Preskúmanie. Centrálna kontrola erekcie penisu: Opätovná návšteva úlohy oxytocínu a jeho interakcie s dopamínom a kyselinou glutámovou u samcov potkanov (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. dva: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR1, Argiolas A.

  • 1Bernard B. Brodie Katedra neurovedy, Univerzita v Cagliari, Cittadella Universitaria, 09042 Monserrato, CA, Taliansko. [chránené e-mailom]

Abstrakt

Oxytocín je silný induktor erekcie penisu pri injekcii do centrálneho nervového systému. U samcov potkanov je najcitlivejšou mozgovou oblasťou pre erektilný účinok oxytocínu paraventrikulárne jadro hypotalamu. Toto jadro a okolité oblasti obsahujú bunkové telieska všetkých oxytocinergných neurónov, ktoré vyčnievajú do extra-hypotalamických oblastí mozgu a miechy. Tento prehľad ukazuje, že oxytocín indukuje erekciu penisu aj pri injekcii v niektorých z týchto oblastí (napr. Ventrálna tegmentálna oblasť, ventrálna subiculum hipokampu, posteromediálne kortikálne jadro amygdaly a thoraco-bedrovej miechy). Mikroinjekčné štúdie kombinované s intra-cerebrálnou mikrodialýzou a dvojitými imunofluorescenčnými štúdiami naznačujú, že oxytocín v týchto oblastiach priamo alebo nepriamo aktivuje mezolimbické dopaminergné neuróny (hlavne prostredníctvom kyseliny glutámovej). Dopamín uvoľňovaný v nucleus accumbens zase aktivuje nervové dráhy, ktoré vedú k aktivácii inertno-hypotalamických dopaminergných neurónov v paraventrikulárnom jadre. Toto aktivuje nielen oxytocinergné neuróny vyčnievajúce do miechy a sprostredkúvajúce erekciu penisu, ale aj tie, ktoré vyčnievajú do vyššie uvedených extra-hypotalamických oblastí, modulujúc priamo alebo nepriamo (prostredníctvom kyseliny glutámovej) aktivitu mezolimbických dopaminergných neurónov riadiacich motiváciu a odmenu. Tieto neurónové cesty spolu môžu tvoriť komplexný hypotetický obvod, ktorý zohráva úlohu nielen vo fajčiarskej fáze sexuálnej aktivity (erektilná funkcia a kopulácia), ale aj v motivačných a odmeňovacích aspektoch očakávanej fázy sexuálneho správania.

1.Introduction

Erekcia penisu je mužská sexuálna odpoveď, ktorá zohráva kľúčovú úlohu pri reprodukcii cicavcov, vrátane človeka, a ktorá sa môže tiež pozorovať v kontextoch odlišných od tých, ktoré sú striktne spojené s reprodukciou. V závislosti od kontextu, v ktorom dochádza k erekcii penisu, sa na jej regulácii podieľajú rôzne centrálne a periférne nervové a / alebo humorálne mechanizmy (pozri Meisel a Sachs, 1994, Argiolas a Melis, 1995, 2004, 2005, Sachs, 2000, 2007, McKenna, 2000, Giuliano a Rampin, 2000, 2004, Andersson, 2001, Melis a Argiolas, 1995a, 2003, Hull a spol., 2002). Medzi centrálnymi neurotransmitermi a neuropeptidmi, ktoré kontrolujú erekciu penisu, sú najznámejšie dopamín, serotonín, excitačné aminokyseliny, oxid dusnatý, adrenokortikotropín, oxytocín a opioidné peptidy, Môžu uľahčiť alebo inhibovať erekciu penisu pôsobením v niekoľkých oblastiach mozgu, tj mediálna preoptická oblasť, paraventrikulárne jadro hypotalamu, ventrálna tegmentálna oblasť, hipokampus, amygdala, jadro lôžka stria terminis, nucleus accumbens, medulla oblongata a miecha (Tabuľka 1) (pozri Meisel a Sachs, 1994, Witt a Insel, 1994, Stancampiano a kol., 1994, Argiolas a Melis, 1995, 2005, Argiolas, 1999, Bancila a spol., 2002, Giuliano a Rampin, 2000, McKenna, 2000, Andersson, 2001, Hull a kol., 2002, Coolen a kol., 2004).

Oxytocín, neurohypofýzový peptid dobre známy svojou hormonálnou úlohou pri laktácii a pôrode, je prítomný u žien a mužov nielen v neurónoch s bunkovými telieskami lokalizovanými v paraventrikulárnych a superoptických jadrách hypotalamu vyčnievajúcich do neurohypofýzy, ale aj v neurónoch vyčnievajúcich od paraventrikulárneho jadra a okolitých štruktúr až po oblasti extrahypotalamického mozgu (tj septum, ventrálna tegmentálna oblasť, hipokampus, amygdala, medulla oblongata a miecha). Predpokladá sa, že tieto neuróny sa podieľajú na mnohých centrálnych funkciách, ako je pamäť, učenie, afiliativne a socio-sexuálne správanie, vrátane erekcie penisu a kopulačného správania (pozri Buijs, 1978, Sofroniew, 1983, Argiolas a Gessa, 1991, Pedersen a kol. 1992, Carter, 1992, Wagner a Clemens, 1993, Ivell a Russel, 1995, Carter a kol., 1997, Tang a spol., 1998, Veronneau-Longueville a spol., 1999). V skutočnosti oxytocín u myší, potkanov, králikov a opíc uľahčuje erektilnú funkciu a mužské sexuálne správanie (pozri Argiolas a Gessa, 1991, Carter, 1992, Pedersen a kol., 1992, Argiolas a Melis, 1995, 2004, Argiolas, 1999). Toto sa môže vyskytnúť aj u ľudí, pretože plazmatický oxytocín je zvýšený sexuálnymi podnetmi, najmä pri ejakulácii (Carmichael et al., 1987, Murphy a ďalší, 1987) a manipuláciou prsníka a pohlavných orgánov, pohlavný styk (Tindall, 1974).

Uľahčujúci účinok oxytocínu na mužské sexuálne správanie sa najskôr prejavil schopnosťou intravenózneho oxytocínu znížiť latenciu k prvej ejakulácii a spomaliť sexuálne vyčerpanie samcov králikov spárovaných s receptami (Melin a Kihlstrom, 1963). Avšak sexuálne účinky oxytocínu boli definitívne uznané až v osemdesiatych rokoch. Oxytocín podávaný centrálne v nanogramových množstvách bol potom schopný vyvolať erekciu penisu (Argiolas a kol., 1985, 1986) a zlepšiť kopulačné správanie (Arletti a kol., 1985) u samcov potkanov a zvýšiť lordózu samíc potkanov (Arletti a Bertolini, 1985, Caldwell a kol., 1986), zjavne pôsobením na oxytocinergné receptory maternice (pozri Argiolas a Melis, 1995, 2004, Argiolas, 1999, Melis a Argiolas, 2003 a odkazy v nich). Oxytocín zlepšuje sexuálne správanie nielen u sexuálne silných samcov potkanov (Arletti et al., 1985), ale aj u starších samcov potkanov (Arletti et al., 1990) a dominantných, ale nie podriadených, samíc veveričiek (Winslow a Insel , 1991).

Pro-erektilný účinok oxytocínu je závislý od testosterónu, pretože je zrušený hypofýzou a kastráciou a obnovený doplnením testosterónu alebo jeho metabolitov, estradiolu a 5-dihydro-testosterónu, ktoré sa podávajú spoločne (Melis a kol., 1994a). Najcitlivejšou mozgovou oblasťou pre indukciu erekcie penicilínu oxytocínom je paraventrikulárne jadro hypotalamu (Melis a kol., 1986), z ktorých pochádzajú všetky extra-hypotalamické oxytocinergné projekcie (pozri vyššie). Ukázalo sa, že oxytocín je schopný vyvolať erekciu penisu (a zívanie) pri injekcii v tak nízkych dávkach ako je 3 pmol (pozri časť 2.1 nižšie). Oxytocín indukuje erekciu penisu aj pri dvojnásobnom injekčnom podaní do oblasti CA1 hipokampu, ale nie v zadnej čiastkovej časti (pozri časť 2.3 nižšie), bočnej septa, kaudátneho jadra, mediálnej preoptickej oblasti, ventromedického jadra hypotalamu a superaptického jadra (Melis a kol., 1986). Čo sa týka mechanizmu, ktorým oxytocín pôsobí v paraventrikulárnom jadre na vyvolanie tejto sexuálnej odpovede, mnohé štúdie naznačujú, že oxytocín aktivuje svoje vlastné neuróny. V súlade s touto hypotézou zvyšuje sexuálna interakcia FOS, génový produkt okamžitého skorého génu c-fos v paraventrikulárnych oxytocinergných neurónoch vyčnievajúcich do miechy, ktoré sa podieľajú na kontrole erekcie penisu (pozri Witt a Insel, 1994 a odkazy v ňom) a sexuálna impotencia (napr. neschopnosť dospelého mužského potkana kopulovať s ovarektomizovanou samicou pripravenou estrogénom a progesterónom pripraveným) bola spojená s potkanmi s nízkymi hladinami oxytocínovej mRNA v paraventrikulárnom jadre hypotalamu (Arletti et al., 1997).

Či oxytocín ovplyvňuje očakávanú fázu alebo konzumačnú fázu sexuálneho správania je v súčasnosti nejasný, Vzhľadom na to, že oxytocín indukuje erekciu penisu a hlavným účinkom oxytocínu na správanie sa pri kopulácii je zníženie post-ejakulačného intervalu u samcov potkanov (Arletti et al., 1985), je rozumné predpokladať, že peptid zlepšuje sexuálnu výkonnosť. Keďže oxytocín tiež zvyšuje socio-sexuálnu interakciu (pozri Pedersen a kol., 1992, Carter a kol., 1997, Ivell a Russel, 1995) a antagonisty oxytocínového receptora zabraňujú nekontaktným erekciám (Melis a kol., 1999a) sa považujú za index sexuálneho vzrušenia (pozri Sachs, 1997, 2000, 2007, Melis a kol., 1998, 1999b a odkazy v nich), nemožno vylúčiť možnú úlohu oxytocínu v sexuálnom vzrušení a sexuálnej motivácii.

Tento prehľad sumarizuje zverejnené a nepublikované výsledky nedávnych štúdií, z ktorých vyplýva, že oxytocín indukuje erekciu penisu nielen pri injekcii do paraventrikulárneho jadra hypotalamu, ale aj v iných mozgových oblastiach s extra-hypotalamickou oblasťou, ako je ventrálna tegmentálna oblasť (Melis a kol., 2007, 2009a, Succu a kol., 2008), ton ventral subiculum hipokampu a zadné jadro amygdala (Melis a spol., 2009b, 2010), ktoré sú dôležitými zložkami limbického systému a považujú sa za kľúčovú úlohu v procesoch motivácie a odmeňovania. Tieto štúdie ukazujú, že oxytocín sa zúčastňuje na neurónových okruhoch, medzi ktoré patria iné neurotransmitery, ako je dopamín a kyselina glutámová a iné oblasti mozgu iné ako paraventrikulárne jadro, napr. Ventrálna tegmentálna oblasť, nucleus accumbens, hippocampus a oblasti, identifikovaný. Tieto obvody pravdepodobne sprostredkovávajú interakciu medzi mezolimbickým a incerto-hypotalamickým dopaminergným systémom a zohrávajú úlohu nielen v konzumačnej fáze mužského sexuálneho správania (napr. Erekcie penisu a kopulácie), ale aj v sexuálnej motivácii a sexuálnej motivácii vzrušenie, a tak poskytuje nervový substrát na vysvetlenie motivačných a odmeňovacích vlastností sexuálnej aktivity.

2. Oxytocín ovplyvňuje erekciu penisu tým, že pôsobí v rôznych oblastiach mozgu

2.1. Paraventrikulárne jadro hypotalamu

Ako už bolo spomenuté vyššie, paraventrikulárne jadro hypotalamu bolo čoskoro identifikované ako oblasť mozgu, ktorá je najcitlivejšia pre pro-erektilný účinok oxytocínu. Keď sa jednostranne injikovalo v tomto jadre, bol oxytocín aktívny v dávkach tak nízkych ako 3 ng (3 pmol) (Melis a kol., 1986). Štúdie vzťahov medzi štruktúrou a aktivitou odhalili, že erekcia penicilu indukovaná oxytocínom bola sprostredkovaná receptormi oxytocínu uterinety, spojenými s influxom Ca2 + do bunkových teliesok oxytocinergných neurónov vyčnievajúcich do extra-hypotalamických oblastí mozgu ak aktivácii syntázy oxidu dusnatého. Oxid dusnatý pôsobením ako intracelulárneho mediátora s ešte neznámym mechanizmom (nezahŕňajúcim guanylátcyklázu) vedie k aktivácii oxytocinergných neurónov vyčnievajúcich do oblasti miechy a extra-hypotalamických oblastí mozgu, čo spôsobuje erekciu penisu (pozri obrázok 1) (pozri nižšie a Argiolas a Melis, 1995, 2004, 2005 a odkazy v nich). Schopnosť oxytocínu aktivovať vlastné neuróny

Obrázok 1. (MISSING) Schematické znázornenie oxytocinergných neurónov, ktoré vznikajú v paraventrikulárnom jadre hypotalamu a prechádzajú do extra-hypotalamických oblastí mozgu, ako je miecha, VTA, hipokampus, amygdala atď. Aktivácia týchto neurónov dopamín, excitačné aminokyseliny, samotný oxytocín, peptidy analógov hexarelínu a peptidov odvodených z VGF vedie k erekcii penisu, ktorá môže byť redukovaná a / alebo zrušená stimuláciou receptorov GABAergic, opioidu a kanabinoidu CB1. Aktivácia oxytocinergných neurónov je sekundárna aktivácia syntázy oxidu dusnatého prítomného v týchto neurónoch. V skutočnosti endogénny oxid dusnatý tvorený stimuláciou dopamínových, excitačných aminokyselín alebo oxytocínových receptorov alebo exogénneho oxidu dusnatého, ktorý pochádza z donorov oxidu dusnatého, ktoré sa podávajú priamo do paraventrikulárneho jadra, aktivuje oxytocinergné neuróny pomocou ešte neidentifikovaného mechanizmu, zjavne nesúvisiaceho s stimulácia guanylátcyklázy. To spôsobuje uvoľnenie oxytocínu v mieche a extra-hypotalamických oblastiach mozgu. Niektoré podrobnosti o mechanizmoch, ktorými oxytocín indukuje erekciu penisu, keď je uvoľnený v týchto oblastiach, napr. VTA, ventrálna subiculum a amygdala sú opísané v príslušných častiach oblasti mozgu. Účinok oxytocínu pôsobí na vlastné receptory a zvyšuje produkciu NO, čo vedie k erekcii penisu, ktorá sa nachádza v PVN. Avšak v rozpore s PVN v kaudálnom VTA NO aktivuje guanylát cyklázu. To spôsobuje zvýšenie koncentrácie cGMP, čo vedie k aktivácii mezolimbických dopaminergných neurónov a k erekcii penisu. Vo VS NIE sa aktivujú glutamatergické neuróny vyčnievajúce do extra-hipokampálnych oblastí, vrátane VTA. Kyselina glutámová vo VTA aktivuje mesolimbické dopaminergné neuróny, ktoré sa zistili pri oxytocíne. Mechanizmy podobné tým, ktoré sú opísané vyššie, budú pravdepodobne fungovať aj vtedy, keď dôjde k erekcii penisu vo fyziologickom kontexte, a to vtedy, ak sa samce potkanov umiestnia v prítomnosti neprístupnej samice (napr. Bezkontaktnej erekcie) alebo počas kopulácie.

