KOMENTÁRE Zatiaľ žiadne informácie Odber je taký, že tak novátorské, ako aj podnety vyvolávajúce strach vytvárajú silnejšie spomienky a učenie.
Strach je všeobecný opis vo vede. Pokiaľ ide o porno, všetko, čo je šokujúce alebo vyvoláva úzkosť, zvýši adrenalín (adrenalín) a noradrenalín (noradrenalín) a pomôže formovať nové pamäťové obvody. Kombinácia novinky (dopamín) a „strachu“ sú obzvlášť stimulujúce pre okruh odmien. Táto kombinácia stojí za mnohými stupňami extrémnych druhov pornografie.
Úplné štúdium s obrázkami
abstraktné
Stanley O. King II a Cedric L. Williams
Vystavenie novým súvislostiam vyvoláva zvýšené stavy vzrušenia a biochemických zmien v mozgu na konsolidáciu pamäti. Avšak procesy, ktoré umožňujú jednoduché vystavenie sa neznámym kontextom na zvýšenie sympatického výstupu a na zlepšenie pamäte, nie sú dobre pochopené. Tento nedostatok bol vyriešený skúmaním toho, ako zmeny periférneho a / alebo centrálneho vzrušenia vyvolané novinkami modulujú pamäť na podmienenie pavlovovského strachu. Samce potkanov boli buď vystavené kondicionačnej komore po dobu 5 minút, alebo im nebola vystavená expozícia 24 hodín pred kondicionovaním pomocou piatich párov tón-šok (0.35 mA). Retencia sa hodnotila o 48 hodín neskôr v inom kontexte. Nepreexponované zvieratá vykazovali významne väčšie zmrazenie počas prezentácií podmieneného stimulu (CS) ako preexponované zvieratá (P <0.05). Zlepšenie retencie vyvolané novinkou sa zmiernilo predcvičením blokády periférnych p-adrenergných receptorov sotalolom (6 mg / kg, ip). Štúdia 2 odhalila, že zvýšenie periférneho autonómneho výdaja vyvolané novinkami sa prenáša do mozgu viscerálnymi aferentami, ktoré sa synchronizujú s neurónmi mozgového kmeňa v nucleus tractus solitarius (NTS). Blokovanie aktivity receptora AMPA v NTS pomocou CNQX (1.0 μg) významne znížilo zmrazenie na CS u nepredexponovaných zvierat (P <0.01). Štúdia 3 ukázala, že zvýšenie hladín adrenalínu u zvyknutých zvierat ovplyvňuje učenie pomocou mechanizmov podobných mechanizmom vyvolaným vzrušením vyvolaným novinkami. Predexponované zvieratá, ktorým bol podaný epinefrín (0.1 mg / kg), zmrazili významne viac ako kontroly soľným roztokom (P <0.01) a tento účinok bol oslabený infúziou CNQX v rámci NTS. Zistenia ukazujú, že novovzniknuté vzrušenie alebo zvýšenie sympatickej aktivity s epinefrínom u predexponovaných zvierat zvyšuje pamäť prostredníctvom adrenergných mechanizmov iniciovaných na periférii a prenášaných centrálne cez komplex vagus / NTS.
Študovať
Novo vznikajúci počet zistení ukazuje, že novosť súvisiaca s vystavením neznámym kontextom alebo neznámym súborom stimulov iniciuje bunkové aj fyziologické zmeny, ktoré sú adaptívne pri kódovaní atribútov nových udalostí do pamäte. Adaptívna hodnota expozície novosti v up-regulujúcich procesoch, ktoré sú základom pamäti a synaptickej plasticity, sa pozoruje už v čase 3 po postnatálnom (Tang a Reeb 2004) a dokumentuje sa u starších potkanov testovaných nad vekom 22 (Sierra-Mercado et al. 2008) , Vplyv nových stimulov pri posilňovaní nových reprezentácií môže byť čiastočne spojený s ich schopnosťou iniciovať kaskádu biochemických zmien potrebných na dlhodobú tvorbu pamäte.
Vývoj nových asociácií po učení je čiastočne sprostredkovaný zvýšenou fosforyláciou väzbového proteínu cAMP responzívneho elementu (CREB) a následnej génovej expresie sprostredkovanej CRE, ktorá viaže jednotlivé zložky nových udalostí na kolektívnu pamäťovú stopu (Alberini 2009). Fosforylácia CREB je up-regulovaná v rámci hipokampu po umiestnení do nového prostredia a tento dôležitý krok v tvorbe pamäte pretrváva aj po hodine nasledujúcej po novom zážitku, ale zostáva nezmenený u subjektov vystavených známemu kontextu (Kinney a Routtenberg 1993; Viola et al. 2000, Izquierdo et al., 2001). Vystavenie zvierat novému kontextu indukuje vyššie hladiny bezprostredných skorých génov c-fos a c-jun v amygdale a hipokampuse, ale tieto zmeny sa nepozorovali v skupinách, ktoré sa znovu zaviedli alebo nechali preskúmať známy kontext (Papa a ďalší, 1993, Zhu a kol., 1997, Sheth a kol., 2008). Trvalé účinky krátkych epizód novovzniknutej expozície na vzrušujúce a pozorné procesy sú tiež dostatočné na zlepšenie vyhľadávania pre vzdialenú pamäť (Izquierdo et al., 2000, 2003) a na posilnenie pamäte za miernych tréningových podmienok, ktoré zvyčajne prinášajú slabý retenčný výkon. Moncada a Viola (2007) ukázali, že inhibičný tréning s neúmyselným šokom má za následok slabú alebo žiadnu pamäť v kontrolách testovaných 24 h neskôr. Subjekty, ktoré boli vystavené neznámemu kontextu buď pred tréningom alebo dokonca bezprostredne po tréningu so slabým footshockom, vykazovali významne lepšie retencie v porovnaní s kontrolami, keď sa neskôr vyhodnotila pamäť 24 h.
Umiestnenie v novom prostredí pred indukciou dlhodobej potenciácie (LTP) so slabou neúčinnou tetanizáciou uľahčuje progresiu skorého LTP na neskorý LTP, čo vyžaduje de novo proteínovú syntézu, a táto forma prieskumu predlžuje udržanie LTP počas obdobia. od 8 po 24 h (Li et al., 2003; Straube a kol., 2003a, b). Tieto účinky sa nepozorujú, ak sa LTP iniciuje v tréningových kontextoch, ktoré sú známe ako dôsledok dlhodobého návyku. Je zaujímavé, že blokáda noradrenergných receptorov intracerebroventrikulárnou infúziou propranololu pred umiestnením v neznámom kontexte zabraňuje novo indukovanému zosilneniu LTP, čo naznačuje úlohu norepinefrínu pri sprostredkovaní nových účinkov v mozgu (Straube et al. 2003a). Účasť tohto neurotransmitera je tiež navrhnutá zisteniami, ktoré ukazujú, že neuróny locus coeruleus (LC) dodávajú norepinefrín prednej mozgovej a limbickej štruktúre vykazujú fázové záblesky aktivity po počiatočnom vystavení sa novému prostrediu, ale zvýšený výtok sa nevyskytuje u potkanov vrátených k známym (Vankov a kol. 1995). Iné zistenia, ktoré uvádzajú, že koncentrácie norepinefrínu v frontálnom kortexe a hypotalame sú významne zvýšené po vystavení sa novému osvetlenému prostrediu alebo tréningovému kontextu obsahujúcemu neznáme potkany (McQuade et al. 1999), poskytujú priamejší dôkaz, že norepinefrin sprostredkováva centrálne zmeny v reakcii na expozície. Tieto kolektívne zistenia ukazujú, že novosť vyvolaná jemným vystavením neznámemu kontextu ovplyvňuje množstvo neurochemických a synaptických zmien, ktoré sú potrebné na efektívne zakódovanie nových skúseností do dlhodobej pamäte.
Dôsledky krátkej expozície neznámym prostrediam sa neobmedzujú na dobre zdokumentované biochemické zmeny pozorované v mozgu. Autonómne indexy sympatikovej aktivity, vrátane vodivosti kože, srdcového výdaja a cirkulujúcich koncentrácií hormónov nadobličiek kortikosterónu a epinefrínu, sú všetky zvýšené tým, že prezentujú ľudí alebo zvieratá novými stimulmi alebo po umožnení voľného prieskumu v neznámom prostredí (De Boer a kol.). 1990, Bradley a kol., 1993, Handa a spol., 1994, Gerra a kol., 1996, Codispoti et al., 2006). Tieto zistenia odhaľujú dôležité paralely medzi triedou fyziologických zmien, ktoré sa objavujú ako priamy výsledok vystavenia sa novému prostrediu a tým, ktoré vyvolávajú emocionálne vzrušujúce udalosti. Hoci obidve stavy indukujú zmeny, ktoré modulujú periférnu viscerálnu aktivitu a výstup mozgového limitu na kódovanie nových udalostí do pamäte, mechanizmus, ktorým môže novo indukované periférne a / alebo centrálne vzrušenie ovplyvniť tvorbu pamäte, nie je úplne pochopený.
Niekoľko línií dôkazov naznačuje, že hormón epinefrín súvisiaci s vzrušivosťou hrá komplementárne úlohy v oboch procesoch. Napríklad systémová injekcia epinefrínu v rade dávok, ktoré zlepšujú pamäť laboratórnych potkanov (Williams a McGaugh 1993; Clayton a Williams 2000; Nordby a kol., 2006; Dornelles a kol., 2007) zvyšujú rýchlosť streľby noradrenergných LC neurónov (Holdefer a Jensen 1987), ktoré vykazujú vysoké hladiny výboja po vystavení novým kontextom (Vankov et al., 1995). Podobne ako u novosti, podávanie epinefrínu uľahčuje LTP (Korol a Gold 2008) a zvracia deficity v retencii pre kontextové kondicionovanie strachu, ktoré sa prejavili u myší s geneticky narušeným transkripčným faktorom CREB (Frankland et al. 2004). Prezentácia nových vizuálnych diapozitívov ľuďom zlepšuje pamäť (Fenker et al. 2008) a iniciuje sekréciu epinefrínu z nadobličiek (Gerra et al. 1996) a táto zmena vzrušenia je dostatočná na zlepšenie neskoršieho retenčného výkonu (Cahill et al. 1994) porovnateľná s produkciou vyvolanou priamym podaním tohto hormónu (Cahill a Alkire 2003). Zvýšenie ľudskej pamäte vyvolané vzrušivosťou novými vizuálnymi diapozitívmi (Strange a Dolan 2004) a novostavením uľahčeným LTP diskutovaným vyššie (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b) sú obidve zmiernené blokovaním noradrenergného receptora prenos s antagonistom p-adrenergného receptora propranolol. Tieto typy nálezov poskytujú základ pre stanovenie, či novo vyvolané vzrušenie a následné fyziologické zmeny, ktoré pomáhajú pri kódovaní znakov nových skúseností do pamäte, sú sprostredkované prostredníctvom interakcií zahŕňajúcich periférne hormonálne systémy, ktoré ovplyvňujú noradrenergnú aktivitu v mozgu.
