Prefrontálny / akumulovaný katecholamínový systém spracováva vysokú motivačnú dôležitosť (2012)

Front Behav Neurosci. 2012, 6: 31. Epub 2012 Jún 27.

Kľúčové slová: motivácia, emócie, výbežky, noradrenalín, dopamín, prefrontálna kôra, mezoaccumbens

Motivačná motivácia a mesoaccumbens

V posledných dvoch desaťročiach teória motivácie dosiahla vývoj, ktorý má pre psychológiu a neurovedy prvoradý význam. Teória motivačnej motivácie bola zásadnou križovatkou na ceste, ktorá viedla k tak dôležitému vývoju. Motivačné motivačné koncepty vzrástli v 1960och, keď niekoľko nových realizácií o mozgu a motivácii viedlo mnoho psychológov a neurovedcov v správaní k odmietnutiu jednoduchých teórií o riadení a obmedzovaní jazdy. Konkrétne alternatívne teórie boli vyvinuté vo forme teórií motivačných motivácií (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). K jeho rozvoju významne prispeli traja biopsychológovia. Bolles (1972) navrhli, aby boli jednotlivci motivovaní motivačnými očakávaniami, a nie motiváciou k riadeniu vozidla alebo k zníženiu jazdy. Motivačné očakávania, ktoré Bolles nazval S – S^* združeniam, sa v podstate naučili očakávania o hedonickej odmene, nerozoznateľnej od kognitívnych predpovedí. V súlade s tým sa prediktívny neutrálny stimul (S), ako je svetlo alebo zvuk, spojil s opakovaným párovaním s hedonickou odmenou, ktorá nasledovala (S)^*), ako je napríklad chutné jedlo. S spôsobil očakávanie S^*, S bol, pokiaľ ide o Pavloviánske procesy učenia, podmieneným stimulom (CS alebo CS +) a S^* nepodmienený stimul (UCS).

Bindra (1974, 1978) uznal, že očakávania môžu byť pre kognitívne stratégie dôležité na získanie odmeny, ale navrhol, aby CS za odmenu v dôsledku klasického kondicionovania skutočne vyvolala rovnaký motivačný motivačný stav, ktorý je obyčajne spôsobený samotnou odmenou. Naučené združenie nespôsobuje len očakávanie odmeny. To tiež spôsobuje, že jednotlivec vníma KS ako hedonickú odmenu, a umožňuje CS vyvolávať motivačnú motiváciu rovnako ako pôvodná hedonická odmena. To znamená, že CS nadobúda špecifické motivačné vlastnosti, ktoré bežne patria do S^* a tieto motivačné vlastnosti sú konkrétne stimulačné vlastnosti. Všimnite si, že to platilo nielen pre odmenu S^*, ale aj pre bolestivé S^* motivácia, ktorá by bola založená na strachu alebo na potrestaní majetku. Toates (1986) upravili názory Bolles – Bindra, ktoré naznačujú, že stavy fyziologického vyčerpania môžu zvýšiť motivačnú hodnotu ich cieľových stimulov. To vedie k multiplikatívnej interakcii medzi fyziologickým deficitom a vonkajším stimulom, ktorá určila stimulačnú hodnotu stimulu. Signály fyziologického deficitu však nevedú priamo k motivovanému správaniu, ale sú schopné zväčšiť hedonický vplyv a motivačnú hodnotu skutočnej odmeny (S^*), ako aj hedonická / motivačná hodnota prediktívnych stimulov za odmenu (CS). Okolo 1990 bol navrhnutý model stimulačného výbežku (Berridge et al., 1989; Berridge a Valenstein, 1991), ktoré nasledovalo pravidlá Bindra – Toates týkajúce sa stimulačného kondicionovania, ale identifikuje oddeliteľné mozgové substráty za „páčenie“ odmeny oproti „túžbe“ rovnakej odmeny. „Potešenie“ je v podstate hedonický vplyv - mozgová reakcia, ktorá je základom zmyslového potešenia, je vyvolaná okamžitým odmenením, napríklad sladkou chuťou (nepodmienená „chuť“).

„Chcieť“ alebo motivácia je motivačná motivačná hodnota rovnakej odmeny (Berridge a Robinson, 1998), motivačná motivačná hodnota stimulu, nie jeho hedonálny dopad. Dôležitým bodom je, že „páči sa mi“ a „chcú“ sa zvyčajne spájajú, ale za určitých okolností sa môžu oddeliť, najmä určitými manipuláciami s mozgom. „Páči sa mi to“ bez „chcieť“ sa dá vyrobiť, a teda „chcieť“ bez „chuti“.

Motivácia sa dá koncepčne opísať ako kontinuum, v rámci ktorého môžu stimuly zosilňovať alebo trestať reakcie na iné stimuly. Podnety, ktoré posilňujú, sa behaviorálne nazývajú odmeňujúce a tie, ktoré trestajú averziu (Skinner, 1953). Odmena a averzia popisujú vplyv, ktorý má stimul na správanie, a poskytuje motivačné vlastnosti, takže môže vyvolať priradenie motivačného významu.

Model stimulačnej významnosti zdôraznil hlavnú úlohu dopamínovej (DA) funkcie ako mozgového mechanizmu motivačných procesov. Potlačenie DA skutočne vedie jednotlivcov takmer bez motivácie k akejkoľvek príjemnej motivácii: jedlo, sex, drogy atď. (Ikemoto a Panksepp, 1999; Naranjo a kol., 2001; Berridge, 2004; Salamone a kol., 2005). Prerušenie mezolimbických systémov DA prostredníctvom neurochemických lézií cesty DA, ktoré sa premieta do nucleus accumbens (NAc) alebo liekov blokujúcich receptory, teda dramaticky znižuje motivačný výraz alebo „chce“ jesť chutnú odmenu, ale neznižuje afektívne výrazy tváre. „páči sa mi“ za rovnakú odmenu (Pecina et al., 1997; Berridge a Robinson, 1998).

DA má rozhodujúcu úlohu v motivačnej kontrole. Jeden typ DA neurónu kóduje motivačnú hodnotu, vzrušenú odmeňovaním udalostí a inhibovanú averzívnymi alebo stresovými udalosťami (Bromberg-Martin a kol., 2010; Cabib a Puglisi-Allegra, 2012, pre recenzie). Tieto neuróny podporujú mozgové systémy pri hľadaní cieľov, hodnotení výsledkov a učení hodnoty. Väčšina DA neurónov je skutočne aktivovaná stimulmi predpovedajúcimi odmenu a kódujú chyby obojsmernej predikcie odmeňovania (tj lepšie ako očakávané / horšie ako očakávané) u ľudí, opíc a potkanov (Ikemoto a Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Aj keď diskrétne averzívne podnety, ako sú dúchanie vzduchu, hypertonický soľný roztok a elektrický šok, indukujú aktivačné reakcie v malom množstve DA neurónov u bdelých zvierat (Guarraci a Kapp, 1999; Joshua a kol., 2008; Matsumoto a Hikosaka, 2009), väčšina DA neurónov je potlačená averzívnymi stimulmi (Ungless et al., 2004; Jhou a kol., 2009). Táto variabilita odozvy naznačuje, že zaznamenané bunky sú súčasťou rôznych nezávislých obvodov (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin a kol., 2010). Druhý typ DA neurónu kóduje motivačný význam, ktorý je nadšený prospešnými a averzívnymi udalosťami (Bromberg-Martin a kol., 2010).