v paraventrikulárnom jadre podporili štúdie, ktoré ukazujú, že: (1) oxytocínové receptory sú prítomné v tomto hypotalamickom jadre (Freund-Mercier a kol., 1987, Freund-Mercier a Stoeckel, 1995); (2) oxytocín uľahčuje jeho vlastné uvoľňovanie in vitro a in vivo (Freund-Mercier a Richard, 1981, 1984, Moos a kol., 1984); a (3) oxytocín excituje svoje vlastné neuróny pôsobením v paraventrikulárnom jadre (Yamashita a kol., 1987). Navyše boli v paraventrikulárnom a superoptickom jadre hypotalamu identifikované oxytocinergné synapsie, ktoré narúšajú bunkové telieska magnocelulárnych oxytocinergných neurónov (Theodosis, 1985). Nakoniec zničenie centrálnych oxytocinergných neurónov elektrolytickými alebo chemickými excitotoxickými léziami paraventrikulárneho jadra, ktoré úplne vyčerpáva obsah oxytocínu v centrálnom nervovom systéme a mieche, ruší nielen proreretilný účinok oxytocínu, ale tiež narúša lieky vyvolané erekcia penisu a nekontaktná erekcia (pozri nižšie a Argiolas a spol., 1987a, b; Liu a kol., 1997 a odkazy v ňom). Podobné výsledky ako tie, ktoré sa vyskytli pri léziách paraventrikulárneho jadra, sa zistili pri silných a selektívnych antagonistoch receptorov oxytocínu. V skutočnosti sa tieto zlúčeniny injikovali do paraventrikulárneho jadra v množstve nanogramov, ktoré zabraňovali úplnej erekcii penisu indukovanej oxytocínom, zatiaľ čo pri podávaní do laterálnych komôr sa zabránilo nielen penovej erekcii indukovanej samotným oxytocínom, ale aj erekcie penisu vyvolanej liekmi (pozri časť 3 nižšie (Melis a kol., 1995a) a okrem toho boli mimoriadne účinné pri zhoršovaní kopulačného správania sexuálne silných samcov potkanov (Argiolas a spol., 2004). Ďalej sexuálna interakcia zvyšuje FOS, génový produkt bezprostredne skorého génu c-fos v paraventrikulárnych oxytocinergných neurónoch vyčnievajúcich do miechy, ktoré sa podieľajú na kontrole erekcie penisu (pozri Witt a Insel, 2005 a tam uvedené odkazy). Nakoniec, sexuálna impotencia (napr. neschopnosť dospelého mužského potkana kopulovať s receptívnou samicou pripravenou estrogénom a progesterónom) hako aj s mužmi na potkanoch s nízkymi hladinami oxytocínovej mRNA a syntázy oxidu dusnatého v paraventrikulárnom jadre hypotalamu (Benelli a kol., 1995, Arletti a kol., 1997) (pre rozsiahly prehľad týchto štúdií pozri Argiolas, 1999, Argiolas a Melis, 2004, 2005).

2.2. Ventrálna tegmentová oblasť

Ventrálna tegmentálna oblasť bola objavená až nedávno ako miesto mozgu, v ktorom oxytocín indukuje erekciu penisu, Táto oblasť obsahuje oxytocinergné nervové zakončenia pochádzajúce z paraventrikulárneho jadra a oxytocínových receptorov (Freund-Mercier a kol., 1987, Vaccari a kol., 1998). Presnejšie povedané, oxytocín bol schopný ivyvolávajúca erekciu penisu, keď sa jednostranne vstrekuje do kaudálnej, ale nie do ventrálnej tegmentálnej oblasti (Melis a kol., 2007). Aktívne dávky boli vyššie ako tie, ktoré sa vyžadovali pri injekcii do paraventrikulárneho jadra a podobné tým, ktoré indukujú erekciu penisu, keď sú injikované do ventrálnej čiastočky hipokampu alebo do posteromediálneho kortikálneho jadra amygdaly (pozri nižšie). Zdá sa, že pro-erektilný účinok je sprostredkovaný aktiváciou mezolimbických dopaminergných neurónov, ktoré vyčnievajú do jadra nucleus accumbens, čo na druhej strane aktivuje ešte neznáme neurálne dráhy vyčnievajúce do inertno-hypotalamických dopaminergných neurónov dopadajúcich na paraventrikulárne oxytocinergné neuróny sprostredkujúce erekciu penisu (Melis a kol., 2007, 2009a).

Čo sa týka mechanizmu, ktorým oxytocín aktivuje dopaminergnú neurotransmisiu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, dostupné údaje naznačujú, že oxytocín stimuluje oxytocinergné receptory umiestnené v bunkových telách mezolimbických dopaminergných neurónov. Tým sa zvyšuje prítok Ca2 + vo vnútri bunkových teliesok dopaminergných neurónov, čím sa aktivuje syntáza oxidu dusnatého (Succu et al., 2008). V rozpore s paraventrikulárnym jadrom (pozri časť 3 nižšie) oxid dusnatý zase aktivuje guanylát cyklázu, čím zvyšuje koncentráciu cyklického GMP. V súlade s týmto mechanizmom bol buď silný inhibítor neuronálnej syntázy oxidu dusnatého d) (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocín, silný antagonista oxytocínu alebo S-metyltio-1-citrulín. kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti pred oxytocínom, zrušila erekciu penisu a zvýšenie extracelulárnej koncentrácie dopamínu v jadre nucleus accumbens indukovanom oxytocínom. Navyše 8-brómcyklický GMP, aktívny cyklický analóg GMP rezistentný na fosfodiesterázu, indukuje erekciu penisu po injekcii do kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti a zvyšuje koncentráciu extracelulárneho dopamínu v plášti jadra accumbens, ako sa zistilo s oxytocínom injikovaným (Succu et al., 2008, Melis a spol., 2009a) (pozri tiež obrázok 2).

Vždy v súlade s týmto mechanizmom, haloperidol, silným antagonistom receptoru dopamínu D2, vstrekuje do plášťa nucleus accumbens znižuje erekciu vyvolanú Oxytocín vstrekuje do ventrálnej tegmentální oblasti (Melis et al., 2007). Vyššie uvedený mechanizmus je tiež podporovaný dvojitými imunofluorescenčnými štúdiami, ktoré ukazujú, že oxytocínové vlákna narážajú na bunkové telieska dopaminergných neurónov v kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti, ktoré boli predtým označené retrográdnym markerom Fluorogold injikovaným do škrupiny nucleus accumbens Melis a kol., 2007, Succu a kol., 2008). Aktivácia týchto dopaminergných neurónov a dopamínových receptorov v nucleus accumbens vedie naopak k aktivácii neurálnych ciest, ktoré ešte treba identifikovať, ktoré stimulujú inertno-hypotalamické dopaminergné neuróny na uvoľňovanie dopamínu v paraventrikulárnom jadre, čím sa aktivujú oxytocinergné neuróny vyčnievajúce do miechy a sprostredkovanie erekcie penisu (pozri vyššie a Melis a kol., 2007, Succu a kol., 2007, 2008). Oxytocín, ktorý bol injektovaný do kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti v dávke, ktorá vyvolala erekciu penisu, zvýšila extracelulárnu koncentráciu dopamínu v dialyzáte získanom nielen z nucleus accumbens, ale tiež z paraventrikulárneho jadra (Succu et al., 2007).

2.3. Hipokampus

Oblasť CA1 hipokampu bola ďalšia oblasť mozgu bohatá na oxytocinergné vlákna a receptory identifikované skoršími štúdiami, pri ktorých injekcia vyvolala oxytocín v erekcii penisu (pozri Bujis, 1978, Sofroniew, 1983). V porovnaní s paraventrikulárnym jadrom sa však ukázalo, že oxytocín je schopný indukovať erekciu penisu len vtedy, keď je injektovaný bilaterálne a vo vyšších dávkach ako tie, ktoré sú aktívne v paraventrikulárnom jadre (Melis et al., 1986, Chen a kol., 1992). Injekcie oxytocínu do subiculum boli v týchto predchádzajúcich štúdiách neúčinné. Avšak nedávne a opatrnejšie mikroinjekčné štúdie vedú k identifikácii a oblasť ventrálnej čiastočky v ktorom injekcia oxytocínu bola schopná indukovať erekciu penisu spôsobom závislým od dávky (Melis a kol., 2009b). Pro-erektilný účinok oxytocínu injikovaného do tejto oblasti mozgu bol pozorovaný pri dávkach podobných tým, ktoré boli zistené aktívne vo ventrálnej tegmentálnej oblasti po jednostrannej injekcii (Melis et al., 2007), ako sa zistilo v paraventrikulárnom jadre. Zdá sa, že oxytocín injikovaný do ventrálnej subiculum indukuje erekciu penisu aktiváciou oxytocinergných receptorov v neurónoch obsahujúcich oxid dusnatý-syntázu, čo spôsobuje zvýšenie produkcie oxidu dusnatého. Oxid dusnatý, ktorý pôsobí ako intercelulárny posol, aktivuje neurotransmisiu kyseliny glutámovej, čo vedie k erekcii penisu, pravdepodobne prostredníctvom nervových (glutamatergických) eferentných projekcií z ventrálnej čiastočky do extra-hipokampálnych oblastí mozgu modulujúcich aktivitu mezolimbických dopaminergných neurónov (napr. ventrálna tegmentálna oblasť, prefrontálna kôra, paraventrikulárne jadro) (pozri nižšie a Melis, 2007, 2009b, Succu a kol., 2008).

Tento mechanizmus účinku je podporovaný intra-cerebrálnymi mikrodialyzačnými experimentami, ktoré ukazujú, že oxytocín vstreknutý do ventrálnej čiastočky v dávkach, ktoré indukujú erekciu penisu, zvyšuje produkciu oxidu dusnatého a koncentráciu extracelulárnej kyseliny glutámovej v dialyzáte z ventrálnej subskultúry (Melis et al. , 2010) a extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens (Melis a kol., 2007). Tieto reakcie boli antagonizované nielen antagonistom oxytocínového receptora d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocínom, ale tiež inhibítorom neuronálnej oxidázy dusičnato-syntázy S-metyltio-lcitrulínom a hemoglobínom zachytávajúcim oxid dusnatý do ventrálnej čiastočky niekoľko minút pred oxytocínom (Melis et al., 2010).

Okrem toho, v súlade s týmto mechanizmom účinku, aktivácia glutamatergickej neurotransmisie NMDA injikovanou do ventrálnej subiculum indukuje erekciu penisu (Melis et al., 2010). Fenotyp eferentných projekcií z ventrálnej subiculum, ktoré spôsobujú aktiváciu mezolimbických dopaminergných neurónov a zvýšenie extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens, nie je v súčasnosti známy. Avšak vzhľadom na to, že erekcia penisu indukovaná oxytocínom vstreknutým do ventrálnej subiculum nastáva súčasne so zvýšením extracelulárnej kyseliny glutámovej v dialyzáte z ventrálnej tegmentovej oblasti, ale nie z jadra accumbens a antagonizuje sa (+) MK-801, silný nekompetitívny antagonista receptorov excitačných aminokyselín subtypu NMDA (Woodruff a kol., 1987), vstreknutý do ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie v nucleus accumbens (pozri obrázok 2 a Melis a kol., 2009b) , je pravdepodobné, že tieto projekcie vedú k aktivácii glutamatergickej neurotransmisie vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, čo následne aktivuje mezolimbické dopaminergné neuróny vyčnievajúce do nucleus accumbens. Či je zvýšená koncentrácia kyseliny glutámovej nachádzajúca sa vo ventrálnej tegmentálnej oblasti po injekcii oxytocínu do ventrálnej subiculum uvoľnená z neurónov pochádzajúcich zo subličiek alebo iných oblastí mozgu (napr. Prefrontálna kôra) v súčasnosti nie je známa. Avšak, to spôsobuje aktiváciu mezolimbických dopaminergných neurónov a zvýšenie uvoľňovania dopamínu v nucleus accumbens. Aktivácia dopamínových receptorov vedie k aktivácii inertno-hypotalamických dopaminergných neurónov, ktoré uvoľňujú dopamín v paraventrikulárnom jadre, čím aktivujú oxytocinergné neuróny vyčnievajúce do miechy a sprostredkúvajú erekciu penisu (pozri vyššie a Melis a kol., 2007, 2009a, Succu a kol., 2008).

2.4. Amygdala

Amygdala je ďalšia oblasť mozgu bohatá na oxytocínové vlákna a receptory (pozri Freund-Mercier a kol., 1987, Vaccari a kol., 1998, Uhl-Bronner a kol., 2005). Oxytocín je tu myšlienka byť zapojený v rôznych funkciách, od anxiolysis, sociálne pamäť a poznávanie, spoločensky vystužené učenie, emocionálne empatia, emočné spracovanie tváre a strachu ľudí k erektilnej funkcie a sexuálne správanie (pozri Kondo et al, 1998 ;. Dominguez et al., 2001, Ebner a kol., 2005, Huber a kol., 2005, Domes a kol., 2007, Petrovic a kol., 2008, Lee et al., 2009, Donaldson and Young, 2009, Hurlemann et al. , 2010). Avšak schopnosť oxytocínu indukovať erekciu penisu u samcov potkanov pri indukcii v posteromediálnom kortikálnom jadre amygády ​​bola objavená až nedávno (Melis et al., 2009b). Táto odpoveď sa vyskytla súčasne so zvýšenou extracelulárnou koncentráciou dopamínu v dialyzáte získanom z jadra nucleus accumbens, ktorý bol nájdený po injekcii oxytocínu do ventrálnej čiastočky (Melis et al., 2009b). Mechanizmus, ktorým oxytocín injikovaný do posteromediálneho kortikálneho jadra amygdaly indukuje erekciu penisu, nie je v súčasnosti známy. Dostupné údaje ukazujú, že ako erekcia penisu, tak aj zvýšenie extracelulárnej koncentrácie dopamínu v dialyzáte získanom z nucleus accumbens sú sprostredkované aktiváciou oxytocinergných receptorov, pretože obe reakcie boli zrušené antagonistom oxytocínového receptora d (CH2) 5Tyr Me) 2-Orn8-vazotocín injikovaný v jadre amygdaly niekoľko minút pred oxytocínom (Melis et al., 2009b).

Akýkoľvek mechanizmus oxytocínu sa aktivuje v posteromediálnom kortikálnom jadre amygdaly, sexuálna odpoveď indukovaná peptidom je zrušená blokádou všetkých dopamínergných receptorov s cis-flupenthixolom injikovaným do škrupiny nucleus accumbens a blokádou NMDA receptorov s ( +) MK-801 vstreknutý do ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie do jadra accumbens, ako sa zistilo pri erekcii penisu indukovanej oxytocínom vstreknutým do ventrálnej čiastočky (Melis et al., 2009b). To naznačuje, že oxytocín injikovaný do posteromediálneho jadra amygdaly aktivuje neurotransmisiu kyseliny glutámovej vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. To následne spôsobuje aktiváciu mezolimbických dopaminergných neurónov, čo vedie k erekcii penisu. S ohľadom na štúdie ukazujú nervové dráhy prepájajúci toto jadro amygdala s ventrálnej subiculum (Canteras et al, 1995 ,. Francúzskych a Totterdell, 2003), tieto zistenia zvyšujú pravdepodobnosť, že interakcia môže existovať medzi týmito dvoma oblastiach mozgu, keď priame boli opísané cesty z amygdaly buď do nucleus accumbens alebo do ventrálnej tegmentálnej oblasti (Kelley a Domesick, 1982, Witter, 2006).