Ak krátke periódy novátorskej expozície indukujú vzrušenie prostredníctvom tohto mechanizmu, potom je pravdepodobné, že jedným z prostriedkov, ktorým vzrušenie ovplyvňuje silu, ktorú emocionálne epizódy ukladajú do pamäte, je aktivácia nervových ciest, ktoré prenášajú sympatomimetické účinky epinefrínu sprostredkovaného na periférii do mozgu. systémy, ktoré ovplyvňujú produkciu norepinefrínu v CNS. Periférne vetvy vagusu majú v tomto procese kľúčovú úlohu, pretože stúpajúce vlákna vagusu sú husto zapustené do p-adrenergných receptorov, ktoré viažu epinefrín (Schreurs et al., 1986; Lawrence et al., 1995) a periférne zakončenia vagus inervate zmyslové orgány, ktoré sú vysoko citlivé na sympatické vzrušenie vyvolané uvoľňovaním epinefrínu alebo novinkou, vrátane srdca, pečene, žalúdka a pľúc (Shapiro a Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b). Okrem toho, elektrická stimulácia vzostupných vagálnych vláken spôsobuje výrazné prepálenie v neurónoch LC (Groves et al. 2005; Dorr a Debonnel 2006) a vedie k dlhodobému zvýšeniu koncentrácií norepinefrínu zozbieraných z amygdaly (Hassert et al. 2004) a hipokampu (Miyashita a Williams 2002).
Informácie týkajúce sa zvýšenej aktivity v periférnych zmyslových orgánoch sa prenášajú vzostupnými vagálnymi vláknami do špecifického klastra buniek v mozgovom kmeni známom ako jadro solitárneho traktu (NTS) (Kalia a Sullivan 1982; Sumal et al. 1983). V reakcii na tieto zmeny NTS neuróny ovplyvňujú centrálnu noradrenergickú aktivitu prostredníctvom priamych synapsií na LC neurónoch (Van Bockstaele et al. 1999), ktoré sa nielen stávajú aktívnymi v prítomnosti nových stimulov (Vankov et al. 1995), ale tiež modulujú uvoľňovanie norepinefrínu v štruktúry, ktoré hrajú dôležitú úlohu v kódovaní nových skúseností do dlhodobej pamäte, ako je mediálny prefrontálny kortex, hipokampus a amygdala (Ricardo a Koh 1978; Loughlin et al. 1986; Florin-Lechner a kol. 1996).
Ak novosť vyvolané vzrušenie zvyšuje sekréciu epinefrínu, potom je pravdepodobné, že jedným z prostriedkov, ktorým vzrušenie ovplyvňuje silu, v ktorej sú emocionálne epizódy uložené do dlhodobej pamäte, je aktivácia tejto cesty vagy / NTS. Predkladaná štúdia testuje túto hypotézu pomocou „známosti“ verzus „novosť“ kontextu vzdelávania ako manipulácie na zvýšenie fyziologického vzrušenia pred učením a skúmania, či ukladanie emocionálne zaťažených spomienok ovplyvňuje periférna adrenergná aktivácia. Pavloviánske podmieňovanie strachu sa často používa na pochopenie nervových okruhov, ktoré sa podieľajú na vytváraní spomienok na emocionálne vzrušujúce zážitky (Kim a Jung 2006), hoci účinky manipulácie fyziologického vzrušenia počas tvorby strachu podmienenej pamäte neboli široko preskúmané.
Vzhľadom na tento nedostatok tieto štúdie skúmali, ako sa zmeny v periférnej fyziologickej aktivite prenášajú komplexom vagus / NTS, aby sa odhalili mechanizmy, ktorými nové vzrušenie ovplyvňuje pamäť pre podmieňovanie strachu. Cieľom experimentu 1 bolo zhodnotiť prínos periférnej adrenergnej aktivity pri sprostredkovaní novo vyvolaného vzrušenia a jeho následných účinkov na mnemotechnické spracovanie. V tejto štúdii bola novosť vyvolaná v oddelených skupinách zadržiavaním návykov a čakaním až do dňa kondicionovania, aby sa subjekty prvýkrát dostali do tréningového kontextu. Dôsledky blokovania periférnych adrenergných receptorov pred kondicionovaním Pavlovianmi sa skúmali v skupinách, v ktorých tréningový kontext predstavoval novosť a porovnával sa so skupinami, ktoré boli oboznámené s komorou na úpravu strachu predošlým návykom. Štúdia 2 skúmala, či dráha medzi periférnymi vagálnymi aferentmi a jadrami mozgového kmeňa v NTS sprostredkováva mnemonické následky zvýšenia aktivity sympatika vyvolaného novinkami počas podmieňovania strachu. Glutamát aminokyseliny je primárnym vysielačom sprostredkujúcim synaptickú komunikáciu medzi vagálnymi afferentmi a NTS neurónmi, pretože vagálne terminály obsahujú glutamát (Sykes a kol. 1997) a receptory glutamátu sú lokalizované na NTS dendritoch (Aicher et al. 1999, 2002). Okrem toho, intra-NTS infúzia antagonistov glutamátergického receptora AMPA CNQX (6-kyano-7-nitro-chinoxalín-2,3-dion) potláča excitačnú explóziu v NTS neurónoch aktivovaných stimuláciou nervu vagus (Granata a Reis 1983a; Andresen a Yang 1990 ) s radom prúdov, ktoré zvyšujú výtok LC (Groves et al. 2005; Dorr a Debonnel 2006) alebo potencujú uvoľňovanie norepinefrínu v amygdale alebo hippocampus (Miyashita a Williams 2002; Hassert et al. 2004). Na tento účel sa antagonista AMPA receptora CNQX použil na blokovanie postsynaptických glutamátových receptorov v oblasti NTS, ktorá prijíma vstup z vagálnych terminálov. Umiestnenie hrotov kanyl a injekčných ihiel nasmerovaných na NTS je znázornené na obrázku 1.
[Obrázok 1.]
Štúdia 3 skúmala, či slabá pamäť, ktorú vykazujú návykové kontrolné skupiny oboznámené so vzdelávacím kontextom, by sa mohla zvýšiť zvýšením periférnej aktivity po Pavlovianovom kondicionovaní systémovou injekciou epinefrínu. Táto štúdia tiež stanovila, či glutamátergická transmisia medzi vagálnymi afferentmi a NTS neurónmi hrá rozhodujúcu úlohu pri meditácii priamych zmien v pamäti vyvolaných zvýšenými koncentráciami epinefrínu. Zistenia vyplývajúce z týchto štúdií ukazujú, že vzrušenie vyvolané environmentálnou novinkou alebo exogénnou amplifikáciou sympatickej aktivity s epinefrínom zvyšuje Pavlovovskú podmienenú pamäť prostredníctvom adrenergných mechanizmov iniciovaných na periférii a prenášaných centrálne cez komplex vagus / NTS.
výsledky
experiment 1
Strach podmienený tréning
Táto štúdia určila, či zlepšenie pamäte vyvolanej expozíciou novosti a následným tréningom kondicionovania strachu Pavlovian je sprostredkované aktiváciou periférnych adrenergných systémov. Predpokladalo sa, že sekrécia epinefrínu bude nevyhnutnou zložkou pre novovzniknuté vzrušenie na zlepšenie pamäti. Táto hypotéza bola skúmaná použitím antagonistu periférneho β-adrenergného receptora sotalolu na blokovanie väzby epinefrínu na periférne p-adrenergné receptory u potkanov vystavených novému kontextu kondicionovania.
Dvojcestný faktoriálny ANOVA na priemernom percente zmrazenia, ktorý sa prejavil pri konečnej prezentácii podmieneného stimulu (CS; tón) počas akvizície s piatimi pármi CS-nepodmienečného stimulu (US), neodhalil žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami v ich schopnosť dozvedieť sa, že CS tón je spoľahlivým prediktorom amerického footshocku a vyvoláva zmrazenie, F (1,20) = 1.48, P = NS (predexponovaný / fyziologický roztok 88.38 ± 7.3, predexponovaný / sotalol 90.68 ± 4.0, non- predexponovaný / fyziologický roztok 97.28 ± 2.0, nepreexponovaný / sotalol 84.16 ± 6.9).
Retenčný test
Dvojcestná ANOVA naznačila významný celkový účinok liečby na priemerné percento zmrazenia, ktoré sa prejavilo počas troch prejavov CS počas retenčného testovania v úplne inej pavlovianskej komore (F (1,20) = 21.26, P <0.01; obr.) 2A). Post-hoc testy odhalili, že zvieratá, ktoré neboli predtým vystavené, vykazovali počas CS prezentácií významne väčšie zmrazenie ako zvieratá v zvyku, ktoré boli predbežne vystavené kondicionačnej komore 24 hodín pred tréningom (P <0.05). Ďalej nepreexponované zvieratá, ktorým sa podával periférne pôsobiaci antagonista β-adrenergných receptorov sotalol, vykazovali významne menšie celkové zmrazenie počas troch prezentácií CS v porovnaní s nepreexponovanými zvieratami, ktoré dostali injekcie soľného roztoku (P <0.01). Analýza zmrazenia podľa tónov pomocou faktorových ANOVA ukázala, že nepreexponované subjekty vykazovali významne vyššiu úroveň zmrazenia pri každej jednotlivej prezentácii tónu v porovnaní so všetkými ostatnými skupinami (pozri obr. 2B). Teda uvádzané vzrušenie spojené s umiestnením organizmov do nového kontextu (De Boer a kol. 1990; Handa a kol. 1994) prispieva k zlepšenému kódovaniu emocionálneho učenia. Okrem toho priaznivé dôsledky vzrušenia na pamäť pre párovanie CS-US závisia od aktivácie periférnych hormonálnych systémov, ktoré sa viažu na β-adrenergné receptory.
[Obrázok 2.]