Dôkazy naznačujú, že rôzne skupiny DA neurónov prenášajú motivačné signály odlišným spôsobom (Matsumoto a Hikosaka, 2009) a mezokortikoidický DA systém sa môže skladať z rôznych obvodov, z ktorých každý je modifikovaný odlišnými aspektmi motivačne relevantných stimulov, založených na projekciách DA do mediálneho obalu sprostredkujúceho NAc, sprostredkujúcich pozitívne stimuly, na projekciách DA na mpFC ovplyvnených averzívnymi stimulmi a projekciách na laterálne NAc škrupina ovplyvnená stimulujúcimi a averzívnymi stimulmi, pravdepodobne odrážajúcimi význam (Lammel et al., 2011). Ukázalo sa, ako môžu neuróny VTA DA využívať konvergentnú kódovaciu stratégiu na spracovanie pozitívnych aj negatívnych zážitkov, pričom sa dokonale integrujú s narážkami a okolitým prostredím (Wang a Tsien, 2011).

Mezolimbický dopaminergný systém, ktorý vyčnieva z telies neuronálnych buniek z ventrálnej oblasti tegmentálnej oblasti (VTA) na súbežne s NAc, je primárnou väzbou v ceste odmeňovania (Wise, 1996, 2004). Uvoľnenie DA však nie je potrebné pre všetky formy učenia sa odmeňovania a nemusí sa vždy „páčiť“ v zmysle spôsobovania potešenia, ale je dôležité, aby sa ciele stali „hľadanými“ v zmysle motivujúcich krokov na ich dosiahnutie ( Robinson a Berridge, 1993, 2003; Berridge a Robinson, 1998; Palmiterem, 2008).

Súbor dôkazov podporujúcich úlohu DA v motivačných vlastnostiach podnetov pochádza z paradigmy miestneho kondicionovania (Mucha a Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr a kol., 1989). Táto paradigma zaobchádza so zvýšením času stráveného v prostredí, ktoré bolo spárované s UCS (buď liekmi, alebo prírodnými látkami), ako index vlastností odmeny stimulu. Naopak, ak sú zvieratá opakovane vystavené prostrediu spárovanému s averzívnym podnetom, vyhnú sa mu. V prvom prípade hovoríme o preferencii podmieneného miesta (CPP), v druhom o averzii podmieneného miesta (CPA). Antagonisty DA podávané pred každou kondicionačnou reláciou s amfetamínom blokujú preferencie miest podmienených amfetamínom (Nader et al., 1997 na preskúmanie). Tieto výsledky nie je možné interpretovať z hľadiska všeobecného nedostatku učenia, pretože sa preukázalo, že zvieratá dokážu vytvoriť normálne asociácie CS-USA na priamom kondicionovaní s inými USA (Shippenberg a Herz, 1988). Tieto zistenia naznačujú, že na to, aby sa objavili prospešné vlastnosti stimulov, je potrebný normálny prenos DA.

Ak je dopaminergná dráha z VTA do NAc primárnym spojovacím prvkom v dráhach sprostredkujúcich motivačné vlastnosti podnetov (Tsai a kol., 2009; Adamantidis a kol., 2011), potom príklady odmien nezávislých od DA by nemali existovať. Existuje však niekoľko príkladov stimulov, ktoré majú zosilňujúce vlastnosti nezávislé od DA. Behaviorálne farmakologické experimenty teda naznačujú, že hoci zvyšujúci sa mesolimbický prenos DA hrá dôležitú úlohu v zosilňujúcich účinkoch zneužívaných látok, existujú aj procesy nezávislé od DA, ktoré významne prispievajú k zosilňujúcim účinkom týchto zlúčenín (Joseph a kol., 2003; Pierce a Kumaresan, 2006 na preskúmanie). Napríklad sa uvádza, že predbežné ošetrenie DA antagonistom alebo 6-OHDA lézie NAc nemajú žiadny vplyv na samopodanie morfínu alebo heroínu (Ettenberg a kol., 1982; Pettit a kol., 1984; Dworkin a kol., 1988) a pri orálnom podaní etanolom (Rassnick a kol., 1993). Nedostatok dopaminergnej účasti v preferenciách pre umiestnenie kokaínu (Spyraki et al., 1982; Mackey a van der Kooy, 1985) bola hlásená po systémovom alebo intra-accumbensovom podaní (Koob a Bloom, 1988; Hemby a kol., 1992; Caine a Koob, 1993). Za určitých podmienok sa preukázali preferencie opiátových miest nezávislé od DA (Mackey a van der Kooy, 1985; Bechara a kol., 1992; Nader a kol., 1994). Okrem toho myši s deficitom DA vykazujú v špecifických experimentálnych podmienkach robustnú podmienenú preferenciu miesta pre morfín (Hnasko a kol., 2005) a DA sa nezúčastňuje naivného stavu opiátov (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perez a kol., 2009). Bol preukázaný mechanizmus odmeňovania kofeínu nezávislý od DA (Sturgess et al., 2010).

Mutácia knockoutu receptora dopamínového D2 u myší C57BL / 6 zlyhala v blokovaní preferencií miesta podmienených etanolom u myší závislých od etanolu a odobratých myší (Ting-A-Kee et al., 2009). Za „naturalistickejších“ podmienok nebolo ovplyvňovanie aktívnych miest mužským chemo-signálom u samíc myší antagonistami receptora D1 alebo D2 (Agustin-Pavon a kol., 2007). Je potrebné poznamenať, že bolo preukázané pozitívne zosilnenie sprostredkované VTA, ale na DA nezávislé (Fields et al., 2007).

Tieto príklady motivovaného správania nezávislého od DA vážne spochybňujú pôvodnú hypotézu DA, že navrhovaná DA je konečnou spoločnou cestou v procesoch sprostredkujúcich posilnenie.

Prefrontálne akumbálny katecholamínový systém

Približne pred desiatimi rokmi výskum poukázal na reguláciu prefrontálneho katecholamínu (CA) pre prenos mesoaccumbens DA v reakcii na príjemné alebo averzívne stimuly (Le Moal a Simon, 1991). Zdá sa, že najmä prenos DA v subkortikálnych štruktúrach, ako je NAc, je modulovaný DA mezokortikálnym systémom inhibičným spôsobom (Ventura et al., 2004, na preskúmanie), čím sa silne naznačuje, že odpoveď mesoaccumbens DA je nepriamo úmerná mesokortikálnej DA odpovedi.

Predpokladá sa, že Mesoaccumbens DA prenos je regulovaný prefrontálnym prenosom cez glutamátergické projekcie (Carr a Sesack, 2000, na preskúmanie), prostredníctvom aktivácie excitačnej predfrontálnej kortikálnej projekcie do VTA (Sesack a Pickel, 1990), a / alebo prostredníctvom aktivácie kortikoaccumbens glutamatergickej projekcie (Taber a Fibiger, 1995). Okrem možného priameho kortiko-akumulačného okruhu je teda kortiko- (VTA) - akumulovaná DA sieť zahŕňajúca rôzne oblasti mozgu, ako je amygdala (Jackson a Moghaddam, 2001; Mahler a Berridge, 2011), bolo navrhnuté, aby zohrávalo dôležitú úlohu pri modulácii akumulovaných DA.

Koncom deväťdesiatych rokov francúzska štúdia (Darracq et al., 1998) preukázali, že prefrontálny kortikálny norepinefrin (NE) mal kľúčovú úlohu pri zvýšenom uvoľňovaní akumulácie DA indukovanom systémovým podávaním amfetamínu. Do tej chvíle sa zapojenie mozgového noradrenergného systému do kontroly správania väčšinou zameriavalo na funkcie Locus Coeruleus (LC) (Aston-Jones et al., 1999) alebo na reguláciu emocionálnej pamäte amygdala (McGaugh, 2006). Priekopnícka práca Darracqu a spolupracovníkov implicitne naznačila, že prenos DA v NAc môže byť riadený a priamo súvisiaci s NE v mediálnom prefrontálnom kortexe (mpFC). Tento pohľad spolu so zavedenou inhibičnou úlohou prefrontálneho DA na dopaminergnú aktivitu v akumu- látoch naznačil možný opačný účinok dvoch amínov v prefrontálnom kortexe na subkortikálny DA prenos.

