Eur Urol. Autorský rukopis; dostupné v PMC 2008 October 7.
Eur Urol. 2007 júl; 52 (1): 54 – 70.
Abdulmaged M. Traish, ab * Irwin Goldstein, c a Noel N. Kimb
abstraktné
Ciele
Androgény sú nevyhnutné pre vývoj a rast penisu a regulujú erektilnú fyziológiu viacerými mechanizmami. Našim cieľom je poskytnúť stručný prehľad o základnom výskume a spôsob, akým možno tieto poznatky previesť do nového klinického modelu riadenia pacientov. Okrem toho, táto nová paradigma môže slúžiť ako základ pre stimuláciu konštruktívnej diskusie o používaní testosterónu u mužov a na podporu nového, inovatívneho základného a klinického výskumu na ďalšie pochopenie základných mechanizmov pôsobenia androgénov pri obnove erektilnej fyziológie.
Metódy
Recenzia literatúry bola vykonaná s využitím databázy PubMed z Americkej národnej knižnice medicíny.
výsledky
Na základe dôkazov získaných z laboratórnych štúdií na zvieratách a klinických údajov sme predpokladali, že androgénna insuficiencia narúša bunkové signálne dráhy a spôsobuje patologické zmeny v tkanivách penisu, čo vedie k erektilnej dysfunkcii. V tomto prehľade diskutujeme androgén-dependentné bunkové, molekulárne a fyziologické mechanizmy modulujúce erektilnú funkciu na zvieracom modeli a implikáciu týchto poznatkov v testosterónovom použití v klinickom prostredí na liečbu erektilnej dysfunkcie. Nová klinická paradigma obsahuje mnohé z konsenzuálnych názorov diskutovaných v tradičných algoritmoch určených výlučne pre mužov s nedostatkom androgénov. S týmto novým klinickým paradigmatom však existujú nové a inovatívne rozdiely. Táto paradigma predstavuje novú snahu poskytnúť povinné a voliteľné stratégie manažmentu pre mužov s androgénovou insuficienciou a erektilnou dysfunkciou.
Závery
Nová klinická paradigma je založená na dôkazoch a predstavuje jeden z prvých pokusov o riešenie logického plánu riadenia pre mužov so sprievodnými problémami hormonálneho a sexuálneho zdravia.
1. Úvod
Zdravie penisových vaskulárnych tkanív a perineálnych a ischiokavernóznych svalov, ktoré podporujú proximálny penis, je nevyhnutné pre normálnu erektilnú funkciu.1-4]. Úloha androgénov pri regulácii erektilnej fyziológie u ľudí je značne dôležitá a zaslúži si ďalšie skúmanie. Literatúra je plná článkov a anekdot, z ktorých vyplýva, že androgény majú malú alebo pasívnu úlohu pri erektilnej funkcii. Na rozdiel od toho, významný a akumulovaný súbor poznatkov naznačuje, že androgény hrajú dôležitú úlohu v erektilnej fyziológii u ľudí. Tieto nezrovnalosti môžu byť spôsobené skutočnosťou, že väčšina literatúry je založená na klinických štúdiách s rôznymi metodikami a populáciami pacientov. Okrem toho sa zvyčajne neberú do úvahy genetické, zdravotné a kultúrne faktory. Štúdie na zvieratách však poskytli základný základ pre naše chápanie erektilnej fyziológie a úlohu, ktorú v tomto procese zohrávajú androgény. V tomto prehľade diskutujeme poznatky získané zo štúdií na zvieratách, aby sme poskytli stručnú analýzu bunkových, molekulárnych a fyziologických mechanizmov androgénov v erektilnej fyziológii a ako by sa tieto poznatky mohli preložiť do nového klinického modelu riadenia pacientov s androgénmi. a erektilnej dysfunkcie (ED). Našim cieľom je zapojiť čitateľov do konštruktívnej a stimulujúcej diskusie o používaní testosterónu u mužov a podporovať nový, inovatívny základný a klinický výskum s cieľom lepšie pochopiť základné bunkové a molekulárne mechanizmy androgénneho pôsobenia pri obnove erektilnej fyziológie.
2. Modulácia erektilnej fyziológie androgénmi: bunkové, molekulárne a fyziologické mechanizmy
2.1. Testosterón reguluje nervovú štruktúru a funkciu
Štúdie Meusburger a Keast [5] a Keast a kol.6] poskytli elegantné demonštrácie o potenciálnej úlohe androgénov pri udržiavaní štruktúry a funkcie mnohých neurónov panvového ganglia. Naznačujú, že testosterón je rozhodujúci pre dozrievanie a udržiavanie terminálnej hustoty axónov a expresiu neuropeptidov v vas deferénoch. Giuliano a kol.7] naznačili, že testosterón pôsobiaci periférne na miechu zvyšuje erektilnú odozvu kavernózneho nervu. Rogers a kol.8] preukázali, že kastrácia zmenila ultraštruktúru dorzálneho nervu u potkanov súčasne so stratou erektilnej funkcie. Autori ďalej ukázali, že liečba testosterónom u kastrovaných zvierat obnovila nervové vlákna a štruktúru myelínového puzdra, podobnú tej, ktorá sa pozorovala v kontrolnej skupine. Baba a kol.9,10] uvádza, že integrita nervových vlákien zafarbených NADPH diaforázou v krysom telese potkana a dorzálnom nerve závisí od androgénov. Nedávno sme skúmali účinky kastrácie na štrukturálnu integritu a funkciu kavernózneho nervu (Traish et al, nepublikované pozorovania). Zaznamenali sme, že došlo k výrazným štrukturálnym zmenám v kavernóznom nerve od kastrovaných zvierat v porovnaní s kontrolou (falošne operované zvieratá) alebo kastrovanými zvieratami liečenými androgénmi (Obr. 1). Tieto štrukturálne zmeny môžu byť čiastočne zodpovedné za výrazné zníženie intrakavernózneho tlaku (oslabený prietok krvi) pozorovaného u pokusných zvierat [11]. Nedávne štúdie okrem toho preukázali, že erekcia penisu u potkanov vyvolaná stimuláciou mediálnej preoptickej oblasti je závislá od testosterónu [12]. Testosterón tak môže regulovať centrálne mechanizmy erekcie penisu, ako aj periférne nervové mechanizmy. Je zrejmé, že je potrebné hlbšie skúmanie, aby sa definovala presná úloha androgénov na sieti penisového nervu a aby sa určilo, ako androgény modulujú penisovú odpoveď na sexuálnu stimuláciu.
