. (2000) charakterizuje reakcie na PGE1v artériách ľudského trabekulárneho hladkého svalstva a penisu, ktoré vykazovali veľkú variabilitu v odozve na PGE1, Zistili koreláciu in vitro odpovede s klinickou erektilnou odpoveďou a naznačili, že ich výsledky môžu vysvetliť, prečo niektorí pacienti reagujú a iní nemajú intrakavernózny PGE.1.

PGE1 sa metabolizuje v tkanive penisu na PHE0 (Hatzinger a kol., 1995), ktorá je biologicky aktívna a môže prispievať k účinku PGE1 (Traish a kol., 1997a). PGE1 môže pôsobiť čiastočne inhibíciou uvoľňovania NA (Molderings a kol., 1992), ale hlavná činnosť PGE1 a PGE0 pravdepodobne zvyšuje intracelulárne koncentrácie cAMP v bunkách hladkého svalstva corpus cavernosum prostredníctvom stimulácie receptora EP (\ tPalmer a kol., 1994; Lin et al., 1995; Cahn a kol., 1996; Traish a kol., 1997a).

PGE1 je známe, že má rôzne farmakologické účinky. Napríklad produkuje systémovú vazodilatáciu, zabraňuje agregácii krvných doštičiek a stimuluje črevnú aktivitu. Liek podávaný systémovo sa liek používa klinicky v obmedzenom rozsahu. O jeho farmakokinetike je málo známe, ale má krátke trvanie účinku a je značne metabolizované. 70% sa môže metabolizovať pri jednom prechode pľúcami (Gloub a kol., 1975), čo môže čiastočne vysvetliť, prečo zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky obehového systému pri intravaskulárnom podaní.

Angulo a kol. (2000) preukázala, že kombinácia PGE1 s S-nitrosoglutatión (SNO-Glu) konzistentne uvoľnený hladký sval penisu, bez ohľadu na to, či je dobre uvoľnený na PGE1, Navrhli, aby klinická odpoveď na PGE1 u niektorých pacientov môže byť obmedzená špecifickým nedostatkom odpovede hladkého svalstva penisu na PGE1 pri zachovaní schopnosti relaxovať v reakcii na činidlá, ktoré aktivujú alternatívne relaxačné dráhy. Kombinácia PGE1 a SNO-Glu mal synergickú interakciu na uvoľnenie hladkého svalstva penisu a bolo špekulované, že takáto kombinácia môže mať významné terapeutické výhody pri liečbe mužského ED.

4. Vazoaktívny intestinálny polypeptid.

Ako bolo uvedené vyššie, úlohu VIP ako neurotransmiteru a / alebo neuromodulátora v penise postulovali viacerí vyšetrovatelia, ale jeho význam pre erekciu penisu nebol stanovený (Andersson a Wagner, 1995; Andersson a Stief, 1997). Neschopnosť VIP vyvolať erekciu pri intrakavernóznom podaní silným (Wagner a Gerstenberg, 1988alebo impotentní muži (Adaikan a kol., 1986; Kiely a kol., 1989; Roy a kol., 1990) naznačuje, že nemôže byť hlavným mediátorom NANC na uvoľnenie erektilných tkanív penisu.

Ukázalo sa, že VIP produkuje širokú škálu efektov. Je to silný vazodilatátor, inhibuje kontraktilnú aktivitu v mnohých typoch hladkého svalstva, stimuluje kontraktilitu srdca a mnoho exokrinných sekrétov. Stimuluje adenylát cyklázu a tvorbu cyklického AMP (Fahrenkrug, 1993).

Wagner a Gerstenberg (1988) zistili, že ani vo vysokých dávkach (60 ug) nebol VIP schopný indukovať erekciu pri intrakavernóznej injekcii u silných mužov. Na druhej strane, keď sa používa v spojení s vizuálnou alebo vibračnou stimuláciou, intrakavernózny VIP uľahčil normálnu erekciu.Kiely a kol. (1989) injekciou VIP, papaverínu a kombinácií týchto liečiv s fentolamínom intraorporálne u dvanástich mužov s impotenciou rôznej etiológie. Potvrdili, že samotný VIP je slabý pri indukcii erekcie ľudských penisov. V kombinácii s papaverínom však VIP produkoval tuhosť penisu podobnú stuhnutosti získanej s papaverínom a fentolamínom. Gerstenberg a kol. (1992) podávali VIP spolu s fentolamínom intrakavernózne pacientom 52 s erektilným zlyhaním. Štyridsať percent pacientov predtým dostalo liečbu papaverínom samotným alebo s papaverínom a fentolamínom. Po sexuálnej stimulácii dostávali všetci pacienti erekciu dostatočnú na penetráciu. Tí pacienti, ktorí boli predtým liečení papaverínom alebo papaverínom / fentolamínom, uviedli, že účinok kombinácie VIP bol skôr normálny koitálny cyklus. U žiadneho pacienta sa nevyskytol priapismus, corporal fibróza alebo iná závažná komplikácia (Gerstenberg a kol., 1992). Tieto pozitívne výsledky potvrdili iní vyšetrovatelia (McMahon, 1996; Dinsmore a Alderdice, 1998; Sandhu a kol., 1999). To znamená, Sandhu a kol. (1999) zistili, že používanie nového autoinjektora v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s 304 s psychogénnym ED, v porovnaní s 81% pacientov a 76% partnerov uviedlo zlepšenú kvalitu života.

