Testosterón a erektilná funkcia: od základného výskumu až po nový klinický paradigm pre manažment mužov s nedostatkom androgénov a erektilnou dysfunkciou (2007)

Testosterón a erektilná funkcia: od základného výskumu k novej klinickej paradigme pre riadenie mužov s nedostatkom androgénov a erektilnou dysfunkciou

Eur Urol. Autorský rukopis; dostupné v PMC 2008 October 7.

Eur Urol. 2007 júl; 52 (1): 54 – 70.

Abdulmaged M. Traish, ab * Irwin Goldstein, c a Noel N. Kimb

abstraktné

Ciele

Androgény sú nevyhnutné pre vývoj a rast penisu a regulujú erektilnú fyziológiu viacerými mechanizmami. Našim cieľom je poskytnúť stručný prehľad o základnom výskume a spôsob, akým možno tieto poznatky previesť do nového klinického modelu riadenia pacientov. Okrem toho, táto nová paradigma môže slúžiť ako základ pre stimuláciu konštruktívnej diskusie o používaní testosterónu u mužov a na podporu nového, inovatívneho základného a klinického výskumu na ďalšie pochopenie základných mechanizmov pôsobenia androgénov pri obnove erektilnej fyziológie.

Metódy

Recenzia literatúry bola vykonaná s využitím databázy PubMed z Americkej národnej knižnice medicíny.

výsledky

Na základe dôkazov získaných z laboratórnych štúdií na zvieratách a klinických údajov sme predpokladali, že androgénna insuficiencia narúša bunkové signálne dráhy a spôsobuje patologické zmeny v tkanivách penisu, čo vedie k erektilnej dysfunkcii. V tomto prehľade diskutujeme androgén-dependentné bunkové, molekulárne a fyziologické mechanizmy modulujúce erektilnú funkciu na zvieracom modeli a implikáciu týchto poznatkov v testosterónovom použití v klinickom prostredí na liečbu erektilnej dysfunkcie. Nová klinická paradigma obsahuje mnohé z konsenzuálnych názorov diskutovaných v tradičných algoritmoch určených výlučne pre mužov s nedostatkom androgénov. S týmto novým klinickým paradigmatom však existujú nové a inovatívne rozdiely. Táto paradigma predstavuje novú snahu poskytnúť povinné a voliteľné stratégie manažmentu pre mužov s androgénovou insuficienciou a erektilnou dysfunkciou.

Závery

Nová klinická paradigma je založená na dôkazoch a predstavuje jeden z prvých pokusov o riešenie logického plánu riadenia pre mužov so sprievodnými problémami hormonálneho a sexuálneho zdravia.

1. Úvod

Zdravie penisových vaskulárnych tkanív a perineálnych a ischiokavernóznych svalov, ktoré podporujú proximálny penis, je nevyhnutné pre normálnu erektilnú funkciu.1-4]. Úloha androgénov pri regulácii erektilnej fyziológie u ľudí je značne dôležitá a zaslúži si ďalšie skúmanie. Literatúra je plná článkov a anekdot, z ktorých vyplýva, že androgény majú malú alebo pasívnu úlohu pri erektilnej funkcii. Na rozdiel od toho, významný a akumulovaný súbor poznatkov naznačuje, že androgény hrajú dôležitú úlohu v erektilnej fyziológii u ľudí. Tieto nezrovnalosti môžu byť spôsobené skutočnosťou, že väčšina literatúry je založená na klinických štúdiách s rôznymi metodikami a populáciami pacientov. Okrem toho sa zvyčajne neberú do úvahy genetické, zdravotné a kultúrne faktory. Štúdie na zvieratách však poskytli základný základ pre naše chápanie erektilnej fyziológie a úlohu, ktorú v tomto procese zohrávajú androgény. V tomto prehľade diskutujeme poznatky získané zo štúdií na zvieratách, aby sme poskytli stručnú analýzu bunkových, molekulárnych a fyziologických mechanizmov androgénov v erektilnej fyziológii a ako by sa tieto poznatky mohli preložiť do nového klinického modelu riadenia pacientov s androgénmi. a erektilnej dysfunkcie (ED). Našim cieľom je zapojiť čitateľov do konštruktívnej a stimulujúcej diskusie o používaní testosterónu u mužov a podporovať nový, inovatívny základný a klinický výskum s cieľom lepšie pochopiť základné bunkové a molekulárne mechanizmy androgénneho pôsobenia pri obnove erektilnej fyziológie.

2. Modulácia erektilnej fyziológie androgénmi: bunkové, molekulárne a fyziologické mechanizmy

2.1. Testosterón reguluje nervovú štruktúru a funkciu

Štúdie Meusburger a Keast [5] a Keast a kol.6] poskytli elegantné demonštrácie o potenciálnej úlohe androgénov pri udržiavaní štruktúry a funkcie mnohých neurónov panvového ganglia. Naznačujú, že testosterón je rozhodujúci pre dozrievanie a udržiavanie terminálnej hustoty axónov a expresiu neuropeptidov v vas deferénoch. Giuliano a kol.7] naznačili, že testosterón pôsobiaci periférne na miechu zvyšuje erektilnú odozvu kavernózneho nervu. Rogers a kol.8] preukázali, že kastrácia zmenila ultraštruktúru dorzálneho nervu u potkanov súčasne so stratou erektilnej funkcie. Autori ďalej ukázali, že liečba testosterónom u kastrovaných zvierat obnovila nervové vlákna a štruktúru myelínového puzdra, podobnú tej, ktorá sa pozorovala v kontrolnej skupine. Baba a kol.9,10] uvádza, že integrita nervových vlákien zafarbených NADPH diaforázou v krysom telese potkana a dorzálnom nerve závisí od androgénov. Nedávno sme skúmali účinky kastrácie na štrukturálnu integritu a funkciu kavernózneho nervu (Traish et al, nepublikované pozorovania). Zaznamenali sme, že došlo k výrazným štrukturálnym zmenám v kavernóznom nerve od kastrovaných zvierat v porovnaní s kontrolou (falošne operované zvieratá) alebo kastrovanými zvieratami liečenými androgénmi (Obr. 1). Tieto štrukturálne zmeny môžu byť čiastočne zodpovedné za výrazné zníženie intrakavernózneho tlaku (oslabený prietok krvi) pozorovaného u pokusných zvierat [11]. Nedávne štúdie okrem toho preukázali, že erekcia penisu u potkanov vyvolaná stimuláciou mediálnej preoptickej oblasti je závislá od testosterónu [12]. Testosterón tak môže regulovať centrálne mechanizmy erekcie penisu, ako aj periférne nervové mechanizmy. Je zrejmé, že je potrebné hlbšie skúmanie, aby sa definovala presná úloha androgénov na sieti penisového nervu a aby sa určilo, ako androgény modulujú penisovú odpoveď na sexuálnu stimuláciu.

Obr. 1

Účinok androgénov na štruktúru potkanieho penisového kavernózneho nervu. Tkanivové rezy kavernóznych nervov z neporušených (falošne operovaných) alebo kastrovaných potkanov boli fixované v glutaraldehyde a farbené toluidínovou modrou na vizualizáciu myelinizovaných nervových vlákien (zväčšenie ...

2.2. Testosterón reguluje expresiu a aktivitu oxidu dusnatého

Doterajší stav techniky Cesta k syntéze oxidu dusnatého a cyklického guanozínmonofosfátu (NOS / cGMP) sa považuje za kritickú pre erektilnú funkciu [13]. Oxid dusnatý (NO) sprostredkováva relaxáciu cievneho hladkého svalstva rezistentných artérií corpus cavernosum a trabekuly, aby sa uľahčila erekcia penisu. Prevažná časť dôkazov podporuje úlohu androgénov pri regulácii expresie a aktivity izoforiem NOS v corpus cavernosum na zvieracích modeloch [14-25]. U kastrovaných zvierat podávanie testosterónu alebo 5a-dihydrotestosterónu (DHT) obnovilo erektilnú odpoveď a expresiu NOS v penise [9-11,16,18,19,21,23,24]. Zaujímavé je, že len veľmi málo štúdií sa pustilo mimo týchto počiatočných pozorovaní demonštrujúcich účinky testosterónu na expresiu NOS. Ďalšie štúdie sú potrebné na vymedzenie molekulárnej bázy aktivácie androgénového receptora NOS génov a batérie faktorov, ktoré modulujú aktivitu androgénneho receptora v tkanive penisu. Zatiaľ čo zameranie sa na dráhu NOS / cGMP poskytlo podnet na pochopenie fyziológie erekcie, mnohým iným cestám sa venovala malá pozornosť. Napríklad úloha prostanoidov / eikozanoidov a rastových faktorov pri regulácii erektilnej fyziológie sa ešte len musí úplne preskúmať. Opätovné posúdenie viacerých dráh zapojených do tejto veľmi kritickej fyziologickej funkcie je opodstatnené.

2.3. Testosterón reguluje fosfodiesterázu (typ) 5

Fosfodiesteráza (typ) 5 (PDE5) hydrolyzuje cGMP vo vaskulárnom a trabekulárnom hladkom svalstve na GMP. Aktivácia PDE5 ukončuje relaxáciu hladkého svalstva sprostredkovanú NO, indukovanú cGMP, čo vedie k obnoveniu bazálnej kontraktility hladkého svalstva a ochabnutiu penisu. V tkanive penisu je rovnováha medzi intracelulárnymi hladinami cGMP a GMP primárne regulovaná aktivitami NOS a PDE5. Je teda pravdepodobné, že akékoľvek narušenie expresie alebo aktivity týchto enzýmov povedie k patofyziológii. Ukázalo sa, že kastrácia znižuje expresiu a aktivitu PDE5u u králikov a potkanov [11,27,28] a dokázalo sa, že suplementácia androgénu zvyšuje expresiu a aktivitu PDE5 [11,26-28]. Podávanie samotného inhibítora PDE medikamentózne alebo chirurgicky kastrovaným zvieratám má okrem toho malý účinok na intrakavernózny tlak v reakcii na stimuláciu panvového nervu [27,29], čo naznačuje, že androgény sú rozhodujúce nielen pre reguláciu aktivity NOS, ale tiež pre moduláciu aktivity PDE5. Zatiaľ čo tieto akcie možno považovať za paradox, v tom, že androgény zvyšujú reguláciu signálnych iniciátorov (NOS) a signálnych terminátorov (PDE5), interpretujeme to ako homeostatický mechanizmus, ktorý udržuje relatívne konštantný pomer kritických enzýmov pre túto cestu (Obr. 2). Predpokladáme, že expresia PDE5 môže byť riadená NO. Upregulácia NOS androgénmi môže viesť k zvýšenej syntéze NO, ktorá potom zvyšuje expresiu a aktivitu PDE5. Naopak, NOS downregulácia pomocou androgénnej deprivácie má za následok downreguláciu expresie a aktivity PDE5. V súčasnosti prebiehajú štúdie na definovanie tohto citlivého a rozhodujúceho mechanizmu v androgénnej činnosti.

Obr. 2

Potenciálna regulácia syntázy oxidu dusnatého (NOS) a fosfodiesterázy (typ) 5 (PDE5) androgénmi. Hypotetický mechanizmus, ktorým môžu androgény upregulovať NOS aj PDE5 proteíny.

