Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLoS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 Graduate Program Neurobiology and Behavior, Univerzita vo Washingtone, Seattle, Washington, Spojené štáty americké,
2 Katedra biochémie a Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, Washington, Spojené štáty americké
Neurotransmiter dopamín (DA) je nevyhnutný pre učenie sa v Pavlovovskej stabilizácii strachu paradigma známa ako strach potencovaný strachom (FPS). Myši, ktoré nemajú schopnosť syntetizovať DA, sa nevedia naučiť súvislosť medzi podmieneným stimulom a nohou vyvolávajúcou strach. Predtým sme preukázali, že obnovenie syntézy DA na neuróny ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) bolo dostatočné na obnovenie FPS. V tomto prípade sme použili cieľovo selektívny vírusový obnovovací prístup na určenie toho, ktoré mezokortikolimbické oblasti mozgu prijímajúce DA signalizáciu z VTA vyžadujú DA pre FPS. Preukázali sme, že na dlhodobú pamäť FPS je potrebná obnova syntézy DA pre bazolaterálnu amygdalu (BLA) a nucleus accumbens (NAc). Tieto údaje poskytujú rozhodujúci pohľad na obvody závislé od dopamínu, ktoré sa podieľajú na tvorbe pamäte súvisiacej so strachom.
úvod
DA je syntetizovaný neurónmi v oddelených jadrách v mozgu, vrátane hypotalamu, čuchovej bulvy a ventrálneho stredného mozgu [1]. DA neuróny vo VTA ventrálneho stredného mozgu premietajú do limbických oblastí mozgu, ktoré sú dôležité pre podmieňovanie strachu, ako napríklad prefrontálny kortex, hipokampus, amygdala a NAc [1], [2], [3]. V súlade s úlohou DA pri stabilizácii strachu sa rýchlosť streľby DA neurónov mení stimulmi vyvolávajúcimi strach, ako aj podnetmi, ktoré predpovedajú averzívne výsledky [4], [5], [6]. Okrem toho v reakcii na strašné podnety alebo stresové situácie sa hladiny DA zvyšujú v niekoľkých limbických oblastiach mozgu [7], [8], [9], [10] a farmakologické a genetické manipulácie funkcie DA môžu narušiť učenie v paradigmách upravujúcich strach [11], [12], [13], [14].
V Pavlovovskej stabilizácii strachu je neutrálne podmienený stimul, napríklad svetlo, spárovaný s averzívnym nepodmieneným stimulom, ako je footshock. Po tréningu, prezentácia podmieneného stimulu sama vyvoláva strachové reakcie [3]. FPS je bežne používanou Pavlovovskou paradigmou ovplyvňovania strachu, v ktorej sa učenie hodnotí zvýšením akustickej vyľakávacej reakcie [15]. Doteraz sme preukázali, že DA neuróny vo VTA sú dostatočné na učenie sa v paradigme FPS [12]. Ďalej sme demonštrovali, že DA v BLA postačuje na produkciu krátkodobej pamäte (STM), ale nie dlhodobej pamäte (LTM) asociácie cue-shock. Zo zostávajúcich cieľov neurónov VTA DA, NAc dostáva najväčšiu inerváciu a bol preto hlavným kandidátskym miestom na tvorbu LTM pre FPS [2].
Veľká literatúra podporuje úlohu DA v rámci NAc pre procesy asociatívneho učenia v paradigmoch založených na odmene [16]. V súčasnosti nie je jasné, či je DA v NAc tiež dôležité pre učenie sa v Pavlovianskej úprave strachu. Štúdie však ukázali, že hladiny DA sa zvyšujú v NAc ako odpoveď na strašné podnety a prediktívne podnety [10]. Navyše, NAc je silne inervovaný BLA [16], [17], jadrom nevyhnutným pre podmieňovanie strachu, a DA uľahčuje neuronálnu funkciu v NAc aj BLA [18], [19], [20], [21] ]. Preto je možné, že konektivita medzi BLA a NAc a DA signalizáciou v oboch týchto oblastiach je potrebná pre Pavlovianovu úpravu strachu.