Intravenózne podávaná VIP môže spôsobiť hypotenziu, tachykardiu a návaly (Palmer a kol., 1986; Frase a kol., 1987; Krejsa, 1988). Plazmatický polčas peptidu je však krátky, čo môže prispieť k tomu, že systémové vedľajšie účinky sú zriedkavé, keď sa podávajú intrakavernózne (McMahon, 1996; Sandhu a kol., 1999). Zdá sa, že hlavnou nežiaducou udalosťou je prechodné začervenanie tváre.

Zdá sa, že VIP podávané intrakavernózne s fentolamínom môže byť alternatívou k zavedenej liečbe papaverínom / fentolamínom alebo PGE1je však potrebné viac skúseností, aby sa dali spravodlivo vyhodnotiť výhody a nevýhody tejto kombinácie.

5. Peptid príbuzný s kalcitonínom.

Stief a kol. (1990)preukázali CGRP v nervoch ľudského corpus cavernosum a navrhli jeho použitie v ED. V ľudských krvných cievach z rôznych oblastí je známe, že CGRP je silným vazodilatátorom. Jeho účinok môže byť závislý alebo nezávislý od vaskulárneho endotelu (Crossman a kol., 1987;Persson a kol., 1991). Peptid uvoľnil tepnu bovinnej artérie priamym pôsobením na bunky hladkého svalstva (Alaranta a kol., 1991), čo naznačuje, že môže mať významné účinky na vaskulatúru penisu.

U pacientov intrakavernózna injekcia CGRP indukovala dávkovo závislé zvýšenie prieniku penisu, uvoľnenie kavernózneho hladkého svalstva, oklúziu odtoku kavernóz a pri erektilných reakciách. Kombinácia CGRP a PGE1 môže byť účinnejší ako PGE1 sám (Stief a kol., 1991b;Djamilian a kol., 1993; Truss a kol., 1994b).

Ako iniciátor erekcie môže byť CGRP užitočný na terapeutické účely a nemôže byť vylúčený ako uľahčujúci liek, samotný alebo v kombinácii s inými liekmi, ale na posúdenie jeho potenciálu je potrebných viac skúseností.

6. Linsidomínchlorid.

Je rozumné predpokladať, že liečivá pôsobiace prostredníctvom NO môžu byť užitočné na liečbu ED. Predpokladá sa, že Linsidomín, aktívny metabolit antianginózneho lieku molsidomínu, pôsobí neenzymatickým uvoľňovaním NO (Feelisch, 1992; Rosenkranz a kol., 1996), ktorý stimuláciou rozpustného GC zvyšuje obsah cyklického GMP v bunkách hladkého svalstva a produkuje relaxáciu. Linsidomín tiež inhibuje agregáciu krvných doštičiek (Reden 1990) av niektorých krajinách je registrovaná na liečbu koronárnych vazospazmov a koronárnej angiografie. Uvádza sa, že liek má plazmatický polčas približne 1 až 2 h (Wildgrube a kol., 1986;Rosenkranz a kol., 1996).

Zistilo sa, že Linsidomín účinne uvoľňuje prípravky z králičieho a ľudského corpus cavernosum, na ktoré sa vzťahoval NA alebo ET-1 spôsobom závislým od koncentrácie (Holmquist a kol., 1992a). V predbežných štúdiách, Stief a kol. (1991, 1992), A Truss a kol. (1994)Študoval účinok linsidomínu injektovaného intrakorporálne u impotentných pacientov a zistil, že liečivo indukuje erektilnú odpoveď zvýšením prítoku arteriálnych ciev a uvoľnením hladkého svalstva kavernóz. Nepozorovali sa žiadne systémové alebo lokálne vedľajšie účinky a žiadny pacient nemal predĺženú erekciu. Tieto sľubné výsledky neboli potvrdené inými výskumníkmi (Porst, 1993; Wegner a kol., 1994). Musia sa vykonať placebom kontrolované randomizované klinické štúdie, aby sa zistilo, či je linsidomín užitočnou terapeutickou alternatívou k existujúcim liekom dostupným pre intrakorporálnu injekciu.

Ďalší donor NO, nitroprusid sodný (SNP), bol podávaný intraorporálne na liečbu ED, ale ukázalo sa, že nie je účinný.Martinez-Pineiro a kol., 1995; Tarhan a kol., 1996, 1998) a spôsobili hlbokú hypotenziu. Tieto skôr odrádzajúce výsledky s darcami NO nevylučujú, že drogy pôsobiace prostredníctvomldráha -arginín / NO / GC / cGMP môže byť účinná pri liečbe ED (pozri nižšie).

D. Lieky na neintracavernozívne podávanie

Lieky, ktoré môžu byť podávané inými spôsobmi než intrakavernózne, môžu mať pri liečbe ED niekoľko výhod (Morales a kol., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Vo všeobecnosti existuje vysoká odpoveď na placebo (30 až 50%) na neintracavernozívne podávané lieky. Preto sú na adekvátne posúdenie účinkov povinné placebom kontrolované štúdie a platné nástroje používané na meranie odozvy.

1. Organické dusičnany.

Predpokladá sa, že nitroglycerín a iné organické nitráty spôsobujú relaxáciu hladkého svalstva stimuláciou rozpustného GC prostredníctvom enzymatického uvoľňovania NO (Feelisch, 1992). Zistilo sa, že nitroglycerín aj izosorbid nitrát uvoľňujú izolované pruhy ľudského corpus cavernosum (Heaton, 1989).