2.4. Testosterón reguluje bunkový rast a diferenciáciu

Deprivácia androgénu chirurgickou alebo lekárskou kastráciou má za následok významné zníženie obsahu trabekulárneho hladkého svalstva a výrazné zvýšenie ukladania spojivového tkaniva [26,29]. Tieto štrukturálne zmeny sú tiež spojené so stratou erektilnej funkcie. S použitím transmisnej elektrónovej mikroskopie sa kavernózny hladký sval u kastrovaných zvierat javí dezorganizovaný s veľkým počtom cytoplazmatických vakuol, zatiaľ čo u intaktných zvierat vykazujú bunky hladkého svalstva normálnu morfológiu a sú usporiadané v zhlukoch [1,8]. Shen a kol.30] preukázali, že štruktúru tunica albuginea u potkanov ovplyvňujú aj androgény. Štyri týždne po kastrácii bola tunica riedšia s menej elastickými vláknami a kolagén sa javil ako viac dezorganizovaný. U neporušených potkanov ošetrených finasteridom sa tiež pozorovalo vyčerpanie elastických vlákien a náhradná fibróza, hoci sa hrúbka tuniky nelíšila od neporušených kontrol. Súhrnne tieto výsledky naznačujú, že androgény majú výrazný vplyv na bunkovú štruktúru a organizáciu corpus cavernosum a že tieto zmeny môžu prispieť k strate erektilnej funkcie. Takéto štúdie sa neuskutočnili v ľudskom tkanive penisu.

Okrem zmien hladkého svalstva a spojivového tkaniva boli v subtunálnej oblasti sekcií penisového tkaniva pozorované bunky obsahujúce tuk.31]. Zmeny v zložení a štruktúre kavernózneho tkaniva boli sprevádzané zníženou erektilnou odpoveďou na stimuláciu panvového nervu [11,31]. Je zaujímavé špekulovať, že prítomnosť tukových buniek v subtunálnej oblasti corpus cavernosum môže prispievať k venóznemu úniku v zvieratách s orchiektomizovaným alebo androgénnym nedostatkom. Abnormálne ukladanie buniek obsahujúcich tuk a znížená relaxačná odozva na nitroprusid a acetylcholín sa pozorovali aj v kavernóznom telese penisu intaktných králikov, ktorým sa podával bisfenol A a tetrachlórdibenzodioxín (TCDD) [6].32,33]. Bolo preukázané, že bisfenol A urýchľuje terminálnu diferenciáciu fibroblastov 3T3L1 na adipocyty prostredníctvom PI.3 dráha kinázy [34]. Zaujímavé je, že vo vývojových štúdiách Goyal a kol.35-38] ukázali, že podávanie estradiol valerátu alebo agonistu estrogénového receptora dietylstilbestrolu do potkanov 2-dní starých viedlo k neplodným zrelým zvieratám (120 d) a akumulácii buniek obsahujúcich tuk v corpus cavernosum. Na rozdiel od toho zvieratá liečené vehikulom nevykazovali žiadne bunky obsahujúce tuk a zostali fertilné. Autori preukázali, že liečba estrogénom bola spojená s nízkymi hladinami testosterónu v plazme, čo mohlo prispieť k zmenám anatómie a morfológie penisu, neplodnosti a ED. Pretože je známe, že estrogény pôsobia v niektorých tkanivách ako antiandrogény [39-41], tieto štúdie poukazujú na potenciálny význam androgénov pri udržiavaní štruktúry penisu corpus cavernosum.

Obnovený je záujem o pochopenie mechanizmov, ktorými androgény regulujú rast a diferenciáciu buniek hladkého svalstva ciev. Bhasin a kol.42] a Singh a kol.43,44] predpokladali, že androgény podporujú záväzok pluripotentných kmeňových buniek do svalovej línie a inhibujú ich diferenciáciu na líniu adipocytov. Celkový počet cirkulujúcich cievnych progenitorových buniek môže byť tiež závislý od hladín testosterónu [45]. Regulácia diferenciácie progenitorových buniek je komplexný proces závislý od mnohých hormónov, rastových faktorov a špecifickej aktivácie kaskády génovej expresie [42,46-51Kritické regulátory diferenciácie adipocytov zahŕňajú C / EBPa (väzbový proteín CCAAT / enhancer), PPARy2 (receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom) a LPL (lipoproteínová lipáza) [47,48,52-57]. Alternatívne sa môže vyskytnúť transdiferenciácia buniek hladkého svalstva na iné fenotypy [58-61]. Inhibícia aktivity 5a-reduktázy indukuje stromálnu remodeláciu a dediferenciáciu hladkého svalstva v prostate, čo naznačuje, že deficit 5a-DHT podporuje dediferenciáciu hladkého svalstva [62]. Zatiaľ čo tieto mechanizmy diferenciácie prekurzorových buniek alebo transdiferenciácie hladkých svalov sa ešte musia skúmať v tkanive penisu, budúce štúdie využívajúce expresiu biochemických markerov, ako aj zmeny v ultraštruktúre sú potrebné na testovanie týchto hypotéz v corpus cavernosum v rôznych stavoch deprivácie androgénov a suplementácia. Penis je teda jedinečný modelový systém, ktorý obsahuje viacero typov tkanív s rôznymi androgénnymi odpoveďami. Predpokladáme, že v penisnom corpus cavernosum sú androgény kritické pre podporu a udržiavanie myogénnej línie (Obr. 3).

Obr. 3

Navrhovaný mechanizmus regulácie bunkovej diferenciácie androgénmi v penisnom corpus cavernosum. Androgény, prostredníctvom aktivácie androgénových receptorov (AR), môžu stimulovať stromálne prekurzorové bunky, aby sa diferencovali na bunky hladkého svalstva (pevné \ t ...

2.5. Testosterón obnovuje erektilnú funkciu u diabetických zvierat

Zhang a kol.63] preukázali, že cukrovka indukovaná alloxanom u diabetu indukovaného králikom a streptozotocínom u potkanov viedla k zníženiu plazmatického testosterónu a atrofii androgén-závislých vedľajších žliaz. Suplementácia testosterónom u diabetických potkanov zvýšila erektilnú odpoveď a expresiu PDE5 a endotelových a nervových NO syntáz. V kúpeľoch orgánov sa relaxácia na acetylcholínu zvýšila v tkanivových prúžkoch corpus cavernosum z diabetických zvierat liečených testosterónom. Autori dospeli k záveru, že normalizácia plazmatického testosterónu u diabetických zvierat obnovuje NOS a PDE5 a obnovuje citlivosť na relaxačné stimuly a citlivosť na sildenafil in vivo.

2.6. Erektilná funkcia závisí od prahovej dávky testosterónu

Armagan a kol.11] preukázali, že erektilnú funkciu u potkanov udržiava široká škála systémových hladín testosterónu, tak nízka ako 10 – 12% normálnych fyziologických plazmatických koncentrácií. Avšak pod týmito koncentráciami je erektilná funkcia významne oslabená a toto zoslabenie pozitívne koreluje s plazmatickou koncentráciou testosterónu. Hladiny testosterónu v rozsahu 10% normálnej fyziologickej plazmatickej koncentrácie môžu predstavovať prahovú hodnotu, pod ktorou erekčná funkcia klesá spôsobom závislým od dávky. Tento koncept prahovej hodnoty je podporený nedávnymi klinickými štúdiami [64]. Zaujímavé je, že u potkanov bola hmotnosť tkaniva prostaty pozitívne korelovaná s hladinami testosterónu v plazme v celom rozsahu skúmaných koncentrácií testosterónu. Okrem toho, význam korelácie medzi plazmatickým testosterónom a rastom tkaniva závislým od androgénu (hmotnosti) bol variabilný, pričom semenné váčky vykazovali najvýznamnejšiu koreláciu. Tieto údaje naznačujú, že rôzne androgén-dependentné tkanivá majú rôznu citlivosť na hladiny cirkulujúceho testosterónu, ktoré sa môžu prejavovať prostredníctvom trofických aj funkčných odpovedí.

3. Klinická paradigma pre kombinovanú liečbu androgénnej insuficiencie a ED

Androgény sa používajú na liečbu sexuálnych problémov [65], ako aj rozšíriť vazodilatáciu [66-69u pacientov s angínou a klaudikáciou viac ako šesť desaťročí. Vo svetle zavedeného historického vzťahu androgénov k uľahčeniu sexuálnych funkcií a vazodilatačnej funkcie nie je prekvapujúce, že súčasná liečba starnúcich mužov a ich otázky sexuálneho zdravia zahŕňajú časté užívanie inhibítorov PDE5 a off-label použitie androgénov [70-76]. Tieto klinické použitia sú čiastočne založené na nedávnej explózii základných vedeckých a klinických údajov týkajúcich sa androgénov a erektilnej fyziológie [1,3,77-83]. Tieto základné údaje z vedeckých a klinických štúdií podporujú diagnostickú a liečebnú paradigmu založenú na dôkazoch pre mužov s androgénovou insuficienciou a ED. Prevalencia androgénnej insuficiencie a ED u starnúcich mužov boli hlásené z 1.7% [84] na 35% [85], čo znamená, že milióny mužov sú postihnutí oboma poruchami. V nasledujúcej časti načrtneme integrovaný prístup k liečbe mužov s androgénnou insuficienciou a ED, vrátane stratégií krokovej starostlivosti, ktoré sa zaoberajú identifikáciou hormonálnych a sexuálnych problémov, vzdelávania pacientov a partnerov, modifikáciou reverzibilných príčin, hormonálnych a nehormonálnych terapií. a ďalšie liečby (Obr. 4). Zostávajúce časti tohto prehľadu zahŕňajú informácie z usmernení Európskej urologickej asociácie, Medzinárodnej spoločnosti pre andrologiu (ISA) a Medzinárodnej spoločnosti pre štúdium starnutia muža (ISSAM) [ISSAM].86]. Okrem toho navrhujeme novú klinickú paradigmu pre manažment pacientov založenú na poznatkoch získaných zo základného vedeckého výskumu. Nová klinická paradigma obsahuje mnohé z konsenzuálnych názorov diskutovaných v tradičných algoritmoch určených výlučne pre mužov s nedostatkom androgénov. Existujú však nové a inovatívne rozdiely, ktoré predstavujú novú snahu o zavedenie povinných a voliteľných stratégií manažmentu pre starnúcich mužov, a to nielen s androgénovou insuficienciou samotnou, ale aj pre mužov s nedostatkom androgénov a ED.

Obr. 4

Diagnostický a liečebný algoritmus pre androgénnu insuficienciu a erektilnú dysfunkciu.

3.1. Step care 1: Identifikácia androgénnej insuficiencie a ED

Nedostatok androgénu [82,83sa považuje za syndróm, v ktorom sú (1) nešpecifické príznaky a symptómy, ako je nízky sexuálny záujem, svalová slabosť, smútok a melanchólia, alebo majú nedostatočnú erektilnú odpoveď na inhibítory PDE5 u človeka s ED a ( 2) hodnoty biochemických krvných testov podozrivé z nízkych hladín fyziologicky relevantných androgénov. ED je pretrvávajúca alebo dôsledná neschopnosť získať a / alebo udržať dostatočnú erekciu na uspokojivú sexuálnu aktivitu [87]. Prítomnosť symptómov existuje v niekoľkých ďalších syndrómoch a medzi jednotlivcami sa veľmi líši. Preto sa vyžaduje podrobné lekárske spracovanie [4].

3.1.1. Sexuálna, psychosociálna a lieková história

Sexuálne symptómy androgénnej insuficiencie sú rôzne a zahŕňajú znížený sexuálny záujem; znížená erektilná kvalita, najmä nočných erekcií; tlmené, oneskorené alebo neprítomné orgazmy; znížený pocit genitálií; a znížené sexuálne potešenie [82,83,86,88-90]. Okrem toho môže sexuálna dysfunkcia ovplyvňovať sebaúctu pacienta, schopnosť zvládania a pracovné a sociálne roly [4]. Androgénna insuficiencia je spojená so zmenami nálady, zníženou pohodou, tupou motiváciou, zmenami v priestorovej orientácii, zníženými intelektuálnymi schopnosťami, únavou, depresiou a hnevom / podráždenosťou [82,83,86,88-90].