Aby sme určili, či je DA potrebné v NAc a BLA pre LTM v Pavlovovskom podmieňovaní strachu, použili sme myšací model s deficitom dopamínu (DD), ktorý nemá schopnosť syntetizovať DA kvôli inzercii loxP-lemovaného transkripčného / translačného zastavenia kazeta v géne tyrozínhydroxylázy (Thfs) [22]. V prítomnosti Cre rekombinázy môže byť DA signalizácia selektívne obnovená do špecifických cieľových oblastí reaktiváciou Thfs alely odstránením stop kazety. Použili sme retrográdne transportovaný vírus exprimujúci Cre rekombinázu, aby sa selektívne obnovil DA buď samotný NAc, alebo ako NAc, tak BLA. Naše výsledky ukazujú, že DA v NAc a BLA postačuje na vytvorenie LTM pre FPS.
výsledky
Obnova TH v vírusoch DD-Rescued DD Myši
Aby sa určilo, kde v mozgu je DA nevyhnutná na tvorbu LTM pre FPS, funkcia DA bola obnovená u DD myší pomocou injekcií CAV2-Cre rekombinázy. Tento vírus selektívne infikuje neuróny a je retrográdne transportovaný z miesta injekcie [23]. Ak sa tento vírus vstrekne do cieľového jadra DA neurónov u DD myší, tento vírus sa prenesie späť do DA neurónov ventrálneho stredného mozgu, kde exciduje floxovanú stop kazetu, čím sa reaktivuje Th gén, obnoví sa produkcia TH a umožní sa produkcia DA len na vybraných cieľov [22]. Túto techniku sme použili v dvoch oddelených kohortách myší. Pretože NAc je najväčším cieľom DA neurónov VTA [2], predpokladali sme, že toto jadro môže byť kritické pre tvorbu LTM pre FPS; preto sa bilaterálne injekcie CAV2-Cre vytvorili v NAc v jednej kohorte. Tiež sme testovali hypotézu, že DA môže byť vyžadovaná vo viacerých cieľoch VTA pre LTM. Na testovanie sa uskutočnili bilaterálne injekcie ako do NAc, tak do BLA u DD myší.
Imunohistochémia sa použila na potvrdenie obnovenia TH funkcie u myší, ktorým bol podaný vírus (obrázok 1). Ako sa dalo očakávať, bol silný signál pre TH v NAc kontrolných myší, ktoré boli lokalizované spolu s DA transportérom (DAT) (obrázok 1A – D). TH bol tiež detegovaný v BLA kontrolných myší (obrázok 1E); avšak imunoreaktivita DAT bola v BLA veľmi nízka, a preto nie je zobrazená. Imunohistochémia sa tiež uskutočnila na mozgovom tkanive z neinjektovaných DD myší (obrázok 1 F – J). V NAc nebol žiadny detegovateľný TH signál (obrázok 1F, G), ale DAT farbenie bolo prítomné (obrázok 1H, I). BLA DD myší tiež vo veľkej miere postrádala farbenie TH (obrázok 1J).
Obrázok 1
Selektívna obnova TH u vírusov DD-zachránených vírusom.
Imunohistochémia z NAc-injikovaných DD myší ukázala, že TH bol obnovený do veľkej miery NAc (Obrázok 1K – N). Žiadny detegovateľný TH nebol pozorovaný v BLA NAc-injikovaných DD myší (obrázok 1O). Dvojitá záchrana NAc a BLA viedla k silnému signálu pre TH v NAc (obrázok 1P – S) a silný signál TH v BLA (obrázok 1T). Tieto údaje demonštrujú, že vírusová injekcia CAV2-Cre bola vysoko účinná pri obnove expresie TH špecifickej pre injikované oblasti mozgu.
Aby sa potvrdilo, že vírusová záchrana TH viedla k obnoveniu DA u injikovaných DD myší, kvantifikovali sme DA, DA metabolity a norepinefrín použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC; tabuľka 1). Pre tento experiment sme vykonali záchranu buď v NAc alebo v amygdale, aby sme tiež určili, či by TH záchrana v jednom cieli DA projekcií ovplyvnila hladiny DA v inej, neinjektovanej oblasti. Zistili sme, že myši s depléciou dopamínu mali 0.51% kontrolných hladín DA v NAc a 1.39% kontrolných hladín v amygdale. Nac-zachránené DD myši mali hladiny DA, ktoré boli 34.0% kontroly v NAc; avšak hladiny DA v amygdale boli rovnaké ako hladiny neinjektovaných DD (1.57%). Amygdala-zachránené DD myši mali hladiny DA v amygdale, ktoré boli 38.4% kontroly, ale hladiny DA v NAc boli rovnaké ako hladiny bez zachráneného DD (0.46%). Tieto výsledky demonštrujú, že vírusom sprostredkovaná záchrana TH vedie k zvýšeným hladinám DA v injikovaných cieľových oblastiach DD myší.
