Mozgový norepinefrin znovu objavený vo výskume závislosti (2008)

Biol Psychiatria. Autorský rukopis; dostupné v PMC Jun 1, 2009.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC2666333

NIHMSID: NIHMS51419

Už dlho existuje podozrenie, že norepinefrin mozgu (NE) hrá dôležitú úlohu v závislosti, ale tento názor bol v posledných rokoch do značnej miery zatienený prominentnou pozornosťou na iné mozgové systémy, ktoré sa podieľajú na závislostiach, ako je dopamín a glutamát, a ešte nedávno, orexín (1, 2). Nové štúdie však začali tento trend zvrátiť poskytnutím presvedčivého dôkazu o význame NE v závislosti, ako je ilustrované v článkoch 2 v aktuálnom čísle (Schank et al., Zachariou et al.).

Včasné štúdie NE a závislosť sa zameriavali na opiáty a abstinenčné opiáty. Opiáty silne inhibujú impulznú aktivitu neurónov NE locus coeruleus (LC) a abstinenčné opiáty silne aktivujú tieto bunky, čo vedie k názoru, že LC hrá dôležitú úlohu pri zneužívaní opiátov. Lézie LC alebo jej projekcie však nemajú žiadny vplyv na fyzické alebo averzívne príznaky akútneho abstinenčného opiátu (3, 4). Vysoko zvýšená aktivita neurónov LC počas sťahovania má určite vplyv na správanie, ale tieto dôsledky zostávajú nejasné.

Nedávne štúdie ukázali, že neuróny NE iné ako LC sú dôležité pri zneužívaní opiátov. Stimulácia beta adrenoceptorov v jadre lôžka stria terminalis (BNST) je teda rozhodujúca pre averzívnosť abstinenčného opiátu; táto NE pochádza primárne z medulárnych buniek A1 a A2 NE, nie z LC (4). Zistilo sa, že tento rovnaký vstup NE a receptor v BNST je kritický pre úzkosť vyvolanú stresom (5), čo poukazuje na to, že averzívnosť odňatia opiátov môže súvisieť s úzkosťou vyvolanou abstinenčným príznakom Obrázok 1 znázorňujúci vstup NE do BNST).

Obrázok 1 

Schematické znázornenie NE projekcií BNST v mozgu potkana a následné výstupy z BNST do iných oblastí limbického systému. V prípade abstinencie opioidov aktivácia NE neurónov v NTS a A1 bunkových skupinách zvyšuje uvoľňovanie NE ...

Menej štúdií skúmalo zapojenie mozgových príhod do užívania stimulancií. Jeden článok v tejto problematike rozširuje analýzu NE a závislosti na psychostimulačnom zneužívaní a niektoré z rovnakých tém sa javia ako zneužívanie opiátov. Akútny kokaín okrem dobre známych účinkov na posilňovanie / posilňovanie účinkuje aj ako silný anxiogénny agens (6). Schank a kol. (pg * tohto problému) používa elegantnú, nedávno vyvinutú knock-out myš s dopamín-beta-hydroxylázou (DBH), ktorá ukazuje, že centrálna NE je nevyhnutná pre túto úzkosť vyvolanú kokaínom. V tomto zvieracom modeli chýba enzým DBH, ktorý je nevyhnutný na prípravu NE z dopamínu. Použitím štandardného testu úzkosti (zvýšené plus bludisko) výskumníci zistili, že knockout DBH nevykazuje úzkostnú reakciu na akútnu injekciu kokaínu, zatiaľ čo myši divokého typu to robia. Dôležité je, že úzkosť v týchto DBH knockoutoch môže byť zachránená podaním DOPS, zlúčeniny, ktorá môže byť konvertovaná na NE bez potreby DBH a bez zmeny hladín dopamínu. V nezvyčajnom, ale silnom kroku v štúdii knockout, výskumníci potom potvrdili vyššie uvedené výsledky s farmakologickými manipuláciami u myší divokého typu, čo ukazuje, že inhibítor DBH disulfiram alebo antagonista beta adrenoceptoru propranolol, ale nie antagonisty alfa1 alebo alfa2 adrenoceptorov, produkovali podobný výsledok správania. Tieto štúdie teda ukazujú, že anxiogénne účinky kokaínu sú spôsobené aspoň čiastočne účinkom NE pôsobiacim na beta adrenoceptory. Tieto výsledky sú v súlade s mnohými predchádzajúcimi nálezmi, ktoré spájajú zvýšenú NE s mozgom a úzkosťou. Dôležité je, že tieto výsledky sa tiež podobajú zisteniam, že zvýšená úzkosť počas vysadenia opiátu alebo kokaínu závisí od stimulácie beta receptora (7). Ako poukazujú autori, táto anxieta vyvolaná abstinenčným stavom môže byť bodom, kde sú ich nálezy najdôležitejšie pre klinickú liečbu. Pretože vyhýbanie sa abstinenčným reakciám je hnacím faktorom relapsu počas abstinencie, liečba, ktorá obmedzuje úzkosť spojenú s NE, môže predĺžiť abstinenciu a znížiť relaps. Tento záver je v súlade s predchádzajúcimi zisteniami, že obnovenie liečby kokaínom vyvolané stresom je tiež blokované liečbou antagonistami beta adrenoceptorov (8).