(A) Skupiny: Periférna β-adrenergná blokáda so sotalolom (4 mg / kg) zhoršuje vylepšenie pamäte vyvolané novinkami. Nepreexponované zvieratá, ktoré dostali systémovú injekciu soľného roztoku pred kondicionovaním v novej komore, vykazovali významne väčšie percento zmrazenia (tj. 87%) počas prezentácie CS v porovnaní so všetkými experimentálnymi skupinami (* P <0.05). Blokovanie p-adrenergných receptorov na periférii sotalolom pred úpravou v novej komore významne znížilo percento zmrazenia (tj. 49%) vyvolané prezentáciou CS počas testovania retencie (** P <0.01). Dvadsaťštyri zvierat bolo rozdelených do nasledujúcich liečebných skupín (pre-exponovaný soľný roztok, n = 6; nepreexponovaný soľný roztok, n = 5; nepreexponovaný sotalol, n = 8; a preexponovaný sotalol. , n = 5). (B) Retenčné pokusy: Čiarový graf zobrazujúci zmrazenie jednotlivých pokusov na prezentácie tónu CS počas testovania retencie. Nepreexponované zvieratá liečené injekciami soľného roztoku ip pred kondicionovaním v novej komore vykazovali počas prvej prezentácie CS signifikantne vyššiu hladinu zmrazenia ako všetky ostatné skupiny (* P <0.05). Percento zmrazenia v tejto skupine počas nasledujúcich prezentácií CS bolo tiež významne väčšie ako v každej liečenej skupine (** P <0.01). Periférna β-adrenergná blokáda sotalolom (4 mg / kg) zoslabila vplyv expozície novinky na zvýšené zmrazenie tónu CS.
experiment 2
Strach podmienený tréning
Druhá štúdia skúmala, či fyziologické zmeny vyvolané na periférii pôsobením nového prostredia ovplyvňujú pamäť pre podmieňovanie strachu aktiváciou neurónov v NTS. Predpokladalo sa, že novo indukované vzrušenie, ktoré sa prejavuje aktiváciou autonómie, zvyšuje pamäť prostredníctvom väzby epinefrínu na p-adrenergné receptory pozdĺž vzostupných vlákien nervu vagus. Zvýšený prenos pozdĺž vagusu by zase excitoval neuróny v NTS, ktoré sú inervované vagálnymi terminálmi, ktoré uvoľňujú glutamát. Vzhľadom na tento predpoklad, blokovanie aktivity AMPA receptora spojeného s uvoľňovaním glutamátu v NTS bezprostredne po kondicionovaní pre zvieratá, ktoré neboli vopred vystavené, by malo zmierniť zlepšenie pamäti z novo vyvolaného vzrušenia. Počiatočné zistenia z tejto štúdie neukázali žiadne rozdiely medzi liečebnými skupinami v ich schopnosti učiť sa CS-US združenia počas tréningu. Všetky skupiny demonštrovali porovnateľné úrovne zmrazenia s konečnou prezentáciou CS počas kondicionovania, F (1,25) = 0.670, P = ns (predexponované / PBS 92.0 ± 5.0, predexponované / CNQX 86.1 ± 5.2, nepreexponované / PBS 96.0 ± 2.2, nepreexponovaný / CNQX 96.3 ± 1.1).
Retenčný test
Obojsmerná ANOVA odhalila významné celkové účinky na priemerné percento zmrazenia na tri CS prezentované počas testovania retencie, F (1,25) = 9.60, P <0.01. Rovnako ako v experimente 1, nepredexponované zvieratá, ktorým boli podané injekcie vehikula do NTS, zmrazili významne vyššie percento času, keď bola predložená CS v porovnaní s preexponovanými kontrolami a preexponovanými zvieratami, ktorým bol podaný CNQX do NTS (P <0.01 3A). Post-hoc výsledky naznačili, že bilaterálna infúzia CNQX do NTS významne znížila vysoké percento zmrazenia pozorované u nepredexponovaných zvierat na úrovne, ktoré boli porovnateľné s úrovňami preexponovaných kontrol (P <0.01). Obrázok 3B zobrazuje percento zmrazenia počas každej z troch prezentácií CS tónu. Iba pri prvej prezentácii CS zamrzli zvieratá, ktoré neboli vopred vystavené fyziologickému roztoku, významne viac ako zvieratá, ktoré neboli vystavené účinkom CNQX (P <0.02), ale nie skupiny, ktoré boli vystavené účinkom vopred. Skupina, ktorá nebola vopred exponovaná, zamrzla významne viac ako všetky skupiny počas druhej a tretej prezentácie CS (P <0.01). Tieto objavy demonštrujú, že zvýšenie pamäte vyvolané novinkami na podmieňovanie pavlovovského strachu je oslabené blokovaním prístupu k postsynaptickým glutamátovým receptorom v NTS bilaterálnymi infúziami antagonistu AMPA receptora CNQX.
[Obrázok 3.]
(A) Skupiny: CNQX (1.0 μg) blokáda glutamátergického prenosu v jadre solitérneho traktu (NTS) zoslabuje vylepšenie pamäte indukované novinkami. Nepreexponovaná skupina, ktorá dostala vehikulum do NTS, vykazovala významne vyššie percento zmrazenia ako všetky experimentálne skupiny počas troch prezentácií CS, ktoré sa podávali počas 48 h retenčného testu (** P <0.01). Vylepšenie pamäte, ktoré priniesla novinka v čase úpravy, sa oslabilo blokovaním AMPA receptorov v NTS pomocou CNQX. Skupina bez predbežnej expozície-CNQX vykazovala významne horšiu pamäť pre CS, čo sa prejavilo v zníženom zmrazení na CS v porovnaní so skupinou, ktorá nebola vopred vystavená pôsobeniu PBS do NTS (* P <0.05). Dvadsaťdeväť subjektov bolo rozdelených do nasledujúcich liečebných skupín (preexponovaný PBS, n = 8; nepreexponovaný PBS, n = 8; preexponovaný CNQX, n = 6; a nepreexponovaný CNQX, n = 7). (B) Retenčné pokusy: Čiarový graf zobrazujúci zmrazenie jednotlivých pokusov na prezentácie tónu CS počas testovania retencie. Subjekty v nepreexponovanej soľnej skupine vykazovali významne vyššiu hladinu zmrazenia ako všetky ostatné skupiny počas druhej a tretej prezentácie tónu CS (** P <0.01). Vysoká úroveň zmrazenia, ktorú vykazovali nepreexponovaní jedinci, bola oslabená blokovaním AMPA receptorov v NTS pomocou CNQX.
experiment 3
Strach podmienený tréning
V záverečnej štúdii sa skúmalo, či zvýšenie cirkulujúcich koncentrácií epinefrínu zlepšuje pavloviánske kondicionovanie prostredníctvom mechanizmov podobných tým, ktoré sú vyvolané vzrušením vyvolaným novinkou. Ak tieto dva typy manipulácií zdieľajú podobné dráhy, potom akékoľvek zmeny v kondicionovaní sprostredkované epinefrínom by mali byť oslabené narušením toho istého mechanizmu NTS, ktorý je kritický pre novo vyvolané vzrušenie, ktoré ovplyvňuje pamäť. Táto hypotéza bola skúmaná infúziou antagonistu receptora AMPA CNQX v NTS-2 min pred systémovým podávaním epinefrínu (0.1 mg / kg). Obe liečby boli podávané po kondicionovaní s piatimi pármi CS – US. Všetky vopred vystavené ošetrované skupiny vykazovali porovnateľné percentá zmrazenia až konečnej prezentácie CS počas kondicionovania, F (1,26) = 0.057, P = NS (fyziologický roztok / PBS 94.6 ± 3.1, fyziologický roztok / CNQX 92.5 ± 4.0, epinefrín / PBS 97.9 ± 2.1, epinefrín / CNQX 94.3 ± 4.0).
Retenčný test
Obojsmerná ANOVA naznačila významný celkový účinok na priemerné percento zmrazenia preukázané pri troch prezentáciách CS počas testovania retencie, F (1,26) = 12.13, P <0.01. Post-hoc testy odhalili, že pre-exponované zvieratá, ktorým bola podaná infúzia PBS v rámci NTS a systémová injekcia epinefrínu, vykazovali významne vyššie percento zmrazenia na CS v porovnaní so všetkými ostatnými liečenými skupinami (P <0.01). Preexponované zvieratá, ktorým bola podaná rovnaká systémová dávka epinefrínu po dvojstranných infúziách CNQX do NTS, však boli nerozoznateľné od kontrolných zvierat injikovaných PBS (P = NS; obr. 4A). Obrázok 4B zobrazuje percento zmrazenia počas každej z troch prezentácií CS tónu. Skupina s adrenalínom (0.1 mg / kg) zamrzla významne viac ako kontroly s fyziologickým roztokom počas počiatočnej prezentácie CS (P <0.05), ale ich percento zmrazenia sa nelíšilo od percenta skupín CNQX. Avšak počas druhej a tretej prezentácie CS zvieratá liečené epinefrínom zmrazili významne viac ako všetky ostatné liečené skupiny (P <0.01). Epinefrínom indukované zvýšenie pamäte pre asociácie tón-šok bolo oslabené blokovaním CNQX receptorov AMPA v NTS, pretože hladiny zmrazenia v tejto skupine sa významne nelíšili od kontrolných skupín obsahujúcich soľný roztok. Tieto objavy naznačujú, že komplex vagus / NTS je kritickou súčasťou mechanizmov zapojených do prenosu zvýšených stavov fyziologického vzrušenia vyvolaných emočne nabitými zážitkami do mozgových systémov, ktoré kódujú a ukladajú pamäť na úpravu strachu.
[Obrázok 4.]
(A) Preexponované skupiny: Antagonizujúce receptory AMPA v NTS zoslabujú epinefrínom indukované uľahčenie pri stimulácii strachu. Percento zmrazenia, ktoré vykazovali vopred exponované zvieratá, ktorým bola podaná systémová injekcia epinefrínu (0.1 mg / kg) po učení (71%), bolo významne väčšie ako u kontrolných zvierat injikovaných soľným roztokom (44%) počas troch prezentácií CS na 48- h retenčný test (** P <0.01). Vylepšenie pamäte vyvolané systémovým podávaním epinefrínu sa významne znížilo, keď boli receptory AMPA blokované v NTS pomocou CNQX (1.0 μg) pred zvýšením vzrušenia epinefrínom (** P <0.01). U kontrolných zvierat, ktorým bola podaná systémová injekcia soľného roztoku, sa nepreukázali žiadne rozdiely v percentách zmrazenia, ktoré by preukázali akékoľvek vopred exponované skupiny, ktorým sa podával CNQX, do NTS. Tridsať zvierat bolo rozdelených do nasledujúcich liečebných skupín (soľný roztok-PBS, n = 9; soľný roztok-CNQX, n = 6; epinefrín-PBS, n = 10; a epinefrín-CNQX, n = 5). (B) Retenčné testy: Čiarový graf zobrazujúci zmrazenie jednotlivých pokusov na prezentácie tónu CS počas testovania retencie. Skupina, ktorej sa podával epinefrín po tréningu (0.1 mg / kg), vykazovala počas druhej a tretej prezentácie tónu CS (** P <0.01) významne vyššiu hladinu zmrazenia ako všetky ostatné skupiny. Epinefrínom indukované zvýšenie pamäte pre asociačné učenie tón-šok bolo blokované antagonizáciou AMPA receptorov v NTS s CNQX (1.0 μg). * P <0.05.