2.5. Miecha

Močová kosť je ďalšou oblasťou centrálneho nervového systému, ktorá obsahuje oxytocinergné vlákna a receptory (Freund-Mercier a kol., 1987, Uhl-Bronner a spol., 2005), v ktorých oxytocín indukuje erekciu penisu (Tang et al., 1998 Veronneau-Longueville a kol., 1999, Giuliano a Rampin, 2000, Giuliano a kol., 2001). Ako bolo spomenuté vyššie, tieto oxytocinergné vlákna pochádzajú z paraventrikulárneho jadra hypotalamu a prispievajú k zostupným cestám, ktoré kontrolujú spinálne autonómne neuróny sprostredkujúce erekciu penisu. V skutočnosti tieto vlákna vytvárajú synaptické kontakty v kolónach predsieňových lýtkových a parasympatických buniek dorsálneho rohu v torakovo-bedrovom a lumbosakrálnom trakte s spinálnymi neurónmi, ktoré inervujú penisné kavernózne korpusy (Marson a McKenna, 1996, Giuliano a Rampin, 2000, Giuliano a kol. , 2001). Tieto synaptické kontakty boli preukázané označením miechových neurónov pochádzajúcich z penisu a dosiahnutím miechy so špecifickými retrográdnymi markermi vstreknutými do kavernóznych korpusov v kombinácii so štúdiami dvojitej imunofluorescenčnej a konfokálnej laserovej mikroskopie (Tang et al., 1998, Veronneau-Longueville a spol., 1999). V súlade s týmito štúdiami v prípade anestetizovaných samcov potkanov intratekálna injekcia kumulatívnych dávok oxytocínu na lumbo-sacral, ale nie na úrovni torakovo-bedrovej oblasti spôsobila zvýšenie intracavernózneho tlaku v závislosti od dávky. Tieto účinky boli zrušené blokádou oxytocinergického receptora d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocínom a sekciou panvových nervov (Giuliano a Rampin, 2000, Giuliano a kol., 2001). Tieto výsledky ukazujú, že oxytocín, pôsobiaci na lumbo-sacral miechu, zvyšuje intracavernózny tlak a naznačuje, že oxytocín, uvoľnený počas fyziologickej aktivácie paraventrikulárneho jadra je silným aktivátorom spinálnych pro-erektilných neurónov vyčnievajúcich do kavernóznych korpusov. Zaujímavé je, že tieto pro-erektilné spinálne neuróny, na ktorých pôsobí oxytocín na účinok pro-erekcie, tiež dostávajú synaptické kontakty zo sérotoninergných neurónov pochádzajúcich z jadra paragiantocelulárneho retikulárnej tvorby medulla oblongata (Marson a McKenna, 1992, Tang et al. ., 1998). Zničenie týchto serotonínergných neurónov u mužských potkanov uľahčuje ejakuláciu a penilné reflexie (Marson a McKenna, 1992, Yells a kol., 1992). Keďže lieky, ktoré stimulujú receptory 5HT2C, uľahčujú erekciu penisu, keď sú podávané intracerebroventrikulárne, ale nie do paraventrikulárneho jadra, a lieky, ktoré blokujú receptory 5HT2C, tiež znižujú dopamínový agonist a erekciu penicilínu indukovanú oxytocínom, zatiaľ čo antagonisti dopamínu neznižujú erekciu penisu indukovanú agonistom 5HT2C pozri Stancampiano et al., 1994 a odkazy v ňom), bolo tiež navrhnuté, že oxytocín uľahčuje pôsobenie proreretilných 5HT2C receptorov na úrovni lumboskarálnej miechy (Stancampiano et al., 1994). Alternatívne môže oxytocín ovplyvňovať aktivitu spinálnych klesajúcich serotonínergných neurónov pôsobením priamo v nucleus paragigantocellularis, kde tieto neuróny pochádzajú (pozri Stancampiano et al., 1994).

3. Interakcie medzi oxytocínom, dopamínom a kyselinou glutámovou v centrálnom nervovom systéme a erekciou penisu

Ako bolo spomenuté v časti 1, všetky oxytocinergné neuróny prítomné v centrálnom nervovom systéme pochádzajú z paraventrikulárneho jadra a okolitých štruktúr. Aktivita týchto neurónov je pod kontrolou rôznych neurotransmiterov a / alebo neuropeptidov. Medzi najviac študované na paraventrikulárnej úrovni patria dopamín, kyselina glutámová, kyselina gama-aminomaslová (GABA), oxid dusnatý, endokanabinoidy, opioidné peptidy, peptidy uvoľňujúce rastový hormón, peptidy súvisiace s VGF a samotný oxytocín. Dopamín, kyselina glutámová, peptidy uvoľňujúce rastový hormón, peptidy odvodené od VGF a oxytocín sú stimulujúce, napríklad tieto zlúčeniny a ich agonisty uľahčujú erekciu penisu pri injekcii do paraventrikulárneho jadra, zatiaľ čo GABA, opioidné peptidy a endokanabinoidy sú inhibičné, napr. alebo ich agonisty inhibujú erekciu penisu (pozri Meisel a Sachs, 1994, Witt a Insel, 1994, Argiolas a Melis, 1995, 2004, 2005, Giuliano a Rampin, 2000, 2004, McKenna, 2000, Andersson, 2001, Hull a ďalší, 2002).

Niekoľko riadkov experimentálnych dôkazov naznačuje, že tieto oxytocinergné neuróny a vyššie uvedené neurotransmitery a neuropeptidy sa podieľajú na kontrole erektilnej funkcie a sexuálneho správania v rôznych fyziologických súvislostiach. Navyše oxytocín uvoľnený v extra-hypotalamických oblastiach mozgu, ako je ventrálna tegmentálna oblasť, hipokampus a jeho oblasti, amygdala a miecha môžu ovplyvňovať aktivitu tých neurónov, na ktoré pôsobia oxytocinergné synapsie. V súčasnosti sú jedinými neurónmi dôležitými pre erekciu penisu, na ktorých narážajú oxytocinergné synapsie, s istotou identifikované bunkové telieska mezolimbických dopamínergných neurónov kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti vyčnievajúcich do plášťa jadrového úponku (Melis et al., 2007 (Succu et al., 2008) a proreretilné spinálne neuróny vyčnievajúce z lumbo-sacrálneho traktu do kavernóznych korpusov (viď Giuliano a Rampin, 2000, Giuliano a kol., 2001) (pozri tiež sekcie 2.2 a 2.5) , V skutočnosti, aj keď oxytocinergic synapsie a receptory boli tiež identifikované vo ventrálnej subiculum, amygdala a miechy, oblasti, ktoré sú dôležité pre erekciu penisu (pozri vyššie), v týchto oblastiach druh neurotransmiterov / s prítomné v neurónoch na ktoré ovplyvňujú oxytocinergné nervové zakončenia, sú stále neznáme.

Táto časť recenzie stručne sumarizuje nedávnu literatúru o mechanizmoch, ktoré sú základom pro-erektilného účinku oxytocínu injikovaného do kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti, ventrálnej subiculum hipokampu a miechy. Zvláštna pozornosť sa venuje interakcii peptidu s dopamínom a kyselinou glutámovou v týchto oblastiach a úlohe, ktorú táto interakcia môže hrať pri centrálnej kontrole erektilnej funkcie. Stručný prehľad účinkov dopamínu a kyseliny glutámovej na oxytocinergné neuróny v paraventrikulárnom jadre, ktoré tiež zohrávajú kľúčovú úlohu v erektilnej funkcii, je poskytnutý ako prvý, aby sa čitateľ dozvedel o skorom stave výskumu v tejto oblasti, tieto štúdie už boli rozsiahle preskúmané (pozri Argiolas a Melis, 1995, 2004, 2005, Melis a Argiolas, 2003). Aj v tomto prípade sa osobitná pozornosť venuje najnovším výsledkom, ktoré naznačujú dôležitú úlohu ako v dopamín-oxytocínovej väzbe, tak aj v spojení s kyselinou glutámovou a oxytocínom nielen v sexuálnom výkone (erekcia penisu a kopulácia), ale aj v sexuálnom vzrušenie a sexuálna motivácia.

3.1. Interakcia medzi dopamínom a oxytocínom v paraventrikulárnom jadre

و schopnosť agonistov dopamínu indukovať erekciu penisu aktiváciou centrálnych oxytocinergných neurónov (Melis a kol., 1987), keď sa našiel antagonista oxytocínového receptora d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocín intracerebroventrikulárne (icv) injekčne podaný injekčne do paraventrikulárneho jadra schopné znížiť takmer úplne erekciu penisu indukovanú nielen oxytocínom podávaným icv, ale tiež apomorfínom podávaným subkutánne (Argiolas a kol., 1987b). Tieto výsledky boli nasledované výsledkami iných štúdií, ktoré vykazovali podobné výsledky pri podaní icv (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocínu a apomorfín bol podaný priamo do paraventrikulárneho jadra (Melis et al., 1989b)že dopamínové agonisty indukujú erekciu penisu aktiváciou paraventrikulárnych oxytocinergných neurónov vyčnievajúcich do extra-hypotalamických oblastí mozgu a najmä do miechy (pozri Argiolas a Melis, 1995, 2004, 2005). V súlade s touto hypotézou sa u anestetizovaných potkanov nedávno zistilo, že u anestetizovaných potkanov bola blokáda lumbo-sacrálnych oxytocinergných receptorov nepeptidovým antagonistom oxytocínového receptora schopná odstrániť zvýšenie indukované apomorfínom v intracavernóznom tlaku indukovanom dopamínovým agonistom apomorfínom, paraventrikulo-spinálnej oxytocinergnej dráhy zapojenej do erekcie penisu (Baskerville et al., 2009).

Štúdie zamerané na identifikácia dopamínového receptora zodpovedného za indukciu erekcie penisu ukázala, že aj agonisty paraventrikulárneho jadra dopamínového receptora indukujú erekciu penisu pôsobením na receptory dopamínu rodiny D2, ako sa zistilo s agonistami dopamínového receptora podávanými systémovo (pozri Melis a kol., 1987, Eaton a kol., 1991, Melis a Argiolas, 1995a). Preto sa zistilo, že apomorfín, silný zmiešaný agonista receptora D1 / D2 a chinpirole, účinný selektívny agonista receptora D2, ale nie SKF 38393, selektívny agonista receptora D1, injikovaný do tohto hypotalamického jadra, je schopný indukovať erekciu penisu spôsobom závislým od dávky , a sexuálna odpoveď indukovaná týmito agonistami receptora D2 bola zrušená antagonistami receptora D2, ako je haloperidol a 1-sulpirid, ale nie SCH23390, selektívny antagonista receptora D1 (Melis a kol., 1987). Schopnosť apomorfínu indukovať erekciu penisu pri injekcii do paraventrikulárneho jadra bola tiež potvrdená telemetrickými štúdiami, ktoré ukazujú, že agonista dopamínu podaný do paraventrikulárneho jadra je schopný zvýšiť intracavernózny tlak u bdelých samcov potkanov bez modifikácie systémového krvného tlaku (Chen et al. , 1999, Giuliano a Allard, 2001), ktoré boli nájdené po systémovej injekcii (Bernabè et al., 1999). Tieto štúdie tiež potvrdila hlavnú úlohu receptorov D2, pretože agonisti receptora D1 sa zvyčajne nedokázali zvýšiť intracavernózny tlak po injekcii do paraventrikulárneho jadra (Chen a kol., 1999).

Niekoľko riadkov experimentálnych dôkazov bolo potom k dispozícii, čo naznačuje, že paraventrikulárne D2 receptory, ktorých stimulácia indukuje erekciu penisu, sú lokalizované na bunkových telách oxytocinergných neurónov. Po prvé, paraventrikulárne jadro obsahuje dopaminergné nervové zakončenia, ktoré patria k takzvaným incertohypotalámovým dopaminergným neurónom. Bunky týchto neurónov sa nachádzajú v skupinách A13 a A14 z Dahlstromu a Fuxe (1964), rozsiahle pôsobia a inervujú niekoľko hypotalamických štruktúr, vrátane paraventrikulárnych oxytocinergných neurónov, ktoré vyčnievajú do oblasti neurohypofýzy a / alebo do oblastí s extra-hypotalamickým mozgom (Buijs et al., 1984, Lindvall a kol., 1984).

Zapojenie týchto dopaminergných neurónov na paraventrikulárnu úroveň pri kontrole erekcie penisu a kopulácie je podporované mikrodialýzovými štúdiami, ktoré ukazujú, že koncentrácie extracelulárneho dopamínu a 3,4-dihydroxyfenyloctovej kyseliny (DOPAC), jeho hlavného metabolitu, sú zvýšené v dialyzáte získanom z paraventrikulárne jadro sexuálne silných samcov potkanov vykazujúcich bezkontaktnú erekciu, keď sa v prítomnosti neprístupnej ovariektomizovanej samice receptujúcej estrogén + progesterón (Melis et al., 2003).

Zvýšenie koncentrácií dopamínu a DOPAC bolo ešte vyššie, keď sa dovolila kopulácia s príjemnou samičkou (Melis et al., 2003), ako sa zistilo v mediálnej preoptickej oblasti (Hull a kol., 1995) a v nucleus accumbens (Pfaus a Everitt, 1995). Po druhé, niekoľko štúdií ukazuje, že erekcia penisu indukovaná stimuláciou paraventrikulárnych D2 receptorov je sprostredkovaná oxytocínom uvoľneným v týchto oblastiach. Preto sa zistilo, že apomorfín podávaný v dávkach, ktoré indukujú erekciu penisu, môže zvýšiť koncentráciu oxytocínu nielen v plazme potkanov a opíc (Melis et al., 1989a, Cameron a kol., 1992), ale tiež v extra-hypotalamickom mozgu ako je hipokampus (Melis et al., 1990). V súlade s týmito výsledkami bolo nedávno preukázané, že apomorfín injikovaný do paraventrikulárneho jadra v dávke, ktorá indukuje erekciu penisu, je schopný zvýšiť aj koncentráciu extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens, čo je účinok redukovaný antagonistom oxytocínového receptora d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocín injikovaný do ventrálnej tegmentálnej oblasti (Succu et al., 2007, Melis a spol., 2009a) (pozri tiež časť 4). Po tretie, bilaterálne elektrolytické lézie paraventrikulárneho jadra, ktoré takmer úplne eliminujú oxytocín z extra-hypotalamických oblastí mozgu (Hawthorn et al., 1985), zrušujú erekciu penisu vyvolanú apomorfínom (Argiolas et al., 1987a) a selektívne antagonisty oxytocínového receptora ktoré sa podávajú do laterálnych komôr, ale nie do paraventrikulárneho jadra, redukujú erekciu penisu, ktorá závisí od dávky, s paralelnou účinnosťou s účinnosťou týchto zlúčenín pri blokovaní oxytocínových receptorov (Melis et al., 1989b). Antagonisty oxytocínového receptora sú tiež mimoriadne účinné pri znižovaní uľahčenia mužského sexuálneho správania indukovaného nielen oxytocínom, ale tiež apomorfínom (Argiolas et al., 1988, 1989).

Pokiaľ ide o mechanizmus, ktorým D2 receptory aktivované dopamínom alebo agonistami dopamínového receptora, zvyšujú aktivitu oxytocinergných neurónov, čím uvoľňujú oxytocín v oblasti extrahypotalamického mozgu a miechy, početné experimentálne údaježe stimulácia receptorov D2 zvyšuje koncentráciu vnútrobunkových Ca2 + iónov vnútri bunkových teliesok oxytocinergných neurónov, čo vedie k aktivácii syntázy oxidu dusnatého, enzým závislý na kalmodulíne Ca2 +, ktorý je prítomný v týchto bunkových telách (Vincent a Kimura, 1992, Torres a kol., 1993, Sanchez a kol., 1994, Sato-Suzuki a kol., 1998). Zvýšená produkcia oxidu dusnatého spôsobuje aktiváciu oxytocinergných neurónov. Preto bola preventívna erekcia penisu (1) indukovaná apomorfínom zabránená organickými blokátormi vápnikového kanála a gama-konotoxínom GVIA, silným a selektívnym blokátorom Ca2 + kanálov N-typu závislých na napätí (McCleskey a kol., 1987), podávaných do paraventrikulárnej jadra (pozri Argiolas a kol., 1990 a odkazy v nich); (2) apomorfínom indukovanej erekcie penisu zabránili inhibítory oxidu dusnatého-syntázy podané do paraventrikulárneho jadra (Melis et al., 1994c); a (3) apomorfínu a iných agonistov receptora D2 podávaných v dávkach, ktoré indukujú erekciu penisu, zvýšili produkciu oxidu dusnatého v paraventrikulárnom dialýzáte získanom intramolekulárnou mikrodialýzou, čo bolo zvýšenie, ktoré bolo znížené inhibítormi paraventrikulárnej syntázy oxidu dusnatého podávaných v dávkach, Agonista D2 receptora vyvolal erekciu penisu (Melis et al., 1996). Mechanizmus, pomocou ktorého oxid dusnatý aktivuje paraventrikulárne oxytocinergné neuróny, je stále neznámy, hoci dostupné údaje naznačujú, že oxid dusnatý pôsobí ako intracelulárny posol a že guanylátcykláza nie je zahrnutá. Skutočne sa zistilo, že aktívny analóg cyklickej GMP, 8-brómcyklickej GMP, ktorý nie je odolný voči fosfodiesterázám, je schopný vyvolať erekciu penisu, keď sa podáva do paraventrikulárneho jadra (pozri obrázok 2) (pozri Melis a Argiolas, 1995b a odkazy v ňom).