Nesplnenie maximálnej dávky perorálneho PDE5u s maximálnou tvrdosťou erekcie môže byť prvým príznakom androgénnej insuficiencie [70-76]. Táto perspektíva je založená na pozorovaní, že androgény môžu priamo kontrolovať expresiu a aktivitu NOS v ľudskom corpus cavernosum [91-94]. Zdá sa, že klinická odpoveď inhibítorov PDE5 je silne spojená s aktivitou NOS vo vaskulárnych tkanivách [70-76].

3.1.2. Skríningové dotazníky

Skríningové dotazníky sa môžu použiť na pomoc pri klinickej diagnóze androgénnej insuficiencie. Nedostatok androgénu u muža starnutia (ADAM) je užitočný na identifikáciu prítomnosti alebo neprítomnosti symptómov androgénnej insuficiencie [95,96], ale má zlú špecifickosť u starnúcich mužov. Stupnica starnutia mužov (AMS) je rozsiahlejším, validovaným nástrojom [97]. Nízky testosterónový screener Smith a jeho kolegovia [98] je tiež užitočný na spoľahlivé zistenie androgénnej nedostatočnosti. ANDROTEST je štruktúrovaný rozhovor na skríning androgénnej insuficiencie u mužov so sexuálnou dysfunkciou [99]. Treba však poznamenať, že overené dotazníky nemôžu nahradiť podrobnú anamnézu a fyzické vyšetrenie [4,82,83]. Dotazníky sú samostatné a jedinečné aspekty „identifikácie“ aspektu novej klinickej paradigmy. Niektoré dotazníky sú psychometricky validované a odlišné a používajú sa na hodnotenie výsledkov.

3.1.3. Fyzikálne vyšetrenie

U každého pacienta by sa malo vykonať cielené fyzikálne vyšetrenie vrátane endokrinologického vyšetrenia, najmä ak odpoveď na inhibítor PDE5 nie je robustná. Nedostatok androgénov je spojený s malými, menej pevnými semenníkmi; zníženie rastu vlasov a brady; riedenie kože; zníženie chudej telesnej hmotnosti; zvýšenie telesného tuku a zníženie svalovej hmoty a sily; a vývoj prsného tkaniva [82,83]. Malé, menej pevné semenníky sú v súlade s hypergonadotropným hypogonadizmom (primárne zlyhanie semenníkov). Táto vlastnosť však nemusí byť prípad hypogonadotropného hypogonadizmu.

3.1.4. Povinné laboratórne skúšky

V tejto novej klinickej paradigme sú laboratórne testy rozdelené na povinné a voliteľné u mužov s androgénovou insuficienciou a ED. V tejto časti popisujeme povinné laboratórne testy (Obr. 4).

3.1.4.1. testosterón

Diagnóza androgénnej insuficiencie u mužov je založená na sugestívnom klinickom obraze a biochemickej demonštrácii nedostatku androgénu. Abnormálne hodnoty celkového testosterónu [82,83] samotné nie sú dostatočným dôvodom na začatie liečby. U mužov s minimálnymi príznakmi a výrazne zníženými hodnotami testosterónu (napr. <200 ng / dl) by mala s pacientom nasledovať diskusia o rizikách a výhodách liečby. Je potrebné poznamenať, že rôzne laboratórne rozsahy, ktoré sa v súčasnosti považujú za normálne pre androgény u mužov, nie sú vždy spoľahlivé [82,83] a sú prinajlepšom aproximáciou androgénneho stavu. Neberú do úvahy lokalizovaný metabolizmus androgénov špecifický pre tkanivá na bioaktívne metabolity (intrakrinné mechanizmy) alebo rozdiely v citlivosti androgénov, v ktorých sa reakcia cieľových orgánov na danú koncentráciu androgénu bude líšiť u rôznych jedincov [82,83].

Neexistuje žiadna všeobecne akceptovaná hraničná hodnota celkového testosterónu, ktorá jednoznačne definuje stav androgénnej insuficiencie [64,86,100,101]. Keďže celkové hodnoty testosterónu klesajú s vekom a menia sa s cirkadiánnym rytmom, ideálny čas na klinické meranie celkového testosterónu je v skorých ranných hodinách. Kvôli strate pulzatívnych hypotalamických funkcií pri starnutí, začínajúc už vo veku 40 [100], krvné testy môžu byť merané kedykoľvek u starnúcich mužov [82,83,102].

Celkové merania testosterónu môžu byť zavádzajúce, pretože iba neviazaný testosterón môže pôsobiť v bunkách na reguláciu expresie génu. U normálnych samcov je 2% testosterónu voľný (neviazaný), 30 – 60% sa viaže na globulín viažuci pohlavný hormón (SHBG) s vysokou afinitou a zvyšok je viazaný s oveľa nižšou aviditou na albumín a iné proteíny [103]. SHBG má vyššiu afinitu pre testosterón ako pre estradiol a zmeny v SHBG redukujú alebo zosilňujú hormonálne prostredie. SHBG teda čiastočne reguluje androgénnu funkciu a je klinicky relevantný u každého pacienta, u ktorého je podozrenie, že má androgénnu nedostatočnosť, aby si bol vedomý hodnoty SHBG. Vysoké hodnoty SHBG znížia nenaviazaný fyziologicky dostupný testosterón [82,83].

Poskytovateľ zdravotnej starostlivosti by mal posúdiť voľný testosterón u všetkých pacientov. Treba však zdôrazniť, že rôzne metódy testovania môžu priniesť rôzne merania. Testy na báze testosterónu na báze testosterónu, ktoré sú založené na protilátkach, sa považujú za nespoľahlivé. Rovnovážna dialýza, zlatý štandard, je zvyčajne zložitá a časovo náročná, a preto nie je klinicky široko používaná.104]. Biologicky dostupný testosterón meria voľné a albumínové frakcie testosterónu a je spoľahlivý a dostupný. Hodnoty biologicky dostupného testosterónu klesajú s narastajúcim vekom, najmä keď celkový pokles testosterónu a hodnoty SHBG rastú [82,83].

Súčasnou stratégiou manažmentu pre poskytovateľa zdravotnej starostlivosti je stanovenie koncentrácie testosterónu (ng / dl), SHBG (nmol / l) a albumínu (g / dl). Tieto hodnoty sa potom môžu použiť na stanovenie voľného testosterónu pomocou kalkulačky [82,83,86], ktorý je dostupný na webovej stránke ISSAM (www.issam.ch/freetesto.htm). Používanie tejto kalkulačky je bezplatné a vedie k hodnotám, ktoré dobre korelujú s voľným testosterónom, stanovené rovnovážnou dialýzou. U väčšiny „zdravých“ mužov možno predpokladať, že hodnota albumínu je 4.3 g / dl. Avšak pri klinickom výskume alebo u starnúcich mužov s chronickou poruchou je vhodné určiť skutočnú hodnotu albumínu u jednotlivca. Vypočítaná hodnota voľného testosterónu nižšia ako 5 ng / dl sa považuje za abnormálnu. Keď je celková hodnota testosterónu hraničná, sú vypočítané hodnoty voľného testosterónu užitočné na potvrdenie androgénovej nedostatočnosti [105]. V štúdiách používajúcich tento prístup, 17.6% mužov s ED malo kritériá pre androgénnu insuficienciu [106]. Okrem toho, hypertenzia, starnutie, absencia nočných erekcií a skóre nízkej erektilnej funkcie boli spojené s nízkymi hodnotami voľného testosterónu [106].

3.1.4.2. Antigén špecifický pre prostatu

Podávanie androgénu je absolútne kontraindikované u mužov s karcinómom prostaty alebo s podozrením na karcinóm prostaty [82,83,86]. Stanovenie antigénu špecifického pre sérum prostaty ((PSA) [107,108] a digitálne rektálne vyšetrenie (DRE) sú povinné ako východiskové merania zdravia prostaty pred liečbou androgénmi. Mnohí poskytovatelia zdravotnej starostlivosti teraz považujú PSA 0-2.5 ng / ml za nízke a hodnoty vyššie ako 2.6 až 10 ng / ml ako zvýšené. Vyšetrenia PSA aj DRE sa majú opakovať každý 3 – 6 mo pre prvý 12 mo a potom každý rok. Transrektálna biopsia prostaty sa indikuje, ak sú DRE alebo PSA abnormálne alebo ak PSA zvyšuje 0.75 ng / ml v jednom kalendárnom roku [107-110]. Ak sa PSA zvyšuje počas liečby androgénom a biopsia je negatívna na rakovinu prostaty, androgénová terapia môže pokračovať s opakovaným testovaním PSA a DRE každý 3 – 6 mo. Hoci neexistuje dôkaz, že androgénová terapia spôsobuje rakovinu prostaty, môže urýchliť existujúci základný karcinóm prostaty [107-110].

3.1.5. Voliteľné laboratórne testovanie

3.1.5.1. dihydrotestosterón

Stanovenie sérovej dihydrotestosterónu (DHT) môže byť cenné, pretože pre niektoré androgén-závislé funkcie je testosterón prohormón periférne konvertovaný na DHT prostredníctvom enzýmu 5-alfa reduktázy. Suprafyziologické hladiny DHT sa môžu pozorovať po lokálnom podaní testosterónového gélu, ktoré je spojené s akné a vypadávaním vlasov na hlave [111]. Predpokladaný mechanizmus súvisí s prítomnosťou vysokých koncentrácií enzýmu 5-alfa-reduktázy v koži a oveľa väčšej plochy povrchu kože pri testosterónovej aplikácii s použitím gélov v porovnaní s náplasťou. Úspešné zvládnutie vedľajších účinkov sa môže dosiahnuť nízkymi dávkami inhibítorov enzýmu 5-alfa reduktázy.

Subfyziologické hladiny DHT sa môžu vyskytnúť pri lekárskej liečbe príznakov dolných močových ciest (LUTS), ktorá sa zaoberá klinickým použitím inhibítorov 5-alfa reduktázy a znižuje cirkulujúcu hladinu DHT až o 80% [112]. Inhibítory 5-alfa reduktázy finasterid a dutasterid sú údajne spojené s vyšším rizikom ED, ejakulačnej dysfunkcie a zníženého libida v porovnaní s placebom [113,114]. V štúdiách na zvieratách viedla liečba finasteridom k významne nižším hladinám DHT a mnohopočetným ultraštrukturálnym zmenám v tunica albuginea a penisových erektilných tkanivách [30]. Ukázalo sa tiež, že DHT je nezávislý hormonálny prediktor zvýšenej frekvencie orgazmov u mužov [115].

3.1.5.2. prolaktín

Hyperprolaktinémia je menej častou príčinou androgénnej insuficiencie a ED [82,83]. Ak však pacient vykazuje príznaky a príznaky zníženého sexuálneho záujmu a gynekomastie a má biochemické dôkazy o androgénovej insuficiencii, odporúča sa stanovenie prolaktínu v sére [116]. Bola navrhnutá priama úloha prolaktínu u mužského libida [117]. Hoci sú zriedkavé, zvýšené hladiny sérového prolaktínu sú spojené s potenciálne vysokou chorobou morbidity a nádormi hypofýzy.