2.2. Testosterón reguluje expresiu a aktivitu oxidu dusnatého
Doterajší stav techniky Cesta k syntéze oxidu dusnatého a cyklického guanozínmonofosfátu (NOS / cGMP) sa považuje za kritickú pre erektilnú funkciu [13]. Oxid dusnatý (NO) sprostredkováva relaxáciu cievneho hladkého svalstva rezistentných artérií corpus cavernosum a trabekuly, aby sa uľahčila erekcia penisu. Prevažná časť dôkazov podporuje úlohu androgénov pri regulácii expresie a aktivity izoforiem NOS v corpus cavernosum na zvieracích modeloch [14-25]. U kastrovaných zvierat podávanie testosterónu alebo 5a-dihydrotestosterónu (DHT) obnovilo erektilnú odpoveď a expresiu NOS v penise [9-11,16,18,19,21,23,24]. Zaujímavé je, že len veľmi málo štúdií sa pustilo mimo týchto počiatočných pozorovaní demonštrujúcich účinky testosterónu na expresiu NOS. Ďalšie štúdie sú potrebné na vymedzenie molekulárnej bázy aktivácie androgénového receptora NOS génov a batérie faktorov, ktoré modulujú aktivitu androgénneho receptora v tkanive penisu. Zatiaľ čo zameranie sa na dráhu NOS / cGMP poskytlo podnet na pochopenie fyziológie erekcie, mnohým iným cestám sa venovala malá pozornosť. Napríklad úloha prostanoidov / eikozanoidov a rastových faktorov pri regulácii erektilnej fyziológie sa ešte len musí úplne preskúmať. Opätovné posúdenie viacerých dráh zapojených do tejto veľmi kritickej fyziologickej funkcie je opodstatnené.
2.3. Testosterón reguluje fosfodiesterázu (typ) 5
Fosfodiesteráza (typ) 5 (PDE5) hydrolyzuje cGMP vo vaskulárnom a trabekulárnom hladkom svalstve na GMP. Aktivácia PDE5 ukončuje relaxáciu hladkého svalstva sprostredkovanú NO, indukovanú cGMP, čo vedie k obnoveniu bazálnej kontraktility hladkého svalstva a ochabnutiu penisu. V tkanive penisu je rovnováha medzi intracelulárnymi hladinami cGMP a GMP primárne regulovaná aktivitami NOS a PDE5. Je teda pravdepodobné, že akékoľvek narušenie expresie alebo aktivity týchto enzýmov povedie k patofyziológii. Ukázalo sa, že kastrácia znižuje expresiu a aktivitu PDE5u u králikov a potkanov [11,27,28] a dokázalo sa, že suplementácia androgénu zvyšuje expresiu a aktivitu PDE5 [11,26-28]. Podávanie samotného inhibítora PDE medikamentózne alebo chirurgicky kastrovaným zvieratám má okrem toho malý účinok na intrakavernózny tlak v reakcii na stimuláciu panvového nervu [27,29], čo naznačuje, že androgény sú rozhodujúce nielen pre reguláciu aktivity NOS, ale tiež pre moduláciu aktivity PDE5. Zatiaľ čo tieto akcie možno považovať za paradox, v tom, že androgény zvyšujú reguláciu signálnych iniciátorov (NOS) a signálnych terminátorov (PDE5), interpretujeme to ako homeostatický mechanizmus, ktorý udržuje relatívne konštantný pomer kritických enzýmov pre túto cestu (Obr. 2). Predpokladáme, že expresia PDE5 môže byť riadená NO. Upregulácia NOS androgénmi môže viesť k zvýšenej syntéze NO, ktorá potom zvyšuje expresiu a aktivitu PDE5. Naopak, NOS downregulácia pomocou androgénnej deprivácie má za následok downreguláciu expresie a aktivity PDE5. V súčasnosti prebiehajú štúdie na definovanie tohto citlivého a rozhodujúceho mechanizmu v androgénnej činnosti.
2.4. Testosterón reguluje bunkový rast a diferenciáciu
Deprivácia androgénu chirurgickou alebo lekárskou kastráciou má za následok významné zníženie obsahu trabekulárneho hladkého svalstva a výrazné zvýšenie ukladania spojivového tkaniva [26,29]. Tieto štrukturálne zmeny sú tiež spojené so stratou erektilnej funkcie. S použitím transmisnej elektrónovej mikroskopie sa kavernózny hladký sval u kastrovaných zvierat javí dezorganizovaný s veľkým počtom cytoplazmatických vakuol, zatiaľ čo u intaktných zvierat vykazujú bunky hladkého svalstva normálnu morfológiu a sú usporiadané v zhlukoch [1,8]. Shen a kol.30] preukázali, že štruktúru tunica albuginea u potkanov ovplyvňujú aj androgény. Štyri týždne po kastrácii bola tunica riedšia s menej elastickými vláknami a kolagén sa javil ako viac dezorganizovaný. U neporušených potkanov ošetrených finasteridom sa tiež pozorovalo vyčerpanie elastických vlákien a náhradná fibróza, hoci sa hrúbka tuniky nelíšila od neporušených kontrol. Súhrnne tieto výsledky naznačujú, že androgény majú výrazný vplyv na bunkovú štruktúru a organizáciu corpus cavernosum a že tieto zmeny môžu prispieť k strate erektilnej funkcie. Takéto štúdie sa neuskutočnili v ľudskom tkanive penisu.
Okrem zmien hladkého svalstva a spojivového tkaniva boli v subtunálnej oblasti sekcií penisového tkaniva pozorované bunky obsahujúce tuk.31]. Zmeny v zložení a štruktúre kavernózneho tkaniva boli sprevádzané zníženou erektilnou odpoveďou na stimuláciu panvového nervu [11,31]. Je zaujímavé špekulovať, že prítomnosť tukových buniek v subtunálnej oblasti corpus cavernosum môže prispievať k venóznemu úniku v zvieratách s orchiektomizovaným alebo androgénnym nedostatkom. Abnormálne ukladanie buniek obsahujúcich tuk a znížená relaxačná odozva na nitroprusid a acetylcholín sa pozorovali aj v kavernóznom telese penisu intaktných králikov, ktorým sa podával bisfenol A a tetrachlórdibenzodioxín (TCDD) [6].32,33]. Bolo preukázané, že bisfenol A urýchľuje terminálnu diferenciáciu fibroblastov 3T3L1 na adipocyty prostredníctvom PI.3 dráha kinázy [34]. Zaujímavé je, že vo vývojových štúdiách Goyal a kol.35-38] ukázali, že podávanie estradiol valerátu alebo agonistu estrogénového receptora dietylstilbestrolu do potkanov 2-dní starých viedlo k neplodným zrelým zvieratám (120 d) a akumulácii buniek obsahujúcich tuk v corpus cavernosum. Na rozdiel od toho zvieratá liečené vehikulom nevykazovali žiadne bunky obsahujúce tuk a zostali fertilné. Autori preukázali, že liečba estrogénom bola spojená s nízkymi hladinami testosterónu v plazme, čo mohlo prispieť k zmenám anatómie a morfológie penisu, neplodnosti a ED. Pretože je známe, že estrogény pôsobia v niektorých tkanivách ako antiandrogény [39-41], tieto štúdie poukazujú na potenciálny význam androgénov pri udržiavaní štruktúry penisu corpus cavernosum.