Injekcia vírusu buď do NAc alebo amygdaly neviedla k zvýšeniu hladín DA v inom cieli. Nakoniec, pretože TH je exprimovaný v noradrenergných neurónoch DD myší [24], [25], pripisovali sme malé množstvo TH pozorované v IHC BLA u DD myší noradrenergným axónom. Prítomnosť norepinefrínu v BLA nezachránených DD myší sa potvrdila pomocou HPLC (tabuľka 1).
Tabuľka 1
HPLC Kvantifikácia metabolitov DA, NE a DA.
Dopamín je potrebný v NAc a BLA pre dlhodobú pamäť
Strachom potencované vyľakanie je formou Pavlovovho podmieňovania, pri ktorom podmienený stimul vyvoláva zvýšenie akustickej odozvy na preľaknutie [15]. Aby sa zabezpečilo, že selektívna obnova DA iba na NAc alebo iba na NAc a BLA nezhorší samotnú akustickú odozvu úľaku, pre kontroly a zachránené myši DD sa vytvorili krivky odozvy úľaku (obrázok 2A). Obojsmerná analýza rozptylu opakovaných meraní (RM ANOVA) odhalila významný vplyv intenzity zvuku (F(4,172) = 37.1, p<0.01), ale žiadna skupina podľa interakcie liečby. Poruchy funkcie DA môžu tiež spôsobiť rozdiely v senzomotorickom hradlovaní, ktoré by mohli zhoršiť FPS [15], [26]. Na analýzu senzomotorického hradlovania boli všetky myši testované na viacerých úrovniach v paradigme prepulznej inhibície (PPI) (obrázok 2B). Pozoroval sa významný vplyv intenzity prepulzu (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01), ale žiadna skupina podľa interakcie liečby. Tieto výsledky ukazujú, že selektívna záchrana DA signalizácie do NAC alebo NAc a BLA, spôsobená našimi experimentálnymi manipuláciami, nezmenila akustickú odozvu úľaku ani senzomotorické hradlovanie. Obrázok 2 Obnova DA na NAc aj BLA je dostatočná pre LTM pre FPS. Myši boli podrobené paradigme podmieňovania strachu (obrázok 2C). Počas tréningu bolo myšiam podaných 30 pokusov, v ktorých sa 10-sekundový svetelný signál spároval s miernym šokom do nohy (0.5 s, 0.2 mA). Krátkodobá pamäť (STM) bola testovaná 10 minút po tréningu a LTM bola testovaná o 24 hodín neskôr. Pred kondicionovaním neboli medzi skupinami žiadne významné rozdiely. Po tréningu bol STM úplne obnovený u DD myší s obnovením NAc a BLA. STM u DD myší s injekciou NAc bol narušený, ale tento účinok nedosiahol významnosť; mali však významne menej LTM ako kontrolné myši (p<0.05; Bonferroniho posttest). LTM bol úplne obnovený na kontrolné hladiny u DD myší injikovaných bilaterálne do NAc aj BLA. Medzi skupinami neboli žiadne významné rozdiely v behaviorálnej reakcii na šok do nohy (obrázok 2D). Tieto údaje ukazujú, že DA v NAc a BLA je dostatočný na uľahčenie LTM pre FPS.