Tento vzťah medzi úzkosťou akútneho kokaínu a úzkosťou z vysadenia kokaínu je spočiatku paradoxný - prečo by akútny kokaín vyvolal odpoveď, ktorá sa podobá reakcii na stiahnutie kokaínu? Stanovenie bunkových substrátov týchto noradrenergicky sprostredkovaných úzkostných reakcií bude dôležitou prácou do budúcnosti. Bez ohľadu na bunkový mechanizmus, ktorý je základom týchto úzkostných reakcií, sú významné, pretože ilustrujú ďalší paradoxný problém, ktorý môže poskytnúť pohľad na dôležité aspekty zneužívania kokaínu. Akútny kokaín okrem svojej hédonickej a posilňujúcej činnosti vyvoláva úzkosť, tj odozvu podobnú stiahnutiu. Túžba vyhnúť sa úzkosti spojenej s abstinenciou môže viesť k túžbe po kokaíne a jeho prijatiu, čo vyvolá ďalšiu úzkosť a opäť spojenú túžbu. Podobné úzkosti vyvolané akútnym stiahnutím kokaínu a kokaínu tak môžu vytvoriť pozitívny cyklus spätnej väzby, ktorý môže byť základom niektorých zákernejších a klinicky dôležitých aspektov zneužívania kokaínu. To svedčí o tom, že liečba úzkosti spojenej s akútnym kokaínom a kokaínom môže byť klinicky prospešná.

Jednou z nesporných otázok v tejto štúdii je to, kde NE pôsobí na riadenie reakcií na kokaín súvisiacich s úzkosťou alebo stresom. Predchádzajúca práca naznačuje, že rozšírená amygdala je dobrá možnosť, najmä BNST. Delfs a kol.4) ukázali, že stimulácia beta adrenocceptorov v BNST je rozhodujúca pre averzívnosť akútneho abstinenčného opiátu a asociovaným zdrojom NE je medulárny neurón A1 a A2. Následné štúdie ukázali, že táto istá cesta je nevyhnutná pre obnovenie stresu vyvolaného vyhľadávaním kokaínu alebo opiátov (9). Ako je uvedené vyššie, táto rovnaká dráha je tiež silne spojená s úzkostnými reakciami vyvolanými stresom (5). Teda medulárne NE projekcie do rozšírenej amygdaly sú dôležité pri týchto reakciách na úzkosť / stres spojených s relapsom drog. Jedným z dôležitých rozšírení štúdie Schank et al by bolo určiť, či je táto cesta tiež zapojená do anxiogénnych účinkov akútneho kokaínu; takéto zistenie by ďalej vytvorilo väzby medzi úzkosťou spojenou s akútnym kokaínom a abstinenčným stavom a zameralo výskum na ďalšie objasnenie mechanizmov a liečby týchto úzkostných reakcií.

Ako bolo uvedené vyššie, jednou z dôležitých výziev je, ako kokaín a opioidy spôsobujú zmeny v neurónoch NE, aby sa zmenili súvisiace reakcie správania na stres a úzkosť. Stres a úzkosť majú dobre definovanú a širokú súvislosť s drogovou závislosťou, od urýchlenia relapsu až po faktor zraniteľnosti pri rozvoji závislosti. Preto pochopenie molekulárnych adaptácií produkovaných návykovými liečivami v NE neurónoch má potenciál odhaliť molekulárne ciele pre rozvoj terapií na kontrolu závislosti. V tomto zväzku dokument Zachariou et al (*) urobil v tomto smere dôležitý krok. Na základe dobre zavedeného vzťahu medzi zmenami aktivity adenylylcyklázy (AC), neurónovej aktivity NE a chronického morfínom indukovaného abstinenčného syndrómu títo autori použili myši s genetickými deléciami v dvoch z troch izoforiem AC, ktoré sú aktivované vápnikom / kalmodulínom, AC1 a AC8. Okrem toho bola skúmaná myš, ktorá mala dvojitú deléciu AC1 a AC8. Hoci nálezy s AC1 + AC8 knock out myšami (KO) sa zdali byť čiastočne kompenzované kompenzačnými zmenami, jediná delécia každého izozýmu produkovala konzistentný fenotyp, ktorý bol relatívne rezistentný voči účinkom chronického morfínu, vrátane zníženého behaviorálneho abstinenčného syndrómu naloxónu a zníženej potencie. bazálnych rýchlostí pálenia a forskolínom indukovaného vypaľovania LC NE neurónov. Okrem toho bol u myší AC1 a AC8 KO oslabený vývoj tolerancie v neurónoch LC na inhibíciu mu opioidmi. Dôležité je, že akútny analgetický účinok morfínu a rozvoj tolerancie na morfínom indukovanú analgéziu boli neporušené vo všetkých troch genotypoch KO. Tieto údaje pekne potvrdzujú úlohu AC pri regulácii morfínom indukovaného abstinenčného syndrómu a asociácie medzi AC aktivitou a abstinenčným morfínom.