Experimentálne dôkazy z nášho laboratória na myšiach s inbrednými kmeňmi C57BL / 6 (C57) a DBA / 2 (DBA) podporovali túto hypotézu. Porovnávacie štúdie neurotransmiterovej aktivity a správania sa na rôznych genetických pozadiach poskytujú hlavnú stratégiu na skúmanie nervového základu účinkov liečiva súvisiacich s individuálnymi rozdielmi. Ukázalo sa, že myši s pozadím DBA sú slabo citlivé na zosilnenie extracelulárneho DA indukovaného psychostimulantom v NAc (shell), ako aj na stimulačné / posilňujúce účinky amfetamínu, ktoré sú závislé od zvýšeného uvoľňovania akumulácie DA. Opak sa vyskytuje u myší s pozadím C57, u ktorých sa preukázalo, že sú vysoko citlivé na stimulačné / zosilňujúce účinky amfetamínu, čo sa prejavuje zvýšenou lokomotorickou aktivitou alebo CPP vyvolaným amfetamínom (Zocchi et al., 1998; Cabib a kol., 2000). V C57 produkuje amfetanín v NAc nízke mpFC DA a vysoké DA, opak sa vyskytuje u DBA myší, ktoré vykazujú nižšiu lokomotorickú aktivitu ako C57 a bez CPP alebo dokonca CPA. Okrem toho selektívna DA deplécia v mpFC DBA myší robí tento kmeň podobný vysoko citlivým C57 myšiam, čo vedie k vysokému DA úniku v NAc a hyper lokomócii. Napriek tomu sa neuvádzajú žiadne rozdiely v štruktúre alebo expresii DA transportéra v NAc medzi kmeňmi C57 a DBA (Womer et al., 1994). Tieto výsledky ukázali, že rôzne účinky amfetamínu na akumulovanie DA v oboch prostrediach nezávisia od rozdielov v mechanizmoch súvisiacich s DAT. Experimenty s mikrodialýzou však ukázali, že amfetamín zvýšil odtok NE a DA v mpFC myší C57 a DBA iným spôsobom. Zatiaľ čo C57 vykazoval vyššie zvýšenie NE ako DA, myši DBA vykazovali opačný vzorec, čo naznačuje, že pomer NE / DA indukovaný amfetamínom je vyšší u C57 oproti DBA. Vzhľadom k tomu, že DA je inhibičná látka na DA NAc, zatiaľ čo NE sa odporúča, aby umožňoval (Darracq et al., 1998), predpokladali sme, že nerovnováha NE / DA v mpFC riadenom DA v NAc a súvisiace behaviorálne výsledky, čo robí C57 kmeň citlivejším ako DBA. Táto hypotéza bola potvrdená nasledujúcimi experimentmi, ktoré ukázali, že selektívna deplécia prefrontálnej kortikálnej NE zrušila účinky amfetamínu na DA v akumulátoroch a CPP u myší C57 (Ventura et al., 2003), zatiaľ čo selektívna prefrontálna DA deplécia (šetriaca NE) viedla k odtoku DA v NAc a behaviorálne výsledky u DBA myší úplne podobných tým, ktoré mali C57 (Ventura et al., 2004, 2005).

Tieto údaje naznačujú, že DA v NAc je kontrolované prefrontálnou kortikálnou NE, ktorá ju umožňuje, a DA, ktorá ju inhibuje. Okrem toho, naše údaje naznačujú, že prefrontálny NE prenos je rozhodujúci pre pripísanie motivačnej závažnosti, čo dokazuje zhoršenie amfetamínom indukovaného CPP u myší C57 s depléciou mpFC NE (Ventura et al., 2003).

Dôkazy v literatúre (Ventura et al., 2002 pre prehľad) a výsledky týkajúce sa stresu získaného v našom laboratóriu na myšiach C57 a DBA ukázali, že to platí aj pre averzívne skúsenosti (zdržanlivosť, nútené plávanie), prinajmenšom tak ďaleko prefrontálne kontroly DA oproti DA v NAc. Skutočne sme zistili, že obmedzujúci stres spôsobil inhibíciu uvoľňovania mesoaccumbens DA sprevádzanú veľmi rýchlou a silnou aktiváciou mezokortikálneho DA metabolizmu u myší C57, a naopak u myší kmeňa DBA, ktoré vykazovali genetickú kontrolu nad rovnováhou medzi mezokortikálnymi a mesoaccumbens. DA reakcie na stres (Ventura et al., 2001). Okrem toho myši C57, ale nie myši kmeňa DBA, vykazovali extrémne vysokú úroveň nehybnosti na základe ich prvých skúseností s testom núteného plávania (FST), ako aj okamžitú a silnú aktiváciu mesokortikálneho DA metabolizmu a inhibíciu metabolizmu a uvoľňovania mesoaccumbens DA. Okrem toho boli reakcie na správanie a mesoaccumbens DA na FST u myší C57 znížené a obrátené, v uvedenom poradí, selektívnou depléciou dopamínového DA v mpFC (Ventura et al., 2002).

Bolo známe, že prefrontálny NE prenos má rozhodujúcu úlohu pri regulácii mnohých kortikálnych funkcií, vrátane vzrušenia, pozornosti, motivácie, učenia, pamäte a flexibility správania (Sara a Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra a kol., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret a Sara, 2004; Dalley a kol., 2004; Mingote a kol., 2004; Tronel a kol., 2004; Aston-Jones a Cohen, 2005; Rossetti a Carboni, 2005; Lapiz a Morilak, 2006; van der Meulen a kol., 2007; Robbins a Arnsten, 2009). Okrem toho sa ukázalo, že ako odmeňujúce / posilňujúce, tak aj averzívne stimuly zvyšujú uvoľňovanie NE v pFC (Finlay et al., 1995; Dalley a kol., 1996; Goldstein a kol., 1996; Jedema a kol., 1999; Kawahara a kol., 1999; McQuade a kol., 1999; Feenstra a kol., 2000; Page a Lucki, 2002; Morilak a kol., 2005; Feenstra, 2007). Tieto dôkazy svedčia o tom, že CA prefrontálny prenos by mohol kontrolovať DA v akumulovaných bunkách aj za stresových podmienok, čo je hypotéza, ktorá by sa mala hodnotiť. Urobili to dve nezávislé laboratóriá a publikovali v 2007. Tieto štúdie ukázali, že nové stresujúce skúsenosti zvyšujú uvoľňovanie DA v NAc prostredníctvom aktivácie prefrontálnych kortikálnych alfa-1 adrenergných receptorov (AR) vysokými hladinami uvoľneného NE (Nicniocaill a Gratton, 2007; Pascucci a kol., 2007). Skúsenosti s novým stresorom skutočne podporujú rýchly, masívny a prechodný nárast uvoľňovania NE v rámci mpFC, ktorý je paralelný so zvýšením uvoľňovania mezoaccumbens DA (Pascucci et al., 2007). Selektívna deplécia prefrontálnej kortikálnej NE zabraňuje tak reakcii kortikálnej NE, ako aj zvýšeniu akumulovanej DA, čím sa nezvyšuje stresom indukované zvýšenie prefrontálneho uvoľňovania kortikálneho DA, ako aj bazálne hladiny CAs (Pascucci et al., 2007). Okrem toho aplikácie selektívneho antagonistu alfa-1 AR benoxatínu do mpFC inhibujú uvoľňovanie DA vyvolané stresom v NAc v závislosti od dávky (Nicniocaill a Gratton, 2007). Pascucci a kol. (2007) tiež potvrdili, že stresom indukované uvoľňovanie NAc DA je obmedzené aktiváciou mpFC DA. Skutočne, buď deplécia DA (Deutch et al., 1990; Doherty a Gratton, 1996; King a kol., 1997; Pascucci a kol., 2007) alebo blokáda receptorov D1 infúziou selektívneho antagonistu v mpFC (Doherty a Gratton, 1996) zvyšuje uvoľňovanie DA vyvolané stresom v NAc. Je známe, že DA v mpFC vykazuje inhibičný vplyv na uvoľňovanie DA v NAc a deplécia mezokortikálneho DA uľahčuje stresom vyvolanú aktiváciu uvoľňovania mesoaccumbens DA (Deutch et al., 1990; Doherty a Gratton, 1996; King a kol., 1997). Naše výsledky však ukázali, že počas nových stresových skúseností mpFC určuje odozvu mezoaccumbens DA prostredníctvom protichodných vplyvov NE a DA. Naše údaje by mohli vysvetliť, prečo sa stres môže podieľať na rôznych patologických stavoch. Vyvážený účinok týchto dvoch CA v mpFC môže byť skutočne potrebný pre zdravé zvládanie, zatiaľ čo nevyvážené pôsobenie môže podporovať hyper- alebo hypo-odpoveď mesoaccumbens DA, čo vedie k rôznym a dokonca opačným poruchám správania.