Obnovený je záujem o pochopenie mechanizmov, ktorými androgény regulujú rast a diferenciáciu buniek hladkého svalstva ciev. Bhasin a kol.42] a Singh a kol.43,44] predpokladali, že androgény podporujú záväzok pluripotentných kmeňových buniek do svalovej línie a inhibujú ich diferenciáciu na líniu adipocytov. Celkový počet cirkulujúcich cievnych progenitorových buniek môže byť tiež závislý od hladín testosterónu [45]. Regulácia diferenciácie progenitorových buniek je komplexný proces závislý od mnohých hormónov, rastových faktorov a špecifickej aktivácie kaskády génovej expresie [42,46-51Kritické regulátory diferenciácie adipocytov zahŕňajú C / EBPa (väzbový proteín CCAAT / enhancer), PPARy2 (receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom) a LPL (lipoproteínová lipáza) [47,48,52-57]. Alternatívne sa môže vyskytnúť transdiferenciácia buniek hladkého svalstva na iné fenotypy [58-61]. Inhibícia aktivity 5a-reduktázy indukuje stromálnu remodeláciu a dediferenciáciu hladkého svalstva v prostate, čo naznačuje, že deficit 5a-DHT podporuje dediferenciáciu hladkého svalstva [62]. Zatiaľ čo tieto mechanizmy diferenciácie prekurzorových buniek alebo transdiferenciácie hladkých svalov sa ešte musia skúmať v tkanive penisu, budúce štúdie využívajúce expresiu biochemických markerov, ako aj zmeny v ultraštruktúre sú potrebné na testovanie týchto hypotéz v corpus cavernosum v rôznych stavoch deprivácie androgénov a suplementácia. Penis je teda jedinečný modelový systém, ktorý obsahuje viacero typov tkanív s rôznymi androgénnymi odpoveďami. Predpokladáme, že v penisnom corpus cavernosum sú androgény kritické pre podporu a udržiavanie myogénnej línie (Obr. 3).
2.5. Testosterón obnovuje erektilnú funkciu u diabetických zvierat
Zhang a kol.63] preukázali, že cukrovka indukovaná alloxanom u diabetu indukovaného králikom a streptozotocínom u potkanov viedla k zníženiu plazmatického testosterónu a atrofii androgén-závislých vedľajších žliaz. Suplementácia testosterónom u diabetických potkanov zvýšila erektilnú odpoveď a expresiu PDE5 a endotelových a nervových NO syntáz. V kúpeľoch orgánov sa relaxácia na acetylcholínu zvýšila v tkanivových prúžkoch corpus cavernosum z diabetických zvierat liečených testosterónom. Autori dospeli k záveru, že normalizácia plazmatického testosterónu u diabetických zvierat obnovuje NOS a PDE5 a obnovuje citlivosť na relaxačné stimuly a citlivosť na sildenafil in vivo.
2.6. Erektilná funkcia závisí od prahovej dávky testosterónu
Armagan a kol.11] preukázali, že erektilnú funkciu u potkanov udržiava široká škála systémových hladín testosterónu, tak nízka ako 10 – 12% normálnych fyziologických plazmatických koncentrácií. Avšak pod týmito koncentráciami je erektilná funkcia významne oslabená a toto zoslabenie pozitívne koreluje s plazmatickou koncentráciou testosterónu. Hladiny testosterónu v rozsahu 10% normálnej fyziologickej plazmatickej koncentrácie môžu predstavovať prahovú hodnotu, pod ktorou erekčná funkcia klesá spôsobom závislým od dávky. Tento koncept prahovej hodnoty je podporený nedávnymi klinickými štúdiami [64]. Zaujímavé je, že u potkanov bola hmotnosť tkaniva prostaty pozitívne korelovaná s hladinami testosterónu v plazme v celom rozsahu skúmaných koncentrácií testosterónu. Okrem toho, význam korelácie medzi plazmatickým testosterónom a rastom tkaniva závislým od androgénu (hmotnosti) bol variabilný, pričom semenné váčky vykazovali najvýznamnejšiu koreláciu. Tieto údaje naznačujú, že rôzne androgén-dependentné tkanivá majú rôznu citlivosť na hladiny cirkulujúceho testosterónu, ktoré sa môžu prejavovať prostredníctvom trofických aj funkčných odpovedí.
3. Klinická paradigma pre kombinovanú liečbu androgénnej insuficiencie a ED
Androgény sa používajú na liečbu sexuálnych problémov [65], ako aj rozšíriť vazodilatáciu [66-69u pacientov s angínou a klaudikáciou viac ako šesť desaťročí. Vo svetle zavedeného historického vzťahu androgénov k uľahčeniu sexuálnych funkcií a vazodilatačnej funkcie nie je prekvapujúce, že súčasná liečba starnúcich mužov a ich otázky sexuálneho zdravia zahŕňajú časté užívanie inhibítorov PDE5 a off-label použitie androgénov [70-76]. Tieto klinické použitia sú čiastočne založené na nedávnej explózii základných vedeckých a klinických údajov týkajúcich sa androgénov a erektilnej fyziológie [1,3,77-83]. Tieto základné údaje z vedeckých a klinických štúdií podporujú diagnostickú a liečebnú paradigmu založenú na dôkazoch pre mužov s androgénovou insuficienciou a ED. Prevalencia androgénnej insuficiencie a ED u starnúcich mužov boli hlásené z 1.7% [84] na 35% [85], čo znamená, že milióny mužov sú postihnutí oboma poruchami. V nasledujúcej časti načrtneme integrovaný prístup k liečbe mužov s androgénnou insuficienciou a ED, vrátane stratégií krokovej starostlivosti, ktoré sa zaoberajú identifikáciou hormonálnych a sexuálnych problémov, vzdelávania pacientov a partnerov, modifikáciou reverzibilných príčin, hormonálnych a nehormonálnych terapií. a ďalšie liečby (Obr. 4). Zostávajúce časti tohto prehľadu zahŕňajú informácie z usmernení Európskej urologickej asociácie, Medzinárodnej spoločnosti pre andrologiu (ISA) a Medzinárodnej spoločnosti pre štúdium starnutia muža (ISSAM) [ISSAM].86]. Okrem toho navrhujeme novú klinickú paradigmu pre manažment pacientov založenú na poznatkoch získaných zo základného vedeckého výskumu. Nová klinická paradigma obsahuje mnohé z konsenzuálnych názorov diskutovaných v tradičných algoritmoch určených výlučne pre mužov s nedostatkom androgénov. Existujú však nové a inovatívne rozdiely, ktoré predstavujú novú snahu o zavedenie povinných a voliteľných stratégií manažmentu pre starnúcich mužov, a to nielen s androgénovou insuficienciou samotnou, ale aj pre mužov s nedostatkom androgénov a ED.