Vyššie uvedená interpretácia bola často považovaná za nepresvedčivú hlavne preto, že stimulácia receptorov dopamínu D2 je zvyčajne spájaná skôr s inhibíciou než s excitáciou bunkových teliesok neurónov obsahujúcich tieto receptory prostredníctvom rôznych mechanizmov spojených s G proteínom (pozri Sokoloff a Schwartz, 1995). Možné vysvetlenie tohto rozporu, ktoré je v súlade s priamou stimuláciou paraventrikulárnych oxytocinergných neurónov dopamínom, bolo nedávno navrhnuté objavom Dopamín D4 spojený s G proteínom (D2, D2 a D3), ktorého stimulácia zvyšuje influx Ca4 + v bunkových preparátoch obsahujúcich klonovanú verziu tohto receptorového podtypu (Moreland a kol., 2). Ešte dôležitejšie je, že selektívny agonista receptora D2004 (napríklad ABT 4) (N-metyl-724- (4-kyanofenyl) piperazinyl-2metylbenzamid maleát) je schopný indukovať erekciu penisu u samcov krýs, ak sa podáva systemicky (Brioni et al. 3). Tento účinok nebol nájdený u selektívneho agonistu PNU-2004E receptora D2 receptora (R-95666-dihydro-N, N-dimetyl-5,6Himidazo [4-i] chinolin-4,5,1-amín) (Hsieh a spol. tiež nedokázal zvýšiť prítok Ca5 + v bunkových preparátoch obsahujúcich klonovanú verziu subtypu D2004 receptora (Brioni et al., 2, Moreland a kol., 4). V súlade s vyššie uvedenými hypotézami a zisteniami sa PD 2004 (N-metyl-2004- (168,077-kyanofenyl) piperazinyl-4metylbenzamid maleát), PIP-2EA (3- [3- (2-metoxyfenyl) piperazín-4ylmetyl] [2-a] pyridín) a iných selektívnych agonistov receptora D1 (Heier et al., 1,2, Melis a kol., 4b, Löber a kol., 1997), boli schopné vyvolať erekciu penisu pri systémovej injekcii, paraventrikulárne jadro, aj keď menej účinné ako apomorfín. Pro-erektilný účinok týchto agonistov receptora D2006 bol zabránený L-2009 (4- (745,870- [chlórfenyl] piperazín-3-yl) -metyl-4H-pyrolo [1-B] pyridín trihydrochlorid) (Patel a kol., 1, Melis a kol., 2,3, 4b, Löber a kol., 1997).

Napokon, pro-erektilný účinok vyššie uvedených agonistov receptora D4 bol tiež znížený inhibítormi oxidu dusnatého-syntázy, podávanými do paraventrikulárneho jadra a d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocínom selektívnym antagonistom oxytocínového receptora daná ICV, ale nie v paraventrikulárnom jadre. Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou, že agonisty receptora D4 tiež stimulujú oxytocinergné neuróny aktiváciou syntázy oxidu dusnatého a uvoľňovaním oxytocínu v oblasti extrahypotalamického mozgu, čo zase uľahčuje erekciu penisu, ako je ukázané u apomorfínu a klasických agonistov D2 (Melis et al. 2005, 2006b, Löber a kol., 2009).

Vyššie uvedené zistenia tiež podporujú hypotézu, že dopamín indukuje erekciu penisu pôsobením na D4 receptory lokalizované na bunkových telách paraventrikulárnych oxytocinergných neurónov a ktoré spôsobujú zvýšený influx Ca2 + do bunkových teliesok oxytocinergných neurónov, čo vedie k zvýšenému produkcii oxidu dusnatého. Oxid dusnatý zase aktivuje oxytocinergné neuróny na uvoľnenie oxytocínu v extra-hypotalamických oblastiach mozgu a miechy, ako už bolo uvedené. V tomto ohľade, je pozoruhodné, že dopamínové receptory boli identifikované v bunkových telách oxytocinergných neurónov v paraventrikulárnom jadre len nedávno dvojitými imunofluorescenčnými štúdiami s vysoko selektívnymi protilátkami D2, D3 a D4 receptorom as oxytocínovými protilátkami. Tieto štúdie ukázali expresiu všetkých troch subtypov D2receptor (D2, D3 a D4), ktoré sa spoločne lokalizovali oddelene v bunkových telách oxytocinergných neurónov v paraventrikulárnom jadre (a tiež v supraoptickom jadre a mediálnej preoptickej oblasti) (Baskerville a Douglas, 2008, Baskerville a kol., 2009).

To poskytuje silnú neuroanatomickú podporu možnosti, že agonisti dopamínového a dopamínového receptora typu D2 indukujú erekciu penisu aktiváciou priamo oxytocinergných neurónov vyčnievajúcich do extrahypotalamických oblastí mozgu spomenutých vyššie, napríklad miechy, ventrálnej tegmentálnej oblasti, hipokampu a amygdaly. Avšak tieto zistenia neposkytujú žiadnu pomoc pri identifikácii podtypu (-ov) receptora D2, ktorého stimulácia spôsobuje erektilnú odpoveď. Bohužiaľ, nemožno získať žiadnu pomoc ani zo štúdií zameraných na identifikáciu oxytocinergných neurónov aktivovaných agonistami dopamínového receptora v paraventrikulárnom jadre. Napriek rôznym účinkom na rôzne podtypy dopamínových receptorov, buď zmiešané agonisty dopamínového receptora (napr. Apomorfín), alebo selektívne agonisty receptora D2 (napr. Chinpirole, ktorý pôsobí na všetky podtypy D2 receptorov) alebo selektívne agonisty receptora D4 aktivácia oxytocinergných neurónov meraná zvýšením FOS proteínu v parvocelulárnych oxytocinergných neurónoch paraventrikulárneho jadra (Bitner et al., 2006). Toto zistenie však bolo nedávno spochybnené, pretože zvýšenie FOS proteínu v paraventrikulárnych oxytocinergných neurónoch bolo zistené len vtedy, keď bola erekcia penisu indukovaná quinololánom, ktorý pôsobí hlavne na subtypy receptorov D2 a D3, ale nie na PD 168077, agonistovi receptora D4, napriek schopnosti obidvoch zlúčenín indukovať sexuálnu odozvu (Baskerville et al., 2009).

Ďalšie experimenty so selektívnymi agonistami iných subtypov receptora D2 (hlavne D2 a D3) sú potom potrebné na identifikáciu presnej úlohy každého podtypu dopamínového receptora pri kontrole erektilnej funkcie na paraventrikulárnej úrovni. V tomto ohľade, ako už bolo spomínané, apomorfín, ktorý pôsobí účinne na všetky podtypy dopamínových receptorov (pozri Brioni et al., 2004 a tam uvedené odkazy), je oveľa účinnejší než agonisty receptorov D4 pri indukcii erekcie penisu pri injekcii do paraventrikulárneho jadro. To by mohlo byť vysvetlené vyššou afinitou apomorfínu k D4 receptorom v porovnaní s agonistami testovaných agonistov D4 receptora alebo alternatívne môžu agonisti receptora D4 pôsobiť ako čiastočné agonisty receptora D4 alebo súbežná aktivácia rôznych subtypov receptora dopamínu apomorfínom môže produkujú vyššiu aktiváciu oxytocinergných neurónov sprostredkujúcich erekciu penisu, ako aktivácia pomocou agonistov receptora D2 podtypu receptora D4.

Interakcie medzi dopamínovými D1 a D2 receptormi už boli opísané v kontrole sexuálneho správania na úrovni mediálnej preoptickej oblasti (pozri Hull a kol., 1989). V prípade, že sa potvrdí neschopnosť selektívneho agonistu receptora D2 indukovať erekciu penisu (Hsieh a kol., 2004) (pozri Depoortère et al., 2009), napríklad aj po injekcii týchto zlúčenín do paraventrikulárneho jadra by sa mala dôkladne analyzovať hlavná úloha receptorov D3 samotných alebo spoločne s receptormi D4 pri aktivácii oxytocinergných neurónov sprostredkujúcich erekciu penisu (pozri Baskerville a kol., 2009). Bohužiaľ, selektívne agonisty receptora D2 a D3 (napríklad, ktoré sa líšia svojou afinitou k týmto dvom receptorovým subtypom najmenej štyri alebo päť rádov in vitro) nie sú v súčasnosti k dispozícii. Z tohto dôvodu nedávny návrh, že receptory D3 sprostredkujú erekciu penisu indukovanú klasickými agonistami receptora D2, ktorý je založený hlavne na schopnosti predpokladaných antagonistov receptora D3 charakterizovaných in vitro pokusmi, znižuje erekciu penisu indukovanú klasickými agonistami D2, ako sú apomorfín, chinpirole a pramipexol, ktoré účinne aktivujú všetky subtypy dopamínového D2 receptora (Collins a spol., 2009), je určite potrebné potvrdiť ďalšími pokusmi. Táto validácia je tiež potrebná z dôvodu, že v tejto štúdii nebol nájdený žiadny účinok agonistov receptora D4 na erekciu penisu, čo je v kontraste s výsledkami vyššie uvedených štúdií, ktoré demonštrujú proreretilný účinok agonistov receptora D4. Dokonca ani schopnosť apomorfínu indukovať erekciu penisu (a zívanie) u myší s vyradeným D4 receptorom s rovnakou účinnosťou ako u divokého typu knockout myší s receptorom D4 a schopnosti antagonistov D3 receptorov zrušiť apomorfínovú odpoveď u týchto zvierat ( Collins a kol., 2009) nemožno považovať za definitívny dôkaz selektívnej úlohy podtypu D3 receptora v erekcii penisu indukovanej agonistom D2. Rozdielne rozdiely v druhoch, štúdie s abláciou génov neurotransmiterov / neuropeptidov a / alebo neurotransmiterov / neuropeptidových receptorových receptorov (neurotransmiter / neuropeptid a / alebo neurotransmiter / neuropeptidové receptory vyradené zviera) zvyčajne pridali ďalšie zmäty a komplikácie pri potvrdení predpokladanej sexuálnej úlohy neurotransmiterov a alebo neuropeptidov a ich receptorov. Abstinencia oxytocínového génu totiž produkuje oxytocínové knock out myši, ktoré sa spájajú a kopulujú normálne, akoby oxytocín nebol potrebný na párenie a kopuláciu. Aj homozygotné samice vyradené oxytocínové myši vykazujú normálne párenie a pôrod, aj keď s výrazným znížením hladiny mlieka (Nishimori et al., 1996, Young a kol., 1996). Ablácia génu kódujúceho neuronálnu syntázu oxidu dusnatého tiež produkuje knock out myší, ktoré sa spájajú a kopulujú normálne (Huang et al., 1993). Tieto zistenia však pravdepodobne naznačujú dôležitú vlastnosť reprodukčnej fyziológie, tj redundanciu systémov zapojených do jej kontroly na centrálnej a periférnej úrovni.

Takáto redundancia má určite evolučný pôvod, pretože zaručuje prechod génov na ďalšiu generáciu pre prežitie tohto druhu. Preto skutočnosť, že ablácia génu receptora D4 nemení proreretilný účinok apomorfínu, naznačuje, že receptory D4, ako oxytocín a oxid dusnatý, sú len niektorými z mediátorov pracujúcich v systémoch, ktoré kontrolujú erektilnú funkciu, a nie čo naznačuje, že tieto receptory nemajú žiadnu úlohu pri kontrole erekcie penisu a sexuálneho správania. Zlyhanie agonistov D4 na vyvolanie erekcie penisu, keď sa podáva systematicky samcom potkanov rôznych kmeňov, bola nedávno hlásená inou štúdiou (Depoortère et al., 2009). Avšak na rozdiel od práce Collins et al. (2009) a urobiť obraz o úlohe rôznych podtypov receptorov D2 v kontrole erekcie penisu ešte záhadnejšou, táto štúdia tiež ukazuje, že predpokladané selektívne antagonisty receptora D3 podávané systémovo neboli schopné znížiť apomorfínom indukovanú erekciu penisu samcov potkanov kmeňa citlivejších na pro-erektilný účinok apomorfínu, zatiaľ čo sexuálna odozva (a zívanie) bola antagonizovaná selektívnym antagonistom D2 L-741,626 (3 - [[4- (4-chlórfenyl) -4-hydroxypiperidín -1-yl] metyl-1H-indol), čo vedie k tomu, že D2 receptory, skôr ako D3 a D4 receptory, sú tie, ktoré hrajú hlavnú úlohu pri erekcii penisu indukovanej agonistom D2 (Depoortère et al., 2009). Napokon, možnosť, že excitačný účinok agonistov dopamínového receptora na oxytocinergné neuróny sprostredkujúci aspoň čiastočnú erekciu penisu je skôr nepriamy než priamy, napr. Sprostredkovaný alebo ovplyvnený zmenami v aktivite iných neuropeptidických neuropeptidov schopných modulovať aktivitu oxytocinergných neurónov v paraventrikulárnom jadre nemožno úplne vylúčiť.

3.2. Interakcia glutamovej kyseliny a oxytocínu v paraventrikulárnom jadre

Paraventrikulárne jadro hypotalamu je veľmi bohaté na synapsí obsahujúce excitačnú aminokyselinu ako neurotransmiter (napr. Kyselina glutámová a kyselina asparágová) (Van Den Pol, 1991). Excitačné aminokyseliny v tomto jadre sa podieľajú na mnohých funkciách, vrátane erekcie penisu a sexuálneho správania (Roeling a kol., 1991, Melis a kol., 1994b, 2000, 2004b). Preto je N-metyl-d-asparágová kyselina (NMDA), selektívny agonista NMDA receptorového subtypu, ale nie kyselina (±) -amino-3-hydroxy-5-metylisoxazol-4- selektívny agonista subtypu receptora AMPA alebo selektívneho agonistu subtypu metabotropného receptora (±) -trans (1) -amino-1,3-cyklopentán-dikarboxylová kyselina (ACPD), ktorý bol schopný indukovať erekciu penisu po injekcii do paraventrikulárne jadro voľne sa pohybujúcich potkanov (Melis a kol., 1994b). Pro-erektilný účinok 948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience a Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA zabránil (+) MK-801, nekompetitívny antagonista NMDA receptorov (Woodruff a kol., 1987 ), injikované do paraventrikulárneho jadra (Melis a kol., 1994b). V súlade s týmito výsledkami sa v telemetrických štúdiách zameraných na sledovanie intrakavernózneho tlaku zistil, že NMDA bol oveľa aktívnejší ako agonisti iných subtypov receptorových excitačných aminokyselín, keď boli injikované do paraventrikulárneho jadra pri zvyšovaní intracavernózneho tlaku u bledých alebo anestetizovaných samcov potkanov (Zahran et al. al., 2000, Chen a Chang, 2003).