3.1.5.3. estradiol

U mužov, ktorí sa podrobujú exogénnej testosterónovej terapii, môže byť stanovenie sérového estradiolu cenné. Estradiol sa syntetizuje u mužov v periférnych orgánoch metabolizmom testosterónu prostredníctvom enzýmu aromatázy. U starších a obéznych mužov sa hodnoty estradiolu časom zvyšujú [118]. Basar a jeho kolegovia [119] študoval vzťah medzi hodnotami Aging Male Symptoms a hladinami pohlavných steroidov v sére a zistil, že hladiny estradiolu boli vyššie u mužov so starnutím mužských symptómov. Pretože androgény sú prekurzormi estrogénov, podávanie exogénneho testosterónu bude mať za následok potenciálne zvýšenie hodnôt estradiolu. Dobré lekárske praktiky sú zaznamenávanie hodnôt periodického sledovania estradiolu u mužov na exogénnej testosterónovej terapii. Ukázalo sa, že estradiol inhibuje sekréciu luteinizačného hormónu (LH) u mužov (znižuje endogénnu syntézu testosterónu) a zvyšuje syntézu pečene SHBG (zníženie voľnej neviazanej fyziologicky dostupnej hladiny testosterónu) [82,83]. Vysoké hodnoty estradiolu sa považujú za škodlivé pre mužskú sexuálnu funkciu. Zistilo sa, že hodnoty estradiolu sú signifikantne vyššie u pacientov s ED s venóznym únikom ako u kontrol, čo podporuje hypotézu, že hladina estradiolu môže nepriaznivo ovplyvniť funkciu hladkého svalstva penisu [120].

3.1.5.4. dehydroepiandrosterón

Fyziologická úloha dehydroepiandrosterónu (DHEA) a síranu DHEA (DHEA-S) nie je dobre skúmaná. DHEA môže byť zapojený do kognitívnych, pamäťových, metabolických, vaskulárnych, imunitných a sexuálnych funkcií [121]. DHEA je androgénny prekurzor produkovaný nadobličkami, ktorý má svoje účinky prostredníctvom downstream konverzie na testosterón a estradiol [122]. Nedostatky DHEA u mužov boli údajne asociované s rôznymi liekmi a endokrinné, nehormonálne a s vekom súvisiace poruchy (DHEA sa stále znižuje od veku 40). Hladiny DHEA-S boli signifikantne nižšie u mužov so sexuálnou dysfunkciou, ako je stanovené na základe medzinárodného indexu skóre erektilnej funkcie (IIEF) [119]. Pacienti s diabetom ED a typu 1 mali nižšie hladiny DHEA a DHEA-S v porovnaní s diabetikmi bez ED.123]. Nízke hladiny DHEA a DHEA-S, ale nie voľné alebo celkový testosterón, boli tiež silne spojené s ED. Žiadne dobre navrhnuté klinické štúdie definitívne neodôvodnili úlohu DHEA v týchto funkciách u ľudí alebo dokonca bezpečnosť a účinnosť liečby DHEA [124]. V malej štúdii Reiter a kolegovia [125] hodnotili účinnosť nahradenia DHEA pri liečbe ED a zistili, že je spojený s vyššími strednými hodnotami pre všetkých päť domén IIEF bez vplyvu na priemerné sérové ​​hladiny PSA alebo testosterónu.

3.1.5.5. Hormón stimulujúci štítnu žľazu

Ukázalo sa, že hypertyreóza aj hypotyreóza nepriaznivo ovplyvňujú sexuálnu funkciu [126,127]. Je pravdepodobné, že liečba androgénom nebude úspešná, kým sa funkcia štítnej žľazy normalizuje. Pri skúmaní klinických a hormonálnych profilov pacientov sa skríning vykoná tak, že sa získa krvný hormón stimulujúci hormón štítnej žľazy (TSH) pre primárnu hypotyreózu. V podozrivých prípadoch centrálneho hypotyreoidizmu sa za najlepší ukazovateľ považuje tyroxín bez séra (T4).128]. U mužov s počiatočným hodnotením a liečbou ED mal 4.0% zvýšenie TSH [129].

3.1.5.6. Folikuly stimulujúci hormón a LH

Stanovenie séra LH a hormónu stimulujúceho folikuly (FSH) môže byť tiež cenné u mužov s ED a androgénnou insuficienciou. Znalosť týchto hodnôt gonadotropínu bude definovať, či je androgénna insuficiencia spôsobená hypogonadotropným hypogonadizmom oproti hypergonadotropnému hypogonadizmu [82,83].

3.2. Step care 2: Vzdelávanie pacientov a partnerov

Sexuálne zdravie partnera môže byť ovplyvnené pacientovou sexuálnou dysfunkciou [130-134]. Základnou zložkou v manažmente androgénnej insuficiencie a ED je teda vzdelávanie pacientov a partnerov, ktoré je jedinečne prispôsobené individuálnym potrebám [4]. Vzdelávacie predmety zahŕňajú prehľad príslušnej anatómie a fyziológie, príslušnú patofyziológiu, úplné zverejnenie rizík a prínosov a vhodnú diskusiu o očakávaniach s liečbou. Vynakladá sa úsilie na prevedenie výsledkov anamnézy, fyzikálnych vyšetrení a laboratórnych testov do zrozumiteľných stratégií riadenia za prítomnosti pacienta a partnera, pokiaľ je to možné, s rešpektovaním a zohľadnením preferencií pacienta a partnera pri riadení [4].

3.3. Step care 3: Úprava reverzibilných príčin

Androgénna insuficiencia aj ED sú potenciálne reverzibilné, ak sa dajú riešiť špecifické potenciálne reverzibilné etiologické faktory. Napríklad sa ukázalo, že úbytok hmotnosti zlepšuje hladiny testosterónu, znižuje množstvo tukov a hladiny estrogénov [135,136]. Modifikácia sa môže vzťahovať na zmenu užívania liekov na predpis alebo na nepredpisovanie liekov a / alebo zmenu psychosociálnych faktorov [4].

3.4. Step care 4: Hormonálna a nehormonálna farmakologická liečba

Na liečbu androgénnej insuficiencie a ED samostatne sú k dispozícii bezpečné a účinné farmakologické látky schválené vládou. Farmakologické liečby sú predpísané vzhľadom na náklady a jednoduchosť podávania. Ak by sa mali vykonať vyšetrenia hormonálnej krvi a mali by sa zistiť podozrenia na abnormálne hormonálne krvné testy, mali by sa s pacientom prediskutovať úvahy o hormonálnej liečbe. Hormonálne látky [82,83zahŕňajú testosterón, DHEA, citrát klomifénu, inhibítory aromatázy, inhibítory 5-alfa reduktázy, agonisty dopamínu a terapie štítnej žľazy [82,83]. Na androgénnu insuficienciu, systémy na podávanie androgénov, chronologicky, zahŕňajú perorálny testosterón [.137], intramuskulárne depotné injekcie [138], skrotálne transdermálne náplasťové systémy [139], systémy transdermálnych kožných transdermálnych kožných140], hydroalkoholické gély testosterónu, [141,142], adhezívne bukálne tablety [143] a nedávno, dlhodobo pôsobiace intramuskulárne depotné injekcie [144]. Nehormonálne liečby zahŕňajú vazodilatátory, ako sú inhibítory PDE5 a intrakavernózne / intrauretrálne činidlá [145]. Pred zvážením liečby androgénnej insuficiencie by mal pacient vykazovať príznaky a symptómy a biochemické potvrdenie androgénnej insuficiencie, PSA a DRE nezodpovedajúce rakovine prostaty alebo negatívnej biopsii prostaty a chýbajúcej anamnéze karcinómu prsníka [82,83]. Pacient by mal tiež spĺňať definíciu ED [4].

3.4.1. testosterón

Isidori a kolegovia [146] zistili, že exogénny testosterón zlepšil počet nočných erekcií a úspešných pohlavných stykov, sexuálnych myšlienok, skóre erektilnej funkcie a celkovej sexuálnej spokojnosti u mužov s nízkym testosterónom, ale nemal žiadny vplyv na eugonadálnych mužov. Dospeli k záveru, že účinok testosterónu má tendenciu časom klesať a postupne sa zvyšuje so zvyšujúcimi sa základnými hladinami T a že údaje o dlhodobej bezpečnosti nie sú dostupné.146]. Relatívne kontraindikácie, ktoré sa majú zvážiť, zahŕňajú zvýšený hematokrit, abnormálne štúdie pečeňových funkcií, LUTS a spánkové apnoe. Zriedkavým nežiaducim účinkom je zväčšenie veľkosti prostaty, ktorej sa dá predísť podávaním finasteridu [147,148]. Bolo tiež naznačené, že veľký počet mužov s nízkymi až nízkymi normálnymi hladinami testosterónu by mal prospech z testosterónového screeningu, keď sú hodnotení na ED a že liečba testosterónom môže zlepšiť odpoveď inhibítorov PDE5 [70,71,73].

3.4.2. dehydroepiandrosterón

Mnoho mužov sa DHEA bez dohľadu lekára, pretože sa predáva cez pult. Saad a jeho kolegovia [122] poznamenal, že suplementácia DHEA mala pozitívny vplyv na kardiovaskulárny systém, zloženie tela, minerálnu hustotu kostí, kožu, centrálny nervový systém, imunitný systém a sexuálnu funkciu. Použitie DHEA môže byť odôvodnené u starších mužov s pravidelným hodnotením na udržanie sérových koncentrácií vo fyziologickom rozsahu [149]. Nedávne dôkazy naznačujú, že DHEA má fyziologickú úlohu prostredníctvom interakcie so špecifickými membránovými receptormi na endoteli [150].

3.4.3. Citrát klomifénu

Exogénny testosterón môže byť škodlivý u mužov s relatívnou neplodnosťou, pretože potláča gonadotropíny [82,83]. Alternatívne citrát klomifénu zvyšuje gonadotropíny [133] a môže byť prospešné, keď je androgénna insuficiencia spôsobená hypogonadotropným hypogonadizmom. Guay a kol.152] a Shabsigh a kol.153] podávaný mužom s off-label citrátom klomifénu s hypogonadotropným hypogonadizmom a zistil významné zvýšenie LH a voľného testosterónu a zlepšenie sexuálnych funkcií. Erektilné zlepšenie bolo nižšie u mužov so starnutím, diabetom, hypertenziou, ischemickou chorobou srdca a viacnásobným užívaním liekov. V inej štúdii sa sexuálna funkcia zlepšila u pacientov s ED užívajúcich klomifén v obmedzených parametroch u mladších a zdravších mužov s ED [154].

3.4.4. Inhibítory aromatázy

Podávanie exogénneho testosterónu bude mať za následok zvýšenie hodnôt estradiolu aromatizáciou. Anastrozol je účinný, vysoko selektívny inhibítor aromatázy, ktorý nemá žiadne agonistické alebo antagonistické účinky na steroidné hormóny [155]. V nedávnej štúdii podávanie anastrozolu zvýšilo biologickú dostupnosť séra a celkové hladiny testosterónu u starších mužov s miernym hypogonadizmom, zatiaľ čo hladiny estradiolu zostali normálne [156]. Sexuálne prínosy liečby inhibítormi aromatázy boli hlásené v kazuistike, v ktorej použitie inhibítora aromatázy normalizovalo hladinu testosterónu a zlepšilo sexuálne fungovanie, pravdepodobne centrálnou zmenou v pomere testosterón / estrogén [157].

3.4.5. Inhibítory 5-alfa-reduktázy

Časté, nepríjemné vedľajšie účinky androgénnej terapie sú hirsutizmus a akné [158]. Najúčinnejšia farmakologická terapia na zníženie DHT je prostredníctvom inhibície 5-alfa reduktázy. Mechanické terapie pre hirsutizmus a lokálne a systémové terapie akné sú tiež k dispozícii.

3.4.6. Dopamínové agonisty

Bolo hlásené, že agonisti dopamínu zlepšujú sexuálnu funkciu [159] na základe výskumu, ktorý ukazuje, že sexuálna motivácia je modulovaná radom zmien neurotransmiterov a receptorov centrálneho nervového systému vyvolaných čiastočne účinkom pohlavných steroidov a centrálnym neurotransmiterom dopamínom. Dopamínové neurotransmiterové systémy môžu zohrávať kritickú sprostredkovateľskú úlohu v centrálnej regulácii sexuálneho vzrušenia a excitácie, nálady a sexuálneho správania súvisiaceho s motiváciou, najmä v motivačných reakciách na podmienené vonkajšie podnety [160-164]. Hoci je ich použitie kontroverzné, je potrebný ďalší výskum s agonistami dopamínu u mužov s androgénnou insuficienciou a ED.