Transdermálne podávanie nitroglycerínu je dobre známe v liečbe angíny pectoris. Pozorovanie, že topická aplikácia nitroglycerínu do penisu môže viesť k erekcii primeranej pre pohlavný styk (Talley a Crawley, 1985) stimuloval niekoľko výskumov účinnosti tohto potenciálneho spôsobu liečby ED.

Owen a kol. (1989) vykonali placebom kontrolovanú dvojito zaslepenú štúdiu o účinku nitroglycerínovej masti aplikovanej na penis 26 impotentných pacientov s diagnózou organickej, psychogénnej alebo zmiešanej impotencie. Čo sa týka placeba, nitroglycerín významne zvýšil obvod penisu u pacientov s 18om u pacientov s 26om au pacientov s 7om u pacientov s 20om zvýšil prietok krvi v kavernóznych artériách. U jedného pacienta sa pozorovala hypotenzia a bolesť hlavy. V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii \ t Claes a Bart (1989) liečených 26 impotentnými mužmi nitroglycerínovými náplasťami. Pozorovali pozitívnu odozvu na nitroglycerín s návratom k uspokojivej sexuálnej funkcii u pacientov s 12 (46%) a niektoré erektilné zlepšenie v 9 (35%). Len 1 26u hlásil obnovenie účinnosti s placebovými náplasťami. Dvanásť pacientov uviedlo mierne až stredne silné bolesti hlavy počas liečby nitroglycerínom.

Účinky nitroglycerínovej náplasti aplikovanej na penis sa tiež skúmali u 10 impotentných pacientov Meyhoff a kol. (1992), Zistili, že pri testovaní v laboratóriu všetci pacienti dosiahli erektilnú odpoveď. Keď bola náplasť podaná samostatne, účinnosť bola obnovená v štyroch, semipigidita nedostatočná pre pohlavný styk bola pozorovaná v dvoch, tumescencia v troch a žiadny účinok v jednom. Sedem pacientov sa sťažovalo na bolesť hlavy. U pacientov s 5om u pacientov s 17om s poranením miechy sa zistila dostatočná erektilná odpoveď na rovnakú nitroglycerínovú náplasť (Sønksen a Biering-Sørensen, 1992).

Porovnanie transdermálneho nitroglycerínu a intrakavernóznej injekcie papaverínu u pacientov s 28om s léziami miechy a ED, Renganathan a kol. (1997) zistili, že 61% reagovalo na nitroglycerín a 93% na papaverín. Deväť pacientov malo komplikácie s papaverínom, zatiaľ čo jediným vedľajším účinkom transdermálneho nitroglycerínu bola mierna bolesť hlavy (21%). Aj keď je účinnosť obmedzená a bolesť hlavy sa javí ako bežný vedľajší účinok, transdermálny nitroglycerín môže byť účinnou liečbou u vybraných pacientov.

2. Inhibítory fosfodiesterázy.

lZdá sa, že dráha -arginín / NO / GC / cGMP je u niektorých druhov najdôležitejšia pre erekciu penisu (pozri vyššie) a nedávne výsledky so sildenafilom, selektívnym inhibítorom PDE5 špecifickým pre cGMP, ďalej podporujú názor, že to môže byť prípade aj u ľudí (\ tBoolell a kol., 1996a,b). Sildenafil je 4000 krát selektívnejšie pre PDE5 ako pre PDE3, 70 krát selektívnejšie pre PDE5 ako PDE4, ale len 10 krát selektívnejšie pre PDE5 ako pre PDE6 (pre PDEXNUMX)Ballard a spol., 1998; Moreland a kol., 1998, 1999). Sildenafil sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje (biologická dostupnosť 41%) a má plazmatický polčas 3u voči 5u h.

Veľký počet placebom kontrolovaných, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií ukázal, že sildenafil môže zlepšiť erekciu u mužov s ED bez ohľadu na to, či je príčina spôsobená psychogénnymi, organickými alebo zmiešanými faktormi (Steers, 1999; Levy a kol., 2000). Keďže PDE5 nie je obmedzený na penis, ale je možné ho nájsť aj v iných tkanivách, môžu sa objaviť vedľajšie účinky, ako je nazálna kongescia, dyspepsia, bolesť hlavy, sčervenanie tváre a hrudníka a hnačka. Možné kardiovaskulárne a vizuálne vedľajšie účinky dominovali v diskusiách o bezpečnosti. Absolútnou kontraindikáciou sildenafilu je použitie nitrátov a niekoľko, ale nie všetkých, úmrtí spojených s užívaním sildenafilu sa pripisuje súčasnému užívaniu dusičnanov. Na základe doterajších skúseností sa však musí sildenafil považovať za bezpečný liek (Conti a kol., 1999;Steers, 1999; Zusman a kol., 1999).

Sildenafil sa javí ako jedno z najsľubnejších orálne aktívnych činidiel na liečenie ED. Vysoká miera odpovede a dobrá tolerancia ho robia atraktívnou prvou alternatívou pre pacientov, ktorí boli predtým považovaní za kandidátov na injekčnú liečbu.

Ako už bolo spomenuté, vo vývoji je niekoľko ďalších selektívnych inhibítorov PDE5 (Meuleman a kol., 1999; Giuliano a kol., 2000c; Noto a kol., 2000; Oh a kol., 2000; Rotella a kol., 2000; Stark a kol., 2000), ale množstvo dostupných klinických údajov na hodnotenie je obmedzené.