Ako bolo navrhnuté vyššie pre oxytocín a dopamín, je pravdepodobné, že NMDA receptory sprostredkujúce erekciu penisu sú lokalizované v bunkových telách oxytocinergných neurónov, pretože excitačné aminokyselinové nervové zakončenia narážajú na oxytocinergné bunkové telieska v paraventrikulárnom jadre (Van Den Pol, 1991). Podobne ako v prípade agonistov dopamínových receptorov, pro-erektilný účinok NMDA je zrejme sprostredkovaný aktiváciou oxytocinergnej neurotransmisie, ktorá je zrušená oxytocínovým antagonistom d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocín podávaným icv, ale nie do paraventrikulárneho jadra (pozri Argiolas a Melis, 1995, 2004, 2005 a odkazy v nich). Podobne NMDA-indukovaná aktivácia oxytocinergnej neurotransmisie je tiež sekundárna aktivácia syntázy oxidu dusnatého, pretože NMDA-indukovaná penilná erekcia je zabrá- nená inhibítormi oxidu dusnatého-syntázy (N-nitro-N-metyl-arginín metylester a N- metyl-tio-1-citrulín) podávaný do paraventrikulárneho jadra a NMDA injekciou do paraventrikulárneho jadra v dávkach, ktoré indukujú erekciu penisu, zvyšuje produkciu oxidu dusnatého v hypotalamickom jadre (pozri Argiolas a Melis, 1995, 2004, 2005 a tam uvedené odkazy ). Pokiaľ ide o agonisty dopamínových receptorov, NMDA indukovaná aktivácia oxysyntázy dusíka môže byť tiež sekundárna vzhľadom na zvýšenie influxu Ca2 + v oxytocinergných bunkových telieskach prostredníctvom NMDA receptorov viazaných na kanál Ca2 +, ako je ukázané v niekoľkých neurálnych prípravkoch (na prehľad pozri Snyder, 1992; Southam a Garthwaite, 1993, Schuman a Madison, 1994 a odkazy v nich). Oxid dusnatý zase aktivuje oxytocinergnú neurotransmisiu (pozri vyššie). Pôvod glutamatergických projekcií, ktoré aktivujú paraventrikulárne oxytocinergné neuróny sprostredkujúce erekciu penisu, nie je známy, hoci niektoré neuroanatomické a elektrofyziologické dôkazy naznačujú, že môžu pochádzať aspoň čiastočne v hipokampe (Saphier a Feldman, 1987, Chen a kol., 1992) , Hoci je potrebná ďalšia práca na lepšiu charakterizáciu pôvodu glutamatergických projekcií do paraventrikulárneho jadra, účasť kyseliny glutámovej v paraventrikulárnom jadre pri kontrole erekcie penisu a sexuálneho správania je jednoznačne podporovaná štúdiami mikrodialýzy. Preto boli extracelulárne koncentrácie kyseliny glutámovej a kyseliny asparágovej zvýšené v dialyzáte získanom z paraventrikulárneho jadra samcov potkanov, ktoré vykazovali nekontaktnú erekciu, keď boli prítomné v prítomnosti nedostupných samíc potkanov s prirodzenou recepciou vyvolaných estrogénom a progesterónom (Melis et al. 2004b), erekcie penisu, ktoré sú tiež sprostredkované aktiváciou centrálneho oxytocinergného prenosu (Melis et al., 1999a, b). Takéto zvýšenia boli zistené ešte vyššie, ak bolo povolené kopulácia s príjemnou samičkou (Melis et al., 2004a). V súlade s hypotézou, že zvýšená aktivita excitačných aminokyselín sa vyskytuje v paraventrikulárnom jadre počas erekcie a kopulácie penisu, sú nekontaktné erekcie a kopulatívne správanie (počas ktorých sa vyskytujú erekcie penisu kopula) redukované blokádou NMDA receptorov v paraventrikulárnom jadre a po tejto redukcii nasleduje pokles zvýšenia produkcie oxidu dusnatého, ktorý sa vyskytuje v tomto hypotalamickom jadre v týchto fyziologických kontextoch (Melis et al., 2000). Zvýšenie koncentrácie extracelulárnej kyseliny glutámovej sekundárne k zníženiu uvoľňovania GABA z koncoviek GABAergických nervov narúšajúcich excitačné aminokyselinové synapsí vedľa seba s oxytocinergnými bunkovými telieskami sa tiež zistilo v paraventrikulárnom jadre po blokáde kanabinoidných receptorov CB1 antagonistom CB1 SR 141761A, podávaných do bočných komôr alebo priamo do paraventrikulárneho jadra pri dávkach, ktoré vyvolávajú erekciu penisu (pozri Succu et al., 2006, Castelli a kol., 2007). Takéto zvýšenie viedlo k aktivácii syntázy oxidu dusnatého v bunkových telách oxytocinergných neurónov, čo zvyšuje produkciu oxidu dusnatého. Oxid dusnatý zase aktivuje oxytocinergné neuróny sprostredkujúce erekciu penisu, ako je opísané vyššie. V súlade s takýmto mechanizmom bola indukovaná erekcia penisu SR 141761A redukovaná blokádou NMDA receptorov a inhibítormi syntázy oxidu dusnatého, ale nie blokádou dopamínových alebo oxytocínových receptorov v paraventrikulárnom jadre, zatiaľ čo sa mu zabránilo blokádou centrálnych oxytocínových receptorov antagonistami oxytocínového receptora, ktorým je icv

3.3. Oxytocín-dopamínová interakcia vo ventrálnej tegmentálnej oblasti

Oxytocín indukuje erekciu penisu, keď je injikovaný do kaudálnej časti ventrálnej tegmentálnej oblasti spôsobom závislým od dávky (Melis a kol., 2007). Najnižšia aktívna dávka, ktorá bola injektovaná jednostranne, bola 20 ng, zatiaľ čo najvyššia testovaná dávka bola 100 ng. Účinok oxytocínu je sprostredkovaný aktiváciou oxytocinergných receptorov, pretože sexuálna odpoveď je zrušená predchádzajúcou injekciou oxytocínového antagonistu d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocínu v kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti. Tieto receptory sú lokalizované v bunkových telách dopamínergných neurónov, ktoré prevažne prechádzajú do jadra jadra accumbens. Z toho vyplýva, že dvojitá imunofluorescenčná štúdia (1) ukazuje, že v kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti sú oxytocinergné vlákna v tesnom kontakte s bunkovými telieskami dopaminergných neurónov, z ktorých väčšina bola pozitívne značená pre tyrozín-hydroxylázu a obsahovala retrográdny marker Fluorogold (Melis a kol., 2007) a (2) ventrálna tegmentová oblasť vyvolaná oxytocínom vyvolaná erekcia penisu sa vyskytuje súčasne so zvýšením koncentrácie extracelulárneho dopamínu v dialyzáte získanom z plášťa nucleus accumbens (Melis a kol., 2007). Erekcia penisu indukovaná oxytocínom sa vyskytuje súčasne so zvýšením produkcie oxidu dusnatého vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, pričom obidve odpovede sú antagonizované nielen d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocínom a inhibítorom syntázy oxidu dusnatého S- metyl-tio-1-citrulín, ale tiež _-konotoxínom, blokátorom kanálov závislých na Ca2 + a ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazolom [4,3-a] chinoxalin-1- cyklázy, všetky uvedené v kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti pred oxytocínom (Succu et al., 2008). Keďže mnohé z dopamínergických buniek označených Fluorogoldom, ktoré sú v kontakte s oxytocinergnými vláknami, ktoré boli pozitívne na tyrozínhydroxylázu v kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti, boli tiež pozitívne značené pre syntézu oxidu dusnatého a guanylátcyklázu (Succu et al., 2008), oxytocín vyvolaná erekcia penisu môže byť sprostredkovaná nasledujúcim mechanizmom. Aktivácia oxytocinergných receptorov v dopamínergných bunkových telieskach peptidom zvyšuje influx Ca2 + vo vnútri bunkových teliesok dopaminergných neurónov. To aktivuje syntázu oxidu dusnatého, enzýmu závislého od Ca2 + -calmodulínu, čím sa zvyšuje produkcia oxidu dusnatého. Oxid dusnatý zase aktivuje guanylátcyklázu, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie cyklickej GMP. Cyklický GMP aktivuje dopaminergné neuróny vyčnievajúce do nucleus accumbens. Úloha cyklickej GMP pri erekcii penisu indukovanej oxytocínom vstreknutým do kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti je tiež podporená schopnosťou 8-brómcyklického GMP, aktívneho fosfodiesterázu rezistentného analógu cyklického GMP, na vyvolanie erekcie penisu po injekcii do chvostovej ventrálnej tegmentálnej oblasti a na zvýšenie extracelulárneho dopamínu v dialyzáte z nucleus accumbens (Succu et al., 2008, Melis et al., 2009a). To je v rozpore s mechanizmom, ktorým oxid dusnatý aktivuje oxytocinergné neuróny v paraventrikulárnom jadre, pretože 8-brómcyklický GMP nie je schopný vyvolať erekciu penisu po injekcii do tohto jadra (Melis a Argiolas, 1995b) (obr. 2). Pokiaľ ide o nervové dráhy aktivované dopamínom v nucleus accumbens vedúce k erekcii penisu, tieto sú stále neznáme. Dostupné údaje však naznačujú, že tieto dráhy aktivujú dopamínovú neurotransmisiu v paraventrikulárnom jadre hypotalamu. Preto sa erekcia penicilu vyvolaná oxytocínom vyskytuje súbežne so zvýšením extracelulárneho dopamínu nielen v nucleus accumbens, ale tiež v paraventrikulárnom jadre a je antagonizovaný antagonistom dopamínového receptora haloperidolom vstreknutým do paraventrikulárneho jadra (Melis et al., 2007). Tieto výsledky spoločne podporujú myšlienku, že oxytocinergné neuróny pochádzajúce z paraventrikulárneho jadra a vyčnievajú do kaudálnej ventrálnej tegmentovej oblasti pri aktivovanom uvoľňovaní oxytocínu v tejto oblasti, čím aktivujú NO-cyklický GMP signalizačný systém, ktorý naopak aktivuje mezolimbické dopaminergné neuróny (Melis a kol., 2007, 2009a, Succu a kol., 2008). Dopamín uvoľňovaný v nucleus accumbens spätne aktivuje nervové dráhy vedúce k aktivácii inertno-hypotalamických dopaminergných neurónov, ktoré stimulujú paraventrikulárne oxytocinergné neuróny vyčnievajúce do miechy sprostredkujúce erekciu penisu. Súčasne dopamín uvoľnený v paraventrikulárnom jadre môže tiež aktivovať oxytocinergné neuróny, ktoré vyčnievajú do extra-hypotalamických oblastí mozgu, ako je ventrálna tegmentálna oblasť, hipokampus, amygdala a možno aj iné oblasti mozgu.

Ako bolo pripomenuté vyššie, v súlade s touto hypotézou apomorfín injikovaný do paraventrikulárneho jadra v dávke, ktorá indukuje erekciu penisu, tiež zvyšuje extracelulárnu koncentráciu dopamínu v nucleus accumbens, účinok redukovaný antagonistom oxytocínového receptora d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vazotocín injikovaný do ventrálnej tegmentálnej oblasti (Succu a kol., 2007, Melis a spol., 2009a). Spolu s vyššie uvedenými neurónovými cestami môže byť hypotetický nervový obvod zahŕňajúci dopamín, oxytocín a iné neurotransmitery (napr. Kyselinu glutámovú, pozri nižšie) ovplyvňujúce nielen sexuálnu výkonnosť, ale aj sexuálnu motiváciu a sexuálnu odmenu (pozri časť 4).

3.4. Interakcia oxytocín-glutámovej kyseliny vo ventrálnom subiculu hipokampu

Oxytocín indukuje erekciu penisu pri injekcii do ventrálnej, ale nie do zadnej čiastočky, v závislosti od dávky (Melis et al., 2009b). Sexuálna odpoveď je sprostredkovaná stimuláciou oxytocínových receptorov, ktorá bola zrušená predchádzajúcou injekciou d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocínu podávaného na rovnaké miesto oxytocínu, ako sa nachádza v iných oblastiach mozgu (pozri vyššie) , Pokiaľ ide o lokalizáciu týchto receptorov, dostupné údaje naznačujú, že sú lokalizované v bunkových telách neurónov bohatých na syntézu oxidu dusnatého.

Mikrodialyzačné štúdie ukazujú, že erekcia penicilu indukovaná oxytocínom sa vyskytuje súčasne so zvýšením produkcie oxidu dusnatého vo ventrálnej subskultúre a toto zvýšenie nie je zrušené len predchádzajúcou injekciou inhibítora oxysyntázy dusičnej kyseliny S-metyltio-1-citrulín a hemoglobínom zachytávajúcim oxid dusnatý, ale aj d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocínom, všetko podané do rovnakého miesta oxytocínu v dávkach, ktoré antagonizujú erekciu penisu (Melis et al., 2010). Ešte dôležitejšie je, že oxytocínom indukovaná erekcia penisu sa vyskytuje súčasne so zvýšením koncentrácie extracelulárnej kyseliny glutámovej vo ventrálnej subkutole, ktorá je len čiastočne antagonizovaná nekompetitívnym antagonistom (+) MK-801 NMDA receptora podávaným do (Melis a kol., 2010). Tieto výsledky spoločne naznačujú, že novo vytvorený oxid dusnatý pôsobením ako medzibunkový posol aktivuje neurotransmisiu kyseliny glutámovej, ktorá vedie k erekcii penisu, pravdepodobne prostredníctvom nervových eferentných projekcií z ventrálnej subikulum do extra-hipokampálnych oblastí mozgu. V súlade s touto hypotézou, NMDA injikovaná do ventrálnej subiculum indukuje erekciu penisu spôsobom závislým od dávky a tento účinok je úplne antagonizovaný predchádzajúcou injekciou do (+) MK-801, ale nie S-metyltio-1-citrulínom , hemoglobín alebo d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocín (Melis a kol., 2010). Pokiaľ ide o nervové eferentné dráhy, ktoré vyčnievajú do extra-hipokampálnych oblastí mozgu aktivovaných excitačnými aminokyselinami (napr. Kyselinou glutámovou) vo ventrálnej čiastočke, je pravdepodobné, že tieto sú glutamatergické, rovnako ako väčšina hipokampálnych eferentných projekcií. V súčasnosti by bolo možné len naznačiť, že tieto projekcie modulujú aktivitu mezolimbických dopaminergných neurónov, ktoré následne modulujú aktivitu inertno-hypotalamických dopaminergných neurónov v paraventrikulárnom jadre, čo vedie k aktivácii oxytocinergných neurónov sprostredkovanie erekcie penisu, ako už bolo uvedené (viď vyššie).

Preto sa erekcia penisu indukovaná oxytocínom ventrálneho subiculu vyskytuje súbežne so zvýšením koncentrácie extracelulárneho dopamínu v jadre jadra accumbens a toto zvýšenie, ako napríklad erekcia penisu, je zrušené pomocou d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vazotocín podávaný do ventrálnej čiastočky pred oxytocínom (Melis et al., 2009b). Navyše, keďže indukovaná ventrikulárna subiculum indukovaná oxytocínom je erekcia penisu tiež znížená o (+) MK-801 injikovanú do ventrálnej tegmentovej oblasti, ale nie do jadra accumbens (Melis et al., 2009b) a dochádza súčasne k zvýšeniu extracelulárneho kyseliny glutámovej vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie v nucleus accumbens, pričom obidve odpovede boli zrušené d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocín, injikované do ventrálnej subiculum pred oxytocínom (pozri obrázok 3) je pravdepodobné, že aktivácia mezolimbických dopaminergných neurónov je sekundárna vzhľadom na zvýšenú glutamatergickú neurotransmisiu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. To naznačuje, že interakcia glutámovej kyseliny s dopamínom ovplyvňujúca erekciu penisu existuje vo ventrálnej tegmentovej oblasti. Ďalšie štúdie sú potrebné na zistenie, či sú pro-erektilné eferentné glutametgické dráhy od subskultúry do ventrálnej tegmentálnej oblasti priame alebo nepriame, tj cez prefrontálnu kôru alebo iné oblasti mozgu (pozri Melis a spol., 2009b a odkazy v ňom). Vzhľadom na to, že paraventrikulárne jadro dostalo aj glutamatergické projekcie z hipokampu (pozri vyššie a Saphier a Feldman, 1987), a kyselina glutámová aktivuje paraventrikulárne oxytocinergné neuróny vrátane tých, ktoré vyčnievajú do ventrálnej tegmentovej oblasti (pozri Argiolas a Melis, 2005 a odkazy v nich) a oxytocín vo ventrálnej tegmentálnej oblasti indukuje erekciu penisu a zvyšuje aktivitu mezolimbického dopaminergného neurónus (pozri vyššie), je lákavé špekulovať, že paraventrikulárne oxytocinergné neuróny môžu byť tiež aspoň čiastočne zapojené do aktivácie mezolimbických dopamínergných neurónov pomocou oxytocínu injikovaného do ventrálnej čiastočky (pozri časť 4).