Opačný vplyv, ktorý pôsobia mpFC NE a DA na prenos DA v NAc počas stresujúcich skúseností, poukazuje na možnú opačnú moduláciu frontálneho kortikálneho glutamátu (GLU) dvoma CA. Pretože blokáda mpFC alfa-1 AR alebo D1 receptorov má opačné účinky na zvýšenie GLU vyvolané stresom (Lupinsky a kol., 2010), je pravdepodobné, že frontálne kortikálne NE a DA majú opačné účinky na produkciu mpFC, pravdepodobne prostredníctvom glutamatergickej stimulácie interneurónov GABA v mpFC (Del Arco a Mora, 1999; Homayoun a Moghaddam, 2007).

Zapojenie alfa1-AR do prefrontálnej NE kontroly uvoľňovania DA v NAc počas stresu je v súlade s dôkazom, že trvalé zvýšenie prefrontálnej kortikálnej NE (ako je indukované stresom) je schopné aktivovať tieto subtypy receptorov s nízkou afinitou, zatiaľ čo mierny nárast je schopný aktivovať vysokoafinitné alfa2- alebo beta1-AR (Ramos a Arnsten, 2007). Hlavná úloha alfa1-AR pri aktivácii DA mezoaccumbens stresom alebo amfetamínom (Darracq a kol., 1998; Ventura a kol., 2003; Nicniocaill a Gratton, 2007) a kľúčovú úlohu prefrontálnej NE pri priraďovaní motivácie na motívy súvisiace s amfetamínom, ako ukazuje štúdia CPP na myši (Ventura a kol., 2003), poukazujú na hlavnú úlohu týchto receptorov v motivovanom správaní a zvládaní. mpFC a NAc dostávajú DA aferenty z rôznych populácií VTA DA buniek a tieto sú riadené rôznymi obvodmi (Joel a Weiner, 1997; Carr a Sesack, 2000; Lewis a O'Donnell, 2000; Margolis a kol., 2006; Lammel a kol., 2008; Tierney a kol., 2008). VTA tiež prijíma aferenty z centrálneho jadra amygdaly (CeA); inhibícia CeA, a teda jej inhibičného vstupu do VTA, vedie k zvýšeniu NAc DA (Ahn a Phillips, 2003; Phillips a kol., 2003), čo naznačuje, že tento vstup je súčasťou mechanizmu dvojitej inhibície (Fudge a Haber, 2000; Ahn a Phillips, 2002; Floresco a kol., 2003; Fudge a Emiliano, 2003). NE aferenty v mpFC pochádzajú z relatívne malej skupiny buniek LC (Aston-Jones et al., 1999; Valentino a van Bockstaele, 2001; Berridge a Waterhouse, 2003). LC prijíma silné konvergentné projekcie z orbito-frontálnej a cingulate kôry, ktoré boli navrhnuté tak, aby poháňali prechody medzi fázovými a tonickými režimami v NE neurónoch, aby prispôsobili behaviorálne / kognitívne stavy podmienkam prostredia (Aston-Jones a Cohen, 2005). LC aktivita je tiež modulovaná CeA (Curtis a kol., 2002) inerváciou pericoerulearnej oblasti (Berridge and Waterhouse, 2003) a prostredníctvom excitačného hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (Van Bockstaele a kol., 2001; Bouret a kol., 2003; Jedema a Grace, 2004). NE má rôzne účinky na cieľové kortikálne oblasti v závislosti od jeho koncentrácie a distribúcie alfa1 a alfa2 receptorov (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Rôzne úrovne uvoľňovania tonického neuromodulátora ovplyvňujú receptory, ktoré sú rozdielne umiestnené medzi kortikálnymi vrstvami, takže neuromodulátor môže rôzne ovplyvňovať svoje cieľové podoblasti v závislosti od receptorov, ktoré aktivuje.

Doteraz uvažované dôkazy naznačujú, že prefrontálny CA systém riadi uvoľňovanie DA v NAc, subkortikálnej oblasti, o ktorej je známe, že sa podieľa na všetkom motivovanom správaní, nezávisle od valencie stimulov alebo skúseností. Ukázalo sa teda podobné prefrontálne akumbálne nariadenie pre odmeňujúce (amfetamínové) alebo averzívne (stresové) stimuly. Ďalšie štúdie poskytli podstatnú podporu tomuto názoru prostredníctvom experimentálnych dôkazov, že prefrontálna kortikálna NE je rozhodujúca pri účinkoch iných návykových látok, chutného jedla a averzívnych farmakologických alebo fyzických stimulov. Okrem toho preukázali, že prefrontálny NE prostredníctvom svojho konania v súvislosti s NAc DA je nevyhnutný pri prideľovaní motivačných výhod v konkrétnych podmienkach, ako bude uvedené v nasledujúcom odseku.

Prefrontálny NE-akumbálny DA v pripisovaní motivačného vývinu stimulátorom súvisiacim s chuťou a averziou