Diskusia
Predpokladá sa, že DA uľahčuje konsolidáciu a tvorbu LTM v kľúčových limbických oblastiach mozgu, ako sú amygdala, NAc a hippocampus [27], [28], [29], a predchádzajúce štúdie navrhli úlohu DA v Pavlovianovej podmienenej strachu [ 13]. Predtým sme demonštrovali, že DA je rozhodujúca pre stabilizáciu sledovania pamäte v paradigme FPS [12]. Okrem toho obnovenie funkcie DA do mezokortikolimického okruhu vychádzajúceho z VTA bolo dostatočné na obnovenie STM a LTM pre FPS, ale obnovenie samotného BLA obnovilo len STM [12]. Avšak miesta pôsobenia DA potrebné na tvorbu LTM pri tomto type učenia neboli známe. Tu demonštrujeme, že obnovenie syntézy DA na NAc a BLA je dostatočné pre LTM pre FPS. Zistili sme tiež, že obnova neurónov TH na DA, ktoré sa premietajú do NAc, nebola taká účinná pri záchrane STM ako obnovenie BLA [12], ani pri obnove BLA a NAc. To naznačuje, že NAc by mohol byť dôležitejší pre tvorbu LTM ako STM.
Jedným z možných varovaní prístupu vírusovej obnovy je, že DA neuróny by mohli posielať kolaterálne projekcie na viac ako jeden cieľ. Injekcia vírusu do NAc by teda mohla obnoviť TH a tým aj DA pre BLA. Naše imunohistochemické výsledky naznačujú, že DA neuróny inervujúce NAc sú odlišnou populáciou od tých, ktorí inervujú BLA, pretože injekcia vírusu do jednej oblasti mozgu zvýšila farbenie TH len v tejto oblasti. Výsledky HPLC posilňujú tento argument, pretože hladiny DA sú zvýšené v NAc NAc-zachránených DD myší a nie v amygdale. Tieto zistenia sú v súlade s mnohými štúdiami, ktoré skúmali heterogenitu DA neurónov na základe projekčného cieľa [30], [31], [32], [33].
Obvody a mechanizmy, ktoré sú základom potreby DA v NAc aj BLA pre Pavlovianovu úpravu strachu, zostávajú nevyriešené. Zaujímavosťou je, že BLA vysiela projekcie do NAc [16], [34] a tieto synapsie môžu podstúpiť dlhodobú potenciáciu, kľúčovú bunkovú koreláciu učenia a pamäte [35]. Okrem toho DA uľahčuje LTP v BLA a NAc [18], [21]. Počas Pavlovovho podmieňovania strachu je teda možné, že DA v BLA uľahčuje aktivitu glutamátergických pyramídových buniek [19], [20], [36], vrátane tých buniek, ktoré premietajú NAc [34], zatiaľ čo DA v NAc uľahčuje LTP BLA na NAc synapsy, čím podporuje tvorbu LTM. Určenie presného načasovania udalostí závislých od DA v BLA a NAc pre FPS zvýši naše chápanie tohto procesu.
Materiály a metódy
Vyhlásenie o etike
Všetky myši boli liečené v súlade s pokynmi stanovenými National Institutes of Health a postupy s myšami boli schválené Inštitucionálnym výborom pre starostlivosť o zvieratá a použitie na univerzite vo Washingtone (2183-02).
Zvieratá a liečba
DD myši boli generované podľa opisu [22]. V stručnosti, myši DD (Thfs / fs; DbhTh / +) nesú dve inaktivované alely tyrozínhydroxylázy (Th), ktoré môžu byť podmienene reaktivované Cre rekombinázou. DD myši majú jednu intaktnú alelu dopamínu p-hydroxylázy (Dbh) a jednu alelu Dbh s cielenou inzerciou Th génu, aby sa umožnila normálna produkcia norepinefrínu [24], [25]. Kontrolné zvieratá nesú aspoň jednu intaktnú Th alelu a jednu intaktnú alelu Dbh. Samce a samice myší boli podrobené testovaniu správania vo veku 2-6 mesiacov. Všetky myši boli umiestnené v cykle 12 12 (svetlo: tma) v prostredí s kontrolovanou teplotou s potravou (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) a vodou dostupnou ad libitum. Všetky behaviorálne experimenty sa uskutočňovali počas svetelného cyklu. Pretože DD myši sú silne hypofágne, boli im injekčne podávané denne (intraperitoneálne) s 3, 4-dihydroxy-L-fenylalanínom (L-Dopa) v množstve 50 mg / kg pri objeme 33 ul / g, začínajúc približne v postnatálnom dni 10 [25]. Po vírusovej injekcii sa myšiam DD udržali denné injekcie L-Dopa, až kým sa nemohli dostatočne stravovať bez ďalšej liečby L-Dopa.