4. Záverečné poznámky

Skúmané štúdie potvrdzujú a rozširujú skoré zistenia, ktoré ukazujú, že u samcov krýs oxytocín hrá kľúčovú úlohu v centrálnej kontrole erekcie penisu na úrovni paraventrikulárneho jadra hypotalamu a miechy. Najmä najviac recentové štúdie ukazujú, že oxytocín ovplyvňuje erekciu penisu aj pôsobením v iných oblastiach mozgu, tj ventrálnej tegmentálnej oblasti, ventrálnej subiculum a posteromediálneho kortikálneho jadra amygdaly.

Na paraventrikulárnej úrovni je najdôležitejším novým nálezom možno objavenie expresie všetkých dopamínových receptorov rodiny D2 (D2, D3 a D4) v bunkových telách oxytocinergných neurónov v paraventrikulárnom jadre (a v superoptickom jadre a mediálna preoptická oblasť) (Baskerville a Douglas, 2008, Baskerville a kol., 2009). To poskytuje silné neuroanatomické podpora hypotézy, že agonisti dopamínového a dopamínového receptora môžu aktivovať priamo oxytocinergné neuróny, ktoré sa podieľajú na erektilnej funkcii a vyčnievajú nielen do miechy, ale aj do extra-hypotalamických oblastí mozgu, Z tohto hľadiska je tiež dôležité zistenie, že zvýšenie intracavernózneho tlaku vyvolané agonistom dopamínového receptora je znížené blokádou oxytocinergných receptorov v lumboskarálnej mieche (Baskerville et al., 2009). Hoci takéto dôkazy boli získané u anestetizovaných samcov potkanov, zistenie potvrdzuje aktiváciu paraventrikulo-spinálnej oxytocinergnej klesajúcej dráhy, ktorá sa podieľa na erekcii penilu vyvolanej agonistom dopamínového receptora. Hale stále je potrebné zistiť, či erekcia penisu indukovaná stimuláciou dopamínových receptorov prítomných v oxytocinergných bunkových telieskach je sekundárna aktivácia špecifického subtypu dopamínového receptora z rodiny D2 (D2, D3 alebo D4) alebo ak tieto subtypy receptorov spolupracujú pri modulácii erektilnej odozvy, možno rôznymi spôsobmi v závislosti od kontextu, v ktorom dochádza k erekcii penisu (pozri Moreland et al., 2004, Enguehard-Gueiffier a kol., 2006, Melis a kol. 2006a, b, Löber a kol., 2009, Collins a kol., 2009, Depoortère a kol., 2009, Baskerville a kol., 2009).

Ďalším dôležitým novým zistením je, že oxytocín indukuje erekciu penisu, keď je injikovaný nielen do paraventrikulárneho jadra alebo do oblasti CA1 hipokampu, ale tiež do ventrálnej tegmentálnej oblasti, ventrálnej subiculum a posteromediálneho kortikálneho jadra amygdaly. Tieto oblasti mozgu neboli testované v predchádzajúcich štúdiách, ktoré ukazujú, že oxytocín zvyšuje spontánne epizódy erekcie penisu u samcov potkanov, aj keď dostávajú ako oxybotinergné projekcie lumbosakrálnej miechy z paraventrikulárneho jadra. Oxytocín skutočne bol schopný zvýšiť spontánne epizódy erekcie penisu, ktoré sa vyskytujú u dospelých potkanov samčieho pohlavia bez prítomnosti sexuálnych podnetov, ako sú tie, ktoré pochádzajú z prítomnosti prístupného alebo nedostupného recepčného samice potkana ovariektomizovaného (estrogén-progesterónom pripraveného) manipulácia s pohlavnými orgánmi pri vstreknutí do paraventrikulárneho jadra a CA1 poľa hipokampu, ale nie v dorzálnom subiculu, laterálnej prepážke, kaudátovom jadre, mediálnej preoptickej oblasti, ventromediálnom jadre a superoptickom jadre (Melis a kol. , 1986). Vo všetkých týchto štúdiách sa erekcia penisu zvyčajne spočítala, keď sa penis vylúčil z penisu z pozorovateľa, ktorý nevedel o danej liečbe priamo počas experimentu alebo neskôr sledovaním experimentu zaznamenaného na videokazetu s videokamerou. Každá epizóda erekcie penisu trvá 0.5-1 min a zvyčajne je sprevádzaná ozdobou penisu a / alebo flexi bedrového kĺbu. Pri týchto potkanoch sa zvyčajne neuskutočňuje žiadny pokus na zistenie účinku sexuálnej skúsenosti, veku, alebo ak sa tieto krysy môžu rozdeliť na nízke alebo vysoké odpovede na účinok pro-erekcie oxytocínu injikovaného do rôznych oblastí mozgu. To platí aj pre väčšinu štúdií týkajúcich sa pro-erektilného účinku iných neuropeptidov a liekov, ktoré zvyšujú spontánne epizódy erekcie penisu, vrátane agonistov dopamínu, excitačných aminokyselín, ACTH-MSH, hexarelínu a VGF peptidov. Avšak pro-erektilný účinok týchto zlúčenín bol opakovane potvrdený telemetrickými metódami, ktoré určujú výskyt erekcie penisu zvýšením intracavernózneho tlaku, ku ktorému dochádza spontánne alebo po podaní týchto zlúčenín rôznymi cestami, tj systémovo, intracerebroventrikulárne alebo priamo do špecifických mozgových jadier po implantácii tlakového mikrotransduktora priamo do kavernóznych korpusov (pozri Bernabè et al., 1999). Vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ventrálna subiculum a posteromediálne jadro amygdaly tiež oxytocín indukuje erekciu penisu pôsobením na oxytocinergné receptory. To vedie k aktivácii mezolimbických dopaminergných neurónov pochádzajúcich z ventrálnej tegmentálnej oblasti a vystupujúcej do plášťa nucleus accumbens, meraná zvýšenou koncentráciou extracelulárneho dopamínu v dialyzáte získanom z plášťa nucleus accumbens a znížením erektilnej odozvy indukovanej peptidom injikovaným do týchto extra-hypotalamických oblastí, ktoré sa nachádzajú po blokáde dopaminergných receptorov v nucleus accumbens (pozri nižšie). Pokiaľ ide o mechanizmy aktivované stimuláciou oxytocinergných receptorov v týchto oblastiach mozgu, ktoré vedú k aktivácii mezolimbických dopaminergných neurónov a k erekcii penisu, sú najlepšie objasnené tie, ktoré sa vyskytujú v kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti. V skutočnosti tu výsledky farmakologickej a imuno-fluorescencie ukazujú, že oxytocínové nervové zakončenia narážajú na bunkové telieska dopaminergných neurónov, ktoré vyčnievajú do plášťa jadra accumbens (Melis et al., 2007, 2009a, Succu a kol., 2008). Mnohé z týchto neurónov sú bohaté na syntézu oxidu dusnatého a na guanylátcyklázu. Stimulácia oxytocinergných receptorov v bunkových telách týchto dopaminergných neurónov spôsobuje aktiváciu syntázy oxidu dusnatého, čo vedie k zvýšenému produkcii oxidu dusnatého. Oxid dusnatý zase aktivuje guanylátcyklázu, čím zvyšuje koncentráciu cyklickej GMP, čo vedie k aktivácii mezolimbických dopaminergných neurónov a k uvoľňovaniu dopamínu v nucleus accumbens, merané zvýšením extracelulárneho dopamínu v dialyzáte z nucleus accumbens získaného intramolekulárnou mikrodialýzou (Succu et al., 2008 ). Dopamín uvoľňovaný v nucleus accumbens zase aktivuje nervové dráhy vedúce k erekcii penisu. Toto je podporené schopnosťou antagonistov dopamínového receptora haloperidolu a / alebo cis-flupentixolu injikovaných do nucleus accumbens na zníženie erekcie penilu indukovanej oxytocínom na tektonickej oblasti (Succu et al., 2008). Jedna z pro-erektilných dráh sa zdá, že aktivuje incerto-hypotalamické dopaminergné neuróny, najmä tie, ktoré prechádzajú do bunkových teliesok paraventrikulárnych oxytocinergných neurónov. V skutočnosti oxytocín injikovaný do kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti zvyšuje extracelulárny dopamín nielen v nucleus accumbens, ale aj v paraventrikulárnom jadre a blokáda dopamínových receptorov v paraventrikulárnom jadre výrazne znižuje erekciu penilu vyvolanú oxytocínom v oblasti tektonickej oblasti (Succu et al. , 2007, 2008, Melis a kol., 2007, 2009a). Existencia týchto jadier accumbens dopamín-paraventrikulárne dopamín-paraventrikulárne oxytocín-ventrálne tegmentové oblasti oxytocin-dopamínové väzby je tiež navrhnutá schopnosťou pro-erektilnej dávky apomorfínu a agonisty PD4 receptora D168077 injektovaného do paraventrikulárneho jadra na zvýšenie extracelulárneho dopamínu v jadre jadra accumbens (Succu et al., 2007), odpoveď ktorý je zrušený d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocín podávaným do ventrálnej tegmentálnej oblasti (Melis et al., 2009a, pozri tiež nižšie). Je však potrebná ďalšia práca na identifikáciu nervových dráh, ktoré spájajú jadro accumbens s inertno-hypotalamickým dopaminergným systémom.

Mechanizmus, ktorým oxytocín indukuje erekciu penisu a aktivuje mezolimbické dopaminergné neuróny, keď je injekčne podaný do ventrálnej subšílu alebo do posteromediálneho jadra amygády, je v súčasnosti iba čiastočne chápaný. Aj v týchto oblastiach oxytocín aktivuje svoje vlastné receptory, čo vedie k aktivácii syntázy oxidu dusnatého, čím sa zvyšuje produkcia oxidu dusnatého. Oxid dusnatý zase aktivuje neznáme eferentné projekcie, ktoré zrejme zvyšujú glutamatergickú neurotransmisiu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. Kyselina glutámová potom stimuluje mezolimbické dopaminergné neuróny vedúce k erekcii penisu. Táto hypotéza je podporovaná hlavne schopnosťou oxytocínu vstreknutého do ventrálneho subiculu na zvýšenie extracelulárnej kyseliny glutámovej vo ventrálnej tegmentovej oblasti (obr. 3) a nekompetitívneho antagonistu NMDA receptora (+) MK-801 injikovaného do ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale nie v nucleus accumbens, na zníženie erekcie penisu indukovanej oxytocínom injikovaným buď do ventrálnej čiastočky alebo do posteromediálneho jadra amygdaly (Melis a kol., 2009b). V súčasnosti sú k dispozícii ďalšie podrobnosti pre erekciu penilu vyvolanú oxytocínom vyvolaným ventrikulárnym subiculom. Uvedená oxytocínom indukovaná erekcia penisu sa zdá byť sekundárna pre aktiváciu oxytocinergných receptorov umiestnených v bunkových telách neurónov obsahujúcich oxid dusnatý-syntázu. Toto spôsobuje zvýšenie produkcie oxidu dusnatého, ktorý aktivuje glutamatergickú neurotransmisiu tým, že pôsobí ako medzibunkový posol s mechanizmom podobným mechanizmu, ktorý je opísaný pre dlhodobé potenciovanie (pozri Snyder, 1992, Southam a Garthwaite, 1993, Schuman a Madison, 2004) , V súlade s touto hypotézou vzniká oxytocínom vyvolaná erekcia penisu súčasne so zvýšením extracelulárnej kyseliny glutámovej v dialyzáte z ventrálneho subiculu a stimulácia receptorov excitačných aminokyselín vo ventrálnom subiculume pomocou NMDA vyvoláva erekciu penisu. Kyselina glutámová zase aktivuje nervové eferentné projekcie, ktoré vedú k aktivácii mezolimbických dopaminergných neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ako je uvedené vyššie. Ak sú tieto mechanizmy funkčné aj v posteromediálnom jadre amygády, v súčasnosti nie je známe. Okrem toho sú potrebné ďalšie štúdie, ktoré dokazujú, že (1) oxytocinergné nervové zakončenia a receptory vo ventrálnom čiastočku a v posteromediálnom jadre amygády ​​sú lokalizované v bunkových telách neurónov obsahujúcich oxid dusnatý-syntázu (2), ak sú tieto neuróny nakoniec pod kontrolou excitačných aminokyselín (glutamatergických) synapsií a (3) na identifikáciu signalizačného systému aktivovaného oxidom dusičným. Z tohto hľadiska je pozoruhodné, že schopnosť oxytocínu zvyšovať aktivitu oxidu dusnatého syntázy v bunkových telách dopamínergných neurónov v kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti a stále neznámych neurónov vo ventrálnom čiastočku a posteromediálnom jadre amygdaly, schopnosť oxytocínu aktivovať syntézu oxidu dusnatého v bunkových telách oxytocinergných neurónov v paraventrikulárnom jadre (Melis et al., 1997). Avšak zatiaľ čo vo ventrálnej tegmentálnej oblasti zvýšená produkcia oxidu dusnatého v bunkových telách dopamínergných neurónov vedie k aktivácii týchto neurónov aktiváciou guanylátcyklázy a zvyšovaním cyklickej GMP, nevzniká to v paraventrikulárnom jadre. Podľa toho 8-brómcyklický GMP, vstreknutý do paraventrikulárneho jadra, neindukuje erekciu penisu, zatiaľ čo to nastane pri injekcii do ventrálnej tegmentovej oblasti. Iná signalizačná dráha, odlišná od oxidu cyklického systému GMP, sa potom zapája na paraventrikulárnu úroveň pri aktivácii oxytocinergných neurónov sprostredkujúcich erekciu penisu endogénnym a / alebo exogénnym oxidom dusnatým (Melis a Argiolas, 1995b, Melis a kol., 1997) (Obr. , 1). Na druhej strane sa zdá, že cyklická GMP v ventrálnej tegmentálnej oblasti hrá tiež kľúčovú úlohu pri aktivácii mezolimbických dopamínergných neurónov a pri zvyšovaní extracelulárneho dopamínu vyskytujúceho sa v dialyzáte získanom zo škrupiny jadra accumbens samcov potkanov vybrané na zobrazenie alebo neexpláciu erekcie penisu bez kontaktu, keď sa uvádza v prítomnosti nedosiahnuteľného ovariektomizovaného receptívneho (estrogén + progesterón liečeného) samice potkana. V týchto experimentálnych podmienkach, u samcov potkanov, ktoré vykazujú nekontaktnú penisovú erekciu, sa zistí nárast koncentrácie extracelulárneho dopamínu, ako sa očakávalo a toto zvýšenie sa ďalej zvyšuje, hoci len skromne, inhibítormi fosfodiesterázy podávanými do kaudálnej ventrálnej tegmentovej oblasti (Sanna et al., 2009).