Iné návykové látky, okrem amfetamínu, zvyšujú uvoľňovanie DA v NAc prostredníctvom prefrontálnej NE, ako ukazujú experimenty založené na intracerebrálnej mikrodialýze u myši a na selektívnej deplécii NE v mpFC. Selektívna deplécia NE bola uskutočnená neurotoxínom 6-hydroxydopamínom a predbežná liečba so selektívnym blokátorom DA transportéra GBR-12909, ktorý produkoval asi 90% NE, spôsobuje aferenciu, bez významných účinkov na DA. Aby sa zabránilo podstatným zmenám v regulácii receptorov, neurochemické a behaviorálne testovanie sa uskutočnilo do jedného týždňa od chirurgického zákroku. Morfín (Ventura a kol., 2005), Kokaín (Ventura a kol., 2007), etanol (Ventura a kol., 2006(pri príprave) sa ukázalo, že vyvoláva na dávke závislé zvýšenie NE v mpFC a paralelné zvýšenie DA v NAc. Selektívna deplécia prefrontálneho NE zrušila zvýšenie odtoku prefrontálneho NE a DA v NAc, čím sa potvrdila kľúčová úloha NE v mpFC v aktivácii DA v akumbále vyvolanej rôznymi skupinami zneužívania drog. Je potrebné poznamenať, že všetky hodnotené lieky zvýšili odtok DA v mpFC, ktorý nebol ovplyvnený vyčerpaním NE. Dá sa však predpokladať, že na základe známej inhibičnej úlohy prefrontálneho DA pri uvoľňovaní DA v NAc pozorovanom u zvierat, ktoré dostávajú lieky (napr. Amfetamín) alebo stresu, zlyhanie DA sa zvýši v NAc u jedincov s depléciou NE mpFC, ktorí dostávajú lieky. bol spôsobený prevládajúcim inhibičným účinkom prefrontálneho DA v neprítomnosti NE. Takýto názor by potvrdil rozhodujúcu „propagačnú“ úlohu prefrontálneho NE na akrálnom DA, pričom by však poukázal na komplementárnu úlohu DA v mpFC, ktorá by v prípade vyčerpania kortikálnej NE mala inhibičnú úlohu vedúcu k „vyrovnávaniu“ akrobálneho DA. Táto možnosť bola vylúčená pomocou doplnkových experimentov, ktoré ukazujú, že súčasné vyčerpanie NE a DA v mpFC nemení narušené accumbálne uvoľňovanie DA u myší, ktoré dostávali AMPH, v porovnaní so zvieratami podrobenými selektívnej deplécii NE. Z množstva dôkazov vyplýva, že DA v prefrontálnom kortexe sa spolu s NE uvoľňuje z noradrenergických terminálov (Devoto a kol., 2001, 2002). Okrem toho sa uvádza, že DA v tejto oblasti mozgu je normálne vyčistený transportérom NE (Tanda a kol., 1997; Moron a kol., 2002). Rôzne súbory údajov získané u myší a potkanov ukázali nedostatok účinkov vyčerpania NE na bazálny extracelulárny DA, čo naznačuje, že pravdepodobné zníženie DA uvoľneného z deštruktovaných noradrenergických terminálov je kompenzované zvýšenou dostupnosťou DA v dôsledku jeho zníženého príjmu z tieto terminály (Ventura a kol., 2005; Pascucci a kol., 2007). Myši s depléciou NE však vykazovali zvýšenie uvoľňovania DA vyvolané morfínom podobné uvoľňovaniu u zvierat Sham, čo naznačuje, že prefrontálne noradrenergické a dopaminergné projekcie sú funkčne neoddelené. V súlade s týmto pozorovaním selektívne prefrontálne vyčerpanie NE u potkanov neovplyvnilo stresom indukované uvoľňovanie DA a selektívne vyčerpanie DA neovplyvnilo stresom indukované uvoľňovanie NE. Celkovo tieto údaje naznačujú, že tak pri posilňovaní (injekcia morfínu), ako aj v averzívnych (stresových situáciách) sú uvoľňovanie NE a DA v mpFC nezávislé.

Tento dôkaz naznačuje, že NE je spoločný regulačný prvok reagujúci na rôzne triedy stimulov na vyvolanie DA aktivácie v NAc, bez ohľadu na špecifické farmakologické alebo fyziologické vlastnosti stimulov. Možné prvky siete boli už spomenuté a budú sa ďalej posudzovať. Tu je potrebné zdôrazniť, že rôzne triedy príjemných podnetov, ako aj averzívne zážitky, ako je stres, pravdepodobne aktivujú spoločnú prefrontálnu kortikálno-subkortikálnu sieť.

Úloha systému DA spoločnosti mesoccumbens v motivácii je dobre zavedená. Experimentálnu podporu si však vyžaduje, či má úlohu aj systém, ktorý zahŕňa prefrontálnu severnú a južnú Afriku. Na štúdium motivačného učenia a motivačnej motivácie sa kondicionovanie miest bežne využíva u potkanov a myší, ale u posledného druhu prevláda, pretože operatívne postupy, ktoré sa väčšinou používajú na štúdium samodávkovania potkanov, spôsobujú u myší množstvo ťažkostí. V každom prípade táto metóda umožňuje priraďovanie motivačných výhod k podnetom súvisiacim buď s príjemnými (chutnými) alebo averzívnymi stimulmi (USA). V prvom prípade párovanie medzi podnetmi a prostredím (CS) vedie k preferencii miesta (CPP), zatiaľ čo v druhom prípade averzia k miestu produkcie (CPA). Proces priraďovania motivačných výhod sa meria podľa preferencie (alebo averzie), ktorá sa prejavuje, keď si subjekt musí vybrať medzi prostredím predtým spárovaným s USA a neutrálnym prostredím (Tzschentke, 1998; Mueller a Stewart, 2000). Táto metóda je tiež užitočná na vyhodnotenie návratu k predchádzajúcim preferenciám (alebo averzii) po zániku a je výberovou metódou pri modelovaní závislosti (Lu et al., 2003; Shaham a kol., 2003). Skôr uvedená štúdia skutočne ukázala, že selektívna prefrontálna kortikálna deplécia NE okrem zhoršujúceho sa amfetamínom indukovaného zvýšenia odtoku DA v NAc, zhoršeného CPP indukovaného stimulantom. Tieto účinky neboli spôsobené motorickými deficitmi alebo poruchami učenia, pretože ochudobnené zvieratá sa nelíšili od simulovaných kontrol motorického správania, a čo je najdôležitejšie, boli schopné asociatívneho učenia, ako je ukázané testom vyhýbania sa (Ventura a kol., 2003).

Tieto výsledky ďalej naznačujú, že intaktná prefrontálna kortikálna NE je nevyhnutná pre CPP indukovanú morfínom, kokaínom alebo etanolom, ako aj pre obnovenie (recidívu) zhasnutého morfínu indukovaného CPP a pre príjem etanolu v teste výberu. Preukazujú teda, že prefrontálna NE je rozhodujúca pre uvoľňovanie DA v NAc vyvolané návykovými drogami a pre prisúdenie motivácie významnosti stimulom súvisiacim s drogami.

Výsledky týkajúce sa averzívnych skúseností však ukazujú, že noradrenergická kontrola aktivácie DA v mozgu je zrejmá aj v prípade stresu, čo naznačuje spoločnú sieť zapojenú do spracovania príjemných (prospešných) a averzívnych stimulov. Na vyhodnotenie tejto hypotézy sme naplánovali dva experimenty. V prvom sme pozorovali, že farmakologický averzívny stimul, ako je chlorid lítny, ktorý sa podáva systematicky myšiam, vyvolal zreteľný nárast NE v mpFC a DA v accumbens, ktorý bol zrušený selektívnou prefrontálnou depléciou NE. Okrem toho, lítium indukovalo CPA, ktorá bola zrušená prefrontálnou depléciou NE, čím sa potvrdilo, že prefrontálna NE je rozhodujúca pre priraďovanie motivačných výhod k stimulom spojeným s averzívnymi skúsenosťami (Ventura et al., 2007).