3.1. Step care 1: Identifikácia androgénnej insuficiencie a ED
Nedostatok androgénu [82,83sa považuje za syndróm, v ktorom sú (1) nešpecifické príznaky a symptómy, ako je nízky sexuálny záujem, svalová slabosť, smútok a melanchólia, alebo majú nedostatočnú erektilnú odpoveď na inhibítory PDE5 u človeka s ED a ( 2) hodnoty biochemických krvných testov podozrivé z nízkych hladín fyziologicky relevantných androgénov. ED je pretrvávajúca alebo dôsledná neschopnosť získať a / alebo udržať dostatočnú erekciu na uspokojivú sexuálnu aktivitu [87]. Prítomnosť symptómov existuje v niekoľkých ďalších syndrómoch a medzi jednotlivcami sa veľmi líši. Preto sa vyžaduje podrobné lekárske spracovanie [4].
3.1.1. Sexuálna, psychosociálna a lieková história
Sexuálne symptómy androgénnej insuficiencie sú rôzne a zahŕňajú znížený sexuálny záujem; znížená erektilná kvalita, najmä nočných erekcií; tlmené, oneskorené alebo neprítomné orgazmy; znížený pocit genitálií; a znížené sexuálne potešenie [82,83,86,88-90]. Okrem toho môže sexuálna dysfunkcia ovplyvňovať sebaúctu pacienta, schopnosť zvládania a pracovné a sociálne roly [4]. Androgénna insuficiencia je spojená so zmenami nálady, zníženou pohodou, tupou motiváciou, zmenami v priestorovej orientácii, zníženými intelektuálnymi schopnosťami, únavou, depresiou a hnevom / podráždenosťou [82,83,86,88-90].
Nesplnenie maximálnej dávky perorálneho PDE5u s maximálnou tvrdosťou erekcie môže byť prvým príznakom androgénnej insuficiencie [70-76]. Táto perspektíva je založená na pozorovaní, že androgény môžu priamo kontrolovať expresiu a aktivitu NOS v ľudskom corpus cavernosum [91-94]. Zdá sa, že klinická odpoveď inhibítorov PDE5 je silne spojená s aktivitou NOS vo vaskulárnych tkanivách [70-76].
3.1.2. Skríningové dotazníky
Skríningové dotazníky sa môžu použiť na pomoc pri klinickej diagnóze androgénnej insuficiencie. Nedostatok androgénu u muža starnutia (ADAM) je užitočný na identifikáciu prítomnosti alebo neprítomnosti symptómov androgénnej insuficiencie [95,96], ale má zlú špecifickosť u starnúcich mužov. Stupnica starnutia mužov (AMS) je rozsiahlejším, validovaným nástrojom [97]. Nízky testosterónový screener Smith a jeho kolegovia [98] je tiež užitočný na spoľahlivé zistenie androgénnej nedostatočnosti. ANDROTEST je štruktúrovaný rozhovor na skríning androgénnej insuficiencie u mužov so sexuálnou dysfunkciou [99]. Treba však poznamenať, že overené dotazníky nemôžu nahradiť podrobnú anamnézu a fyzické vyšetrenie [4,82,83]. Dotazníky sú samostatné a jedinečné aspekty „identifikácie“ aspektu novej klinickej paradigmy. Niektoré dotazníky sú psychometricky validované a odlišné a používajú sa na hodnotenie výsledkov.
3.1.3. Fyzikálne vyšetrenie
U každého pacienta by sa malo vykonať cielené fyzikálne vyšetrenie vrátane endokrinologického vyšetrenia, najmä ak odpoveď na inhibítor PDE5 nie je robustná. Nedostatok androgénov je spojený s malými, menej pevnými semenníkmi; zníženie rastu vlasov a brady; riedenie kože; zníženie chudej telesnej hmotnosti; zvýšenie telesného tuku a zníženie svalovej hmoty a sily; a vývoj prsného tkaniva [82,83]. Malé, menej pevné semenníky sú v súlade s hypergonadotropným hypogonadizmom (primárne zlyhanie semenníkov). Táto vlastnosť však nemusí byť prípad hypogonadotropného hypogonadizmu.
3.1.4. Povinné laboratórne skúšky
V tejto novej klinickej paradigme sú laboratórne testy rozdelené na povinné a voliteľné u mužov s androgénovou insuficienciou a ED. V tejto časti popisujeme povinné laboratórne testy (Obr. 4).
3.1.4.1. testosterón
Diagnóza androgénnej insuficiencie u mužov je založená na sugestívnom klinickom obraze a biochemickej demonštrácii nedostatku androgénu. Abnormálne hodnoty celkového testosterónu [82,83] samotné nie sú dostatočným dôvodom na začatie liečby. U mužov s minimálnymi príznakmi a výrazne zníženými hodnotami testosterónu (napr. <200 ng / dl) by mala s pacientom nasledovať diskusia o rizikách a výhodách liečby. Je potrebné poznamenať, že rôzne laboratórne rozsahy, ktoré sa v súčasnosti považujú za normálne pre androgény u mužov, nie sú vždy spoľahlivé [82,83] a sú prinajlepšom aproximáciou androgénneho stavu. Neberú do úvahy lokalizovaný metabolizmus androgénov špecifický pre tkanivá na bioaktívne metabolity (intrakrinné mechanizmy) alebo rozdiely v citlivosti androgénov, v ktorých sa reakcia cieľových orgánov na danú koncentráciu androgénu bude líšiť u rôznych jedincov [82,83].
Neexistuje žiadna všeobecne akceptovaná hraničná hodnota celkového testosterónu, ktorá jednoznačne definuje stav androgénnej insuficiencie [64,86,100,101]. Keďže celkové hodnoty testosterónu klesajú s vekom a menia sa s cirkadiánnym rytmom, ideálny čas na klinické meranie celkového testosterónu je v skorých ranných hodinách. Kvôli strate pulzatívnych hypotalamických funkcií pri starnutí, začínajúc už vo veku 40 [100], krvné testy môžu byť merané kedykoľvek u starnúcich mužov [82,83,102].
Celkové merania testosterónu môžu byť zavádzajúce, pretože iba neviazaný testosterón môže pôsobiť v bunkách na reguláciu expresie génu. U normálnych samcov je 2% testosterónu voľný (neviazaný), 30 – 60% sa viaže na globulín viažuci pohlavný hormón (SHBG) s vysokou afinitou a zvyšok je viazaný s oveľa nižšou aviditou na albumín a iné proteíny [103]. SHBG má vyššiu afinitu pre testosterón ako pre estradiol a zmeny v SHBG redukujú alebo zosilňujú hormonálne prostredie. SHBG teda čiastočne reguluje androgénnu funkciu a je klinicky relevantný u každého pacienta, u ktorého je podozrenie, že má androgénnu nedostatočnosť, aby si bol vedomý hodnoty SHBG. Vysoké hodnoty SHBG znížia nenaviazaný fyziologicky dostupný testosterón [82,83].