Diskusia
Tieto experimenty skúmali, či intenzita vzrušenia vyvolaná novinkou kontextu učenia ovplyvňuje pamäť pre Pavlovianovu úpravu strachu. Zistenia z troch experimentov ukazujú, že pamäť pre párovanie párov tónov je zvýšená v skupinách podmienených úplne novým kontextom v porovnaní so skupinami, ktoré boli predtým vystavené návyku v tréningovom kontexte 24 h pred podmienkou strachu. Štúdia 1 tiež skúmala, či prospešné účinky vzrušenia vyvolané vystavením sa novému kontextu tréningu zahŕňajú aktiváciu periférnych sympatických hormónov. Na tento účel sa sotalol podával predkondicionovaním na blokovanie periférnych p-adrenergných receptorov, ktoré viažu hormón epinefrín súvisiaci s vzrušivosťou. Vyššie percento zmrazovacieho správania pozorované v skupinách podmienených v novom kontexte bolo oslabené blokovaním týchto receptorov pred kondicionovaním sotalolom. Výsledky štúdie 1 naznačujú, že zmeny vyvolané vzrušením vyvolané novinkou podmieňovacieho kontextu zahŕňajú sekréciu hormónov nadobličiek a následné pôsobenie týchto hormónov na periférne p-adrenergné receptory.
Interpretácia tohto zistenia bola rozšírená v štúdii 2 stanovením, či sú mnemonické následky novosti sprostredkované čiastočne aktiváciou neurónov mozgového kmeňa, ktoré sú citlivé na výkyvy vyvolané vzrušivosťou v periférnom hormonálnom a sympatickom výstupe. Adrenalín adrenalín sa viaže na β-adrenergné receptory pozdĺž vlákien vagálneho nervu (Lawrence et al. 1995), ktoré vystupujú do mozgového kmeňa a synapse na neurónoch v NTS (Kalia a Sullivan 1982). Zmeny vyvolané vzrušením v hormonálnej sekrécii nadobličiek zvyšujú výtok pozdĺž vagových aferentných vlákien (Miyashita a Williams 2006), ktoré zase excitujú NTS neuróny uvoľňovaním glutamátu z jeho terminálov (Granata a Reis 1983b; Allchin a kol. 1994). Štúdia 2 hodnotila funkčný význam uvoľňovania glutamátu z excitovaných vagálnych afferentov na NTS neuróny pri sprostredkovaní účinkov novosti na pamäť. Zistenia z tejto štúdie ukázali, že zvýšené zmrazenie pozorované počas testu retencie tonusu u jedincov vyškolených v novej klimatizačnej komore bolo oslabené blokovaním receptorov AMPA v NTS selektívnym antagonistom glutamátového receptora CNQX.
Je dôležité poznamenať, že aj keď experimentálne podmienky používané na vyvolanie novosti v experimentoch 1 a 2 uľahčujú neskoršie zadržiavanie cue-shock asociatívneho učenia, bolo pozorované, že novátorská expozícia s intenzívnejšími environmentálnymi stimulmi vyvoláva opačné účinky na mnemotechnické spracovanie. Napríklad umiestnenie v neznámom kontexte v spojení s obmedzením, obmedzením a prerušovaným otrasom chvosta, v prítomnosti voľne sa pohybujúcej mačky alebo vo vyvýšenej platforme, ktorá je jasne osvetlená, narúša indukciu LTP, potencované primárne burst a pamäť pre priestorové učenie (Diamond et al., 1990, 1994; Xu a kol. 1997; Akirav a Richter-Levin 1999; Diamond a Park 2000). Rozdiely v pamäti a synaptickej plasticite pozorované v týchto štúdiách v porovnaní s tými, ktoré vykazujú zvýšenie pamäti, použitím krátkych období nestresujúcej expozície novosti (Kinney a Routtenberg 1993; Vankov a kol. 1995; Izquierdo a kol., 2000, 2001, 2003; Viola et al. 2000, Li a kol., 2003, Straube a kol., 2003a, b, Davis a kol., 2004, Moncada a Viola 2007, Sierra-Mercado et al., 2008) môžu súvisieť s veľkosťou vzrušenia a následnými úrovňami stresu indukovaného podmienok vzdelávania.
Ak však krátke vystavenie novým kontextom vytvára miernu úroveň vzrušenia prostredníctvom sekrécie hormónov nadobličiek, potom podávanie epinefrínu návykovým subjektom by malo zvýšiť vzrušenie na úroveň porovnateľnú s tým, čo je výsledkom Pavlovovho kondicionovania v kontexte, ktorý bol úplne nový. Tento predpoklad bol testovaný v záverečnej štúdii skúmaním, či intenzívnejšie hladiny strachu vyvolaného zmrazenia sú vystavené na retenčnom teste 48-h u predexponovaných jedincov, ktorým bol podávaný post-tréningový epinefrín (0.1 mg / kg) v porovnaní s fyziologickým roztokom ošetreným prekurzorom. -exponované kontroly, ktoré vykazovali len mierne úrovne zmrazenia v experimentoch 1 a 2. Zistenia zo štúdie 3 ukázali, že predexponovaní jedinci, ktorí dostávali post-kondicionovanie epinefrínu, vykazovali významne vyššie percento zmrazenia počas prezentácií len s tónmi pri retenčnom teste 48-h ako predexponované kontroly. Zvýšenie pamäti vyvolané epinefrínom, ktoré sa odráža vo vyššom percente zmrazovacieho správania, bolo oslabené prerušením toku impulzov medzi nervom vagus a brainstem blokovaním postsynaptických receptorov glutamátu v NTS. Neexistovali žiadne rozdiely v percentách CS-indukovaného zmrazenia medzi kontrolami a skupinou, ktorá dostávala epinefrín systematicky a antagonistom glutamátového receptora CNQX v NTS. Celkové zistenia naznačujú, že vystavenie sa novému kontextu zvyšuje fyziologické vzrušenie a tieto zmeny ovplyvňujú silu Pavlovovského kondicionovania ovplyvňovaním periférnych hormonálnych systémov.
Predchádzajúce štúdie dokazujú, že niekoľko fyziologických ukazovateľov vzrušenia, ako je srdcová frekvencia a krvný tlak, sa zvýši po počiatočnom vystavení novému kontextu (Carrive 2000). Napríklad vystavenie neznámym stimulom, ako je ponorenie do vody, manipulácia alebo umiestnenie do novej klietky, má za následok zvýšenú aktiváciu systému sympatiku-nadobličiek, ktorý sa prejavuje zvýšenými koncentráciami epinefrínu v plazme (De Boer et al. 1990 ). Výskum tiež ukazuje, že tieto prehnané hormonálne reakcie na novosť sú potlačené oboznámením subjektov s novým kontextom buď opakovaným alebo predĺženým vystavením vzrušujúcim stimulom (De Boer a kol., 1988; Konarska a kol. 1989, 1990). Na základe týchto fyziologických nálezov sa tieto štúdie uskutočnili s cieľom preskúmať mechanizmus, ktorým novosť vyvolala fyziologické vzrušenie.
Zistenia z experimentu 1 naznačujú, že epinefrín sa podieľa na schopnosti novo vyvolaného vzrušenia, ktoré má vplyv na silu nových udalostí. Hladina zmrazenia, ktorá sa prejavila pred-exponovanými zvieratami, ktorým bol podávaný antagonista periférneho β-adrenergného receptora sotalol, bola porovnateľná s hladinami zmrazenia, ktoré boli preukázané, keď bol CS prezentovaný pre zvieratá vystavené injekcii fyziologického roztoku. Tento názor podporujú aj štúdie, ktoré dokazujú, že zmeny vyvolané vzrušením v periférnej autonómnej funkcii zahŕňajúce zvýšenú srdcovú frekvenciu, zvýšený výtok pozdĺž nervových vlákien vagu a krvný tlak sú významne znížené blokovaním periférnych β-adrenergných receptorov (van den Buuse et al. 2001 van den Buuse 2002, Carrive 2006, Miyahsita a Williams 2006). Zistenia z experimentu 1 demonštrujú stavy vzrušenia môžu byť regulované novinkou stimulov a novo vyvolané vzrušenie ovplyvňuje tvorbu pamäte.
Je dôležité poznamenať, že dávka sotalolu vybraná pre túto štúdiu sama o sebe nenarušila pamäť pre vopred vystavené kontrolné zvieratá, čo naznačuje, že táto dávka sotalolu bola dostatočne nízka na to, aby iba čiastočne nasýtila p-adrenergné receptory (Nattel et al. 1989 ). Neprítomnosť akéhokoľvek pozorovateľného poškodenia u pacientov, ktorí boli predtým vystavení účinkom sotalolu, môže súvisieť s účinkom mrazu na podlahu spôsobeným miernym tréningom. Napríklad mierka 0.35-mA miernej intenzity použitá v tejto štúdii bola identifikovaná ako najnižšia úroveň intenzity šoku, ktorá je schopná vyvolať cued-podmienené učenie (Phillips a LeDoux 1992; Baldi a kol. 2004). Preto sa táto intenzita využila na produkciu miernych hladín zmrazenia v kontrolách, aby sa lepšie preskúmalo, či vzrušenie vyvolané novinkou zlepšuje celkový strach podmienený učením v nepreexponovaných skupinách. Je pravdepodobné, že tréningové parametre, ktoré produkujú vyššie percentá zmrazovacieho správania v kontrolách, by v skutočnosti demonštrovali, že blokovanie periférnych β-adrenergných receptorov sotalolom vytvára deficit učenia. Tento typ tréningového režimu však zakryje zmeny vo výučbe a tvorbe pamäti vyvolané zvýšením vzrušenia vyvolaným novinkami.