3.4.7. Hormóny štítnej žľazy

Ak pacient s androgénnou insuficienciou a ED má sprievodnú abnormalitu štítnej žľazy, je pravdepodobné, že liečba androgénom nebude úspešná, kým sa stav štítnej žľazy normalizuje. U mužov, u ktorých sa zistili abnormality funkcie štítnej žľazy a sexuálnej funkcie (znížená sexuálna túžba, ED, predčasná alebo oneskorená ejakulácia), liečba metimazolom (pre hypertyreózu) alebo tyroxínom (pre hypotyreózu) pre 8 bez súčasnej liečby inhibítorom PDE5 viedla k zlepšeniu v sexuálnej funkcii [126]. V štúdiách na zvieratách hypotyreóza viedla k autonómnej neuropatii a endotelovej dysfunkcii, čo nepriaznivo ovplyvnilo uvoľňovanie alebo syntézu NO z nitrergných nervov a endotelu [127].

3.4.8. Inhibítory fosfodiesterázy

Perorálne inhibítory PDE5 sú schválené na podávanie na požiadanie a sú účinné pri uľahčovaní a zlepšovaní erekcie po sexuálnej stimulácii [145]. V nedávnej revízii [165], synergický účinok na terapiu testosterónom a účinnosť liečby inhibítorom PDE5 u mužov s androgénnou insuficienciou a ED. U pacientov s androgénnou insuficienciou, u ktorých samotná liečba doplnkom testosterónu zlyhala, kombinovaná liečba PDE5 inhibítorom a testosterónovým gélom zlepšila erektilnú funkciu [72]. Podobne starnúci muži s androgénovou insuficienciou, u ktorých zlyhala liečba prvej línie PDE5 inhibítormi a u ktorých androgény neboli kontraindikované, mali zlepšenú erektilnú funkciu a kvalitu života, keď boli liečení kombináciou testosterónu a inhibítorov PDE5 [74-76]. Tieto zistenia poskytujú klinickú podporu experimentálnym poznatkom o dôležitosti androgénov pri regulácii funkcie hladkého svalstva. Zaujímavé je, že trvalé zlepšenie sexuálnych funkcií po podaní 12 mo inhibítora PDE5 inhibítorov bolo spojené so zvýšeným pomerom testosterónu k estradiolu, najmä v súvislosti so znížením hladín estradiolu [166].

3.4.9. Následné stratégie

Pacienti, ktorí podstupujú hormonálnu liečbu pre androgénnu insuficienciu a ED, by mali byť pravidelne prehodnocovaní, aby sa zabezpečila optimálna komunikácia medzi pacientom a lekárom, aby sa vyhodnotil priebeh liečby a sexuálny, všeobecný zdravotný a psychosociálny stav pacienta a partnera.4]. Každý testosterón, SHBG, albumín (ak je to vhodné), PSA a DRE sa majú vykonávať každý 3 – 6 mo až kým nie sú hodnoty stabilné a vo vhodnom rozsahu. Hematokrit a hemoglobulín, testy pečeňových funkcií a hodnotenia kostnej denzity a profilu lipidov sa majú každoročne sledovať. Následné opatrenia tiež poskytujú príležitosť na kritické pokračujúce vzdelávanie, ktoré sa týka všetkých relevantných obáv pacientov týkajúcich sa liečby, vrátane titrácie dávky alebo zmeny v medikácii. Nežiaduce účinky lieku alebo účinky interakcie s liekom sa majú starostlivo sledovať [82,83].

3.5. Step care 5: Iné spôsoby liečby

Muži s nedostatkom androgénov a ED nemusia reagovať na predtým diskutované intervencie a možno budú musieť zvážiť také možnosti ako zariadenie na erekciu vo vákuu, intrauretrálne alebo intrakavernózne podávanie alprostadilu alebo iných vazoaktívnych látok alebo chirurgický zákrok s penisovými protézami alebo rekonštrukčnými chirurgickými zákrokmi, ako je penil revaskularizácia [4].

4. Súhrn, závery a budúce smery

Mechanizmy závislé od androgénov, ktoré regulujú prestavbu genitálneho tkaniva u dospelých, boli zle definované. Charakterizácia molekulárnych a bunkových mechanizmov, ktorými androgény regulujú štruktúru a funkciu genitálneho tkaniva, by priniesla významné zisky v poznaní a pochopení dôležitých patogénnych procesov. Tieto mechanizmy sa musia skúmať s použitím dobre zavedených experimentálnych prístupov na posúdenie zmien v hemodynamike penisu, tkanivovej štruktúre a biomarkeroch špecifických pre bunky. Takéto štúdie na zvieracích modeloch by iniciovali novú líniu skúmania fyziológie genitálií a mohli by poskytnúť ďalšie vedecké odôvodnenie pre uvážlivé používanie androgénov pri liečbe mužského ED u mužov s androgénnou nedostatočnosťou. Vzhľadom na podobnosť v systémovom a penilnom vaskulárnom ochorení a úlohu adipogenézy v metabolickom syndróme môže táto línia výskumu tiež stimulovať budúcu prácu na úlohe androgénov pri systémovom metabolickom a vaskulárnom ochorení. Zatiaľ čo dráha NO / cGMP hrá kľúčovú úlohu v erektilnej fyziológii, naše znalosti o následných udalostiach, ktoré regulujú expresiu génov v penise, sú v najlepšom prípade primárne. Sú potrebné nové prístupy na lepšie pochopenie interakcie medzi expresiou PDE5 a aktiváciou dráhy NO / cGMP. Účinky androgénov na kavernózne a dorzálne nervy si tiež zaslúžia ďalšie skúmanie a definovanie účinku androgénov na syntézu a uvoľňovanie neurotransmiterov by malo vedeckú a klinickú hodnotu. Nakoniec, prestavba tkaniva na hladinách vaskulárneho, trabekulárneho a tunického albuginea má prvoradý význam, ak máme pochopiť vzťah medzi nedostatkom androgénov a venóznym únikom a jeho obnovením liečbou androgénom.

Ako stavy androgénnej insuficiencie, tak ED sú vysoko prevládajúcimi zdravotnými poruchami u starnúcich mužov s pridruženými rizikovými faktormi. Správna klinická prax vyžaduje použitie vhodných stratégií postupnej starostlivosti pre pacientov a cieľovo orientované riadenie. V budúcnosti sa pravdepodobne objavia nové základné vedecké výskumy, ktoré povedú k novým stratégiám liečby. Týmto spôsobom môže byť riadenie pre väčšinu postihnutých pacientov (a partnerov) zabezpečené bezpečnejšie a efektívnejšie. Je zrejmé, že existujú aj tí, ktorí tvrdia, že androgény v riadení ED majú len malú alebo žiadnu úlohu. Zdravý skepticizmus je vskutku opodstatnený, ale človek musí mať otvorenú myseľ a zvážiť dôkazy pri vykonávaní tak dôležitého vedeckého úsudku. Vznik klinických údajov z dobre navrhnutých štúdií by mal poskytnúť základ pre medicínu založenú na dôkazoch. Musíme si uvedomiť, že ľudia majú viac ciest tvorby androgénov, nielen v endokrinných žliazach, ale aj na periférii. Treba poznamenať, že biosyntetická cesta „zadných dverí“ na produkciu 5α-DHT z progesterónu bola hlásená len nedávno [167]. Spoločným a záväzným cieľom lekárov a vedcov je v konečnom dôsledku lepšie porozumieť úlohe androgénov a erektilnej funkcie v ľudskom zdraví a poskytnúť pacientom postihnutým nedostatkom androgénov a ED optimálne možné liečebné stratégie.

Správa Take-home

Obidve podmienky androgénnej insuficiencie a ED sú vysoko prevládajúcimi zdravotnými poruchami u starnúcich mužov s pridruženými rizikovými faktormi. Správna klinická prax vyžaduje použitie vhodných stratégií postupnej starostlivosti pre pacientov a cieľovo orientované riadenie. Budúcnosť pravdepodobne uvidí nové základné vedecké výskumy, ktoré povedú k novým, bezpečným a účinným stratégiám liečby. Vznik klinických údajov z dobre navrhnutých štúdií by mal poskytnúť základ pre medicínu založenú na dôkazoch. Musíme si uvedomiť, že ľudia majú viac ciest tvorby androgénov, nielen v endokrinných žliazach, ale aj na periférii. Spoločné a záväzné ciele klinických lekárov a vedcov majú v konečnom dôsledku lepšie pochopiť úlohu androgénov v ľudskom zdraví a poskytnúť pacientom postihnutým nedostatkami androgénov najlepšie možné liečebné stratégie.

poznámky pod čiarou

prezradenia

Táto práca bola podporená grantmi National Institutes of Health. Autori nemajú čo prezradiť.