Poskytovateľ zdravotnej starostlivosti by mal posúdiť voľný testosterón u všetkých pacientov. Treba však zdôrazniť, že rôzne metódy testovania môžu priniesť rôzne merania. Testy na báze testosterónu na báze testosterónu, ktoré sú založené na protilátkach, sa považujú za nespoľahlivé. Rovnovážna dialýza, zlatý štandard, je zvyčajne zložitá a časovo náročná, a preto nie je klinicky široko používaná.104]. Biologicky dostupný testosterón meria voľné a albumínové frakcie testosterónu a je spoľahlivý a dostupný. Hodnoty biologicky dostupného testosterónu klesajú s narastajúcim vekom, najmä keď celkový pokles testosterónu a hodnoty SHBG rastú [82,83].
Súčasnou stratégiou manažmentu pre poskytovateľa zdravotnej starostlivosti je stanovenie koncentrácie testosterónu (ng / dl), SHBG (nmol / l) a albumínu (g / dl). Tieto hodnoty sa potom môžu použiť na stanovenie voľného testosterónu pomocou kalkulačky [82,83,86], ktorý je dostupný na webovej stránke ISSAM (www.issam.ch/freetesto.htm). Používanie tejto kalkulačky je bezplatné a vedie k hodnotám, ktoré dobre korelujú s voľným testosterónom, stanovené rovnovážnou dialýzou. U väčšiny „zdravých“ mužov možno predpokladať, že hodnota albumínu je 4.3 g / dl. Avšak pri klinickom výskume alebo u starnúcich mužov s chronickou poruchou je vhodné určiť skutočnú hodnotu albumínu u jednotlivca. Vypočítaná hodnota voľného testosterónu nižšia ako 5 ng / dl sa považuje za abnormálnu. Keď je celková hodnota testosterónu hraničná, sú vypočítané hodnoty voľného testosterónu užitočné na potvrdenie androgénovej nedostatočnosti [105]. V štúdiách používajúcich tento prístup, 17.6% mužov s ED malo kritériá pre androgénnu insuficienciu [106]. Okrem toho, hypertenzia, starnutie, absencia nočných erekcií a skóre nízkej erektilnej funkcie boli spojené s nízkymi hodnotami voľného testosterónu [106].
3.1.4.2. Antigén špecifický pre prostatu
Podávanie androgénu je absolútne kontraindikované u mužov s karcinómom prostaty alebo s podozrením na karcinóm prostaty [82,83,86]. Stanovenie antigénu špecifického pre sérum prostaty ((PSA) [107,108] a digitálne rektálne vyšetrenie (DRE) sú povinné ako východiskové merania zdravia prostaty pred liečbou androgénmi. Mnohí poskytovatelia zdravotnej starostlivosti teraz považujú PSA 0-2.5 ng / ml za nízke a hodnoty vyššie ako 2.6 až 10 ng / ml ako zvýšené. Vyšetrenia PSA aj DRE sa majú opakovať každý 3 – 6 mo pre prvý 12 mo a potom každý rok. Transrektálna biopsia prostaty sa indikuje, ak sú DRE alebo PSA abnormálne alebo ak PSA zvyšuje 0.75 ng / ml v jednom kalendárnom roku [107-110]. Ak sa PSA zvyšuje počas liečby androgénom a biopsia je negatívna na rakovinu prostaty, androgénová terapia môže pokračovať s opakovaným testovaním PSA a DRE každý 3 – 6 mo. Hoci neexistuje dôkaz, že androgénová terapia spôsobuje rakovinu prostaty, môže urýchliť existujúci základný karcinóm prostaty [107-110].
3.1.5. Voliteľné laboratórne testovanie
3.1.5.1. dihydrotestosterón
Stanovenie sérovej dihydrotestosterónu (DHT) môže byť cenné, pretože pre niektoré androgén-závislé funkcie je testosterón prohormón periférne konvertovaný na DHT prostredníctvom enzýmu 5-alfa reduktázy. Suprafyziologické hladiny DHT sa môžu pozorovať po lokálnom podaní testosterónového gélu, ktoré je spojené s akné a vypadávaním vlasov na hlave [111]. Predpokladaný mechanizmus súvisí s prítomnosťou vysokých koncentrácií enzýmu 5-alfa-reduktázy v koži a oveľa väčšej plochy povrchu kože pri testosterónovej aplikácii s použitím gélov v porovnaní s náplasťou. Úspešné zvládnutie vedľajších účinkov sa môže dosiahnuť nízkymi dávkami inhibítorov enzýmu 5-alfa reduktázy.
Subfyziologické hladiny DHT sa môžu vyskytnúť pri lekárskej liečbe príznakov dolných močových ciest (LUTS), ktorá sa zaoberá klinickým použitím inhibítorov 5-alfa reduktázy a znižuje cirkulujúcu hladinu DHT až o 80% [112]. Inhibítory 5-alfa reduktázy finasterid a dutasterid sú údajne spojené s vyšším rizikom ED, ejakulačnej dysfunkcie a zníženého libida v porovnaní s placebom [113,114]. V štúdiách na zvieratách viedla liečba finasteridom k významne nižším hladinám DHT a mnohopočetným ultraštrukturálnym zmenám v tunica albuginea a penisových erektilných tkanivách [30]. Ukázalo sa tiež, že DHT je nezávislý hormonálny prediktor zvýšenej frekvencie orgazmov u mužov [115].
3.1.5.2. prolaktín
Hyperprolaktinémia je menej častou príčinou androgénnej insuficiencie a ED [82,83]. Ak však pacient vykazuje príznaky a príznaky zníženého sexuálneho záujmu a gynekomastie a má biochemické dôkazy o androgénovej insuficiencii, odporúča sa stanovenie prolaktínu v sére [116]. Bola navrhnutá priama úloha prolaktínu u mužského libida [117]. Hoci sú zriedkavé, zvýšené hladiny sérového prolaktínu sú spojené s potenciálne vysokou chorobou morbidity a nádormi hypofýzy.
3.1.5.3. estradiol
U mužov, ktorí sa podrobujú exogénnej testosterónovej terapii, môže byť stanovenie sérového estradiolu cenné. Estradiol sa syntetizuje u mužov v periférnych orgánoch metabolizmom testosterónu prostredníctvom enzýmu aromatázy. U starších a obéznych mužov sa hodnoty estradiolu časom zvyšujú [118]. Basar a jeho kolegovia [119] študoval vzťah medzi hodnotami Aging Male Symptoms a hladinami pohlavných steroidov v sére a zistil, že hladiny estradiolu boli vyššie u mužov so starnutím mužských symptómov. Pretože androgény sú prekurzormi estrogénov, podávanie exogénneho testosterónu bude mať za následok potenciálne zvýšenie hodnôt estradiolu. Dobré lekárske praktiky sú zaznamenávanie hodnôt periodického sledovania estradiolu u mužov na exogénnej testosterónovej terapii. Ukázalo sa, že estradiol inhibuje sekréciu luteinizačného hormónu (LH) u mužov (znižuje endogénnu syntézu testosterónu) a zvyšuje syntézu pečene SHBG (zníženie voľnej neviazanej fyziologicky dostupnej hladiny testosterónu) [82,83]. Vysoké hodnoty estradiolu sa považujú za škodlivé pre mužskú sexuálnu funkciu. Zistilo sa, že hodnoty estradiolu sú signifikantne vyššie u pacientov s ED s venóznym únikom ako u kontrol, čo podporuje hypotézu, že hladina estradiolu môže nepriaznivo ovplyvniť funkciu hladkého svalstva penisu [120].