3. Prostaglandín E1.

Vazoaktívne látky sa môžu podávať topicky na sliznicu močovej trubice a môžu sa zrejme absorbovať do corpus spongiosum a preniesť do corpora cavernosa. PGE1 (alprostadil) a PGE1kombinácia prazosínu a erotik u väčšiny pacientov s chronickým organickým ED (\ tPeterson a kol., 1998). V prospektívnej, multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s 68 s dlhotrvajúcou ED primárne organického pôvodu (\ tHellstrom a kol., 1996), transuretrálne podávaný alprostadil spôsobil úplné zväčšenie penisu v 75.4% a 63.6% pacientov hlásilo pohlavný styk. Najčastejším vedľajším účinkom bola bolesť penisu, ktorá sa vyskytla u 9.1u u 18.3% pacientov užívajúcich alprostadil. Neboli zaznamenané žiadne epizódy priapizmu. V inej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u mužov 1511 s chronickou ED z rôznych organických príčin mal 64.9% úspešne pohlavný styk pri užívaní transuretrálneho alprostadilu v porovnaní s 18.6% na placebe (Padma-Nathan a kol., 1997). Opäť najčastejším vedľajším účinkom bola mierna bolesť penisu (10.8%). Pozitívne skúsenosti zaznamenali aj Guay a kol. (2000) retrospektívne skúmanie pacientov s 270. U mužov, ktorí zistili, že intrakavernózne injekcie sú problematické, je jednoduchá možnosť intrauretrálneho podávania alprostadilu. U mnohých pacientov zostáva problém s bolesťou penisu.

4. K+ Otvoritelia kanálov.

Niekoľko K+ otvárače kanálov (pinacidil, cromakalim, lemakalim a nicorandil) sa ukázali byť účinné pri spôsobení relaxácie izolovaného kavernózneho tkaniva zo zvierat aj človeka a pri erekcii pri intrakavernóznom podaní u opíc a ľudí (Andersson, 1992; Benevides a kol., 1999). Zdá sa však, že u človeka sa skúšali len minoxidil, arteriolárny vazodilatátor používaný ako antihypertenzíva u pacientov s ťažkou hypertenziou. Minoxidil je proliečivo neaktívne in vitro, ale je metabolizované v pečeni na aktívnu molekulu, minoxidil NO sulfát (McCall a kol., 1983). Ukázalo sa, že minoxidil sulfát má vlastnosti K+ otvárač kanálov. Minoxidil sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu aj transdermálne, ale jeho biotransformácia na aktívny metabolit nebola u človeka hodnotená. Liečivo má polčas rozpadu v plazme 3u na 4 h, ale trvanie jeho cievnych účinkov je 24 h alebo dokonca dlhšie.

V dvojito zaslepenej štúdii sa minoxidil podával pacientom 33 s neurogénnou a / alebo arteriálnou impotenciou a porovnával sa s placebom (mazací gél) a nitroglycerínom (2.5 g masla 10%). Minoxidil sa aplikoval na glans penis ako 1 ml roztoku 2%. Minoxidil bol lepší ako placebo a nitroglycerín pri zvyšovaní rigidity penisu, a navrhlo sa, aby sa liek považoval za dlhodobú liečbu organickej impotencie (Cavallini, 1991, 1994).

Hlavné vedľajšie účinky liečiva, keď sa používajú pri liečbe hypertenzie, sú retencia tekutín a solí, kardiovaskulárne účinky sekundárne k aktivácii baroreflexu a hyperrichóza. Vedľajšie účinky neboli hlásené, keď sa liek používa na liečbu ED, ale skúsenosti sú obmedzené.

Princíp K+ otváranie kanálov je zaujímavé a predbežné skúsenosti s minoxidilom sa zdajú sľubné, ale na potvrdenie a posúdenie účinnosti a vedľajších účinkov lieku u pacientov s ED sú potrebné viac kontrolované klinické štúdie.

5. Antagonisty a-Adrenoceptorov.

a. Fentolamín.

Skoršie štúdie s perorálnym fentolamínom ukázali určitý úspech u pacientov s nešpecifickou erektilnou nedostatočnosťou (\ tGwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti a Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) považované za neintracavernous, "na požiadanie" podanie fentolamínu sľubný prístup k liečbe impotencie. Becker a kol. (1998) vykonali dvojito zaslepenú placebom kontrolovanú štúdiu s 20, 40 a 60 mg perorálneho fentolamínu u pacientov s ED a vysokou pravdepodobnosťou organogénnej etiológie a zistili, že liek je prospešný. Neboli pozorované žiadne závažné komplikácie, ale niektoré vedľajšie účinky obehového systému boli pozorované po podaní 60 mg.

Podľa učebníc (Hoffman a Lefkowitz, 1996), použitie fentolamínu môže byť spojené so značným kardiálnym rizikom, vyvolávajúcim hypotenziu, tachykardiu, srdcové arytmie a ischemické srdcové príhody. Tieto účinky sa však týkajú intravenózneho použitia lieku. Zdá sa, že perorálny fentolamín v dávkach do 150 mg má mierne priaznivé hemodynamické krátkodobé účinky u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca (Gould a Reddy, 1979; Schreiber a kol., 1979). V dávkach potrebných na zvýšenie erektilnej odpovede (20 – 40 mg) sa pozorovalo len málo nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov (Goldstein, 2000; Goldstein a kol., 2001).