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Referencie

1. Traish A, Kim N. Fyziologická úloha androgénov pri erekcii penisu: regulácia štruktúry a funkcie corpus cavernosum. J Sex Med. 2005;2: 759-70. [PubMed]
2. Traish AM, Kim N. Zbrane ničenia penisu hladkého svalstva: nedostatok androgénu podporuje hromadenie adipocytov v kavernóznom telese. Starnutie muža. 2005;8: 141-6. [PubMed]
3. Traish AM, Guay AT. Sú androgény kritické pre erekciu penisu u ľudí? Skúmanie klinických a predklinických dôkazov. J Sex Med. 2006;3: 382-404. [PubMed]
4. Lue TF, Giuliano F, Montorsi F a kol. Súhrn odporúčaní o sexuálnych dysfunkciách u mužov. J Sex Med. 2004;1: 6-23. [PubMed]
5. Meusburger SM, Keast JR. Testosterón a nervový rastový faktor majú odlišné, ale vzájomne pôsobiace účinky na štruktúru a expresiu neurotransmiterov dospelých buniek panvového ganglia in vitro. Neuroscience. 2001;108: 331-40. [PubMed]
6. Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A a kol. Maturácia a udržiavacie účinky testosterónu na terminálnu hustotu axónov a expresiu neuropeptidov v potkaních deferénoch. Neuroscience. 2002;112: 391-8. [PubMed]
7. Giuliano F, Rampin O, Schirar A, et al. Autonómna kontrola erekcie penisu: modulácia testosterónom u potkanov. J Neuroendocrinol. 1993;5: 677-83. [PubMed]
8. Rogers RS, Graziottin TM, Lin CM, a kol. Injekcia intrakavernózneho vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) a adeno-asociovaná vírusom sprostredkovaná VEGF génová terapia zabraňujú a reverzujú venogénnu erektilnú dysfunkciu u potkanov. Int J Impot Res. 2003;15: 26-37. [PubMed]
9. Baba K, Yajima M., Carrier S a kol. Vplyv testosterónu na počet nervových vlákien zafarbených NADPH diaforázou v krysom telese potkana a chrbtovom nerve. Urológia. 2000;56: 533-8. [PubMed]
10. Baba K, Yajima M., Carrier S a kol. Oneskorená náhrada testosterónu obnovuje nervové vlákna obsahujúce oxid dusnatý a erektilnú odpoveď u potkanieho penisu. BJU Int. 2000;85: 953-8. [PubMed]
11. Armagan A, Kim NN, Goldstein I a kol. Vzťah medzi dávkou a odpoveďou medzi testosterónom a erektilnou funkciou: dôkaz existencie kritickej prahovej hodnoty. J Androl. 2006;27: 517-26. [PubMed]
12. Suzuki N, Sato Y, Hisasue SI a kol. Účinok testosterónu na intrakavernózny tlak vyvolaný elektrickou stimuláciou mediálnej preoptickej oblasti a kavernózneho nervu u samcov potkanov. J Androl. 2006 V tlači.
13. Burnett AL, Lowenstein CJ, Bredt DS a kol. Oxid dusnatý: fyziologický mediátor erekcie penisu. Science. 1992;257: 401-3. [PubMed]
14. Lugg JA, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Dihydrotestosterón je aktívnym androgénom pri udržiavaní erekcie penisu sprostredkovaného oxidom dusnatým u potkanov. Endocrinology. 1995;136: 1495-1501. [PubMed]
15. Muller SC, Hsieh JT, Lue TF a kol. Kastrácia a erekcia. Štúdia na zvieratách. Eur Urol. 1988;15: 118-24. [PubMed]
16. Zvara P, Sioufi R, Schipper HM a kol. Erektilná aktivita sprostredkovaná oxidom dusičným je udalosť závislá od testosterónu: model erekcie potkanov. Int J Impot Res. 1995;7: 209-19. [PubMed]
17. Park KH, Kim SW, Kim KD a kol. Účinky androgénov na expresiu mRNAs syntázy oxidu dusnatého v corpus cavernosum krysy. BJU Int. 1999;83: 327-33. [PubMed]
18. Reilly CM, Zamorano P, Stopper VS, et al. Androgénna regulácia dostupnosti NO v erekcii potkanieho penisu. J Androl. 1997;18: 110-5. [PubMed]
19. Reilly CM, Lewis RW, Stopper VS a kol. Androgénne udržiavanie erektilnej odpovede potkanov cestou, ktorá nie je závislá od oxidu dusnatého. J Androl. 1997;18: 588-94. [PubMed]
20. Garban H, Vernet D, Freedman A, et al. Vplyv starnutia na erekciu penisu sprostredkovanú oxidom dusnatým u potkanov. Am J Physiol. 1995;268: H467-75. [PubMed]
21. Penson DF, Ng C, Cai L a kol. Androgénna a hypofyzárna kontrola penilnej syntázy oxidu dusnatého a erektilnej funkcie u potkanov. Biol Reprod. 1996;55: 567-74. [PubMed]
22. Shen Z, Chen Z, Lu Y a kol. Vzťah medzi génovou expresiou syntázy oxidu dusnatého a androgénov v krysom telese potkana. Chin Med J (Engl) 2000;113: 1092-5. [PubMed]
23. Marin R, Escrig A, Abreu P a kol. Uvoľňovanie oxidu dusnatého závislého od androgénu u penisu potkanov koreluje s hladinami konštitutívnych izoenzýmov syntázy oxidu dusnatého. Biol Reprod. 1999;61: 1012-6. [PubMed]
24. Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C a kol. Androgény modulujú expresiu ribonukleovej kyseliny v neurónoch hlavného panvového ganglia u potkanov. Endocrinology. 1997;138: 3093-102. [PubMed]
25. Seo SI, Kim SW, Paick JS. Účinky androgénu na reflex penisu, erektilnú odpoveď na elektrickú stimuláciu a aktivitu penisu NOS u potkanov. Ázijské J Androl. 1999;1: 169-74. [PubMed]
26. Traish AM, Park K, Dhir V. a kol. Účinky kastrácie a androgénna náhrada na erektilnú funkciu u králičieho modelu. Endocrinology. 1999;140: 1861-8. [PubMed]
27. Zhang XH, Morelli A, Luconi M a kol. Testosterón reguluje expresiu PDE5 a in vivo citlivosť na tadalafil v corpus cavernosum potkana. Eur Urol. 2005;47: 409-16. [PubMed]
28. Morelli A, Filippi S, Mancina R a kol. Androgény regulujú expresiu a funkčnú aktivitu fosfodiesterázy typu 5 v corpora cavernosa. Endocrinology. 2004;146: 2253-63. [PubMed]
29. Traish AM, Munarriz R, O'Connell L a kol. Účinky lekárskej alebo chirurgickej kastrácie na erektilnú funkciu na zvieracom modeli. J Androl. 2003;24: 381-7. [PubMed]
30. Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL a kol. Vplyv androgénovej deprivácie na ultraštruktúru penisu. Ázijské J Androl. 2003;5: 33-6. [PubMed]
31. Traish AM, Toselli P, Jeong SJ a kol. Akumulácia adipocytov v kavernóznom korpuse penisu orchiektomizovaného králika: potenciálny mechanizmus pre venookluzívnu dysfunkciu pri nedostatku androgénov. J Androl. 2005;26: 242-8. [PubMed]
32. Moon DG, Sung DJ, Kim YS a kol. Bisfenol A inhibuje erekciu penisu prostredníctvom zmeny histológie u králika. Int J Impot Res. 2001;13: 309-16. [PubMed]
33. Moon DG, Lee KC, Kim YW a kol. Vplyv TCDD na histologiu corpus cavernosum a fyziológiu hladkých svalov. Int J Impot Res. 2004;16: 224-30. [PubMed]
34. Masuno H, Kidani T, Sekiya K a kol. Bisfenol A v kombinácii s inzulínom môže urýchliť konverziu fibroblastov 3T3-L1 na adipocyty. J Lipid Res. 2002;43: 676-84. [PubMed]
35. Goyal HO, Braden TD, Williams CS a kol. Expozícia neonatálnych samcov potkanov estrogénu indukuje abnormálnu morfológiu penisu a stratu fertility. Reprod Toxicol. 2004;18: 265-74. [PubMed]
36. Goyal HO, Braden TD, Williams CS a kol. Abnormálna morfológia penisu u samcov potkanov vystavených neonatálne dietylstilbestrolu je spojená so zmeneným profilom estrogénového receptora-alfa proteínu, ale nie s androgénnym receptorovým proteínom: vývojová a imunocytochemická štúdia. Biol Reprod. 2004;70: 1504-17. [PubMed]
37. Goyal HO, Braden TD, Williams CS a kol. Trvalá indukcia morfologických abnormalít v kostrových svaloch penisu a penisu u dospelých potkanov liečených novorodencom dietylstilbestrolom alebo estradiol valerátom: štúdia odpovede na dávku. J Androl. 2005;26: 32-43. [PubMed]
38. Goyal HO, Braden TD, Williams CS a kol. Estrogénom indukovaná abnormálna akumulácia tukových buniek v penisu potkana a súvisiaca strata fertility závisí od vystavenia estrogénu počas kritického obdobia vývoja penisu. Toxicol Sci. 2005;87: 242-54. [PubMed]
39. Luthy IA, Begin D, Labrie F. Sprostredkovanie stimulačného a antiandrogénneho pôsobenia 17 beta-estradiolu receptorom androgénu na rast androgén-senzitívnych buniek karcinómu prsníka Shionogi v kultúre. Endocrinology. 1988;123: 1418-24. [PubMed]
40. Tindall DJ, francúzsky FS, Nayfeh SN. Estradiol-17 beta inhibícia absorpcie androgénu, metabolizmu a väzby v epididymis dospelých samcov potkanov in vivo: porovnanie s cyproterón acetátom. Steroidy. 1981;37: 257-68. [PubMed]
41. Wilson EM, francúzsky FS. Väzbové vlastnosti receptorov androgénov. Dôkazy o identických receptoroch u semenníkov potkanov, epididymis a prostaty. J Biol Chem. 1976;251: 5620-9. [PubMed]
42. Bhasin S, Taylor WE, Singh R a kol. Mechanizmy účinkov androgénu na zloženie tela: mezenchymálne pluripotentné bunky ako cieľ androgénneho účinku. J Gerontol. 2003;58: 1103-10.
43. Singh R, Artaza JN, Taylor WE a kol. Androgény stimulujú myogénnu diferenciáciu a inhibujú adipogenézu v pluripotentných bunkách C3H 10T1 / 2 prostredníctvom dráhy sprostredkovanej androgénnym receptorom. Endocrinology. 2003;144: 5081-8. [PubMed]
44. Singh R, Artaza JN, Taylor WE a kol. Testosterón inhibuje adipogénnu diferenciáciu v bunkách 3T3-L1: nukleárna translokácia komplexu androgénových receptorov s beta-katenínom a faktorom T-buniek 4 môže obísť kanonickú Wnt signalizáciu na down-reguláciu adipogénnych transkripčných faktorov. Endocrinology. 2006;147: 141-54. [PubMed]
45. Foresta C, Caretta N, Lana A a kol. Znížený počet cirkulujúcich endotelových progenitorových buniek u hypogonadálnych mužov. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 4599-602. [PubMed]
46. Anderson LA, McTernan PG, Harte AL, et al. Regulácia expresie HSL a LPL pomocou DHT a flutamidu v ľudskom subkutánnom tukovom tkanive. Diabetes Obes Metab. 2002;4: 209-13. [PubMed]
47. Rosen ED, Hsu CH, Wang X a kol. C / EBPalfa indukuje adipogenézu prostredníctvom PPARgamma: jednotná cesta. Genes Dev. 2002;16: 22-6. [Článok bez PMC] [PubMed]
48. Wright HM, Clish CB, Mikami T a kol. Syntetický antagonista receptora gama aktivovaného peroxizómovým proliferátorom inhibuje diferenciáciu adipocytov. J Biol Chem. 2000;275: 1873-7. [PubMed]
49. Dieudonne MN, Pecquery R, ​​Boumediene A a kol. Androgénové receptory v ľudských preadipocytoch a adipocytoch: regionálne špecifity a regulácia pohlavnými steroidmi. Am J Physiol. 1998;274: C1645-52. [PubMed]
50. Garcia E, Lacasa M., Agli B a kol. Modulácia konverzie tukového preadipocytu adipózou androgénnym stavom: zapojenie transkripčných faktorov C / EBP. J Endokrinol. 1999;161: 89-97. [PubMed]
51. Belanger C, Luu-V, Dupont P, et al. Intrakrinológia tukového tkaniva: potenciálny význam lokálneho metabolizmu androgénu / estrogénu pri regulácii adipozity. Horm Metab Res. 2002;34: 737-45. [PubMed]
52. Rosen ED. Molekulárne mechanizmy diferenciácie adipocytov. Ann Endocrinol (Paríž) 2002;63: 79-82. [PubMed]
53. Rosen ED, Spiegelman BM. PPARgamma: jadrový regulátor metabolizmu, diferenciácie a rastu buniek. J Biol Chem. 2001;276: 37731-4. [PubMed]