Schopnosť oxytocínu injikovaného do ventrálnej tegmentálnej oblasti, v ventrálnej čiastočke av posteromediálnom kortikálnom jadre amygdaly spolu s agonistami dopamínu vstreknutými do paraventrikulárneho jadra, na vyvolanie erekcie penisu a na aktiváciu mezolimbických dopaminergných neurónov si zaslúži určitý komentár , Po prvé, mechanizmy podobné tým, ktoré boli spomenuté vyššie, môžu byť účinné, ak nastane erekcia penisu vo fyziologickom kontexte, napríklad počas kopulácie (keď sa vyskytnú erekcie penisu) alebo počas erekcie penisu bez kontaktu. Tieto erekcie sú feromónmi sprostredkované erekcie penisu nerozlíšiteľné od tých, ktoré sú indukované liečivami alebo oxytocínom a ktoré sa vyskytujú, keď sú sexuálne silné samce potkanov umiestnené v prítomnosti nedostupného recepčného samice potkana (ovariektomizované estrogén + progesterón primárne) a sú považované za index sexuálnej (Sachs, 1997, 2007). Hoci tieto výsledky nepreukazujú, že oxytocín v týchto oblastiach hrá úlohu pri erekcii penisu vyskytujúceho sa vo fyziologickom kontexte alebo po podaní lieku, pridávajú ďalšiu silu k skorým nálezom, čo naznačuje, že tieto oblasti mozgu patria k tým, kde oxytocín podávaný centrálne pôsobí na zvýšenie nielen spontánne epizódy erekcie penisu pozorované po liekoch proti erekcii, ale aj zlepšenie sexuálneho správania mužov (a žien) (pozri Argiolas a Melis, 2004 a odkazy v nich). V súlade s tým sa koncentrácia oxytocínu zvyšuje v hipokampe samcov potkanov liečených pro-erektilnou dávkou apomorfínu, klasického agonistu dopamínu (Melis a kol., 1990) a d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocínu, ktorý blokuje oxytocín (Argiolas et al., 1987a), ale tiež uľahčujúci účinok apomorfínu na správanie mužov v kopulácii (Argiolas a kol., 1987b) u sexuálne silných samcov potkanov, počas ktorých sa pri erekcii penisu kopula nastať. D (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocín je tiež mimoriadne účinný pri znižovaní nekontaktnej erekcie u pohlavne silných samcov potkanov, keď sa podáva v nanogramových množstvách do laterálnych komôr, ale nie do PVN (Melis et al., 1999a).

Po druhé, mesolimbické dopaminergné neuróny zohrávajú kľúčovú úlohu v motivačných a obohacujúcich vlastnostiach prirodzených posilňujúcich stimulov, ako sú potraviny, voda a sexuálna aktivita (Fibiger a Phillips, 1988, Wise a Rompre, 1989, Everitt, 1990). Konkrétne sa predpokladá, že dopamín uvoľnený z týchto neurónov sprostredkováva transpozíciu motivačných aspektov prirodzených podnetov do cieleného správania, napríklad v prípade sexuálnej aktivity, hľadania sexuálneho partnera a pohlavného styku na dosiahnutie odmeny a spokojnosti (Goto a Grace, 2005). V dôsledku toho sa koncentrácia extracelulárneho dopamínu zvyšuje v dialyzáte z nucleus accumbens pohlavne silných samcov potkanov počas expozície neprístupnej ovariektomizovanej samice potkana stimulovanej estrogénom a progesterónom a takéto zvýšenie bolo ešte vyššie, keď sa samcom potkanov umožnilo kopulovať s receptívnou samicou (Pfaus a Everitt, 1995).

Po tretie, súčasné výsledky podporujú hypotézu, že neurálny obvod spája paraventrikulárne jadro s ventrálnou tegmentálnou oblasťou priamo alebo nepriamo (cez ventrálnu subiculum a / alebo posteromediálne kortikálne jadro amygdaly) a jadro accumbens a odtiaľ cez neznámu opäť späť do paraventrikulárneho jadra na kontrolu aktivity oxytocinergných neurónov vyčnievajúcich do miechy sprostredkovávajúcich erekciu penisu a oxytocinergných neurónov vyčnievajúcich do ventrálnej tegmentálnej oblasti, ventrálnej subiculum a posteromediálneho kortikálneho jadra amygdaly, modulujúc týmto spôsobom aktivity mezolimbických dopaminergných neurónov (obrázok 4). Tento komplexný nervový obvod môže zohrávať úlohu pri integrácii nervových aktivít, ktoré sa podieľajú na kontrole konzumácie (erektilnej ejakulácie) a predvídavých (motivačných a odmeňovacích) aspektoch mužského sexuálneho správania vo fyziologických súvislostiach. Samozrejme, extracelulárny dopamín sa zvyšuje v nucleus accumbens (Pfaus a Everitt, 1995) a v paraventrikulárnom jadre sexuálne silných samcov potkanov počas expozície nedosiahnuteľnej recepčnej samičkej kryse, ak sa vyskytujú nekontaktné erekcie, a ešte viac, keď je povolená kopulácia, napr. keď sa v penisu vyskytujú penisy (Melis a kol., 2003). Takže aj keď sú potrebné ďalšie štúdie na objasnenie úlohy endogénneho oxytocínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ventrálnej subiculum a amygdálii počas nekontaktnej erekcie a sexuálneho správania, môže byť potom rozumné predpokladať, že tento hypotetický neurálny okruh, zatiaľ čo prispieva k (Everitt, 1990, Pfaus a Everitt, 1995), čo môže viesť aj k zvýšeniu kvality života a sexuálneho správania. V tomto ohľade je pozoruhodné, že mezolimbický dopaminergný systém aktivovaný oxytocínom vstrekovaným do ventrálnej tegmentálnej oblasti je ten istý, aktivovaný drogami, ako sú opiáty, kanabinoidy, amfetamín, kokaín a alkohol (Tanda a kol., 1997) že oxytocín bol schopný redukovať toleranciu a závislosť od kokaínu, morfínu, alkoholu a kanabinoidov (Kovacs a kol., 1998, Cui a kol., 2001). Na záver sa zdá, že oxytocín uvoľňovaný nielen vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale aj vo ventrálnom subiculu a posteromedálnom kortikálnom jadre amygády, môže aktivovať mezolimbické dopaminergné neuróny, ktoré sa môžu podieľať na apetitívnych a odmeňujúcich účinkoch sexuálnej aktivity , Aktivácia mezolimbických dopamínergných neurónov môže byť priama prostredníctvom oxytocinergných receptorov v bunkových telách mezolimbických dopaminergných neurónov alebo nepriamo prostredníctvom aktivácie neurotransmisie kyseliny glutámovej vo ventrálnej tegmentálnej oblasti.

Dopamín uvoľnený v jadrovej vrstve nucleus accumbens zase moduluje aktivitu inertno-hypotalamických dopaminergných neurónov v paraventrikulárnom jadre, čo spôsobuje buď erekciu penisu (prostredníctvom aktivácie oxytocinergných neurónov vyčnievajúcich do miechy), alebo sexuálnu motiváciu a odmenu (prostredníctvom aktivácie oxytocinergných neuróny vyčnievajúce do ventrálnej tegmentálnej oblasti, ventrálnej čiastočky alebo posteromediálneho kortikálneho jadra amygády). Pretože dopamín je tiež uvoľňovaný v jadrovej štruktúre a v paraventrikulárnom jadre, keď sa erekcia penisu vyskytuje vo fyziologických kontextoch (napr. Nekontaktná erekcia a kopulácia) (Succu et al., 2007, Melis et al., 2003, 2007). pravdepodobne, že centrálne oxytocinergné neuróny sa podieľajú na nervových obvodoch sprostredkujúcich interakciu medzi mezolimbickým a incerto-hypotalamickým dopaminergným systémom. Tieto neurálne okruhy môžu zohrávať úlohu nielen vo fajčiarskej fáze sexuálneho správania (napr. Pri erekcii penisu a kopulácii), ale aj v sexuálnej motivácii, pohlavnom vzrušení a sexuálnej odmene.

 

Obr. 4. Erektilná fyziológia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schematické znázornenie hypotetického nervového obvodu zahŕňajúceho oxytocín ovplyvňujúci sexuálnu motiváciu, odmeňovanie a sexuálnu výkonnosť, ako to naznačujú výsledky tejto kapitoly a predchádzajúce správy. Oxytocinergné neuróny pochádzajúce z paraventrikulárneho jadra a vystupujúce do miechy, keď sú aktivované napríklad dopamínom a kyselinou glutámovou (ale aj inými neurotransmitermi a / alebo neuropeptidmi), uľahčujú erekciu penisu a sexuálnu výkonnosť aktiváciou oxytocinergných neurónov vyčnievajúcich do miechy. Dopamín a kyselina glutámová (ale tiež neurotransmitery a neuropeptidy) v paraventrikulárnom jadre tiež aktivujú oxytocinergné neuróny vyčnievajúce do ventrálnej tegmentálnej oblasti, čím aktivujú mezolimbické dopaminergné neuróny vyčnievajúce do nucleus accumbens, modulujúc sexuálnu motiváciu a odmenu. Dopamín uvoľnený v nucleus accumbens (NAs) aktivuje stále neznáme neurónové cesty, ktoré zvyšujú aktivitu incerto-hypotalamických dopaminergných neurónov (pochádzajúcich z A13-A14 skupín Dahlstrom a Fuxe), ktoré narážajú na iné oxytocinergné neuróny, vrátane tých, miechy, čo vedie k erekcii penisu. Tento obvod môže byť tiež aktivovaný oxytocínom injikovaným nielen do kaudálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti, ale tiež do ventrálneho subiculu a amygdaly, ktoré tiež dostávajú oxytocinergnú inerváciu z paraventrikulárneho jadra, možno prostredníctvom priamej alebo nepriamej glutamatergickej eferentnej ventrálnej tektonickej oblasti, čo vedie k modulácii sexuálnej motivácie a erekcie penisu. Napokon, vyššie uvedené obvody môžu byť tiež aktivované sexuálnymi stimulmi a feromónmi, pretože extracelulárny dopamín a kyselina glutámová sa zvyšujú v paraventrikulárnom jadre (a v mediálnej preoptickej oblasti) počas feromón sprostredkovaných bezkontaktných erekcií a kopulácie (pre príslušné odkazy pozri Zoznam referencií).

 

Poďakovanie Táto práca bola čiastočne podporená grantom talianskeho ministerstva univerzity a výskumu AA a MRM