Goldstein (2000) a Goldstein a kol. (2001) preskúmali skúsenosti s perorálnym fentolamínom v ED a uviedli výsledky veľkých multicentrických placebom kontrolovaných pivotných klinických štúdií fázy III. Priemerná zmena erektilnej funkcie podľa odhadov skóre erektilnej funkcie bola signifikantne vyššia po použití aktívneho lieku (40 mg a 80 mg) v porovnaní s placebom. Tri až štyrikrát viac pacientov, ktorí dostávali fentolamín, uviedlo, že je spokojných alebo veľmi spokojných v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Pri dávkach 40 a 80 mg, 55 a 59% mužov dokázali dosiahnuť vaginálnu penetráciu s 51 a 53%, čím sa dosiahla penetrácia na 75% pokusov. Korekcia ED alebo zlepšenie na menej závažnú kategóriu dysfunkcií sa vyskytlo u 53% mužov s dávkou 80-mg a 40% s dávkou 40-mg fentolamínu. Všetky trendy odpovede boli rovnaké bez ohľadu na akékoľvek sprievodné lieky. Neboli pozorované žiadne závažné nežiaduce účinky. Najčastejšie pozorované vedľajšie účinky boli nazálna kongescia (10%), bolesť hlavy (3%), závraty (3%) a tachykardia (3%). Goldstein (2000) aGoldstein a kol. (2000) dospel k záveru, že fentolamín je bezpečný, dobre tolerovaný a účinný pri liečbe ED. Či je alebo nie je fentolamín konkurenčnou alternatívou k inej perorálnej liečbe ED, sa musí preukázať v porovnávacích klinických štúdiách.

b. Yohimbin.

Yohimbín je farmakologicky dobre charakterizovaná a2Antagonistu -AR, ktorý sa už viac ako storočie používa pri liečbe ED (Morales, 2000b). Liek je relatívne selektívny pre a2-ARs, a to aj v prípade, ak boli preukázané iné činnosti (\ tGoldberg a Robertson, 1983), tieto sa môžu preukázať len v koncentráciách, ktoré sa u človeka s najväčšou pravdepodobnosťou nedajú dosiahnuť. Miesto pôsobenia yohimbínu ako pro-erekčného činidla pravdepodobne nie je periférne, pretože prevládajúci podtyp a-AR v erektilnom tkanive penisu je α1-typ (Andersson, 1993) a intrakavernóznou injekciou iného účinnejšieho a2Antagonista -AR, idazoxan, nevyvolával u ľudí erekciu penisu (Brindley, 1986). U zdravých dobrovoľníkov \ t Danjou a kol. (1988) zistili, že intravenózna infúzia yohimbínu nemala žiadne erectogénne účinky, čo nevylučuje, že perorálne podávaný yohimbín môže byť účinný. Zistilo sa, že plazmatický polčas yohimbínu je 0.6 h (Owen a kol., 1987), zatiaľ čo plazmatické NA-zvyšujúce účinky lieku trvali pre 12 h (Galitzky a kol., 1990). Tento rozdiel možno vysvetliť prítomnosťou aktívneho metabolitu (Owen a kol., 1987).

Účinky yohimbínu sa skúmali v kontrolovaných štúdiách u pacientov s organickými \ tMorales a kol., 1987), psychogénne (Reid a kol., 1987) a zmiešané (Riley a kol., 1989; Susset a kol., 1989) etiológia ich impotencie. U organicky impotentných pacientov boli preukázané marginálne účinky lieku, tj 43% reagovalo (kompletná alebo čiastočná odpoveď) na yohimbín a 28% na placebo (rozdiel nie je významný) (Morales a kol., 1987). V štúdiách s rovnakým dizajnom boli podobné údaje získané u pacientov s psychogénnou impotenciou, hoci tentoraz bol rozdiel medzi aktívnou liečbou a placebom významný (Morales a kol., 1987; Reid a kol., 1987). Pozitívne odpovede u pacientov s impotenciou zmiešaných etiológií boli hlásené približne v jednej tretine prípadov (Riley a kol., 1989; Susset a kol., 1989).

Krížová dvojito zaslepená štúdia na pacientoch s 62 s impotenciou, kde bola účinnosť yohimbínovej masti podávanej lokálne na penis porovnaná s účinnosťou placeba, naznačila pozitívne výsledky v podskupine pacientov (Turchi a kol., 1992), ale v celkovej populácii sa nezistili žiadne významné účinky.

Bolo zistené, že vysoká dávka yohimbínu (36 mg denne) nemá pozitívny účinok v prospektívnej, randomizovanej, kontrolovanej dvojito zaslepenej skríženej štúdii pacientov s 29om so zmiešaným typom ED (Kunelius a kol., 1997). Ďalšia dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s 86om bez jasne zistiteľných organických alebo psychologických príčin (\ tVogt a kol., 1997) zistili, že yohimbín bol signifikantne účinnejší ako placebo (71 verzus 45%) z hľadiska miery odpovede.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii \ t Montorsi a kol. (1994) zistili, že kombinovaná liečba s yohimbínom a trazodónom bola pri liečbe psychogénnej impotencie účinnejšia ako placebo. Metaanalýzy ukázali, že yohimbín je pri liečbe ED lepší ako placebo (Carey a Johnson, 1996;Ernst a Pittler, 1998).