Početné štúdie naznačujú, že adrenalínový hormón epinefrín moduluje tvorbu pamäte pre emocionálne udalosti, ktoré sa vyskytujú u ľudí alebo zvierat. Tieto účinky sa pripisujú epinefrínu pôsobiacemu priamo na periférne p-adrenergné receptory (Sternberg et al., 1986; Introini-Collison a kol., 1992) a nepriamo na NTS a LC neurónoch na potencovanie noradrenergnej aktivácie amygdaly a hippocampu (Williams et al.). 1998, 2000, Miyashita a Williams 2004). Experiment 2 skúmal, či zvýšenie periférneho autonómneho a hormonálneho výstupu vyvolaného novinkami ovplyvňuje spracovanie centrálnej mnemotechniky zvýšením synaptického prenosu medzi periférnymi vagálnymi vláknami a neurónmi, na ktorých sa v NTS synapsuje. Nerv vagus bol zacielený ako putatívna dráha, pretože periférne zakončenia vagusu inervujú široké spektrum zmyslových orgánov, ktoré vykazujú zvýšenú aktivitu v odozve na sekréciu epinefrínu (Shapiro a Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b), a systemické podávanie epinefrínu zvyšuje nervové impulzy šíriace sa pozdĺž nervu vagus, ako aj rýchlosť prepaľovania v neurónoch NTS (Papas et al. 1990; Miyashita a Williams 2006). Tieto zistenia naznačujú, že nerv vagus je schopný prenášať periférne fyziologické zmeny po sekrécii epinefrínu do mozgu v reakcii na vysoko vzrušujúce zážitky.
Glutamát aminokyseliny je primárnym neurotransmiterom, ktorý sprostredkúva synaptickú komunikáciu medzi vagálnymi afferentmi a neurónmi, na ktorých sa v mozgovom kmeni nachádzajú. Napríklad priama stimulácia vzostupných vagálnych vlákien spôsobuje významné zvýšenie koncentrácií glutamátu merané v NTS (Granata a Reis 1983b; Allchin a kol. 1994). V súlade s týmito zisteniami experiment 2 ukázal, že blokovanie glutamátových receptorov v NTS s antagonistom CNQX zoslabuje zlepšenie pamäti pozorované kondicionovaním zvierat v neznámom kontexte. Dávka CNQX použitá na blokovanie AMPA receptorov v NTS bola vybraná špecificky z tých, ktoré boli predtým ukázané na potlačenie NTS neuronálneho pálenia ako odozvy na stimuláciu nervu vagus (Granata a Reis 1983a; Andresen a Yang 1990). Zistenia z tohto experimentu ukázali, že novo indukované zvýšenie vzrušenia v pamäti je zoslabené, keď je prerušená synaptická komunikácia medzi vagálnymi afferentmi a neurónmi mozgového kmeňa v NTS.
Vzostupom vyvolané zvýšenia autonómnej aktivity, ktoré sa prenášajú do mozgu nervom vagus, hrajú dôležitú úlohu pri vytváraní funkčných a štrukturálnych zmien v neurónoch mozgového kmeňa, ktoré vedú k učeniu. Napríklad synaptické modifikácie zvyšujúce účinnosť glutamátergickej signalizácie v NTS, ako je zvýšenie expresie AMPA receptorovej podjednotky a štrukturálne zmeny na synapse, sa vyskytujú zo zvýšených a pretrvávajúcich vzostupných periférnych signálov, ako je hypertenzia a stimulácia nervov vagus (pozri prehľad Kline 2008). Okrem toho, selektívne plemená so zvýšenými stavmi autonómnej aktivity, ako sú spontánne hypertenzné potkany, vykazujú rad synaptických modifikácií v NTS, ako je väčší počet dendritických spinov, zvýšenie podielu tých spinov, ktoré obsahujú podjednotku GluR1 receptorov AMPA, a zvýšenie celkovej expresie mRNA AMPA receptora v NTS v porovnaní s normotenznými potkanmi (Aicher et al. 2003; Saha a kol. 2004; Hermes et al. 2008). Podobne krátke zmeny krvného tlaku porovnateľné s akútnymi epizódami zvýšeného vzrušenia z emocionálnej udalosti indukujú štrukturálne zmeny v neurónoch, ktoré indikujú zvýšenú transkripciu v glutamátergických synapsiách v NTS. Ako také, kolektívne zistenia naznačujú, že vysoko vzrušujúce skúsenosti, ktoré produkujú štrukturálne adaptácie v NTS prostredníctvom uvoľňovania glutamátu, môžu predstavovať jeden mechanizmus, ktorým sú emocionálne udalosti pôvodne zakódované a neskôr spracované inými limbickými štruktúrami do dlhej pamäte.
Niekoľko behaviorálnych štúdií demonštruje zvýšený prenos glutamátu v NTS zvyšuje pamäť pre emocionálne vzrušujúce zážitky. Napríklad mikroinjektovanie glutamátu do NTS, kde jeho neuróny synapse s vagálnymi afferentmi zlepšuje pamäť pre kontext, v ktorom boli laboratórne zvieratá naposledy šokované úlohou inhibície zamedzenia inhibície vody (Miyashita a Williams 2002; Kerfoot et al. 2008). Predkladaná štúdia demonštrovala, že antagonizácia glutamátergického prenosu v NTS so selektívnym antagonistom receptora AMPA CNQX blokuje účinky zosilnenia vzruchu, ktoré zvyšujú vzrušenie z pred-expozície do kondicionačnej komory. Táto štúdia rozširuje naše chápanie dôsledkov vzrušenia na kognitívne procesy tým, že odhaľuje, že postsynaptické AMPA receptory v NTS prenášajú fyziologické zmeny z novo vyvolaného vzrušenia, ktoré zosilňujú podmienenú pamäť.
Zistenia z experimentov 1 a 2 celkovo naznačujú, že novo indukované vzrušenie ovplyvňuje mnemotechnické procesy ovplyvňovaním uvoľňovania periférneho hormónu a následnej aktivácie komplexu vag / NTS. Posledný experiment sa uskutočnil s cieľom priamo riešiť interakcie medzi periférnymi hormónmi, ktoré sa uvoľňujú po novo vyvolanom vzrušení a ich vplyve na NTS neuróny v mozgovom kmeni, ktoré sú citlivé na výkyvy periférneho autonómneho fungovania. Za týmto účelom boli predexponované (neorientované) zvieratá vycvičené v Pavlovovskej úlohe kondicionovania strachu s postupmi identickými s tými, ktoré boli použité v experimentoch 1 a 2 s výnimkou, že oddelené skupiny dostávali post-kondicionované injekcie fyziologického roztoku alebo epinefrínu. Zistenia z experimentu 3 naznačujú, že zvýšenie pamäte pozorované v reakcii na novo vyvolané vzrušenie môže zahŕňať periférnu hormonálnu sekréciu. Táto štúdia ukázala, že zvýšenie periférneho výstupu sympatiku s injekciami epinefrínu významne zvýšilo okrajové hladiny kondicionovania strachu normálne pozorované v skupinách vopred vystavených kondicionačnej komore prostredníctvom návyku. Zmeny vo fyziologickom vzrušení vyvolanom epinefrínom u predexponovaných zvierat viedli k veľmi vysokým mieram zamŕzania do CS, ktoré boli celkom podobné tým, ktoré boli pozorované u zvierat, ktoré neboli vopred vystavené testom v experimentoch 1 a 2. Okrem toho, keď sa zvýši fyziologické vzrušenie pri manipulácii s následným kondicionovaním strachu (Hui et al. 2006), podávanie epinefrínu alebo kortikosterónu po úlohách učenia, ako je rozpoznanie objektu (Roozendaal et al., 2006; Dornelles et al. 2007), sledovanie série neutrálnych diapozitívov (Cahill a Alkire 2003), alebo prijímanie šmýkačky v odlišnom kontexte (Introini-Collison a McGaugh 1988), pamäť pre CS, umiestnenie objektov, prezeraných snímok alebo kontext, kde je vylepšený footshock. Zistenia z experimentu 3 ďalej naznačujú zvýšené stavy pamäte vzruchu. Okrem toho táto štúdia demonštruje, že periférny epinefrín je zapojený do vylepšenia novosti indukovaného vzrušenia v tom, že vyžaduje rovnaký glutamátergický mechanizmus v NTS. Vzhľadom na rastúci dôkaz, že novosť a periférne adrenergné mechanizmy pracujú v zhode na posilnení synaptických spojení, súčasné zistenia podčiarkujú dôležitosť signalizácie medzi komplexom vagus a NTS pri sprostredkovaní prospešných dôsledkov emocionálneho vzrušenia na pamäť.
Materiály a metódy
Predmety
Osemdesiattri samcov potkanov Sprague – Dawley (275–300 g) získaných od Charles River Laboratories (Wilmington, MA) sa použilo v experimentoch 1 (n = 24), 2 (n = 29) a 3 (n = 30). Potkany sa jednotlivo umiestnili do plastových klietok a nechali sa udržiavať štandardným cyklom 12:12 h svetlo – tma so zapnutými svetlami o 7:00 hod. Potraviny a voda boli k dispozícii ad libitum počas nerušeného sedemdňového obdobia adaptácie na vivárium. Všetky experimenty sa uskutočňovali v súlade s politikami a usmerneniami Výboru pre starostlivosť a použitie zvierat na Virgínskej univerzite.
chirurgia
Každá krysa dostala injekciu atropín sulfátu (0.1 mg / kg, ip, American Pharmaceutical Partners, Inc.) nasledovala 10 min neskôr injekciou anestetického pentobarbitalu sodného (50 mg / kg, ip, Abbot Laboratories). Bola uskutočnená incízia stredovej vlasovej pokožky a bilaterálne 15 mm nad NTS boli implantované vodiace kanyly z nehrdzavejúcej ocele 25.0-mm, extra tenké steny z nehrdzavejúcej ocele (meradlo 2, malé časti) (AP: −13.3; ML: ± 1.0 od bregma). DV: −5.6 z povrchu lebky) podľa súradníc upravených z atlasu Paxinos a Watson (1986). Vodiace kanyly a skrutky lebky boli ukotvené k lebke zubným cementom a pokožka hlavy bola uzavretá stehom. Štýly (15 mm, 00 hmyzie disekčné kolíky) sa vložili do injekčnej kanyly, aby sa zachovala priechodnosť kanyly. Penicilín (0.1 ml, im, Fort Dodge Animal Health) bol podávaný bezprostredne po chirurgickom zákroku spolu s analgetickým buprenexom (0.05 ml sc, Hospira, Inc.) na zmiernenie pooperačných ťažkostí. Potkany po operácii zostali v komore s kontrolovanou teplotou aspoň 1 h a dostávali 7 d, aby sa zotavili pred začiatkom každej štúdie.