Referencie

Andersson, KE, 2001. Farmakológia erekcie penisu. Pharmacol. Rev. 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Oxid dusnatý je hlavným sprostredkovateľom erekcie penisu. Neurofarmakológia 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptidy a sexuálne správanie. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Ústredné funkcie oxytocínu. Neurosci. Biobehav. Rev. 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulácia erekcie penisu: prehľad úlohy neurotransmiterov a neuropeptidov. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Úloha oxytocínu a paraventrikulárneho jadra v sexuálnom správaní samcov cicavcov. Physiol. Behave. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Centrálna kontrola erekcie penisu: úloha paraventrikulárneho jadra hypotalamu. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. Antagonista oxytocínu d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocín antagonizuje správanie mužov na kopuláciu u potkanov. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Apomorfínová stimulácia správania mužského kopulácie sa zabráni antagonistom oxytocínu d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocín u potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Intraventrikulárny oxytocín indukuje zívanie a erekciu penisu u potkanov. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxytocín: mimoriadne silný induktor erekcie penisu a zívanie samcov potkanov. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Paraventrikulárne poškodenie jadra zabraňuje zívnutiu a erekcii penisu indukovanej apomorfínom a oxytocínom, ale nie prostredníctvom ACTH u potkanov. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocín, silný antagonista oxytocínu, antagonizuje erekciu penisu a zívanie indukované oxytocínom a apomorfínom, ale nie ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Konotoxín zabraňuje apomorfínu a oxytocínu indukovanému erekcii penisu a zívanie samcov potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oxytocín stimuluje správanie lordózy u samíc potkanov. Neuropeptidy 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oxytocín zlepšuje výkon kopulácie u potkanov. Horm. Behave. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Sexuálne správanie starnúcich samcov potkanov stimuluje oxytocín. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Sexuálna impotencia je spojená so zníženou tvorbou oxytocínu a so zvýšenou produkciou opioidných peptidov v paraventrikulárnom jadre hypotalamu. Neurosci. Letí. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Dôkazy na priamu projekciu paraventrikulárneho jadra hypotalamu na predpokladané serotonínergné neuróny jadra paragigantocelulárneho, ktoré sa podieľajú na kontrole erekcie u potkanov. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Oxid dusnatý: fyziologický mediátor erekcie penisu. Veda 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interakcia medzi dopamínom a oxytocínom pri kontrole sexuálneho správania. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Interakcia medzi dopamínom a oxytocínom v erekcii penisu. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Oxid dusnatý sa podieľa na mužskom sexuálnom správaní potkanov. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Intrakavernózny tlak počas erekcie u potkanov: integračný prístup založený na telemetrickom nahrávaní. Am. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Dopamínová signalizácia receptora D4 v kryopatogénnom hypotalamickom jadre: dôkaz o prirodzenej väzbe zahŕňajúcej okamžitú skorú indukciu génu a fosforyláciu proteínkinázy aktivovanú mitogénom. Neurofarmakológia 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane M., Lynch 3rd., J. Kolasa, T. Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. Aktivácia dopamínových D4 receptorov ABT-724 indukuje erekciu penisu u potkanov. Proc. Natl. Acad. Sci. Spojené štáty americké 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Intra- a extra-hypotalamické vazopresínové a oxytocínové cesty u potkanov. Cell Tissue Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. Dopaminergná inervácia superoptického a paraventrikulárneho jadra. Ľahká a elektrónová mikroskopická štúdia. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oxytocín uľahčuje sexuálnu receptivitu potkanov ošetrovaných estrogénom. Neuropeptidy 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Dopaminergná stimulácia koncentrácií oxytocínu v plazme samíc a samíc opíc apomorfínom a agonistom receptora D2. J. Clin. Endocrinol. METABO. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Organizácia projekcií z mediálneho jadra amygdaly: štúdia PHAL u potkanov. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Plazmatický oxytocín zvyšuje ľudskú sexuálnu odpoveď. J. Clin. Endocrinol. METABO. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxytocín a sexuálne správanie. Neurosci. Biobehav. Rev. 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II., Kirkpatrick, B., 1997. Interaktívna neurobiológia pridruženia, Annals of the New York Academy of Sciences, zv. 807. New York Academy of Sciences, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Kanabinoidné receptory CB1 v paraventrikulárnom jadre a centrálna kontrola erekcie penisu: imunocytochémia, autorádiografia a behaviorálne štúdie. Neuroscience 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Účinok agonistov receptora excitačných aminokyselín na erekciu penisu po podaní do paraventrikulárneho jadra hypotalamu u potkanov. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Vyvolanie erekcie penisu po aktivácii tvorby hipokampu u potkanov. Neurosci. Letí. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Dopaminergná neurotransmisia v paraventrikulárnom jadre hypotalamu v centrálnej regulácii erekcie penisu u potkanov. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Husbands, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Pro-erektilné účinky agonistov podobných dopamínu D2 sú sprostredkované receptorom D3 u potkanov a myší. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Centrálna regulácia ejakulácie. Physiol. Behave. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Prevencia syndrómu abstinencie od kanabinoidu lítiom: zapojenie oxytocinergnej neurónovej aktivácie. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Dôkaz o existencii neurónov obsahujúcich monoamín v centrálnej nervovej sústave. I. Demonštrácia monoamínov v bunkových telách neurónov mozgového kmeňa. Acta Physiol. Scanda. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Erekcia penisu a zívanie indukované agonistami dopamínového receptora podobného D2u u potkanov: vplyv kmeňa a prínosu dopamínu D2, ale nie receptorov D3 a D4. Behave. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oxytocín zmierňuje amygdálne reakcie na emocionálne tváre bez ohľadu na valenciu. Biol. Psychiatria 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regulácia prostredníctvom mediálnej amygády ​​kopulácie a mediálneho predoptického uvoľňovania dopamínu. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oxytocín, vazopresín a neurogenetika spoločenského života. Veda 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. D2 receptory v paraventrikulárnom jadre regulujú genitálne odpovede a kopuláciu u samcov potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OJ, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Uvoľňovanie oxytocínu v strednej amygade u potkanov moduluje chovanie pri stresovej manipulácii a uvoľňovanie excitačných aminokyselín. Neuropsychofarmakológia 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-Fenylpiperazín-1-yl) metyl] imidazo (di) azíny ako selektívne ligandy D4. Indukcia erekcie penisu pomocou 2- [4- (2-metoxyfenyl) piperazín-1-ylmetyl] imidazo [1,2-a] pyridín (PIP3EA), silný a selektívny agonista D4. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Sexuálna motivácia: nervová a behaviorálna analýza mechanizmov, ktoré sú základom apretívnych a kopulačných odpovedí mužských potkanov. Neurosci. Biobehav. Rev. 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Mezokortikolimbický dopamínový systém a odmena. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Francúzština, SJ, Totterdell, S., 2003. Jednotlivé jadrové accumbens-projekčné neuróny dostávajú bazolaterálnu amyglálu a ventrálne subkutánne aferenty u potkanov. Neuroscience 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience a Biobehavioral Recenzie 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Excitačné účinky intraventrikulárnych injekcií oxytocínu na reflex výstreku mlieka u potkanov. Neurosci. Letí. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Elektrofyziologické dôkazy na uľahčenie kontroly oxytocínových neurónov oxytocínom počas dojčenia potkanov. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Somatodendritické autoreceptory na oxytocínových neurónoch. In: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxytocín, bunkové a molekulárne prístupy v medicíne a výskume. Prísl. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York a Londýn, str. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Farmakologické charakteristiky a anatomická distribúcia 3H oxytocínových väzbových miest v mozgu potkana Wistar študovaných autorádiografiou. Neuroscience 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Centrálna kontrola erekcie penisu. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamín a sexuálne funkcie. Int. J. Impotencia Res. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Neurálna kontrola erekcie. Physiol. Behave. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabé, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Spinocelulárny efekt oxytocínu u anestetizovaných potkanov. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Prejsť, Y., Grace, AA, 2005. Dopaminergná modulácia limbického a kortikálneho pôsobenia jadra accumbens v cieľovom správaní. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Účinky lézií v hypotalamických paraventrikulárnych, supraoptických a suprachiasmatických jadrách na vazopresín a oxytocín v mozgu potkana a mieche. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, 1997. Syntéza a biologické aktivity (R) -5,6-dihydro-N, N-dimetyl-4H-imidazo [4,5,1-ij] chinolín-5-amín) a jeho metabolitov. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Centrálne mechanizmy regulujúce erekciu penisu u potkanov s vedomím: dopamínergné systémy súvisiace s procretilným účinkom apomorfínu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Cielené prerušenie neuronálneho génu syntázy oxidu dusnatého. Bunka 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopresín a oxytocín vyvolávajú odlišné neuronálne populácie v centrálnej amygade. Veda 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. Pomer D2 / D1 v mediálnej preoptickej oblasti ovplyvňuje kopuláciu samcov potkanov. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Extracelulárny dopamín v mediálnej preoptickej oblasti: dôsledky sexuálnej motivácie a hormonálnej kontroly kopulácie. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Mužské sexuálne správanie. In: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormóny, mozog a správanie. Academic Press, New York, str. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler S., Dziobek I., Gallinat J., Wagner M., Maier W. Kendrick, KM, 2010. Oxytocín zvyšuje závislosť od amygdaly, sociálne posilnené učenie a emocionálnu empatiu u ľudí. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxytocín: bunkové a molekulárne prístupy v medicíne a výskume. Pokroky v experimentálnej medicíne a biológii, zv. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Distribúcia projekcie z hipokampálnej formácie do nucleus accumbens u potkanov: štúdie anterogradnej a retrográdnej chrenovej peroxidázy. Neuroscience 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. Aktivácia 5-HT (2C) receptora je bežným mechanizmom na proektilné účinky apomorfínu, oxytocínu a melanotanu II u potkanov. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Význam mediálnej amygdaly pri erekcii penisu potkana vyvolanej vzdialenými stimulmi z estrických žien. Behave. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxytocín a závislosť: prehľad. Psychoneuroendokrinológia 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxytocín: veľký sprostredkovateľ života. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Selektívne istochemické preukázanie terminálnych systémov dopamínu v potkanoch di- a telencephalon: nový dôkaz pre dopaminergnú inerváciu hypotalamických neurosecretorových jadier. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Zhoršená sexuálna odpoveď po poškodeniach paraventrikulárneho jadra hypotalamu u samcov potkanov. Behave. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Azulenová kostra ako nový bioizoster: návrh silných dopamínových D4 receptorových ligandov indukujúcich erekciu penisu. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. Konotoxín: priama a pretrvávajúca blokáda špecifických typov kalciových kanálov v neurónoch, ale nie v svaloch. Prot. Nat. Acad. Sci. Spojené štáty americké 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Niektoré návrhy týkajúce sa organizácie kontroly centrálnej nervovej sústavy pri erekcii penisu. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Úloha 5-hydroxytryptamínu v zostupnej inhibícii spinálnych sexuálnych reflexov. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. Skupiny buniek CNS, ktoré sa podieľajú na kontrole svalov ischiocavernosus a bulbospongiosus: transneuronálna sledovacia štúdia používajúca vírus pseudorabies. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Fyziológia mužského sexuálneho správania. In: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), The Physiology of Reproduction, vol. 2, druhé vydanie. Raven Press, New York, str. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Vplyv oxytocínu na sexuálne správanie u samcov králikov. Endokrinológia 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamín a sexuálne správanie. Neurosci. Biobehav. Rev. 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Dojiari oxidu dusnatého indukujú erekciu penisu a zívanie pri injekcii do centrálneho nervového systému samcov potkanov. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Centrálna oxytocinergná neurotransmisia: liečebný cieľ pre terapiu psykogénnej erektilnej dysfunkcie. Akt. Drogové ciele 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Očkovanie vyvolané oxytocínom a erekcia penisu: miesto pôsobenia v mozgu. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Apomorfínom vyvolané zívanie a erekcia penisu: miesto pôsobenia v mozgu. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorfín zvyšuje hladiny oxytocínu v plazme u potkanov. Neurosci. Letí. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Dôkaz, že apomorfín indukuje erekciu penisu a zívanie uvoľňovaním oxytocínu v centrálnom nervovom systéme. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Účinok apomorfínu na koncentrácie oxytocínu v rôznych oblastiach mozgu a plazma samcov potkanov. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Apomorfínové a oxytocínom vyvolané erekcie penisu a zívanie u intaktných a kastrovaných samcov potkanov: účinok pohlavných steroidov. Neuroendokrinológia 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Budovanie penisu a zívanie indukované paraventrikulárnymi injekciami NMDA sú sprostredkované oxytocínom. Pharmacol. Biochem. Behave. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Prevencia prostredníctvom NG-nitro-l-arginínu metylesteru erekcie penisu indukovanej apomorfínom a oxytocínom a zívanie: miesto pôsobenia v mozgu. Pharmacol. Biochem. Behave. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Agonisty dopamínu zvyšujú produkciu oxidu dusnatého v paraventrikulárnom jadre hypotalamu: korelácia s erekciou penisu a zívaním. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oxytocín zvyšuje produkciu oxidu dusnatého v paraventrikulárnom jadre hypotalamu: korelácia s erekciou penisu a zívaním. Reg. Peptidy 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Produkcia oxidu dusnatého sa zvyšuje v paraventrikulárnom jadre hypotalamu samcov potkanov počas erekcie a kopulácie bez kontaktu s penisom. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. Antagonista oxytocínu d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocín znižuje erekciu penisu bez kontaktu u samcov potkanov. Neurosci. Letí. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfín injikovaný do paraventrikulárneho jadra hypotalamu zabraňuje bezkontaktnej erekcii a narúša kopuláciu: účasť oxidu dusnatého. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Účinok antagonistov excitačných aminokyselín, dopamínu a oxytocínu na nekontaktné erekcie penisu a produkciu paraventrikulárneho oxidu dusnatého u samcov potkanov. Behave. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Extracelulárny dopamín sa zvyšuje v paraventrikulárnom jadre samcov potkanov počas sexuálnej aktivity. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Antagonizmus kanabinoidných receptorov CB1 v paraventrikulárnom jadre samčích potkanov vyvoláva erekciu penisu. Neurosci. Letí. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Extracelulárne excitačné aminokyseliny sa zvyšujú v paraventrikulárnom jadre samcov potkanov počas sexuálnej aktivity: hlavná úloha NMDA receptorov v erektilnej funkcii. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, agonista selektívneho dopamínového D4 receptora, indukuje erekciu penisu po injekcii do paraventrikulárneho jadra samcov potkanov. Neurosci. Letí. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A-indukovaná erekcia penisu u samcov potkanov: účasť paraventrikulárnej kyseliny glutámovej a oxidu dusnatého. Neurofarmakológia 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner H., Gmenier P., Gueiffier A., ​​Argiolas A., 2006b. PIP3EA a PD168077, dva selektívne agonisty receptora dopamínu D4, indukujú erekciu penisu u samcov potkanov: miesto a mechanizmus účinku v mozgu. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oxytocín injikovaný do ventrálnej tegmentálnej oblasti indukuje erekciu penisu a zvyšuje extracelulárny dopamín v nucleus accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience a Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 955 a paraventrikulárne jadro hypotalamu samcov potkanov. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Úloha oxytocínu v očakávanej a konzumačnej fáze sexuálneho správania samcov potkanov. In: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Eds.), Príručka oxytocínového výskumu: Syntéza, skladovanie a uvoľňovanie, akcie a liekové formy. Nova vydavatelia Inc, New York, USA, str. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Oxytocín injikovaný do ventrálnej subiculum alebo posteromediálneho kortikálneho jadra amygdaly indukuje erekciu penisu a zvyšuje extracelulárny dopamín v nucleus accumbens samčích potkanov. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oxytocín indukuje erekciu penisu pri vstreknutí do ventrálnej čiastočky: úloha oxidu dusnatého a kyseliny glutámovej. Neurofarmakológia 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, Masters, JN, Brioni, JD, 2004. Porovnávacia farmakológia ľudských buniek dopamínového D (2) podobného receptoru spojených s tokom vápnika cez Galpha (qo5). Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Uvoľňovanie oxytocínu a vazopresínu magnetickými jadrami in vitro: špecifický podporný účinok oxytocínu na jeho vlastné uvoľňovanie. J. Endocrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Zmeny sekrécie oxytocínu a vazopresínu počas sexuálnej aktivity u mužov. J. Clin. Endocrinol. METABO. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oxytocín je potrebný pre ošetrovanie, ale nie je nevyhnutný pre pôrod alebo reprodukčné správanie. Proc. Natl. Acad. Sci. Spojené štáty americké 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles M., Marwood R., McCallister G., Myers J., Curtis J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, , 1997. Biologický profil L745,870, selektívneho antagonistu s vysokou afinitou k receptoru dopamínu D4. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxytocín v materinskom, sexuálnom a sociálnom správaní, Annals of the New York Academy of Sciences, zv. 652. New York Academy of Sciences, New York. Petrovič, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. Oxytocín zmierňuje afektívne hodnotenie kondiciovaných tvárí a amygdálnej aktivity. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Psychofarmakológia sexuálneho správania. In: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psychopharmacology: štvrtá generácia pokroku. Raven Press, New York, str. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Oxid dusnatý ako sprostredkovateľ relaxácie corpus cavernosum ako odpoveď na neadrenergnú, noncholinergnú neurotransmisiu. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Behaviorálne účinky NMDA injekcie do hypotalamického paraventrikulárneho jadra potkana. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Erekcia vyvolaná u samcov potkanov vzdušnou vôňou estrických žien. Physiol. Behave. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Kontextuálne prístupy k fyziológii a klasifikácii erektilnej funkcie, erektilnej dysfunkcie a sexuálneho vzrušenia. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Kontextová definícia mužského sexuálneho vzrušenia. Horm. Behave. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. Koexistencia NADPH-diaforázy s vazopresínom a oxytocínom v hypotalamických magnocelulárnych neurosecretorových jadrách potkana. Cell Tissue Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 uľahčujú bezkontaktnú erekciu samcov potkanov: miesto pôsobenia v mozgu a mechanizmus účinku. J. Sex. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Účinky septálnych a hipokampálnych stimulov na neuróny paraventrikulárneho jadra. Neuroscience 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Stereotypné zívacie odozvy indukované elektrickou a chemickou stimuláciou paraventrikulárneho jadra potkana. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Oxid dusnatý a synaptická funkcia. Ann. Rev. Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Oxid dusnatý: najskôr v novej triede neurotransmiterov? Veda 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopresín a oxytocín v mozgu a mieche cicavcov. Trendy Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Nové dopamínové receptory o pol desať rokov neskôr. Trends Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Signálna dráha oxidov dusíka - cyklická GMP v mozgu potkanov. Neurofarmakológia 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Vytváranie penisu a zívanie indukované agonistami 5-HT1c u samcov potkanov: vzťah s dopaminergným a oxytocinergným prenosom. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. Kanabinoidný antagonista receptora CB1 SR 141716A indukuje erekciu penisu zvýšením extracelulárnej kyseliny glutámovej v paraventrikulárnom jadre samčích potkanov. Behave. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Stimulácia dopamínových receptorov v paraventrikulárnom jadre hypotalamu samcov potkanov indukuje erekciu penisu a zvyšuje extracelulárny dopamín v nucleus accumbens: účasť centrálneho oxytocínu. Neurofarmakológia 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oxytocín indukuje erekciu penisu po injekcii do ventrálnej tegmentálnej oblasti samcov potkanov: úloha oxidu dusnatého a cyklického GMP. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Kanabinoidy a heroínová aktivácia prenosu mezolimbického dopamínu prostredníctvom bežného mechanizmu mu1 opioidného receptora. Veda 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Oxytocinergná a serotonínergná inervácia identifikovaných lumbosakrálnych jadier, ktoré kontrolujú erekciu penisu u samcov potkanov. Neuroscience 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Oxytocín-imunoreaktívne terminály synapse na oxytocínových neurónoch v superoptických jadrách. Príroda (Londýn) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Stimuly, ktoré spôsobujú uvoľňovanie oxytocínu. In: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Eds.), Príručka fyziológie. Sekta. 7, Endocrinology, zv. IV. Americká fyziologická spoločnosť, Washington DC, s. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontogénnosť syntetázy oxidu dusnatého na potkanoch a kolokalizácia neuropeptidmi. Mol. Bunka. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Sexuálne dimorfická expresia väzobných miest oxytocínu v prednom mozgu a mieche potkana. Neuroscience 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Porovnávacia distribúcia vazopresínu V1b a ribonukleových kyselín receptoru oxytocínu v mozgu. Endokrinológia 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamátová a aspartátová imunoreaktivita v hypotalamických presynaptických axónoch. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Oxytocinergná inervácia autonómnych jadier, ktoré kontrolujú erekciu penisu u potkanov. Neuroscience 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Histochemické mapovanie syntázy oxidu dusnatého v mozgu potkanov. Neuroscience 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Cesta obsahujúca neurofyzín z paraventrikulárneho jadra hypotalamu do pohlavne dimorfného motorického jadra v bedrovej mieche. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Sociálny stav v pároch opíc druhu veverička určuje reakciu správania na centrálnu aplikáciu oxytocínu. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Múdre, RA, Rompre, P.-P., 1989. Mozog dopamín a odmena. Ann. Rev. Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Mužské sexuálne správanie aktivuje proteín podobný c-fos v oxytocínových neurónoch v paraventrikulárnom jadre hypotalamu. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Spojenie subikulum potkana: topografia vo vzťahu k stĺpcovým a laminárnym organizáciám. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. Interakcia medzi MK-801 a receptorami pre N-metyl-d-aspartát: funkčné dôsledky. Neurofarmakológia 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oxytocín prevažne vyvoláva predpokladané oxytocínové neuróny v superoptickom jadre potkana in vitro. Brain Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Látky jadra paragigantocelulárny: účinky na správanie párov u samcov potkanov. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Nedostatok mytokového oxytocínu zabraňuje vylučovaniu mlieka, ale nie plodnosti alebo pôrodu. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Zvýšenie intracavernózneho penilného tlaku po injekcii agonistov receptora excitačných aminokyselín v hypotalamickom paraventrikulárnom jadre anestetizovaných potkanov. J. Urol.