Vírusové injekcie
Izoflurán (1.5-5%) - anestetizované myši sa umiestnili do stereotaxického prístroja (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Na obnovu funkcie Th génu v samotnom nucleus accumbens bol bilaterálne injikovaný rekombinantný vírus CAV2-Cre (titrovaný pri časticiach 2.1 × 1012 / ml) (súradnice v mm: 1.7 anterior k Bregma, 0.75 laterálny k stredovej línii, 4.75 ventrálny k Bregma; 0.5 ul / hemisféra) do DD a kontrolných myší. Na dvojnásobnú obnovu DA na NAc a BLA sa vírus CAV2-Cre injektoval bilaterálne do NAc, ako je uvedené vyššie, a BLA (súradnice v mm: 1.5 posterior od Bregma, 3.25 laterálne od stredovej línie, 5 ventrálne od Bregma; 0.5 µl / hemisféra) u DD a kontrolných myší. Podrobný opis tohto vírusového vektora bol publikovaný [22]. Vírusy sa injektovali počas 10-minútovej periódy s použitím injekčnej ihly 32-gauge (Hamilton, Reno, NV) pripojenej k mikro-infúznej pumpe (WPI, Sarasota, FL). Kontrolné myši zo samotného NAc a dvojité záchranné kohorty boli zostavené do jednej skupiny a nelíšili sa v žiadnom parametri správania.
Zariadenie
Zvukové tlmiace komory (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) boli použité na meranie prepulznej inhibície, úľakových reakcií a strachu-potencovaného vyľakania, ako je opísané [12]. Vrcholová amplitúda odozvy sa použila na výpočet inhibície prepulzie, úľakových reakcií, strachu-potencovaného vyľakania a reaktivity šoku. Úroveň zvuku bola overená pomocou čítačky zvukovej úrovne (RadioShack, Fort Worth, TX). Kalibračná jednotka sa použila na zabezpečenie integrity odozvy odozvy (San Diego Instruments, San Diego, CA). Svetlo 8-watt bolo namontované na zadnú stenu skrinky na prekvapenie na použitie ako tágo.
Krivky odozvy odozvy
Po návyku 5-min sa zvieratám podávala séria pokusov 10 s stupňujúcimi sa hladinami zvukových impulzov: od null, v ktorom nebol žiadny zvuk, až po 105 dB, s ITI 30 sek. Všetky zvukové impulzy boli 40 ms.
Inhibícia pred pulzom
PPI sa meral podľa opisu [12]. Stručne povedané, po období návyku boli myšiam prezentované 5, 40-ms, 120-dB, samotné štúdie. Myši boli potom prezentované s 50 štúdiami buď na pokuse samotného pulzného pulzného testu, jednej z troch prepulzných štúdií (5, 10 a 15-dB nad pozadím), alebo na nulovej štúdii, v ktorej nebol žiadny akustický stimul. Inhibícia prepulzie sa vypočítala pre každú úroveň prepulzie s použitím nasledujúceho vzorca:% inhibície = [(priemerná odozva na prepulznú skúšku / priemerná odozva na štúdiu samotného pulzu) × 100].
Strach potencovaný strachom
Všetky myši boli testované pomocou 3-dennej FPS paradigmy, ako je opísané [12]. Stručne povedané, na základnej línii sa myšiam podala pseudonáhodne usporiadaná séria 20 štúdií, rozdelených rovnomerne medzi cue a ne-cue podmienkami. V deň 2 dostali myši 30 párovanie (2 min stredná ITI) 10-sec cue svetla s 0.2-mA, 0.5-sec footshock. Myši sa potom umiestnili do svojich domácich klietok pre 10 min pred testovaním na krátkodobú pamäť. V deň 3 bol hodnotený LTM. Nasledujúci vzorec sa použil na výpočet strachu-potencovaného vyľakania:% potenciácie = [(priemer odpovedí na cue skúšky / priemer odpovedí na ne-cue testy-1) × 100].
imunohistochémia
Myšie mozgové tkanivo sa pripravilo na histologickú analýzu s použitím štandardných techník, ako je opísané [12]. Voľne plávajúce koronálne rezy (30 um) boli imunofarbené protilátkami králika anti-TH (1 2000, Millipore) a potkaním anti-DAT (1 1000, Millipore). Sekundárne protilátky boli buď Cy2- alebo Cy3-konjugované (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotografie boli odfotografované so zvislým svetelným mikroskopom (Nikon).
Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
Myši boli eutanázované Beuthanasiou (250 mg / kg) a potom boli mozgy odstránené a umiestnené na ľadovo studenú mramorovú platňu. Použitím myšej mozgovej matrice (Activational Systems, Warrren, MI) boli rezy 1-mm hrubé odobrané cez NAc alebo amygdala. Potom sa odobrali tkanivové raznice (priemer 1-mm), umiestnili sa do mikrocentrifugačných skúmaviek 1.7 ml a rýchlo sa zmrazili v kvapalnom dusíku. Vzorky sa uskladnili pri -80 ° C, až kým neboli odoslané na Dry Ice to Neurochemistry Core Lab (Venderbilt University Center for Molecular Neuroscience Research) na analýzu.
Štatistické analýzy
Štatistická analýza sa uskutočnila použitím softvéru GraphPad Prism (La Jolla, Kalifornia).
Poďakovanie
Ďakujeme Larrymu Zweifelovi za užitočné komentáre k rukopisu, Glendovi Froelickovi a Albertovi Quintanovi za pomoc v oblasti histológie a Valerie Wall za údržbu kolónií myší. Ďakujeme aj Dr. Miguelovi Chillonovi (Vector Production Unit of CBATEG na Universitat Autonoma of Barcelona) za CAV2.
poznámky pod čiarou
Súťažné záujmy: Autori vyhlásili, že neexistujú žiadne konkurenčné záujmy.
Financovanie: Toto vyšetrovanie čiastočne podporil Howard Hughes Medical Institute, Public Health Service, National Research Service Award, T32 GM07270, z Národného ústavu všeobecných lekárskych vied a NIH Grant Národných ústavov všeobecných lekárskych vied 4 R25 GM 058501- 05. Financovatelia nemali žiadnu rolu v koncepcii štúdií, zhromažďovaní a analýze údajov, rozhodovaní o publikovaní alebo príprave rukopisu.
Referencie
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamínové neurónové systémy v mozgu: aktualizácia. Trends Neurosci. 2007, 30: 194-202. [PubMed]
2. Fields HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Ventrálne tegmentálne oblasti neurónov v naučenom chovaní a pozitívnom posilnení. Annu Rev Neurosci. 2007, 30: 289-316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiology z Pavlovian strachu podmieňovať. Annu Rev Neurosci. 2001, 24: 897-931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Fázová excitácia dopamínových neurónov vo ventrálnej VTA škodlivými stimulmi. Proc Natl Acad Sci US A. 2009: 106: 4894 – 4899. [PMC free article] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. Elektrofyziologická charakterizácia dopaminergných neurónov ventrálnej tegmentálnej oblasti počas diferenciálnej úpravy pavloviánskeho strachu v bdelom králiku. Behav Brain Res. 1999, 99: 169-179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Stredné mozgové dopamínergné neuróny a striatálne cholinergné interneuróny kódujú rozdiel medzi odmenou a averzívnymi udalosťami v rôznych epochách pravdepodobnostných klasických pokusov o kondicionovaní. J Neurosci. 2008, 28: 11673-11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Diferenciálny účinok stresu na in vivo uvoľňovanie dopamínu v striate, nucleus accumbens a mediálnom frontálnom kortexe. J Neurochem. 1989, 52: 1655-1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminergná inervácia amygdaly je vysoko citlivá na stres. J Neurochem. 1999, 72: 1088-1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Selektívna aktivácia prenosu dopamínu v škrupine nucleus accumbens stresom. Brain Res. 1995, 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektívna reakcia jadra accumbens jadra a shell dopamínu na averzívne podmienené kontextové a diskrétne stimuly. Neuroscience. 2001, 108: 91-102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamínové D2 receptorové mechanizmy vo vyjadrení podmieneného strachu. Pharmacol Biochem Behav. 2006, 84: 102-111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamín je nevyhnutný pre podmieňovanie strachu závislé od cue. J Neurosci. 2009, 29: 11089-11097. [PMC free article] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbické dopamínergické dráhy v kondicionovaní strachu. Prog Neurobiol. 2004, 74: 301-320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Systémová blokáda dopamínových receptorov podobných D2 uľahčuje zánik podmieneného strachu u myší. Learn Mem. 2005, 12: 399-406. [PMC free article] [PubMed]