Postup mikroinjekcie
Každá krysa bola zadržaná rukou v lone experimentátora, boli odstránené stylety a do obojstranne boli do injekčných ihiel NTS vložené 17 mm dlhé injekčné ihly veľkosti 30. Hrot injekčnej ihly pretiahol 2 mm za základňu vodiacich kanyl. Ihly boli spojené s 10 ul Hamiltonovými injekčnými striekačkami cez hadičku PE-20 (polyetylén). Automatizovaná injekčná pumpa (Sage-Orion) dodávala 0.5 ul PBS alebo antagonistu AMPA receptora CNQX (1.0 μg; Sigma Aldrich) do NTS počas 60 sekúnd. Dávka CNQX použitá v tejto štúdii bola vybraná z rozsahu dávok, ktoré účinne znižujú nervovú aktivitu NTS (Andresen a Yang 1990). Injekčné ihly sa ponechali vo vodiacich kanylách ďalších 60 sekúnd po infúzii, aby sa zabezpečilo úplné dodanie liekov. Stylety sa potom znovu vložili do kanyly a každá krysa dostala ip injekciu buď soľného roztoku alebo epinefrínu (0.1 mg / kg).
Systémové injekcie
Subjekty v prvom experimente dostali predkondicionované systémové (ip) injekcie fyziologického roztoku alebo sotalolu (4 mg / kg), 5 min pred umiestnením do klimatizačných komôr.
Behaviorálne prístroje
Prístroj používaný na Pavlovianovu úpravu strachu sa skladal z Coulbournovej behaviorálnej komory (12 inches width × 10 inches depth × 12 inches height, model č. H13-16), ktorý bol uzavretý vo väčšom boxe na tlmenie zvuku (šírka 28 palcov × 16 palcov hĺbka × 16 výška palca). Predné a zadné steny komory boli vyrobené z číreho plastu s nerezovými bočnými stenami a odnímateľnou podlahou z nerezovej ocele. Počas testovania správania bolo zaznamenané správanie pri zmrazovaní pomocou monitora infračervenej aktivity (model č. H24-61), ktorý vzorkuje pohyb každých 400 ms. Komory používané na vyhodnotenie retencie pre párovanie s tónovým šokom boli z hľadiska rozmerov identické s tréningovým prístrojom, ale boli upravené tak, aby sa kontextovo odlišovali od klimatizačných komôr a boli umiestnené v inej miestnosti oddelenej od laboratória. Po kondicionovaní a retenčnom testovaní sa kondicionovacie komory vyčistili roztokom 10% alkoholu. Všetky materiály pre prístroj na testovanie správania boli získané od spoločnosti Coulbourn Instruments.
Behaviorálne postupy
Strach podmieňuje
Potkany boli transportované z vivária do laboratória 1 h pred testovaním správania. Jeden deň pred kondicionovaním sa potkany priviedli do kondicionačnej komory s 5 min voľného prieskumu. Zvieratá, ktorým bola pridelená podmienka, že neboli vystavené pre-expozícii, boli tiež transportované do laboratória, ale zostali v domácej klietke počas obdobia, v ktorom bola predexponovaná skupina zvyknutá na kondicionovaciu komoru. O dvadsaťštyri hodín neskôr sa zvieratá do vopred exponovaných alebo nepred-exponovaných skupín umiestnili do komory na kondicionovanie. Tri minúty po tom, čo boli potkany v kontexte, bol prezentovaný 30-sec tón (5 kHz, 75 db) CS a kooperoval s 1-sec, 0.35-mA footshock US. 60-sec intertrial interval oddelil footshock od prezentácie ďalšieho tónu. Kondicionovanie sa skladalo z piatich párovo párovaných párov.
Retenčné testovanie
Zvieratá boli transportované v pároch do úplne inej testovacej miestnosti a do behaviorálnej komory, aby sa vyhodnotila pamäť pre CS tón 48 h po kondicionovaní. Každé zviera dostalo počiatočné 3-min obdobie skúmania v novej komore. Potom bol prezentovaný CS tón (5 kHz, 75 db) pre 30 sec v neprítomnosti amerického footshocku. Interval intervalu 30-sec oddelil koniec jedného tónu a prezentáciu ďalšieho. Počas retenčného testu boli podávané tri prezentácie CS tónu. Percentuálny podiel časových subjektov vykazoval počas prezentácie CS tónu, ktorý bol predtým spárovaný s footshocks, zmrazovaciu reakciu ako index retencie.
Štatistická analýza
Behaviorálne opatrenia z úlohy podmieňujúcej strach sa vyjadrujú ako priemerné percento času ± SE potkanov strávených nehybne počas prezentácie tónu. Porovnania zmrazovacieho správania medzi skupinami namerané počas retenčných testov sa uskutočňovali pomocou obojsmernej ANOVA, po ktorej nasledovali Fisherove post-hoc testy. Rozdiely menšie ako P <0.05 sa považovali za štatisticky významné.
histológia
Na overenie správneho umiestnenia hrotov injekčných ihiel a vodiacich kanyl v NTS po ukončení experimentu sa každé zviera anestetizovalo roztokom eutanázie Euthasol (0.5 ml, Virbac Corporation) a perfundovalo sa intrakardiálne s 0.9% fyziologickým roztokom nasledovaným 10% formalínom. Mozgy sa skladovali v 10% formalíne až do rozdelenia na vibráte. Rezy boli narezané 60 μm hrubé, pripevnené na sklenené podložné sklíčka, subbed s chróm-hliníkovým materiálom a zafarbené kresylfialom. Umiestnenia kanyly a hrotov injekčných ihiel boli overené skúmaním zväčšených výstupkov diapozitívov (obr. 1). Údaje z piatich zvierat boli vylúčené zo štatistickej analýzy kvôli nesprávnemu umiestneniu kanyly.
Predchádzajúca sekcia
Poďakovanie
Ďakujeme Americkému programu psychologickej asociácie Diverzita v neurovediach za ich predoktorálnu podporu. Okrem toho ďakujeme Erike J. Young, Erin C. Kerfoot a Sumi Park za ich neoceniteľné príspevky. Výskum podporila Národná vedecká nadácia (NSF-0720170 až CLW).
Predchádzajúca sekcia
poznámky pod čiarou
*
↵1 Zodpovedajúci autor.
E-mail [chránené e-mailom]; fax (434) 982-4785.
*
Článok je online na adrese http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109.
*
o Prijaté jún 16, 2009.
o Akceptovaný júl 31, 2009.
* Copyright © 2009 spoločnosti Cold Spring Harbor Laboratory Press
Predchádzajúca sekcia
Referencie
1. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Pickel VM
, 1999. Receptory N-metyl-d-aspartátu sú prítomné vo vagálnych aferenciách a ich dendritických cieľoch v jadre tractus solitarius. Neuroscience 91: 119 - 132
CrossRefMedlineWeb of Science
2. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
, 2002. Ko-lokalizácia podjednotiek AMPA receptora v jadre solitárneho traktu u potkanov. Brain Res 958: 454 - 458
CrossRefMedlineWeb of Science
3. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
, 2003. Štrukturálne zmeny v AMPA-receptívnych neurónoch v jadre solitárneho traktu spontánne hypertenzných potkanov. Hypertenzia 41: 1246 - 1252
Abstrakt / ZADARMO plný text
4. ↵
1. Akirav I,
2. Richter-Levin G
, 1999. Bifázická modulácia hipokampálnej plasticity stresom správania a basolaterálnou stimuláciou amygdaly u potkanov. J Neurosci 19: 10530 - 10535
Abstrakt / ZADARMO plný text
5. ↵
1. Alberini CM
, 2009. Transkripčné faktory v dlhodobej pamäti a synaptickej plasticite. Physiol Rev 89: 121 - 145
Abstrakt / ZADARMO plný text
6. ↵
1. Allchin R,
2. Batten T,
3. McWilliam P,
4. Vaughan P
, 1994. Elektrická stimulácia vagusu zvyšuje extracelulárny glutamát získaný z jadra tractus solitarii mačky in vivo mikrodialýzou. Exp Physiol 79: 265 - 268
abstraktné
7. ↵
1. Andresen MC,
2. Yang MY
, 1990. Receptory, ktoré nie sú NMDA, sprostredkovávajú senzorický aferentný synaptický prenos v mediálnom jadre tractus solitarius. Am J Physiol 259: 1307 - 1311
8. ↵
1. Baldi E,
2. Lorenzini CA,
3. Bucherelli C
, 2004. Intenzita footshock a generalizácia v kontextových a sluchovo podmienených strachových podmienkach u potkanov. Neurobiol Learn Mem 81: 162 - 166
CrossRefMedlineWeb of Science
9. ↵
1. Bradley MM,
2. Lang PJ,
3. Cuthbert BN
, 1993. Emócie, novosť a prekvapivý reflex: Návyk u ľudí. Behav Neurosci 107: 970 - 980
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
1. Cahill L,
2. Alkire MT
, 2003. Epineprínové posilnenie konsolidácie ľudskej pamäte: Interakcia so vzrušením pri kódovaní. Neurobiol Learn Mem 79: 194 - 198
CrossRefMedlineWeb of Science
11. ↵
1. Cahill L,
2. Prins B,
3. Weber M,
4. McGaugh JL
, 1994. β-Adrenergická aktivácia a pamäť pre emocionálne udalosti. Príroda 371: 702 - 704
CrossRefMedline
12. ↵
1. Carrive P
, 2000. Podmienený strach z environmentálneho kontextu: Kardiovaskulárne a behaviorálne zložky u potkanov. Brain Res 858: 440 - 445
CrossRefMedlineWeb of Science
13. ↵
1. Carrive P
, 2006. Duálna aktivácia srdcových sympatických a parasympatických zložiek počas podmieneného strachu z kontextu u potkanov. Clin Exp Pharmacol Physiol 33: 1251 - 1254