Jacobsen (1992) v pilotnej štúdii zistilo, že osem z deviatich pacientov s impotenciou spojenou s antidepresívnou liečbou blokátorom spätného vychytávania serotonínu, fluoxetínom, priaznivo reagovalo na perorálny yohimbín. Potenciácia účinkov yohimbínu antagonistom opioidného receptora naltrexonom bola preukázaná (Charney a Heninger, 1986).

Hlásené vedľajšie účinky yohimbínu, ak sa používajú na iné účely ako ED, zahŕňajú zvýšenie srdcovej frekvencie a krvného tlaku, ortostatickú hypotenziu, úzkosť, nepokoj a manické reakcie (Charney a kol., 1982, 1983; Price et al., 1984). Vedľajšie účinky pozorované u pacientov s ED sú zvyčajne mierne (\ tMorales, 2000b).

Nie je možné vylúčiť, že perorálne podávaný yohimbín môže mať u niektorých pacientov priaznivý účinok. Dostupné konfliktné výsledky možno pripísať rozdielom v dizajne liekov, výbere pacientov a definíciám pozitívnej reakcie. Vo všeobecnosti však dostupné výsledky liečby nie sú pôsobivé (Morales, 2000b).

6. Antagonisty opioidného receptora.

Je dobre zdokumentované, že chronická injekcia opioidov môže viesť k zníženiu libida a impotencie (Parr, 1976; Crowley a Simpson, 1978; Mirin a kol., 1980; Abs a kol., 2000), pravdepodobne v dôsledku hypogonadotropného hypogonadizmu (Mirin a kol., 1980; Abs a kol., 2000). Za predpokladu, že endogénne opioidy sa môžu podieľať na sexuálnej dysfunkcii, sa predpokladá, že opioidní antagonisti sú účinné ako liečba (Fabbri a kol., 1989; Billington a kol., 1990). U anestetizovaných mačiek spôsobil naloxón erekcie (Domer a kol. (1988)a bolo navrhnuté, že erekcia môže byť spôsobená buď zmenenými hladinami hormónov uvoľnených z centrálneho nervového systému alebo odstránením reflexného inhibičného tónu v mieche alebo v sakrálnych parasympatických gangliách. Je zaujímavé, že naloxón potencuje erektilné účinky apomorfínu u potkanov (Berendsen a Gower, 1986).

Bolo zistené, že intravenózny naloxón nemá žiadny vplyv na vzrušenie u zdravých jedincov (Goldstein a Hansteen, 1977). Naltrexón má podobné účinky ako účinky naloxónu, ale môže sa podávať perorálne a má vyššiu účinnosť a dlhšie trvanie účinku (24 – 72 h) ako naloxón. Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, ale podlieha rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu, metabolizuje sa v pečeni a recykluje sa enterohepatickou cirkuláciou. Hlavný metabolit naltrexónu, 6-β-naltrexonu, má tiež aktivitu antagonistu opioidného receptora a pravdepodobne prispieva k účinkom naltrexónu.

V otvorenej pilotnej štúdii \ t Goldstein (1986) zistili, že naltrexon (25-50 mg / deň) obnovil erektilnú funkciu u šiestich zo siedmich mužov s „idiopatickou“ ED. V jednej slepej randomizovanej štúdii \ t Fabbri a kol. (1989) porovnávali naltrexon s placebom u mužov s 30om s idiopatickou erektilnou impotenciou. Zistilo sa, že u pacientov liečených 11om naltrexonom sa zlepšila sexuálna výkonnosť, zatiaľ čo placebo nemalo významné účinky; libido nebolo ovplyvnené a neboli pozorované žiadne vedľajšie účinky. Vo všeobecnosti sú nežiaduce účinky naltrexonu prechodné a mierne, ale pri vysokých dávkach sa môže vytvoriť hepatocelulárne poškodenie.

V randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej pilotnej štúdii u pacientov s 20om s idiopatickou, nevakulárnou, neneurogénnou ED \ t van Ahlen a kol. (1995) nezistili signifikantný vplyv na libido alebo frekvenciu pohlavného styku, ale včasné erekcie sa výrazne zvýšili.

Zvýšená inhibícia opioidnými peptidmi nemôže byť vylúčená ako faktor prispievajúci k neorganickému erektilnému zlyhaniu a že liečba naltrexónom v týchto prípadoch môže byť užitočným terapeutickým činidlom. Chýbajú však dobre kontrolované štúdie, ktoré to potvrdzujú.

7. Agonisty receptora dopamínu.

Je dobre známe, že dopamínergné mechanizmy môžu byť zapojené do regulácie mužského sexuálneho správania u zvierat (Bitran a Hull, 1987; Foreman a Hall, 1987). Ako bolo uvedené vyššie, apomorfín, agonista dopamínového receptora, ktorý stimuluje dopamín D1 a D2 preukázalo, že indukuje erekciu penisu u potkanov (Mogilnička a Klimek, 1977; Benassi-Benelli a kol., 1979), ako aj v normálnom (Lal a kol., 1984a impotentné (Lal a kol., 1987, 1989) muži. l-Dopa môže tiež stimulovať erekciu u pacientov s Parkinsonovou chorobou (Vogel a Schiffter, 1983). Bolo navrhnuté, že dopamín D2 stimulácia receptora môže indukovať erekciu penisu u potkanov, zatiaľ čo aktivácia D1 receptory má opačný účinok (Zarrindast a kol., 1992). U opíc rhesus, quinelorane, dopamínu D2 agonistu receptora, spôsobili erekciu penisu (Pomerantz, 1991), uprednostňujúc názor D2stimulácia receptora je pre túto odpoveď dôležitá. Môže tomu tak byť aj v prípade človeka (Lal a kol., 1989). Avšak klinické štúdie so selektívnym D2 agonistu receptora receptora chineloranu, boli predčasne vysadené predtým, ako sa mohla vyhodnotiť jeho účinnosť.

a. Injikovaný apomorfín.