Možno najdôležitejším aspektom Zachariou et al. je pri prvom pokuse o skríning vzorcov génovej expresie v LC pre potenciálne korelácie abstinencie morfínu. To je skľučujúca úloha z mnohých dôvodov, vrátane tkanivovej a individuálnej behaviorálnej heterogenity. Avšak porovnanie profilu morfínom indukovaných zmien v génovej expresii medzi genotypmi, ktoré predstavujú odlišné fenotypové behaviorálne a elektrofyziologické reakcie na chronický morfín, by mohlo umožniť identifikáciu morfínom indukovaných zmien spojených s vysadením. Bohužiaľ, zatiaľ čo tento prvý chvályhodný pokus o takéto široké genetické profilovanie neurónov LC identifikoval zaujímavé rozdiely medzi genotypmi, z ktorých mnohé boli v súlade s očakávaniami na základe predchádzajúcich štúdií, neodhalili malý počet jasných kandidátov na cieľ v budúcnosti. štúdií. Pri spätnom pohľade je možno až príliš optimistické očakávať, že aj impozantná databáza vytvorená v tejto správe bude obsahovať dostatočné informácie na identifikáciu kritických spoločných faktorov regulujúcich komplexné správanie, ako je odňatie opiátov; najmä vzhľadom na to, že použitý genetický model bol konštitutívna delécia génu kódujúceho izozým AC a že delécia bola v celom mozgu a nie špecifická pre LC. Riešením samozrejme je, že táto správa je dôležitým prvým krokom v budúcich štúdiách s použitím ďalších genetických prístupov na ďalšiu izoláciu a vyhodnotenie zložiek genómu, ktoré môžu silne regulovať fenotyp abstinencie vyvolaný chronickými opioidmi.

poznámky pod čiarou

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Finančné zverejnenie - Obaja autori neuviedli žiadne biomedicínske finančné záujmy ani potenciálne konflikty záujmov.

Referencie

1. Weinshenker D, Schroeder JP. Tam a späť: Príbeh norepinefrínu a drogovej závislosti. Neuropsychofarmakologie. 2006, 32: 1433-1451. [PubMed]
2. Harris G, Aston-Jones G. Vzrušenie a odmena: dichotómia vo funkcii orexínu. Trends Neurosci. 2006, 29: 571-577. [PubMed]
3. Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. Kde je miesto vysadenia opioidov? Trends Pharmacol Sci. 1997, 18: 134-140. [PubMed]
4. Delfs J, Zhu Y, Druhan J, Aston-Jones G. Noradrenalín vo ventrálnom prednom mozgu je kritický pre averziu vyvolanú opiátom. Nature. 2000, 403: 430-434. [PubMed]
5. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Modulačné účinky norepinefrínu v jadre laterálneho lôžka terminálu stria na behaviorálne a neuroendokrinné reakcie na akútny stres. Neuroscience. 2002, 112: 13-21. [PubMed]
6. Paine TA, Jackman SL, Olmstead MC. Úzkosť vyvolaná kokaínom: zmiernenie diazepamom, ale nie buspiron, dimenhydrinát alebo difenhydramín. Behav Pharmacol. 2002, 13: 511-523. [PubMed]
7. Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenergní antagonisti zmierňujú úzkosť pri abstinencii u potkanov závislých od kokaínu a morfínu. Psychopharmacology. 1993, 113: 131-136. [PubMed]
8. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokáda stresom indukovaného, ​​ale nie kokaínom indukovaného opätovného pôsobenia infúziou noradrenergných antagonistov do lôžkového jadra Stria Terminalis alebo centrálneho jadra Amygdaly. J Neurosci. 2002, 22: 5713-5718. [PubMed]
9. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blokuje stresom vyvolané obnovenie vyhľadávania heroínu u potkanov: účinok nezávislý od norkusrenergných neurónov locus coeruleus. Eur J Neurosci. 2000, 12: 292-302. [PubMed]
10. Aston-Jones G, Delfs J, Druhan J, Zhu Y. Jadro postele stria terminalis: Cieľové miesto pre noradrenergné účinky pri odňatí opiátov. In: McGinty J, editor. Pokrok od Ventral Striatum k rozšírenej Amygdale: dôsledky pre neuropsychiatriu a zneužívanie drog. New York Academy of Sciences; New York: 1999. s. 486 – 498. [PubMed]