54. Wong YC, Tam NNC. Dediferencia stromálneho hladkého svalstva ako faktor karcinogenézy prostaty. Diferenciácie. 2002;70: 633-45. [PubMed]
55. Chen W, Yang CC, Sheu HM a kol. Expresia receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom a transkripčných faktorov proteínu viažuceho CCAAT / enhancer v kultivovaných ľudských sebocytoch. J Invest Dermatol. 2003;121: 441-7. [PubMed]
56. Bostrom K, Tintut Y, Kao SC a kol. Nadmerná expresia HOXB7 podporuje diferenciáciu buniek C3H10T1 / 2 na bunky hladkého svalstva. J Cell Biochem. 2000;78: 210-21. [PubMed]
57. Hu E, Tontonoz P, Spiegelman BM. Transdiferenciácia myoblastov adipogénnymi transkripčnými faktormi PPAR gama a C / EBP alfa. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92: 9856-60. [Článok bez PMC] [PubMed]
58. Antonioli E, Della-Colleta HH, Carvalho HF. Správanie hladkých svalových buniek vo ventrálnej prostate kastrovaných potkanov. J Androl. 2004;25: 50-6. [PubMed]
59. Johnson JL, van Eys GJ, Angelini GD a kol. Poranenie indukuje dediferenciáciu buniek hladkého svalstva a zvýšenú aktivitu metaloproteinázy degradujúcej matricu v ľudskej žene saphenous. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21: 1146-51. [PubMed]
60. Rong JX, Shapiro M, Trogan E a kol. Transdiferenciácia myších aortálnych buniek hladkého svalstva na makrofágový stav po zavedení cholesterolu. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100: 13531-6. [Článok bez PMC] [PubMed]
61. Rucker-Martin C, Pecker F, Godreau D a kol. Diferenciácia atriálnych myocytov počas atriálnej fibrilácie: úloha proliferácie fibroblastov in vitro. Cardiovasc Res. 2002;55: 38-52. [PubMed]
62. Corradi LS, Goes RM, Carvalho HF a kol. Inhibícia aktivity 5a-reduktázy indukuje stromálnu remodeláciu a de-diferenciáciu hladkého svalstva u dospelých pažerákových ventrálnych prostat. Diferenciácie. 2004;72: 198-208. [PubMed]
63. Zhang XH, Filippi S, Morelli A a kol. Testosterón obnovuje erektilnú dysfunkciu vyvolanú diabetom a citlivosť na sildenafil na dvoch odlišných zvieracích modeloch chemického diabetu. J Sex Med. 2006;3: 253-64. [PubMed]
64. Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Asociácia špecifických symptómov a metabolických rizík so sérovým testosterónom u starších mužov. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 4335-43. [PubMed]
65. Stanley LL. Analýza 1000 implantátov testikulárnych látok. Endocrinology. 1922;6: 787.
66. Edwards E, Hamilton J, Duntley S. Testosterón propionát ako terapeutické činidlo u pacientov s organickým ochorením periférnych ciev. N Engl J Med. 1939;220: 865.
67. Hamm L. Testosterón propionát pri liečbe angíny pectoris. J Clin Endocrinol. 1942;2: 325-8.
68. Levine SA, Likoff WB. Terapeutická hodnota testosterón propionátu pri angíne pectoris. N Engl J Med. 1943;229: 770-2.
69. Lesser MA. Terapeutická liečba testosterónom v sto prípadoch angíny pectoris. J Clin Endocrinol. 1946;6: 549-57.
70. Amar E, Grivel T, Hamidi K, Lemaire A a kol. Klesajú sexuálne funkcie starnúcich mužov a zvyšuje sa erektilná dysfunkcia (ED). Prog Urol. 2005;15: 6-9. [PubMed]
71. Shabsigh R. Terapia testosterónom pri erektilnej dysfunkcii a hypogonadizme. J Sex Med. 2005;2: 785-92. [PubMed]
72. Greenstein A, Mabjeesh NJ, Sofer M. a kol. Zlepšuje sildenafil v kombinácii s testosterónovým gélom erektilnú dysfunkciu u hypogonadálnych mužov, u ktorých samotná liečba doplnkom testosterónu zlyhala? J Urol. 2005;173: 530-2. [PubMed]
73. Rosenthal BD, May NR, Metro MJ a kol. Prídavné použitie AndroGelu (testosterónový gél) so sildenafilom na liečbu erektilnej dysfunkcie u mužov so syndrómom získaného androgénneho deficitu po zlyhaní užívajúcich samotný sildenafil. Urológia. 2006;67: 571-4. [PubMed]
74. Aversa A, Isidori AM, Greco EA a kol. Hormonálna suplementácia a erektilná dysfunkcia. Eur Urol. 2004;45: 535-8. [PubMed]
75. Aversa A, Isidori AM, Spera G a kol. Androgény zlepšujú vazodilatáciu a reakciu na sildenafil u pacientov s erektilnou dysfunkciou. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58: 632-8. [PubMed]
76. Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I a kol. Terapia testosterónom môže zlepšiť odpoveď erektilnej funkcie na sildenafil u pacientov s PADAM: pilotná štúdia. J Sex Med. 2005;2: 559-64. [PubMed]
77. Rhoden EL, Morgentaler A. Riziká testosterónovej substitučnej terapie a odporúčania na monitorovanie. N Engl J Med. 2004;350: 482-92. [PubMed]
78. Shabsigh R, Rajfer J, Aversa A, et al. Rozvíjajúca sa úloha testosterónu pri liečbe erektilnej dysfunkcie. Int J Clin Pract. 2006;60: 1087-92. [PubMed]
79. Wald M, Meacham RB, Ross LS a kol. Testosterónová substitučná liečba pre starších mužov. J Androl. 2006;27: 126-32. [PubMed]
80. Nieschlag E. Liečba testosterónom prichádza vo veku: nové možnosti pre hypogonadálnych mužov. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65: 275-81. [PubMed]
81. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM a kol. Výskum, liečba a monitorovanie neskorého nástupu hypogonadizmu u mužov: odporúčania ISA, ISSAM a EAU. Int J Androl. 2005;28: 125-7. [PubMed]
82. Morales A, Buvat J, Gooren LJ a kol. Endokrinné aspekty sexuálnej dysfunkcie u mužov. J Sex Med. 2004;1: 69-81. [PubMed]
83. Morales A, Heaton JP. Hypogonadizmus a erektilná dysfunkcia: patofyziologické pozorovania a terapeutické výsledky. BJU Int. 2003;92: 896-9. [PubMed]
84. Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Bekas M, et al. Diagnostické kroky pri hodnotení pacientov s erektilnou dysfunkciou. J Urol. 2002;168: 615-20. [PubMed]
85. Spark RF, biela R, Connolly PB. Impotencia nie je vždy psychogénna. Novšie pohľady na hypotalamus-hypofýza-gonádová dysfunkcia. JAMA. 1980;243: 750-5. [PubMed]
86. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM a kol. Výskum, liečba a monitorovanie neskorého nástupu hypogonadizmu u mužov - odporúčania ISA, ISSAM a EAU. Eur Urol. 2005;48: 1-4. [PubMed]
87. Panel vývoja konsenzu NIH o impotencii. Konferencia konsenzu NIH. Impotencia. JAMA. 1993;270: 83-90. [PubMed]
88. Jockenhovel F. Testosterónová terapia - čo, kedy a komu? Starnutie muža. 2004;7: 319-24. [PubMed]
89. Gooren LJ, Bunck MC. Androgénna náhradná terapia: súčasnosť a budúcnosť. Drogy. 2004;64: 1861-91. [PubMed]
90. Schulman C, Lunenfeld B. Starnutie muža. Svet J Urol. 2002;20: 4-10. [PubMed]
91. Vignozzi L, Corona G, Petrone L a kol. Testosterón a sexuálna aktivita. J Endocrinol Invest. 2005;28 3: 39-44. [PubMed]
92. Morelli A, Vignozzi L, Filippi S a kol. Erektilná dysfunkcia: molekulárna biológia, patofyziológia a farmakologická liečba. Minerva Urol Nefrol. 2005;57: 85-90. [PubMed]
93. Morelli A, Filippi S, Zhang XH a kol. Periférne regulačné mechanizmy pri erekcii. Int J Androl. 2005;28 2: 23-7. [PubMed]
94. Gooren LJ, Saad F. Nedávny pohľad na androgénny účinok na anatomický a fyziologický substrát erekcie penisu. Ázijské J Androl. 2006;8: 3-9. [PubMed]
95. Morley JE, Perry HM, 3rd, Kevorkian RT a kol. Porovnanie skríningových dotazníkov pre diagnózu hypogonadizmu. Maturitas. 2006;53: 424-9. [PubMed]
96. Tancredi A, Reginster JY, Schleich F, et al. Záujem o nedostatok androgénov v dotazníkoch starnúcich samcov (ADAM) na identifikáciu hypogonadizmu u starších dobrovoľníkov žijúcich v komunite. Eur J Endocrinol. 2004;151: 355-60. [PubMed]
97. Heinemann LA, Saad F, Heinemann K a kol. Môžu výsledky stupnice Príznaky starnutia mužov (AMS) predpovedať výsledky skríningových škál na nedostatok androgénu? Starnutie muža. 2004;7: 211-8. [PubMed]
98. Smith KW, Feldman HA, McKinlay JB. Konštrukcia a terénna validácia samostatne podávaného screeneru pre nedostatok testosterónu (hypogonadizmus) u starnúcich mužov. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53: 703-11. [PubMed]
99. Corona G, Mannucci E, Petrone L a kol. ANDROTEST: štruktúrovaný rozhovor na skríning hypogonadizmu u pacientov so sexuálnou dysfunkciou. J Sex Med. 2006;3: 706-15. [PubMed]
100. Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Herer P. Muži stredného veku vylučujú v noci menej testosterónu ako mladí zdraví muži. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 3160-6. [PubMed]
101. Lazarou S, Reyes-Vallejo L, Morganthaler A. Široká variabilita laboratórnych referenčných hodnôt pre sérový testosterón. J Sex Med. 2006;3: 1085-1089. [PubMed]
102. Bremner WJ, Vitiello MV, Prinz PN. Strata cirkadiánnej rytmickej hladiny testosterónu v krvi so starnutím u normálnych mužov. J Clin Endocrinol Metab. 1983;56: 1278-81. [PubMed]
103. Lepage R. Meranie testosterónu a jeho čiastkových frakcií v Kanade. Clin Biochem. 2006;39: 97-108. [PubMed]
104. Vermuelen A, Verdonck L, Kaufman JM. Kritické vyhodnotenie jednoduchých metód odhadu voľného testosterónu v sére. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 3666-72. [PubMed]
105. Morris PD, Malkin CJ, Channer KS a kol. Matematické porovnanie techník na predpovedanie biologicky dostupného testosterónu v skupine 1072 mužov. Eur J Endocrinol. 2004;151: 241-9. [PubMed]
106. Martinez-Jabaloyas JM, Queipo-Zaragoza A, Pastor-Hernandez F, et al. Hladiny testosterónu u mužov s erektilnou dysfunkciou. BJU Int. 2006;97: 1278-83. [PubMed]
107. Brawer MK. Testy na komplexný antigén špecifický pre prostatu a ďalšie pokroky v diagnostike rakoviny prostaty. Rev Urol. 2003;5 6: S10-6. [Článok bez PMC] [PubMed]
108. Wilt TJ. Rakovina prostaty: epidemiológia a skríning. Rev Urol. 2003;5 6: S3-9. [Článok bez PMC] [PubMed]
109. Guay AT, Perez JB, Fitaihi WA a kol. Liečba testosterónom u hypogonadálnych mužov: hladina špecifického antigénu prostaty a riziko rakoviny prostaty. Endocr Pract. 2000;6: 218-21. [PubMed]
110. Svetec DA, Canby ED, Thompson IM a kol. Účinok parenterálnej náhrady testosterónu na špecifický antigén prostaty u hypogonadálnych mužov s erektilnou dysfunkciou. J Urol. 1997;158: 1775-7. [PubMed]
111. Mazer N, Bell D, Wu J, Fischer J, et al. Porovnanie farmakokinetiky v rovnovážnom stave, metabolizmu a variability transdermálnej testosterónovej náplasti v porovnaní s transdermálnym testosterónovým gélom u hypogonadálnych mužov. J Sex Med. 2005;2: 213-26. [PubMed]
112. Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR a kol. Výrazné potlačenie dihydrotestosterónu u mužov s benígnou hyperpláziou prostaty dutasteridom, duálnym inhibítorom 5alfa-reduktázy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2179-84. [PubMed]