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
1. Clayton EC,
2. Williams CL
, 2000. Blokáda noradrenergných receptorov NTS zoslabuje mnemonické účinky epinefrínu v príťažlivej svetelno-tmavej diskriminačnej vzdelávacej úlohe. Neurobiol Learn Mem 74: 135 - 145
CrossRefMedline
15. ↵
1. Codispoti M,
2. Ferrari V,
3. Bradley MM
, 2006. Opakované spracovanie obrazu: Autonómne a kortikálne koreláty. Brain Res 1068: 213 - 220
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
1. Coupland RE,
2. Parker TL,
3. Kesse WK,
4. Mohamed AA
, 1989. Inervácia nadobličiek. III. Vagálna inervácia. J Anat 163: 173 - 181
MedlineWeb of Science
17. ↵
1. Davis CD,
2. Jones FL,
3. Derrick BE
, 2004. Nové prostredia zvyšujú indukciu a udržiavanie dlhodobej potenciácie v gyruse dentate. J Neurosci 24: 6497 - 6506
Abstrakt / ZADARMO plný text
18. ↵
1. De Boer SF,
2. Slangen JL,
3. van der Gugten J
, 1988. Adaptácia plazmatických katecholamínových a kortikosterónových odpovedí na krátkodobý opakovaný hlukový stres u potkanov. Physiol Behav 44: 273– 280
CrossRefMedline
19. ↵
1. De Boer SF,
2. Koopmans SJ,
3. Slangen JL,
4. Van der Gugten J
, 1990. Plazmatické odpovede na katecholamín, kortikosterón a glukózu na opakovaný stres u potkanov: Účinok dĺžky interstresorového intervalu. Physiol Behav 47: 1117– 1124
CrossRefMedline
20. ↵
1. Diamond DM,
2. Park CR
, 2000. Expozícia predátora spôsobuje retrográdnu amnéziu a blokuje synaptickú plasticitu. Pokrok smerom k pochopeniu toho, ako je hippocampus ovplyvnený stresom. Ann NY Acad Sci 911: 453 - 455
MedlineWeb of Science
21. ↵
1. Diamond DM,
2. Bennett MC,
3. Stevens KE,
4. Wilson RL,
5. Rose GM
, 1990. Vystavenie novému prostrediu interferuje s indukciou zosilnenia výbuchu aktivovaného hippocampom u správania sa potkana. Psychobiológia 18: 273– 281
Web of Science
22. ↵
1. Diamond DM,
2. Fleshner M,
3. Rose GM
, 1994. Psychologický stres opakovane blokuje potencionálne pôsobenie na potkanoch vyvolané hippocampou. Behav Brain Res 62: 1– 9
CrossRefMedlineWeb of Science
23. ↵
1. Dornelles A,
2. de Lima MN,
3. Grazziotin M,
4. Presti-Torres J,
5. Garcia VA,
6. Scalco FS,
7. Roesler R,
8. Schröder N
, 2007. Adrenergické vylepšenie konsolidácie pamäte rozpoznávania objektov. Neurobiol Learn Mem 88: 137– 142
CrossRefMedline
24. ↵
1. Dorr AE,
2. Debonnel G
, 2006. Vplyv stimulácie vagového nervu na serotonergný a noradrenergický prenos. J Pharmacol Exp Ther 318: 890 - 898
Abstrakt / ZADARMO plný text
25. ↵
1. Fenker DB,
2. Frey JU,
3. Schuetze H,
4. Heipertz D,
5. Heinze HJ,
6. Duzel E
, 2008. Nové scény zlepšujú spomienky a spomínanie slov. J Cogn Neurosci 20: 1 - 16
CrossRefMedlineWeb of Science
26. ↵
1. Florin-Lechner SM,
2. Druhan JP,
3. Aston-Jones G,
4. Valentino RJ
, 1996. Zvýšené uvoľňovanie noradrenalínu v prefrontálnej kôre s roztrhnutou stimuláciou lokusu coeruleus. Brain Res 742: 89– 97
CrossRefMedlineWeb of Science
27. ↵
1. Frankland PW,
2. Josselyn SA,
3. Anagnostaras SG,
4. Kogan JH,
5. Takahashi E,
6. Silva AJ
, 2004. Konsolidácia zastúpení CS a USA v asociatívnom odstraňovaní strachu. Hippocampus 14: 557– 569
CrossRefMedlineWeb of Science
28. ↵
1. Gerra G,
2. Fertomani G,
3. Zaimovic A,
4. Caccavari R,
5. Reali N,
6. Maestri D,
7. Avanzini P,
8. Monica C,
9. Delsignore R,
10. Brambilla F
, 1996. Neuroendokrinné reakcie na emocionálne vzrušenie u normálnych žien. Neuropsychobiológia 33: 173– 181
CrossRefMedline
29. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
, 1983. Blokovanie dietylesterom kyseliny glutámovej excitáciou neurónov jadra tractus solitarii a vazodresorových reakcií reflexne vyvolaných vagálnou stimuláciou. Eur J Pharmacol 89: 95 - 102
Medline
30. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
, 1983b. Uvoľňovanie [3H] L-glutamínovej kyseliny (L-glu) a [3H] D-asparágovej kyseliny (D-asp) v oblasti solitarius nucleus tractus in vivo produkovanej stimuláciou nervu vagus. Brain Res 259: 77– 93
CrossRefMedline
31. ↵
1. Groves DA,
2. Bowman EM,
3. Brown VJ
, 2005. Záznamy z lokusu coeruleus potkana počas akútnej stimulácie vagálneho nervu u anestézovaných potkanov. Neurosci Lett 379: 174– 179
CrossRefMedline
32. ↵
1. Handa RJ,
2. Nunley KM,
3. Lorens SA,
4. Louie JP,
5. McGivern RF,
6. Bollnow MR
, 1994. Androgénová regulácia sekrécie adrenokortikotropínu a kortikosterónu u samcov potkanov po novinách a stresových stresových stresoch. Physiol Behav 55: 117– 124
CrossRefMedline
33. ↵
1. Hassert DL,
2. Miyashita T,
3. Williams CL
, 2004. Účinky stimulácie periférneho vagálneho nervu pri intenzite modulujúcej pamäť na produkciu noradrenalínu v bazolaterálnej amygdale. Behav Neurosci 118: 79 - 88
CrossRefMedlineWeb of Science
34. ↵
1. Hermes SA,
2. Mitchell JL,
3. Silverman MB,
4. Lynch PJ,
5. McKee BL,
6. Bailey TW,
7. Andresen MC,
8. Aicher SA
, 2008. Trvalá hypertenzia zvyšuje hustotu podjednotky receptora AMPA, GluR1, v baroreceptívnych oblastiach jadra tractus solitarii potkana. Brain Res 1187: 125– 136
CrossRefMedline
35. ↵
1. Holdefer RN,
2. Jensen RA
, 1987. Účinky periférneho D-amfetamínu, 4-OH amfetamínu a epinefrínu na udržovaný výboj v lokuse coeruleus s odkazom na moduláciu učenia a pamäte týmito látkami. Brain Res 417: 108– 117
CrossRefMedline
36. ↵
1. Hui IR,
2. Hui GK,
3. Roozendaal B,
4. McGaugh JL,
5. Weinberger NM
, 2006. Spracovanie po ukončení tréningu uľahčuje pamäť potkanov pri podnecovaní strachu. Neurobiol Learn Mem 86: 160– 163
CrossRefMedline
37. ↵
1. Introini-Collison I,
2. McGaugh JL
, 1988. Modulácia pamäte epinefrínom po tréningu: Zapojenie cholinergných mechanizmov. Psychofarmakológia 94: 379– 385
Medline
38. ↵
1. Introini-Collison I,
2. Saghafi D,
3. Novack GD,
4. McGaugh JL
, 1992. Účinky dodatočného tréningu dipivefrínu a adrenalínu na zvýšenie pamäti: Zapojenie periférnych a centrálnych adrenergných receptorov. Brain Res 572: 81– 86
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4. Izquierdo I.
, 2000. Novinka zvyšuje získavanie pokusov o vyhýbanie sa jednej štúdii u potkanov 1 alebo 31 dní po tréningu, pokiaľ hippocampus nie je inaktivovaný rôznymi antagonistami receptorov a inhibítormi enzýmov. Behav Brain Res 117: 215– 220
CrossRefMedline
40. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Viola H,
3. Barros DM,
4. Alonso M,
5. Vianna MR,
6. Furman M,
7. Levi de Stein M,
8. Szapiro G,
9. Rodrigues C,
10. Choi H,
11. et al.
2001. Novinka zvyšuje vyhľadávanie: Molekulárne mechanizmy zapojené do hippocampu potkanov. Eur J Neurosci 13: 1464 - 1467
CrossRefMedlineWeb of Science
41. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4. Izquierdo I.
, 2003. Vystavenie sa novosti podporuje získavanie veľmi vzdialenej pamäte u potkanov. Neurobiol Learn Mem 79: 51– 56
CrossRefMedlineWeb of Science
42. ↵
1. Kalia M,
2. Sullivan JM
, 1982. Projekcie mozgového kmeňa senzorických a motorických zložiek vagového nervu u potkana. J Comp Neurol 211: 248– 265
CrossRefMedlineWeb of Science
43. ↵
1. Kerfoot EC,
2. Chattillion EA,
3. Williams CL
, 2008. Funkčné interakcie medzi jadrom tractus solitarius (NTS) a jadrom accumbens shell v modulácii pamäte pre vzrušujúce zážitky. Neurobiol Learn Mem 89: 47– 60
Medline
44. ↵
1. Kim JJ,
2. Jung MW
, 2006. Neuronové obvody a mechanizmy zapojené do Pavlovianovej úpravy strachu: Kritické hodnotenie. Neurosci Biobehav Rev 30: 188 - 202
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
1. Kinney W,
2. Routtenberg A
, 1993. Krátke vystavenie novému prostrediu zvyšuje väzbu hipokampálnych transkripčných faktorov na ich rozpoznávacie prvky DNA. Brain Res Mol Brain Res 20: 147 - 152
CrossRefMedline
46. ↵
1. Kline DD
, 2008. Plasticita v glutamatergickej NTS neurotransmisii. Respir Physiol Neurobiol 164: 105– 111
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R.
, 1989. Habituácia sympaticko-nadobličkových medulárnych odpovedí po vystavení chronickému intermitentnému stresu. Physiol Behav 45: 255– 261
CrossRefMedline
48. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R.