Ďalší krok bol navrhnutý na základe predbežných výsledkov získaných, keď sme sa rozhodli zhodnotiť úlohu prefrontálneho akumbálneho CA systému v pripisovaní motivačného výhľadu prírodným nefarmakologickým stimulom. Predchádzajúce údaje v literatúre umožnili predpokladať, že chutné alebo averzívne stimuly produkujú stupňovanú aktiváciu prefrontálneho noradrenergického prenosu, takže výraznejšie je silnejší stimul, ktorým bude prefrontálne uvoľňovanie NE (Feenstra et al., 2000; Ventura a kol., 2008 na preskúmanie). Ak by to tak bolo, potom by sa prefrontálne uvoľňovanie NE mohlo považovať za index význačných stimulov. Pre ďalšiu podporu toho, že prefrontálny NE-akumbálny DA systém je rozhodujúci pre priraďovanie motivačných charakteristík aj pre averzívne stimuly, sme použili ako averzívnu nefarmakologickú skúsenosť stresor (prerušované svetlá), ktorý by mohol byť odstupňovaný, aby poskytoval paralelné účinky tým, ktoré majú príjemné ( obohacujúce) stimuly, ako je chutné jedlo, ako bolo opísané. V rámci predbežných testov kondicionovania, v ktorých sa porovnávali dva stresory, sme pozorovali, že sa líšia podmienenými averzívnymi účinkami, pričom pulzujúce prerušované svetlá sú averzívnejšie ako prerušované nebulzujúce svetlá. Tento výsledok bol paralelný s účinkami dvoch averzívnych podmienok na uvoľňovanie prefrontálnych kortikálnych NE. Obidve svetelné podmienky zvýšili uvoľňovanie prefrontálneho NE, ale pulzujúce osvetlenie spôsobilo výraznejšie zvýšenie ako pulzujúce osvetlenie. Okrem toho bola noradrenergická reakcia v mpFC paralelná s postupným zvyšovaním DA v NAc (Ventura a kol., V príprave).

Potom sme vyhodnotili, či apetitívne nefarmakologické stimuly, používané ako US v mieste kondicionovania, vyžadujú intaktné prefrontálne fungovanie NE-akumbálneho DA na priradenie motivačných výhod. Zistili sme, že myši uprednostňovali bielu čokoládu (WCh) pred mliečnym (MCh)-kokosom v teste s voľnou voľbou, čo sa potvrdilo v paradigme CPP, kde myši vybrali prostredie spárované s WCh v porovnaní s prostredím spárovaným s MCh-čokoládou , Z toho vyplýva, že intracerebrálna mikrodialýza ukázala, že vystavenie sa príjmu WCh vedie k vyššiemu uvoľňovaniu NE v mpFC ako pri MCh (Ventura a kol., 2008, v príprave) sprevádzané udržateľnejším odtokom DA v NAc. Tieto výsledky ukazujú, že prefrontálne NE a accumbálne DA reagujú odstupňovane na rôzne významné podnety, buď príjemné alebo averzívne.

Teória motivačnej motivácie poukázala na hlavnú úlohu motivačného stavu organizmu (hladný, smädný, unavený, pohotový atď.), Keď je konfrontovaný so stimulom alebo skúsenosťou. Stresu sa venovala veľká pozornosť v štúdiách súvisiacich s motiváciou, najmä v štúdiách týkajúcich sa závislých modelov, pre neuroadaptáciu, ktorú môže produkovať v mozgových systémoch zapojených do reakcie na aktiváciu liekov, motivačné procesy učenia a relapsy. Zaujímalo by nás, či by predbežné vystavenie stresujúcim skúsenostiam mohlo ovplyvniť „vnímanú“ dôležitosť podnetu a reakciu prefrontálneho akumbálneho systému CA, a či by takéto zmeny mohli ovplyvniť priradenie motivačnej významnosti v našich experimentálnych podmienkach. Ako chronický stres sme použili režim obmedzujúci príjem potravy, ktorý tiež preukázal zmenu behaviorálnej odpovede na amfetamín a ovplyvňoval priraďovanie motivačného výrazu u myší (Cabib et al., 2000; Guarnieri a kol., 2011). Potravinové obmedzenie (FR) viedlo k vyššiemu uvoľňovaniu NE v mpFC a vyššiemu uvoľňovaniu DA v NAc v porovnaní s kontrolnými myšami. Toto zvýšenie bolo podobné vzostupu, ktorý sa prejavil u myší s voľnou výživou (Non-FR) vystavených WCh, čo dokazuje, že stav organizmu, ako sa očakávalo, ovplyvňoval reakciu na chuťové podnety. Tento efekt možno pripísať zjavne potravinovej deprivácii, ktorá by ju urobila chutnejšou. Naše údaje však naznačujú, že režim FR je environmentálny stav, ktorý ovplyvňuje vnímaný význam nezávisle od mechanizmu súvisiaceho s potravinami. V skutočnosti sme pozorovali, že FR spôsobuje účinky vyvolané menej výrazným stresorom (prerušované svetlo) podobné účinkom produkovaným u myší, ktoré nie sú FR, čím sa prejavuje výraznejší stresor (pulzujúce prerušované svetlo). To znamená, že FR je schopná zvýšiť význam príjemných (odmeňujúcich, stravovacích) a aj averzívnych (stresujúcich svetelných) podnetov bez ohľadu na mechanizmy súvisiace s hladom. Všimnite si, že v ďalších experimentoch Sham a NE depletované myši, ktoré boli vystavené odlišnému chronickému stresovému zážitku (sociálna izolácia), vykazovali podobné účinky ako u zvierat FR, čo znamená, že účinok prefrontálnej NE deplécie na MCh indukovanú CPP nemôže byť pripisovaná homeostatickej odpovedi na diétne obmedzenia (Ventura et al., 2008). Obmedzenie potravy sa môže tiež považovať za obmedzenie, ktoré vedie k všeobecnému hnaciemu účinku (Niv et al., 2006; Phillips a kol., 2007), ktoré by „podnietili“ motiváciu. Zdá sa, že tento mechanizmus závisí od deprivačných štátov. Naše výsledky však naznačujú, že generalizovaný hnací účinok vyvolaný režimom obmedzenia potravy pred vystavením špecifickým stimulom ovplyvňuje nielen chutné alimentárne stimuly, ale aj averzívne stimuly. V skutočnosti, averzívne účinky prerušovaného svetla sú silnejšie v potravinách obmedzených ako u voľne kŕmených myší. Generalizovaný hnací účinok by mal teda zahŕňať spoločné nervové mechanizmy regulujúce chuťové a averzívne skúsenosti.

Zhrnuté, tieto výsledky ukazujú, že odozva prefrontálnej a akumulovanej CA je indexom emocionálneho / motivačného vplyvu odlišne významných stimulov v závislosti od charakteristík stimulov alebo od stavu organizmu. Odstupňovaná odozva prefrontálnej SV bola v súlade s predchádzajúcimi výsledkami a navrhla nám, aby sme zistili úlohu prefrontálneho a akumulačného systému CA pri pripisovaní motivačnej závažnosti súvisiacej s odlišnými hlavnými stimulmi. Pomocou experimentálnych paradigiem iných štúdií o rovnakých témach sme zhodnotili účinky selektívnej deplécie prefrontálneho NEV na odozvu CA a na priradenie motivačnej motivácie meranej kondicionovaním miesta. Prekvapivo sme pozorovali, že deplécia NE zrušila zvýšenie prefrontálneho uvoľňovania kortikálnej NE a akumulácie DA, konzistentne s predchádzajúcimi experimentmi. Zabránila sa však preferencii miesta (CPP) u zvierat vystavených WCh a zvieratám s obmedzeným prísunom potravín (FR) vystaveným mliečnej čokoláde (MCh; obidva stavy vysokej slabosti), ale nie u zvierat bez FR (voľne kŕmených) zvierat vystavených MCh (nízka výkyv). Okrem toho zabránil averzii miesta (CPA) u zvierat vystavených prerušovanému pulzujúcemu svetlu (IPL) a u zvierat FR, ktoré boli vystavené prerušovanému svetlu (IL; vysoká saliencia), ale nie u zvierat bez FR vystavených IL (nízka výkyvnosť; obrázok Figure11).