3.1.5.4. dehydroepiandrosterón
Fyziologická úloha dehydroepiandrosterónu (DHEA) a síranu DHEA (DHEA-S) nie je dobre skúmaná. DHEA môže byť zapojený do kognitívnych, pamäťových, metabolických, vaskulárnych, imunitných a sexuálnych funkcií [121]. DHEA je androgénny prekurzor produkovaný nadobličkami, ktorý má svoje účinky prostredníctvom downstream konverzie na testosterón a estradiol [122]. Nedostatky DHEA u mužov boli údajne asociované s rôznymi liekmi a endokrinné, nehormonálne a s vekom súvisiace poruchy (DHEA sa stále znižuje od veku 40). Hladiny DHEA-S boli signifikantne nižšie u mužov so sexuálnou dysfunkciou, ako je stanovené na základe medzinárodného indexu skóre erektilnej funkcie (IIEF) [119]. Pacienti s diabetom ED a typu 1 mali nižšie hladiny DHEA a DHEA-S v porovnaní s diabetikmi bez ED.123]. Nízke hladiny DHEA a DHEA-S, ale nie voľné alebo celkový testosterón, boli tiež silne spojené s ED. Žiadne dobre navrhnuté klinické štúdie definitívne neodôvodnili úlohu DHEA v týchto funkciách u ľudí alebo dokonca bezpečnosť a účinnosť liečby DHEA [124]. V malej štúdii Reiter a kolegovia [125] hodnotili účinnosť nahradenia DHEA pri liečbe ED a zistili, že je spojený s vyššími strednými hodnotami pre všetkých päť domén IIEF bez vplyvu na priemerné sérové hladiny PSA alebo testosterónu.
3.1.5.5. Hormón stimulujúci štítnu žľazu
Ukázalo sa, že hypertyreóza aj hypotyreóza nepriaznivo ovplyvňujú sexuálnu funkciu [126,127]. Je pravdepodobné, že liečba androgénom nebude úspešná, kým sa funkcia štítnej žľazy normalizuje. Pri skúmaní klinických a hormonálnych profilov pacientov sa skríning vykoná tak, že sa získa krvný hormón stimulujúci hormón štítnej žľazy (TSH) pre primárnu hypotyreózu. V podozrivých prípadoch centrálneho hypotyreoidizmu sa za najlepší ukazovateľ považuje tyroxín bez séra (T4).128]. U mužov s počiatočným hodnotením a liečbou ED mal 4.0% zvýšenie TSH [129].
3.1.5.6. Folikuly stimulujúci hormón a LH
Stanovenie séra LH a hormónu stimulujúceho folikuly (FSH) môže byť tiež cenné u mužov s ED a androgénnou insuficienciou. Znalosť týchto hodnôt gonadotropínu bude definovať, či je androgénna insuficiencia spôsobená hypogonadotropným hypogonadizmom oproti hypergonadotropnému hypogonadizmu [82,83].
3.2. Step care 2: Vzdelávanie pacientov a partnerov
Sexuálne zdravie partnera môže byť ovplyvnené pacientovou sexuálnou dysfunkciou [130-134]. Základnou zložkou v manažmente androgénnej insuficiencie a ED je teda vzdelávanie pacientov a partnerov, ktoré je jedinečne prispôsobené individuálnym potrebám [4]. Vzdelávacie predmety zahŕňajú prehľad príslušnej anatómie a fyziológie, príslušnú patofyziológiu, úplné zverejnenie rizík a prínosov a vhodnú diskusiu o očakávaniach s liečbou. Vynakladá sa úsilie na prevedenie výsledkov anamnézy, fyzikálnych vyšetrení a laboratórnych testov do zrozumiteľných stratégií riadenia za prítomnosti pacienta a partnera, pokiaľ je to možné, s rešpektovaním a zohľadnením preferencií pacienta a partnera pri riadení [4].
3.3. Step care 3: Úprava reverzibilných príčin
Androgénna insuficiencia aj ED sú potenciálne reverzibilné, ak sa dajú riešiť špecifické potenciálne reverzibilné etiologické faktory. Napríklad sa ukázalo, že úbytok hmotnosti zlepšuje hladiny testosterónu, znižuje množstvo tukov a hladiny estrogénov [135,136]. Modifikácia sa môže vzťahovať na zmenu užívania liekov na predpis alebo na nepredpisovanie liekov a / alebo zmenu psychosociálnych faktorov [4].
3.4. Step care 4: Hormonálna a nehormonálna farmakologická liečba
Na liečbu androgénnej insuficiencie a ED samostatne sú k dispozícii bezpečné a účinné farmakologické látky schválené vládou. Farmakologické liečby sú predpísané vzhľadom na náklady a jednoduchosť podávania. Ak by sa mali vykonať vyšetrenia hormonálnej krvi a mali by sa zistiť podozrenia na abnormálne hormonálne krvné testy, mali by sa s pacientom prediskutovať úvahy o hormonálnej liečbe. Hormonálne látky [82,83zahŕňajú testosterón, DHEA, citrát klomifénu, inhibítory aromatázy, inhibítory 5-alfa reduktázy, agonisty dopamínu a terapie štítnej žľazy [82,83]. Na androgénnu insuficienciu, systémy na podávanie androgénov, chronologicky, zahŕňajú perorálny testosterón [.137], intramuskulárne depotné injekcie [138], skrotálne transdermálne náplasťové systémy [139], systémy transdermálnych kožných transdermálnych kožných140], hydroalkoholické gély testosterónu, [141,142], adhezívne bukálne tablety [143] a nedávno, dlhodobo pôsobiace intramuskulárne depotné injekcie [144]. Nehormonálne liečby zahŕňajú vazodilatátory, ako sú inhibítory PDE5 a intrakavernózne / intrauretrálne činidlá [145]. Pred zvážením liečby androgénnej insuficiencie by mal pacient vykazovať príznaky a symptómy a biochemické potvrdenie androgénnej insuficiencie, PSA a DRE nezodpovedajúce rakovine prostaty alebo negatívnej biopsii prostaty a chýbajúcej anamnéze karcinómu prsníka [82,83]. Pacient by mal tiež spĺňať definíciu ED [4].