Lal a kol. (1984) V placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch sa ukázalo, že apomorfín podávaný subkutánne (0.25 – 0.75 mg) bol schopný vyvolať erekciu. Potvrdilo to Danjou a kol. (1988)ukazuje, že apomorfín indukuje erekciu a potencuje erekciu indukovanú vizuálnou erotickou stimuláciou. Nezvyšovalo sa libido, čo bolo v súlade s predchádzajúcimi pozorovaniami (Julien a viac, 1984). U pacientov s 28om s impotenciou \ t Lal a kol. (1989) zistili, že 17 reagoval erekciou po subkutánnom apomorfíne (0.25 – 1.0 g); po placebe sa nevyvinula erekcia. Segraves a kol. (1991) tiež podávali subomutánne apomorfín (0.25 – 1.0 g) mužom 12 s psychogénnou impotenciou v dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii. Zistili zvýšenie maximálneho obvodu penisu v závislosti od dávky. U pacientov s 1om sa dosiahla erekcia presahujúca 11 cm.

Nie je možné vylúčiť, že podskupina impotentných pacientov môže mať poruchu centrálnych dopaminergných funkcií a že princíp stimulácie dopamínových receptorov môže byť použitý nielen diagnosticky, ale aj terapeuticky. Zdá sa však, že terapeutický potenciál subkutánneho apomorfínu je obmedzený hlavne kvôli často sa vyskytujúcim vedľajším účinkom. Vysoké dávky (tj až do 5 – 6 mg u dospelých pacientov) môžu spôsobiť útlm dýchania av rozsahu nízkych dávok (0.25 – 0.75 mg), kde možno preukázať účinky na erekciu penisu, vracanie, zívanie, ospalosť, prechodnú nevoľnosť, slzenie, návaly a závraty (Lal a kol., 1984; Segraves a kol., 1991) može sa stať. Okrem toho apomorfín nie je účinný orálne a má krátke trvanie účinku. Lal a kol. (1987) pozorovali, že nežiaduce účinky, ale nereagovali, mali vedľajšie účinky. Zdá sa však, že apomorfín podávaný subkutánne nemá prijateľný pomer účinok / vedľajší účinok.

b. Orálny apomorfín.

Heaton a spolupracovníci (1995) uvádza, že apomorfín absorbovaný cez ústnu sliznicu bude pôsobiť ako erectogénne činidlo. U 12 impotentných pacientov s dokázaným erektilným potenciálom, ale bez dokumentovateľného organického ochorenia, 3 alebo 4 mg apomorfínu v sublingválnej forme s kontrolovaným uvoľňovaním produkovali významne trvalé erekcie v 67% bez nežiaducich účinkov.

Tieto výsledky boli do veľkej miery potvrdené v randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách (\ tPadma-Nathan a kol., 1999; Dula a kol., 2000). V štúdiiPadma-Nathan a kol. (1999)sa skúmali dávky 2, 4, 5 a 6 mg s optimálnymi účinkami (najlepší účinok a menej vedľajších účinkov), ktoré sa získali s 4 mg (apomorfín 58.1% oproti placebu 36.6%). Výskyt nevoľnosti (nie ťažký) s 4 mg bol 21.4%. Podobné výsledky sa získali v dvoch randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich pacientov s 977 s hypertenziou (Lewis a kol., 1999).

Rozsiahle klinické skúsenosti s sublingválnym apomorfínom 2 a 3 mg nedávno viedli k schváleniu klinického použitia v niekoľkých krajinách. Dostupné informácie (Heaton, 2000) naznačuje, že sublingválny apomorfín je účinnou a rozumnou alternatívou pre pacientov s ED.

8. Trazodon.

Trazodón je „atypické“ antidepresívum, ktoré je chemicky a farmakologicky odlišné od iných v súčasnosti dostupných antidepresív (Haria a kol., 1994). Liek selektívne inhibuje centrálny príjem 5-HT a zvyšuje obrat dopamínu v mozgu, ale nebráni periférnemu opätovnému vychytávaniu NA (Georgotas a kol., 1982). Bolo tiež preukázané, že trazodón blokuje receptory pre 5-HT a dopamín, zatiaľ čo jeho hlavný metabolit, m-CCP, má agonistickú aktivitu pri 5-HT.2C receptory (Monsma a kol., 1993). Tento metabolit indukuje erekciu u potkanov a selektívne zvyšuje spontánnu rýchlosť streľby kavernóznych nervov (Steers a de Groat, 1989). Spôsob účinku trazodónu v depresii nie je úplne objasnený; má výrazný sedatívny účinok. Trazodón má sérový polčas približne 6 h a je extenzívne metabolizovaný (Haria a kol., 1994).

Ukázalo sa, že trazodón a jeho hlavný metabolit majú α-AR blokujúci účinok v izolovanom ľudskom kavernóznom tkanive (Blanco a Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada a kol., 1991b). Krege a kol. (2000) ukázal, že trazodón má vysokú až strednú afinitu k ľudskému a1- a α2-ARs, a že liek nerozlišuje medzi subtypmi a1- a α2-ARs. Zdá sa, že aktívny metabolit, m-CCP, nemá žiadne významné periférne účinky.