 

Obrázok 1

Účinky deplécie prefrontálneho kortikálneho norepinefrínu na podmienenú preferenciu miesta (CPP) indukovanú čokoládou (mliečna čokoláda v kontrole, MCh; mliečna čokoláda v potravinách MCh + FR s obmedzeným obsahom potravín; biela čokoláda v kontrole, WCh) a averzia k podmienenému miestu ...

Tieto výsledky ukazujú, že deplécia pFC NE ovplyvňuje pripisovanie motivačnej saliencie len vtedy, keď je význam UCS dostatočne vysoký na vyvolanie trvalej aktivácie CA, čo naznačuje, že systém prefrontálneho akumulovania CA je zapojený do spracovania motivačného salience selektívne, keď je intenzívna motivačná závažnosť. spracované. Saliencia sa vzťahuje na schopnosť podnecovania byť vzrušujúci (Horvitz, 2000). Výrazné podnety spôsobujú prerozdelenie dostupných kognitívnych zdrojov, aby sa vytvoril pozorný alebo behaviorálny prepínač (Zink et al., 2006). Čím väčší je stimul, tým väčšia je pravdepodobnosť, že dôjde k zmene pozornosti alebo správania. Nedávne správy u ľudí ukázali, že striatum má hlavnú úlohu pri podpore prerozdelenia zdrojov na výrazné stimuly (Zink et al., 2003, 2006). Prefrontálna kôra však vďaka svojej „dozornej“ funkcii má nespornú ústrednú úlohu v pozornom a motivačnom spracovaní výrazných stimulov.

Okrem toho údaje naznačujú, že ventrálne striatum (alebo NAc) a prefrontálny kortex predstavujú spoločný substrát na spracovanie odmeňovania aj averzívnych podnetov (Berridge a Robinson, 1998; Darracq a kol., 1998; Becerra a kol., 2001; Jensen a kol., 2003; Kensinger a Schacter, 2006; Borsook a kol., 2007) a štúdie neuroimagingu u ľudí naznačujú, že rôzne oblasti prefrontálnej kôry (O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001; Killgore a kol., 2003; Wang a spol., 2004) a striatum (Jensen et al., 2003; Zink a kol., 2006; Borsook a kol., 2007) sú aktivované prirodzenými pozitívnymi alebo negatívnymi výraznými stimulmi. Opäť sme predtým preukázali, že intaktný NE prefrontálny prenos je nevyhnutný na to, aby sa motivácia motivácie prisudzovala tak prirodzeným (u zvierat s obmedzeným príjmom potravy) ako aj stimulom súvisiacim s farmakologickou odmenou, ako aj stimulom súvisiacim s farmakologickou averziou prostredníctvom modulácie DA v NAc (Ventura et al. , 2007). Preto je pravdepodobné, že účinky prefrontálnej deplécie NE na CPP a CPA u zvierat vystavených vysoko výrazným stimulom závisia od zhoršenej odozvy prefrontálneho akumulovaného CA systému, ktorého aktivácia nepodmienenými odmenami a averzívnymi vysoko výraznými stimulmi je substrátom pre motivačný Význačnosť. Iné mozgové oblasti a neurotransmitery sú však pravdepodobne zapojené. Keďže amygdala je zapojená do pavlovianskej úpravy emocionálnych reakcií a hrá špecifickú úlohu v modulácii pamäti pre vzrušujúce zážitky (Balleine, 2005; Balleine a Killcross, 2006; McGaugh, 2006) a vzhľadom na komplexné anatomické a funkčné spojenia medzi touto oblasťou mozgu a prefrontálnym kortexom (Cardinal et al., 2002; Holandsko a Gallagher, 2004; Roozendaal a kol., 2004) je potrebné zvážiť úlohu systému prefrontálneho kortexu-amygdaly pri účinkoch vysoko výrazných podnetov uvedených v tomto dokumente (Belova et al., 2007).

Závery

Priradenie motivačnej závažnosti súvisí s významom UCS (Dallman et al., 2003; Pecina a kol., 2006). Čím väčšia je uCS, tým väčšia je pravdepodobnosť, že neutrálny (podmienený) stimul bude s ním spojený prostredníctvom motivačného priradenia. Skoršie skúsenosti sú hlavným determinantom motivačného vplyvu akéhokoľvek stimulu (Borsook et al., 2007) a emocionálne vzrušenie vyvolané motivačnými stimulmi zvyšuje pozornosť venovanú stimulom ovplyvňujúcim tak počiatočné percepčné kódovanie, ako aj proces konsolidácie (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Poskytli sme dôkazy o tom, že prefrontálny akumulačný prenos CA je nevyhnutný na pripisovanie motivačnej saliencie k stimulom súvisiacim s odmenou, ako aj s averziou iba za podmienok, ktoré sú schopné indukovať silnejší nárast odtoku CA v reakcii na vysoko výrazné nepodmienené prírodné stimuly, nezávisle od valencie.

Selektívna deplécia prefrontálneho NE tak zrušila kondicionovanie miesta indukované vysoko výraznými stimulmi (tj WCh a IPL) u kontrolných zvierat a mierne vystupujúcich stimulov (tj MCh a IL) v stresovaných skupinách, ale nemala žiadne významné účinky u kontrolných zvierat exponovaných. na mierne výrazné podnety. Tieto výsledky demonštrujú, že prefrontálny akumulačný prenos CA je nevyhnutný na získanie podmienených vlastností na stimuly spárované s vysoko výraznými prírodnými odmenami alebo averzívnymi udalosťami v procedúre kondicionovania miesta. Veľa rôznych faktorov má hlavnú regulačnú úlohu v motivovanom správaní, vrátane vnútorných premenných organizmu (tj motivačný stav, stresová reakcia) a vlastností stimulov (tj saliencia alebo intenzita), z ktorých obidva ovplyvňujú procesy motivácie motivačných saliencií (Berridge a Robinson). , 1998; Richard a Berridge, 2011). Nedávno sa navrhovalo, že apetitívne a averzívne mozgové systémy pôsobia „v súlade s procesmi citlivými na afektívnu intenzitu (saliencia), ale nie valenciu“ (Belova et al., 2007), čo naznačuje, že spoločný nervový systém by mohol byť zapojený do spracovania stimulačných sálencií, bez ohľadu na valenciu. Okrem toho bolo navrhnuté vyvolať príjemné alebo averzívne podnety, ktoré vyvolávajú valenčne špecifické reakcie, aby sa zvýšila pozornosť a tvorba pamäte prostredníctvom spoločnej, valenciou necitlivej dráhy (Belova et al., 2007) a prefrontálny kortex sa podieľa na spracovaní odmeňovania aj averzívnych podnetov (Rolls, 2000; O'Doherty a kol., 2001; Killgore a kol., 2003; Ventura a kol., 2007).

Dopaminergný prenos v rámci NAc je považovaný za sprostredkujúci hedonický dopad odmeny alebo niektoré aspekty učenia sa odmeňovania (Everitt a Robbins, 2005 na preskúmanie). Naše výsledky, po dohode s iným názorom (Berridge a Robinson, 1998), ukazujú, že prenos DA v NAc hrá úlohu v pozitívnom aj aversívne motivovanom správaní; Najdôležitejšie však je, že tento motivačný proces je riadený prefrontálnou kortikálnou NE.