, 1990. Habituácia a senzibilizácia plazmatických katecholamínových odpovedí na chronický intermitentný stres: Účinky intenzity stresora. Physiol Behav 47: 647– 652
CrossRefMedline
49. ↵
1. Korol DL,
2. Zlato PE
, 2008. Epinefrín konvertuje dlhodobé potencovanie z prechodnej na trvalú formu u bdelých potkanov. Hippocampus 18: 81– 91
CrossRefMedline
50. ↵
1. Lawrence AJ,
2. Watkins D,
3. Jarrott B
, 1995. Vizualizácia väzbových miest β-adrenoceptora na ľudských dolných vagálnych gangliách a ich axonálny transport pozdĺž vagového nervu potkana. J Hypertens 13: 631– 635
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
1. Li S,
2. Cullen WK,
3. Anwyl R,
4. Rowan MJ
, 2003. Dopamínovo závislé uľahčenie indukcie LTP v hipokampálnom CA1 vystavením priestorovej novosti. Nat Neurosci 6: 526 - 531
MedlineWeb of Science
52. ↵
1. Loughlin SE,
2. Foote SL,
3. Bloom FE
, 1986. Eferentné projekcie nucleus locus coeruleus: Topografická organizácia buniek pôvodu demonštrovaná trojrozmernou rekonštrukciou. Neuroveda 18: 291– 306
CrossRefMedlineWeb of Science
53. ↵
1. McQuade R,
2. Creton D,
3. Stanford SC
, 1999. Vplyv nových environmentálnych stimulov na správanie potkanov a centrálnu noradrenalínovú funkciu meranú mikrodialýzou in vivo. Psychofarmakológia 145: 393– 400
CrossRefMedline
54. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
, 2002. Glutamatergický prenos v jadre solitárneho traktu moduluje pamäť prostredníctvom vplyvov na amygdala noradrenergické systémy. Behav Neurosci 116: 13 - 21
CrossRefMedlineWeb of Science
55. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
, 2004. Hormóny súvisiace s periférnym vzrušením modulujú uvoľňovanie noradrenalínu v hippocampu prostredníctvom vplyvov na jadrá mozgového kmeňa. Behav Brain Res 153: 87– 95
CrossRefMedlineWeb of Science
56. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
, 2006. Podávanie adrenalínu zvyšuje nervové impulzy šírené pozdĺž nervu vagus: Úloha periférnych β-adrenergných receptorov. Neurobiol Learn Mem 85: 116– 124
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
1. Moncada D,
2. Viola H
, 2007. Vyvolanie dlhodobej pamäte vystavením novosti vyžaduje syntézu proteínov: Dôkaz správania sa. J Neurosci 27: 7476 - 7481
Abstrakt / ZADARMO plný text
58. ↵
1. Nattel S,
2. Feder-Elituv R,
3. Matthews C,
4. Nayebpour M,
5. Talajic M
, 1989. Závislosť koncentrácie sotalolu u psov triedy III a p-adrenergického blokovania u anestetizovaných psov. J Am Coll Cardiol 13: 1190 - 1194
abstraktné
59. ↵
1. Nordby T,
2. Torras-Garcia M,
3. Portell-Cortes I,
4. Costa-Miserachs D
, 2006. Po ukončení liečby adrenalínom sa znižuje potreba rozsiahleho školenia. Physiol Behav 89: 718– 723
CrossRefMedline
60. ↵
1. Papa M,
2. Pellicano MP,
3. Welzl H,
4. Sadile AG
, 1993. Distribuované zmeny imunoreaktivity c-Fos a c-Jun v mozgu potkanov spojené so vzrušením a návykmi na novosť. Brain Res Bull 32: 509– 515
CrossRefMedlineWeb of Science
61. ↵
1. Papas S,
2. Smith P,
3. Ferguson AV
, 1990. Elektrofyziologický dôkaz, že systémový angiotenzín ovplyvňuje neuróny potkanej oblasti. Am J Physiol 258: 70 - 76
62. ↵
1. Paton JF
, 1998. Konvergenčné vlastnosti neurónov solitárneho traktu poháňaných synapticky kardiálnymi vagálnymi aferentmi v myši. J Physiol 508: 237 - 252
Abstrakt / ZADARMO plný text
63. ↵
1. Paton JF
, 1998b. Význam neurokinín-1 receptorov v jadre tractus solitarii myší pre integráciu kardiálnych vagálnych vstupov. Eur J Neurosci 10: 2261 - 2275
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
, 1986. Mozog potkanov v stereotaxických súradniciach 2 a ed. Academic Press New York
65. ↵
1. Phillips RG,
2. LeDoux JE
, 1992. Diferenčný príspevok amygdaly a hippocampu k zmiernenému a kontextovému kondicionovaniu strachu. Behav Neurosci 106: 274 - 285
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
1. Ricardo JA,
2. Koh ET
, 1978. Anatomický dôkaz priamych výčnelkov z jadra osamelého traktu do hypotalamu, amygdaly a ďalších štruktúr predného mozgu potkana. Brain Res 153: 1– 26
CrossRefMedlineWeb of Science
67. ↵
1. Roozendaal B,
2. Okuda S,
3. Van der Zee EA,
4. McGaugh JL
, 2006. Zlepšenie pamäti glukokortikoidmi vyžaduje aktiváciu noradrenergnej aktivácie vyvolanej vzrušením v bazolaterálnom amygdale. Proc Natl Acad Sci 103: 6741 - 6746
Abstrakt / ZADARMO plný text
68. ↵
1. Saha S,
2. Spary EJ,
3. Maqbool A,
4. Asipu A,
5. Corbett EK,
6. Batten TF
, 2004. Zvýšená expresia podjednotiek receptora AMPA v jadre solitárneho traktu u spontánne hypertenzných potkanov. Brain Res Mol Brain Res 121: 37 - 49
Medline
69. ↵
1. Schreurs J,
2. Seelig T,
3. Schulman H.
, 1986. p2-adrenergné receptory na periférnych nervoch. J Neurochem 46: 294– 296
Medline
70. ↵
1. Shapiro RE,
2. Miselis RR
, 1985. Centrálna organizácia nervu vagus inervujúca žalúdok potkana. J Comp Neurol 238: 473– 488
CrossRefMedlineWeb of Science
71. ↵
1. Sheth A,
2. Berretta S,
3. Lange N,
4. Eichenbaum H
, 2008. Amygdala moduluje neurónovú aktiváciu v hippocampe v reakcii na priestorovú novosť. Hippocampus 18: 169– 181
CrossRefMedlineWeb of Science
72. ↵
1. Sierra-Mercado D,
2. Dieguez D, Jr,
3. Barea-Rodriguez EJ
, 2008. Krátka expozícia novo uľahčuje LTP dentate gyrus u starých potkanov. Hippocampus 18: 835– 843
CrossRefMedline
73. ↵
1. Sternberg DB,
2. Korol D,
3. Novack GD,
4. McGaugh JL
, 1986. Uľahčenie pamäte vyvolané adrenalínmi: Útlm antagonistami adrenoceptora. Eur J Pharmacol 129: 189 - 193
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
1. Strange BA,
2. Dolan RJ
, 2004. P-adrenergná modulácia emočnej pamäte vyvolala ľudské amygdaly a hippocampálne reakcie. Proc Natl Acad Sci 101: 11454 - 11458
Abstrakt / ZADARMO plný text
75. ↵
1. Straube T,
2. Korz V,
3. Balschun D,
4. Frey JU
, 2003. Požiadavka aktivácie p-adrenergného receptora a syntéza proteínov na zosilnenie LTP novosťou v gyruse dentate potkana. J Physiol 552: 953 - 960
Abstrakt / ZADARMO plný text
76. ↵
1. Straube T,
2. Korz V,
3. Frey JU
, 2003b. Obojsmerná modulácia dlhodobej potenciácie pomocou skúmania novosti v gyruse dentate potkana. Neurosci Lett 344: 5– 8
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
1. Sumal KK,
2. Požehnanie WW,
3. Joh TH,
4. Reis DJ,
5. Pickel VM
, 1983. Synaptická interakcia vagálnych aferentov a katecholaminergných neurónov v jadre potkana tractus solitarius. Brain Res 277: 31– 40
CrossRefMedlineWeb of Science
78. ↵
1. Sykes RM,
2. Spyer KM,
3. Izzo PN
, 1997. Preukázanie imunoreaktivity glutamátu vo vagálnych senzorických aferentoch v solitarius jadra tractus krysy. Brain Res 762: 1– 11
CrossRefMedlineWeb of Science
79. ↵
1. Tang AC,
2. Reeb BC
, 2004. Expozícia novorodencov, dynamika asymetrie mozgu a pamäť sociálneho rozpoznávania. Dev Psychobiol 44: 84– 93
CrossRefMedlineWeb of Science
80. ↵
1. Van Bockstaele EJ,
2. Národy J,
3. Telegan P
, 1999. Eferentné projekcie jadra solitárneho traktu na peri-lokus coeruleus dendrites v mozgu potkana: Dôkaz monosynaptickej dráhy. J Comp Neurol 412: 410– 428
CrossRefMedline
81. ↵
1. van den Buuse M
, 2002. Účinok atropínu alebo atenololu na kardiovaskulárne odpovede na stres pri novote u voľne sa pohybujúcich potkanov. Stres 5: 227 - 231
Medline
82. ↵
1. van den Buuse M,
2. Van Acker SA,
3. Fluttert M,
4. De Kloet ER
, 2001. Krvný tlak, srdcový rytmus a behaviorálne reakcie na psychologický stres „novosti“ u voľne sa pohybujúcich potkanov. Psychofyziológia 38: 490– 499
CrossRefMedline
83. ↵
1. Vankov A,
2. Hervé-Minvielle A,
3. Sara SJ
, 1995. Reakcia na novosť a jej rýchle navyknutie v neurónoch lokusu coeruleus voľne sa objavujúceho potkana. Eur J Neurosci 7: 1180 - 1187
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
1. Viola H,
2. Furman M,
3. Izquierdo LA,
4. Alonso M,
5. Barros DM,
6. de Souza MM,
7. Izquierdo I,
8. Medina JH
, 2000. Fosforylovaný proteín viažuci sa na element cAMP ako molekulárny marker spracovania pamäte u hipokampu potkana: Účinok novosti. J Neurosci 20: 112–
85. ↵
1. Williams CL,
2. McGaugh JL
, 1993. Reverzibilné lézie jadra solitérneho traktu zmierňujú účinky modulácie pamäti po adrenalíne. Behav Neurosci 107: 955 - 962
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
1. Williams CL,
2. Muži D,
3. Clayton EC,
4. Zlato PE
, 1998. Uvoľňovanie noradrenalínu v amygdale po systémovej injekcii adrenalínu alebo úniku do chodidla: príspevok jadra solitárneho traktu. Behav Neurosci 112: 1414 - 1422
CrossRefMedlineWeb of Science
87. ↵
1. Williams CL,
2. Muži D,
3. Clayton EC
, 2000. Účinky noradrenergickej aktivácie jadra tractus solitarius na pamäť a na potláčanie uvoľňovania norepinefrínu v amygdale. Behav Neurosci 114: 1131 - 1144
CrossRefMedlineWeb of Science
88. ↵
1. Xu L,
2. Anwyl R,
3. Rowan MJ
, 1997. Behaviorálny stres uľahčuje vyvolanie dlhodobej depresie v hippocampe. Príroda 387: 497 - 500
CrossRefMedline
89. ↵
1. Zhu XO,
2. McCabe BJ,
3. Aggleton JP,
4. Brown MW
, 1997. Diferenciálna aktivácia potkaniaho hippocampu a peririnálnej kôry novými vizuálnymi stimulmi a novým prostredím. Neurosci Lett 229: 141– 143
;