Perorálne podávaný trazodón bol spojený s priapizmusom u silných mužov (\ tAzadzoi a kol., 1990a so zvýšenou nočnou erektilnou aktivitou u zdravých dobrovoľníkov (\ tSaenz de Tejada a kol., 1991b). Pri intrakavernóznom podaní pacientom s impotenciou spôsobil trazodón tumescenciu, ale nie úplnú erekciu (Azadzoi a kol., 1990). Intracavernosálny trazodón pôsobil ako antagonista a-AR, ale nebol taký účinný ako papaverín alebo kombinácia papaverínu a fentolamínu (Azadzoi a kol., 1990). Boli hlásené pozitívne klinické skúsenosti s liekom (\ tLance a kol., 1995). V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách na pacientoch s odlišnou etiológiou ich ED sa však nemohol preukázať žiadny účinok trazodónu (150-200 mg / deň) (\ tMeinhardt a kol., 1997; Enzlin a kol., 2000).

Aj keď informácie z randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií nepodporujú názor, že trazodón je účinná liečba väčšiny mužov s ED, liek môže byť alternatívou u niektorých úzkostných alebo depresívnych mužov.

9. Agonisty receptora melanokortínu.

Melanotan II je cyklický neselektívny agonista receptora melanokortínu a injekčne subkutánne sa zistilo, že je silným iniciátorom erekcie penisu u mužov s neorganickým ED (Wessels a kol., 1998, 2000). Avšak zívanie / napínanie a v niektorých prípadoch ťažká nevoľnosť a vracanie obmedzovali jeho použitie. Princíp agonizmu melanokortínového receptora s subtypovo selektívnymi liečivami je však novou a potenciálne užitočnou terapeutickou možnosťou.

V. Závery

Uznáva sa dôležitá úloha centrálneho nervového systému pre erektilné mechanizmy. Miechová a supraspinálna regulácia erektilného procesu zahŕňa niekoľko vysielačov, vrátane dopamínu, serotonínu, noradrenalínu, oxidu dusnatého a peptidov, ako je oxytocín a ACTH / a-MSH, ale je stále len čiastočne známa. Podrobné poznatky o týchto systémoch budú dôležité pri objavovaní nových farmakologických činidiel na liečenie ED. Aj keď sa výskum zameral hlavne na periférne cesty erekcie a viedol k rozpoznaniu prevažne organického základu pre ED, je potrebné ďalej skúmať rôzne stupne neurotransmisie, šírenia impulzov a intracelulárnej transdukcie nervových signálov v hladkých svaloch penisu. Pokračujúce štúdie interakcií medzi rôznymi vysielačmi / modulátormi môžu byť základom pre nové kombinačné terapie. Zvýšená znalosť zmien v tkanivách penisu spojených s ED môže viesť k zvýšenému pochopeniu patogenetických mechanizmov ak prevencii poruchy.

Poďakovanie

Túto štúdiu podporila Švédska lekárska výskumná rada (Grant 6837) a Lekárska fakulta Univerzity v Lunde.

poznámky pod čiarou

  • 1 Adresa pre korešpondenciu: K.-E. Andersson, Katedra klinickej farmakológie, Lund University Hospital, S-22185 Lund, Švédsko. E-mail: [chránené e-mailom]

  • skratky:
    ED
    erektilnej dysfunkcie
    ACTH
    adrenokortikotropný hormón
    a-MSH
    hormón stimulujúci a-melanocyty
    AR
    adrenoceptora
    CGK
    cyklická GMP-dependentná proteínkináza
    CGRP
    peptid súvisiaci s génom kalcitonínu
    NO
    oxid dusnatý
    NOS
    syntáza oxidu dusnatého
    Enos
    endoteliálna NOS
    INOS
    indukovateľná NOS
    nNOS
    neuronálna NOS
    ET
    endothelin
    GABA
    y-aminomaslová kyselina
    GC
    guanylylcykláza
    HO
    heme oxygenáza
    5-HT
    5-hydroxytryptamín, serotonín
    IP3
    inositol 1,4,5-trisfosfát
    KATP
    adenozín trifosfát-závislý K kanál
    KCa
    vápnikovo závislý K kanál
    MLC20
    regulačnej ľahkej reťazcovej podjednotky myozínu
    MLCK
    kinázy myozínového ľahkého reťazca
    MPOA
    stredná preoptická oblasť
    NA
    noradrenalín
    NANCY
    nonadrenergné, noncholinergné
    l-NÁZOV
    NG-nitro-lmetylester -arginínu
    m-CPP
    1- (3-chlórfenyl) -piperazinu ako východiskových látok
    NMDA
    Nmetyld-aspartate
    PDE
    fosfodiesterázy
    PVN
    paraventrikulárne jadro
    PG
    prostaglandín
    PHM
    peptidový histidín metionín
    SGC
    rozpustná guanylylcykláza
    SNO-Glu
    S-nitrosoglutathione
    TFMPP
    NTrifu luormethylf enyl-piperazín
    TX
    thromboxan
    VIP
    vazoaktívny intestinálny polypeptid
    YC-1
    3- (5'-hydroxymetyl-2'-furyl) -1-benzylindazole

 

      

Referencie

Články citujúce tento článok