3.4.1. testosterón
Isidori a kolegovia [146] zistili, že exogénny testosterón zlepšil počet nočných erekcií a úspešných pohlavných stykov, sexuálnych myšlienok, skóre erektilnej funkcie a celkovej sexuálnej spokojnosti u mužov s nízkym testosterónom, ale nemal žiadny vplyv na eugonadálnych mužov. Dospeli k záveru, že účinok testosterónu má tendenciu časom klesať a postupne sa zvyšuje so zvyšujúcimi sa základnými hladinami T a že údaje o dlhodobej bezpečnosti nie sú dostupné.146]. Relatívne kontraindikácie, ktoré sa majú zvážiť, zahŕňajú zvýšený hematokrit, abnormálne štúdie pečeňových funkcií, LUTS a spánkové apnoe. Zriedkavým nežiaducim účinkom je zväčšenie veľkosti prostaty, ktorej sa dá predísť podávaním finasteridu [147,148]. Bolo tiež naznačené, že veľký počet mužov s nízkymi až nízkymi normálnymi hladinami testosterónu by mal prospech z testosterónového screeningu, keď sú hodnotení na ED a že liečba testosterónom môže zlepšiť odpoveď inhibítorov PDE5 [70,71,73].
3.4.2. dehydroepiandrosterón
Mnoho mužov sa DHEA bez dohľadu lekára, pretože sa predáva cez pult. Saad a jeho kolegovia [122] poznamenal, že suplementácia DHEA mala pozitívny vplyv na kardiovaskulárny systém, zloženie tela, minerálnu hustotu kostí, kožu, centrálny nervový systém, imunitný systém a sexuálnu funkciu. Použitie DHEA môže byť odôvodnené u starších mužov s pravidelným hodnotením na udržanie sérových koncentrácií vo fyziologickom rozsahu [149]. Nedávne dôkazy naznačujú, že DHEA má fyziologickú úlohu prostredníctvom interakcie so špecifickými membránovými receptormi na endoteli [150].
3.4.3. Citrát klomifénu
Exogénny testosterón môže byť škodlivý u mužov s relatívnou neplodnosťou, pretože potláča gonadotropíny [82,83]. Alternatívne citrát klomifénu zvyšuje gonadotropíny [133] a môže byť prospešné, keď je androgénna insuficiencia spôsobená hypogonadotropným hypogonadizmom. Guay a kol.152] a Shabsigh a kol.153] podávaný mužom s off-label citrátom klomifénu s hypogonadotropným hypogonadizmom a zistil významné zvýšenie LH a voľného testosterónu a zlepšenie sexuálnych funkcií. Erektilné zlepšenie bolo nižšie u mužov so starnutím, diabetom, hypertenziou, ischemickou chorobou srdca a viacnásobným užívaním liekov. V inej štúdii sa sexuálna funkcia zlepšila u pacientov s ED užívajúcich klomifén v obmedzených parametroch u mladších a zdravších mužov s ED [154].
3.4.4. Inhibítory aromatázy
Podávanie exogénneho testosterónu bude mať za následok zvýšenie hodnôt estradiolu aromatizáciou. Anastrozol je účinný, vysoko selektívny inhibítor aromatázy, ktorý nemá žiadne agonistické alebo antagonistické účinky na steroidné hormóny [155]. V nedávnej štúdii podávanie anastrozolu zvýšilo biologickú dostupnosť séra a celkové hladiny testosterónu u starších mužov s miernym hypogonadizmom, zatiaľ čo hladiny estradiolu zostali normálne [156]. Sexuálne prínosy liečby inhibítormi aromatázy boli hlásené v kazuistike, v ktorej použitie inhibítora aromatázy normalizovalo hladinu testosterónu a zlepšilo sexuálne fungovanie, pravdepodobne centrálnou zmenou v pomere testosterón / estrogén [157].
3.4.5. Inhibítory 5-alfa-reduktázy
Časté, nepríjemné vedľajšie účinky androgénnej terapie sú hirsutizmus a akné [158]. Najúčinnejšia farmakologická terapia na zníženie DHT je prostredníctvom inhibície 5-alfa reduktázy. Mechanické terapie pre hirsutizmus a lokálne a systémové terapie akné sú tiež k dispozícii.
3.4.6. Dopamínové agonisty
Bolo hlásené, že agonisti dopamínu zlepšujú sexuálnu funkciu [159] na základe výskumu, ktorý ukazuje, že sexuálna motivácia je modulovaná radom zmien neurotransmiterov a receptorov centrálneho nervového systému vyvolaných čiastočne účinkom pohlavných steroidov a centrálnym neurotransmiterom dopamínom. Dopamínové neurotransmiterové systémy môžu zohrávať kritickú sprostredkovateľskú úlohu v centrálnej regulácii sexuálneho vzrušenia a excitácie, nálady a sexuálneho správania súvisiaceho s motiváciou, najmä v motivačných reakciách na podmienené vonkajšie podnety [160-164]. Hoci je ich použitie kontroverzné, je potrebný ďalší výskum s agonistami dopamínu u mužov s androgénnou insuficienciou a ED.
3.4.7. Hormóny štítnej žľazy
Ak pacient s androgénnou insuficienciou a ED má sprievodnú abnormalitu štítnej žľazy, je pravdepodobné, že liečba androgénom nebude úspešná, kým sa stav štítnej žľazy normalizuje. U mužov, u ktorých sa zistili abnormality funkcie štítnej žľazy a sexuálnej funkcie (znížená sexuálna túžba, ED, predčasná alebo oneskorená ejakulácia), liečba metimazolom (pre hypertyreózu) alebo tyroxínom (pre hypotyreózu) pre 8 bez súčasnej liečby inhibítorom PDE5 viedla k zlepšeniu v sexuálnej funkcii [126]. V štúdiách na zvieratách hypotyreóza viedla k autonómnej neuropatii a endotelovej dysfunkcii, čo nepriaznivo ovplyvnilo uvoľňovanie alebo syntézu NO z nitrergných nervov a endotelu [127].
3.4.8. Inhibítory fosfodiesterázy
Perorálne inhibítory PDE5 sú schválené na podávanie na požiadanie a sú účinné pri uľahčovaní a zlepšovaní erekcie po sexuálnej stimulácii [145]. V nedávnej revízii [165], synergický účinok na terapiu testosterónom a účinnosť liečby inhibítorom PDE5 u mužov s androgénnou insuficienciou a ED. U pacientov s androgénnou insuficienciou, u ktorých samotná liečba doplnkom testosterónu zlyhala, kombinovaná liečba PDE5 inhibítorom a testosterónovým gélom zlepšila erektilnú funkciu [72]. Podobne starnúci muži s androgénovou insuficienciou, u ktorých zlyhala liečba prvej línie PDE5 inhibítormi a u ktorých androgény neboli kontraindikované, mali zlepšenú erektilnú funkciu a kvalitu života, keď boli liečení kombináciou testosterónu a inhibítorov PDE5 [74-76]. Tieto zistenia poskytujú klinickú podporu experimentálnym poznatkom o dôležitosti androgénov pri regulácii funkcie hladkého svalstva. Zaujímavé je, že trvalé zlepšenie sexuálnych funkcií po podaní 12 mo inhibítora PDE5 inhibítorov bolo spojené so zvýšeným pomerom testosterónu k estradiolu, najmä v súvislosti so znížením hladín estradiolu [166].