113. Giuliano F. Vplyv liečebných postupov na benígnu hyperpláziu prostaty na sexuálnu funkciu. BJU Int. 2006;97 2: 34-8. [PubMed]
114. Miner M, Rosenberg MT, Perelman MA. Liečba príznakov dolných močových ciest pri benígnej hyperplázii prostaty a jej vplyv na sexuálnu funkciu. Clin Ther. 2006;28: 13-25. [PubMed]
115. Mantzoros CS, Georgiadis EI, Trichopoulos D. Príspevok dihydrotestosterónu k mužskému sexuálnemu správaniu. BMJ. 1995;310: 1289-91. [Článok bez PMC] [PubMed]
116. Buvat J, Lemaire A. Endokrinný skríning u mužov 1,022 s erektilnou dysfunkciou: klinický význam a nákladovo efektívna stratégia. J Urol. 1997;158: 1764-7. [PubMed]
117. Buvat J. Hyperprolaktinémia a sexuálne funkcie u mužov: krátky prehľad. Int J Impot Res. 2003;15: 373-7. [PubMed]
118. Cohen PG. Úloha estradiolu pri udržiavaní sekundárneho hypogonadizmu u mužov pri erektilnej dysfunkcii. Med hypotézy. 1998;50: 331-3. [PubMed]
119. Basar MM, Aydin G, Mert HC a kol. Vzťah medzi sérovými pohlavnými steroidmi a skóre starnutia mužských symptómov a medzinárodným indexom erektilnej funkcie. Urológia. 2005;66: 597-601. [PubMed]
120. Mancini A, Milardi D, Bianchi A a kol. Zvýšené hladiny estradiolu pri venóznej okluzívnej poruche: možný funkčný mechanizmus žilového úniku. Int J Impot Res. 2005;17: 239-42. [PubMed]
121. Webb SJ, Geoghegan TE, Prough RA a kol. Biologické účinky dehydroepiandrosterónu zahŕňajú viac receptorov. Drug Metab Rev. 2006;38: 89-116. [Článok bez PMC] [PubMed]
122. Saad F, Hoesl CE, Oettel M, et al. Liečba dehydroepiandrosterónu u starnúceho muža - čo by mal urológ vedieť? Eur Urol. 2005;48: 724-33. [PubMed]
123. Alexopoulou O, Jamart J., Maiter D a kol. Erektilná dysfunkcia a nižšia androgénnosť u pacientov s diabetom typu 1. Diabetes Metab. 2001;27: 329-36. [PubMed]
124. Lunenfeld B. Androgénna terapia u starnúceho muža. Svet J Urol. 2003;21: 292-305. [PubMed]
125. Reiter WJ, Schatzl G, Mark I a kol. Dehydroepiandrosterón pri liečbe erektilnej dysfunkcie u pacientov s rôznymi organickými etiológiami. Urol Res. 2001;29: 278-81. [PubMed]
126. Carani C, Isidori AM, Granata A a kol. Multicentrická štúdia prevalencie sexuálnych príznakov u pacientov s hypo- a hypertyreózou u mužov. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 6472-9. [PubMed]
127. Kilicarslan H, Bagcivan I, Yildirim MK a kol. Účinok hypotyreózy na dráhu NO / cGMP corpus cavernosum u králikov. J Sex Med. 2006;3: 830-7. [PubMed]
128. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P a kol. Klinické a hormonálne charakteristiky centrálnej hypotyreózy pri diagnostike a pri sledovaní u dospelých pacientov. Eur J Endocrinol. 2004;150: 1-8. [PubMed]
129. Bodie J, Lewis J, Schow D a kol. Laboratórne hodnotenia erektilnej dysfunkcie: prístup založený na dôkazoch. J Urol. 2003;169: 2262-4. [PubMed]
130. Oberg K, Sjogren Fugl-Meyer K. O problémových sexuálnych dysfunkciách švédskych žien: sprievodné podmienky a spokojnosť so životom. J Sex Med. 2005;2: 169-80. [PubMed]
131. Patrick DL, Althof SE, Pryor JL a kol. Predčasná ejakulácia: pozorovacia štúdia mužov a ich partnerov. J Sex Med. 2005;2: 358-67. [PubMed]
132. Fisher WA, Rosen RC, Mollen M a kol. Zlepšenie sexuálnej kvality života párov postihnutých erektilnou dysfunkciou: dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia vardenafilu. J Sex Med. 2005;2: 699-708. [PubMed]
133. Shindel A, Quayle S, Yan Y a kol. Sexuálna dysfunkcia u partneriek mužov, ktorí podstúpili radikálnu prostatektómiu, koreluje so sexuálnou dysfunkciou mužského partnera. J Sex Med. 2005;2: 833-41. [PubMed]
134. Goldstein I, Fisher WA, Sand M a kol. Študijná skupina pre vardenafil. Sexuálne funkcie žien sa zlepšujú, keď sa partnerkám podáva vardenafil na liečbu erektilnej dysfunkcie: prospektívna, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. J Sex Med. 2005;2: 819-32. [PubMed]
135. Niskanen L, Laaksonen DE, Punnonen K, et al. Zmeny globulínu viažuceho pohlavný hormón a testosterónu počas úbytku hmotnosti a udržanie telesnej hmotnosti u brušných obéznych mužov s metabolickým syndrómom. 2004 Diabetes Obes Metab. 2004;6: 208-15. [PubMed]
136. Kaukua J, Pekkarinen T, Sane T a kol. Pohlavné hormóny a sexuálna funkcia u obéznych mužov strácajú váhu. Obes Res. 2003;11: 689-94. [PubMed]
137. Nieschlag E, Mauss J., Coert a kol. Plazmové hladiny androgénov u mužov po perorálnom podaní testosterónu alebo testosterón undekanoátu. Acta Endocrinologica. 1975;79: 366-74. [PubMed]
138. Schulte-Beerbühl M, Nieschlag E. Porovnanie testosterónu, dihydrotestosterónu, luteinizačného hormónu a hormónu stimulujúceho folikuly v sére po injekcii testosterón enanthátu alebo cypionátu testosterónu. Fert Steril. 1980;33: 201-3.
139. Behre HM, von Eckardstein S, Kliesch S a kol. Dlhodobá substitučná liečba hypogonadálnych mužov s transskrotalným testosterónom v priebehu 7 – 10 rokov. Clin Endocrinol. 1999;50: 629-35.
140. Dobs AS, Meikle W, Arver S a kol. Farmakokinetika, účinnosť a bezpečnosť testosterónového transdermálneho systému zlepšeného permeaciou v porovnaní s bi-týždennými injekciami testosterón-enantátu na liečbu hypogonadálnych mužov. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 3469-78. [PubMed]
141. Wang C, Cunningham G, Dobs A, et al. Dlhodobá liečba testosterónovým gélom (AndroGel) si zachováva priaznivé účinky na sexuálnu funkciu a náladu, chudú a tukovú hmotu a minerálnu denzitu kostí u mužov s hypogonádou. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2085-98. [PubMed]
142. Steidle C, Schwartz S, Jacoby K a kol. Gél testosterónu AA2500 normalizuje hladiny androgénu u starnúcich samcov so zlepšením zloženia tela a sexuálnej funkcie. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 2673-81. [PubMed]
143. Korbonits M, Slawik M., Cullen D a kol. Porovnanie nového testosterónového bioadhezívneho bukálneho systému, Striant, s testosterónovou adhezívnou náplasťou u hypogonadálnych samcov. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2039-43. [PubMed]
144. Schubert M., Minnemann T, Hübler D a kol. Intramuskulárny testosterón undekanoát: farmakokinetické aspekty novej formulácie testosterónu počas dlhodobej liečby mužov s hypogonadizmom. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 5429-34. [PubMed]
145. Padma-Nathan H, Christ G, Adaikan G, et al. Farmakoterapia pre erektilnú dysfunkciu. J Sex Med. 2004;1: 128-40. [PubMed]
146. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D a kol. Účinky testosterónu na pohlavné funkcie u mužov: výsledky metaanalýzy. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63: 381-94. [PubMed]
147. Strana ST, Amory JK, Bowman FD a kol. Exogénny testosterón (T) samotný alebo s finasteridom zvyšuje fyzickú výkonnosť, silu priľnavosti a štíhlu telesnú hmotnosť u starších mužov s nízkym sérom T. \ t J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 1502-10. [PubMed]
148. Amory JK, Watts NB, Easley KA a kol. Exogénny testosterón alebo testosterón s finasteridom zvyšujú minerálnu hustotu kostí u starších mužov s nízkym testosterónom v sére. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 503-10. [PubMed]
149. Buvat J. Androgénna terapia dehydroepiandrosterónom. Svet J Urol. 2003;21: 346-55. [PubMed]
150. Liu D, Dillon JS. Dehydroepiandrosterón aktivuje syntázu oxidu dusnatého endotelových buniek špecifickým plazmatickým membránovým receptorom spojeným s Galpha (i2,3) J Biol Chem. 2002;277: 21379-88. [PubMed]
151. Hayes FJ, DeCruz S, Seminara SB, a kol. Diferenciálna regulácia sekrécie gonadotropínu testosterónom u človeka: absencia negatívneho spätného účinku testosterónu na sekréciu folikuly stimulujúceho hormónu. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 53-8. [PubMed]
152. Guay AT, Jacobson J., Perez JB a kol. Clomiphene zvyšuje hladinu testosterónu u mužov s sekundárnym hypogonadizmom a erektilnou dysfunkciou: kto má a čo neprospieva? Int J Impot Res. 2003;15: 156-65. [PubMed]
153. Shabsigh A, Kang Y, Shabsigh R a kol. Účinky klomiféncitrátu na testosterón / estrogén v mužskom hypogonadizme. J Sex Med. 2005;2: 716-21. [PubMed]
154. Guay AT, Bansal S, Heatley GJ. Účinok zvýšenia hladín endogénneho testosterónu u impotentných mužov so sekundárnym hypogonadizmom: dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia s citrátom klomifénu. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80: 3546-52. [PubMed]
155. Dukes M, Edwards PN, Large M, et al. Predklinická farmakológia „Arimidexu“ (anastrozol; ZD1033) - účinný, selektívny inhibítor aromatázy. J Steroid Biochem Mol Biol. 1996;58: 439-45. [PubMed]
156. Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD a kol. Účinky inhibície aromatázy u starších mužov s nízkymi alebo hraničnými nízkymi hladinami testosterónu v sére. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 1174-80. [PubMed]
157. Harden C, MacLusky NJ. Inhibícia aromatázy, testosterón a záchvaty. Epilepsia Behav. 2004;5: 260-3. [PubMed]
158. Moghetti P, Toscano V. Liečba hirsutizmu a akné pri hyperandrogenizme. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20: 221-34. [PubMed]
159. Nickel M, Moleda D, Loew T a kol. Liečba kabergolínom u mužov s psychogénnou erektilnou dysfunkciou: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Int J Impot Res. 2006 V tlači.
160. Giraldi A, Marson L, Nappi R a kol. Fyziológia ženskej sexuálnej funkcie: Zvieracie modely. J Sex Med. 2004;1: 237-53. [PubMed]
161. Giuliano F, Allard J. Dopamín a mužská sexuálna funkcia. Eur Urol. 2001;40: 601-8. [PubMed]
162. Pfaus JG. Prehodnotenie koncepcie sexuálnej motivácie. Ann Rev Sex Res. 1999;10: 120-57. [PubMed]
163. Pfaus JG, Kippin TE, Coria-Avila G. Čo nám môžu zvieracie modely povedať o ľudskej sexuálnej odpovedi? Ann Rev Sex Res. 2003;14: 1-63. [PubMed]
164. Pfaus JG, Shadiack A, Van Soest T a kol. Selektívne uľahčenie sexuálneho vyvolania u samice potkana agonistom receptora melanokortínu. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 10201-4. [Článok bez PMC] [PubMed]
165. Greco EA, Spera G, Aversa A. Kombinácia testosterónu a inhibítorov PDE5 pri erektilnej dysfunkcii: základné dôvody a klinické dôkazy. Eur Urol. 2006;50: 940-7. [PubMed]
166. Greco EA, Pili M, Bruzziches R, et al. Zmeny pomeru testosterónu a estradiolu spojené s dlhodobým podávaním tadalafilu: pilotná štúdia. J Sex Med. 2006;3: 716-22. [PubMed]
167. Auchus RJ. Backdoor cesta k dihydrotestosterone. Trendy Endocrinol Metab. 2004;15: 432-8. [PubMed]