15. Koch M. Neurobiológia vyľakania. Prog Neurobiol. 1999, 59: 107-128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia odmeňuje sieť: mikroobvod. Neuropsychofarmakologie. 2010, 35: 27-47. [PMC free article] [PubMed]
17. McGaugh JL. Amygdala moduluje konsolidáciu spomienok na emocionálne vzrušujúce zážitky. Annu Rev Neurosci. 2004, 27: 1-28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamínové gény indukujú LTP indukciu v laterálnej amygdale potlačením doprednej inhibície. Nat Neurosci. 2003, 6: 587-592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamín moduluje excitabilitu bazolaterálnych amygdala neurónov in vitro. J. Neurophysiol. 2005, 93: 1598-1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Špecializovaná podtrieda interneurónov sprostredkováva dopaminergné uľahčenie funkcie amygdaly. Neurón. 2005, 48: 1025-1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotorické stimulanty a neuronálna plasticita. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 61 – 79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD a kol. Obnovenie nigrostriatálneho dopamínu sprostredkované Cre rekombinázou u myší s deficitom dopamínu zvráti hypofágiu a bradykinézu. Proc Natl Acad Sci US A. 2006: 103: 8858 – 8863. [PMC free article] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Preferenčná transdukcia neurónov vektormi adenovírusu psov a ich účinný retrográdny transport in vivo. FASEB J. 2001, 15: 2283 – 2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT a kol. Kŕmne správanie u myší s deficitom dopamínu. Proc Natl Acad Sci US A. 1999: 96: 12138 – 12143. [PMC free article] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Myši s deficitom dopamínu sú silne hypoaktívne, adipsické a afagické. Bunka. 1995, 83: 1197-1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Zvieracie modely nedostatočnej senzorimotorickej brány: čo vieme, čo si myslíme, že vieme, a čo dúfame, že čoskoro budeme vedieť. Behav Pharmacol. 2000, 11: 185-204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulácia konsolidácie pamäte basolaterálnym amygdala alebo nucleus accumbens shell vyžaduje súčasnú aktiváciu dopamínového receptora v oboch oblastiach mozgu. Learn Mem. 2005, 12: 296-301. [PMC free article] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Úloha subtypov receptorov dopamínu, D1-like a D2-like, v rámci subregiónov nucleus accumbens, jadra a shell, na konsolidácii pamäte v inhibícii v jednom teste úloha. Learn Mem. 2009, 16: 46-52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamín kontroluje pretrvávanie dlhodobého ukladania pamäte. Science. 2009, 325: 1017-1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B a kol. Unikátne vlastnosti mezoprefrontálnych neurónov v duálnom systéme mezokortikoxikálneho dopamínu. Neurón. 2008, 57: 760-773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Vlastnosti a inhibícia opioidov mezolimbických dopamínových neurónov sa líšia podľa cieľového miesta. J Neurosci. 2006, 26: 2788-2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO a kol. Kappa opioidy selektívne kontrolujú dopaminergné neuróny premietané do prefrontálneho kortexu. Proc Natl Acad Sci US A. 2006: 103: 2938 – 2942. [PMC free article] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Dopamínové neuróny stredného mozgu: projekčný cieľ určuje trvanie akčného potenciálu a inhibíciu receptora dopamínu D (2). J Neurosci. 2008, 28: 8908-8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Amygdala modulácia konsolidácie pamäte: interakcia s inými mozgovými systémami. Neurobiol Learn Mem. 2002, 78: 539-552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA uľahčenie kortikostriatálnej plasticity amygdala. Proc Natl Acad Sci US A. 2007: 104: 341 – 346. [PMC free article] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamínom sprostredkovaná modulácia amygdalových potenciálov vyvolaných zápachom počas pavlovianskej úpravy. Nature. 2002, 417: 282-287. [PubMed]
;