3.4.9. Následné stratégie
Pacienti, ktorí podstupujú hormonálnu liečbu pre androgénnu insuficienciu a ED, by mali byť pravidelne prehodnocovaní, aby sa zabezpečila optimálna komunikácia medzi pacientom a lekárom, aby sa vyhodnotil priebeh liečby a sexuálny, všeobecný zdravotný a psychosociálny stav pacienta a partnera.4]. Každý testosterón, SHBG, albumín (ak je to vhodné), PSA a DRE sa majú vykonávať každý 3 – 6 mo až kým nie sú hodnoty stabilné a vo vhodnom rozsahu. Hematokrit a hemoglobulín, testy pečeňových funkcií a hodnotenia kostnej denzity a profilu lipidov sa majú každoročne sledovať. Následné opatrenia tiež poskytujú príležitosť na kritické pokračujúce vzdelávanie, ktoré sa týka všetkých relevantných obáv pacientov týkajúcich sa liečby, vrátane titrácie dávky alebo zmeny v medikácii. Nežiaduce účinky lieku alebo účinky interakcie s liekom sa majú starostlivo sledovať [82,83].
3.5. Step care 5: Iné spôsoby liečby
Muži s nedostatkom androgénov a ED nemusia reagovať na predtým diskutované intervencie a možno budú musieť zvážiť také možnosti ako zariadenie na erekciu vo vákuu, intrauretrálne alebo intrakavernózne podávanie alprostadilu alebo iných vazoaktívnych látok alebo chirurgický zákrok s penisovými protézami alebo rekonštrukčnými chirurgickými zákrokmi, ako je penil revaskularizácia [4].
4. Súhrn, závery a budúce smery
Mechanizmy závislé od androgénov, ktoré regulujú prestavbu genitálneho tkaniva u dospelých, boli zle definované. Charakterizácia molekulárnych a bunkových mechanizmov, ktorými androgény regulujú štruktúru a funkciu genitálneho tkaniva, by priniesla významné zisky v poznaní a pochopení dôležitých patogénnych procesov. Tieto mechanizmy sa musia skúmať s použitím dobre zavedených experimentálnych prístupov na posúdenie zmien v hemodynamike penisu, tkanivovej štruktúre a biomarkeroch špecifických pre bunky. Takéto štúdie na zvieracích modeloch by iniciovali novú líniu skúmania fyziológie genitálií a mohli by poskytnúť ďalšie vedecké odôvodnenie pre uvážlivé používanie androgénov pri liečbe mužského ED u mužov s androgénnou nedostatočnosťou. Vzhľadom na podobnosť v systémovom a penilnom vaskulárnom ochorení a úlohu adipogenézy v metabolickom syndróme môže táto línia výskumu tiež stimulovať budúcu prácu na úlohe androgénov pri systémovom metabolickom a vaskulárnom ochorení. Zatiaľ čo dráha NO / cGMP hrá kľúčovú úlohu v erektilnej fyziológii, naše znalosti o následných udalostiach, ktoré regulujú expresiu génov v penise, sú v najlepšom prípade primárne. Sú potrebné nové prístupy na lepšie pochopenie interakcie medzi expresiou PDE5 a aktiváciou dráhy NO / cGMP. Účinky androgénov na kavernózne a dorzálne nervy si tiež zaslúžia ďalšie skúmanie a definovanie účinku androgénov na syntézu a uvoľňovanie neurotransmiterov by malo vedeckú a klinickú hodnotu. Nakoniec, prestavba tkaniva na hladinách vaskulárneho, trabekulárneho a tunického albuginea má prvoradý význam, ak máme pochopiť vzťah medzi nedostatkom androgénov a venóznym únikom a jeho obnovením liečbou androgénom.
Ako stavy androgénnej insuficiencie, tak ED sú vysoko prevládajúcimi zdravotnými poruchami u starnúcich mužov s pridruženými rizikovými faktormi. Správna klinická prax vyžaduje použitie vhodných stratégií postupnej starostlivosti pre pacientov a cieľovo orientované riadenie. V budúcnosti sa pravdepodobne objavia nové základné vedecké výskumy, ktoré povedú k novým stratégiám liečby. Týmto spôsobom môže byť riadenie pre väčšinu postihnutých pacientov (a partnerov) zabezpečené bezpečnejšie a efektívnejšie. Je zrejmé, že existujú aj tí, ktorí tvrdia, že androgény v riadení ED majú len malú alebo žiadnu úlohu. Zdravý skepticizmus je vskutku opodstatnený, ale človek musí mať otvorenú myseľ a zvážiť dôkazy pri vykonávaní tak dôležitého vedeckého úsudku. Vznik klinických údajov z dobre navrhnutých štúdií by mal poskytnúť základ pre medicínu založenú na dôkazoch. Musíme si uvedomiť, že ľudia majú viac ciest tvorby androgénov, nielen v endokrinných žliazach, ale aj na periférii. Treba poznamenať, že biosyntetická cesta „zadných dverí“ na produkciu 5α-DHT z progesterónu bola hlásená len nedávno [167]. Spoločným a záväzným cieľom lekárov a vedcov je v konečnom dôsledku lepšie porozumieť úlohe androgénov a erektilnej funkcie v ľudskom zdraví a poskytnúť pacientom postihnutým nedostatkom androgénov a ED optimálne možné liečebné stratégie.
Správa Take-home
Obidve podmienky androgénnej insuficiencie a ED sú vysoko prevládajúcimi zdravotnými poruchami u starnúcich mužov s pridruženými rizikovými faktormi. Správna klinická prax vyžaduje použitie vhodných stratégií postupnej starostlivosti pre pacientov a cieľovo orientované riadenie. Budúcnosť pravdepodobne uvidí nové základné vedecké výskumy, ktoré povedú k novým, bezpečným a účinným stratégiám liečby. Vznik klinických údajov z dobre navrhnutých štúdií by mal poskytnúť základ pre medicínu založenú na dôkazoch. Musíme si uvedomiť, že ľudia majú viac ciest tvorby androgénov, nielen v endokrinných žliazach, ale aj na periférii. Spoločné a záväzné ciele klinických lekárov a vedcov majú v konečnom dôsledku lepšie pochopiť úlohu androgénov v ľudskom zdraví a poskytnúť pacientom postihnutým nedostatkami androgénov najlepšie možné liečebné stratégie.
poznámky pod čiarou
prezradenia
Táto práca bola podporená grantmi National Institutes of Health. Autori nemajú čo prezradiť.
Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.