Norepinefrín v mpFC by mohol aktivovať uvoľňovanie mezoaccumbens DA prostredníctvom excitačnej predfrontálnej kortikálnej projekcie do VTA DA buniek (Sesack a Pickel, 1992; Shi a kol., 2000) a / alebo prostredníctvom kortikoakumbalových glutamátergických projekcií (Darracq et al., 2001). Okrem toho je možné predpokladať úlohu mpFC projekcií do LC pri vyvíjaní excitačného vplyvu, pretože sa ukázalo, že toto jadro aktivuje VTA DA neuróny (Grenhoff et al., 1993; Jodo a kol., 1998; Liprando a kol., 2004), čo by mohlo viesť k zvýšeniu uvoľňovania DA v NAc. Keďže však amygdala je zapojená do Pavlovovho podmieňovania emocionálnych reakcií a hrá špecifickú úlohu v modulácii pamäti pre vzrušujúce zážitky (Balleine a Killcross, 2006; McGaugh, 2006) a vzhľadom na komplexné anatomické a funkčné spojenia medzi touto oblasťou mozgu a prefrontálnym kortexom (Cardinal et al., 2002; Roozendaal a kol., 2004), musí sa zvážiť úloha systému prefrontálneho kortexu-amygdaly v účinkoch vysoko výrazných podnetov uvedených v tomto dokumente (Belova et al., 2007; Mahler a Berridge, 2011).

Všimnite si, že NAc a dopaminergný prenos majú významnú úlohu v motivačných procesoch okrem úlohy, ktorú hrá DA v iných aspektoch motivačnej motivácie a inštrumentálneho učenia (Salamone et al., 2005). Skutočne, na základe názoru, ktorý je pochybný, že akumulovaná DA vykonáva iba jednu funkciu, podstatné dôkazy podporujú hypotézu, že DA sa podieľa na vyvíjaní úsilia alebo rozhodovania súvisiaceho s úsilím (Salamone et al., 2007; Bardgett a kol., 2009), čo nie je nezlučiteľné so zapojením tohto systému do inštrumentálneho učenia, motivačnej motivácie alebo pavloviansko-inštrumentálneho prenosu. Zdá sa, že štúdie na zvieratách a ľuďoch sa zbiehajú v tom, že spolu so štúdiami na zvieratách zameranými na funkcie akumulovaného DA súvisiace s úsilím sú klinické nálezy v súlade s hypotézou, že systémy DA sú zapojené do aktivácie správania, čo poukazuje na nápadnú podobnosť medzi systémami mozgu zapletenými do procesy súvisiace so námahou u zvierat a procesy zapojené do energetických dysfunkcií u ľudí (Salamone et al., 2007). Podľa tohto názoru je potrebné brať do úvahy funkciu NAc spolu s prefrontálnym kortexom a amygdala ako súčasť mozgových obvodov regulujúcich funkcie súvisiace s úsilím. V tomto rámci môže byť predpokladaný systém prefrontálnych / akumulovaných CA predpokladaný ako súčasť komplexnej siete zahŕňajúcej kortikálne a subkortikálne mozgové oblasti zapojené do regulácie funkcií súvisiacich s úsilím, ktoré riadia výsledky motivácie a prípadne spájajú intenzitu výkyvov s intenzitou úsilia. Podľa nášho názoru je vplyv výrazných podnetov rozhodujúci v procesoch, ktoré vedú k pripisovaniu motivačnej závažnosti, a to vďaka vnímanému výbežku. To znamená, že vplyv stimulov vyvoláva emocionálnu odozvu, ktorá vyladí asociačné procesy vedúce k výsledku motivácie, čím poukazuje na základnú úlohu emocionálnej výčitky, keď je jedinec vystavený UCS. Prefrontálny / akumulačný systém, ktorý navrhujeme na riadenie procesov motivačných saliencií v závislosti od intenzity saliencie, by sa mal považovať za súčasť komplexných sietí regulujúcich vnímanú emóciu (Phillips et al., 2003b). Vnímanie emócií podľa teórií hodnotenia (Arnold, 1960; Lazarus, 1991) bol navrhnutý tak, aby pochádzal z troch procesov: identifikácia emocionálneho významu stimulu, tvorba afektívneho stavu v reakcii na podnet a regulácia afektívneho stavu. Ako ukazuje ľudská a zvieracia literatúra (Phillips a kol., 2003b pre prehľad), tieto procesy závisia od rôznych emocionálnych systémov mozgu zahŕňajúcich oblasti mozgu vrátane mesencefalickej, kortikálnej a subkortikálnej, ako je amygdala, insula, ventrálna striatum, ventrálna a dorzálna predná cingulárna gyrus, septo-hippokampový systém, prefrontálny kortex, všetky sa vyznačujú vzájomnými funkčnými vzťahmi (Salzman a Fusi, 2010). Systém septo-hippokampu bol považovaný za univerzálny komparátor s ústrednou úlohou pri určovaní rozsahu konfliktu medzi rôznymi cieľmi zameranými na cieľ (Gray a McNaughton, 2000). Amygdala má dobre známu úlohu v emóciách av procesoch konsolidácie pamäte v závislosti od emocionálneho vzrušenia. Nedávno sa predpokladala úloha tejto oblasti v rozhodovacom procese. Amygdala totiž môže vyvolať podmienené reakcie, ktoré dokážu vyvinúť dominantný vplyv na voľbu, a vnímané emocionálne hodnoty v Pavlovovskej kondícii sú využívané inštrumentálnymi (habit-based a cielene orientovanými) mechanizmami učenia prostredníctvom prepojenia s inými oblasťami mozgu, ako je striatum a prefrontálny kortex (Seymour a Dolan, 2008).

Stojí za zmienku, že „hodnoty“ sú ovplyvnené pôsobením stresových hormónov, ako sú glukokortikoidy, na amygdalu, a tieto účinky kontrolujú konsolidáciu pamäte, ktorá poukazuje na väzbu medzi emocionálnou výčitkou a silou spomienok (Roozendaal, 2000; Setlow a kol., 2000; McGaugh, 2005). Okrem toho sa ukázalo, že glukokortikoidy sú biologickým substrátom odmeny (Piazza a Le Moal, 1997) a podstatné dôkazy poukazujú na to, že zohrávajú úlohu pri modulácii apetitívnych aj averzívnych emocionálnych spomienok, ktoré naznačujú, že moduláciu apetitívneho a averzívneho diskrétneho učenia môže byť podporovaná spoločným mechanizmom (Zorawski a Killcross, 2002).

Poskytli sme dôkazy, že prefrontálny akumulačný systém CA sa podieľa selektívne na spracovaní motivačného priradenia, keď je spracovaná intenzívna motivačná závažnosť, čo poukazuje na údajne odlišný nervový systém, ktorý sa podieľa na pripisovaní motivačnej závažnosti súvisiacej s mierne výraznými stimulmi. Naše výsledky sú v súlade s výsledkami, ktoré ukázali, že prenos DA nie je vždy zapojený do motivácie (Nader et al., 1997, na preskúmanie). Na rozdiel od DA hypotézy, ktorá je založená na jednosystémovom modeli odmeny, koncom deväťdesiatych rokov bol navrhnutý model, ktorý nie je zbavený / zanedbaný a ktorý tvrdí, že dva oddelené neurobiologické systémy odmeňovania môžu byť dvojnásobne oddelené, z ktorých každý robí významný príspevok k motivovanému správaniu v závislosti od stavu deprivácie. Všimnite si, že tento model je podporovaný experimentmi, pri ktorých sa zvieratá, na ktoré sa už predtým neliečilo drogy, považujú za podobné potravinám konzumovaným v potravinách (tj nedeprivovaných), odlišne od zvierat závislých od liekov v prípade abstinencie alebo zvierat s obmedzeným príjmom potravín, ktoré sa považujú za zbavené (Nader et al., 1997; Laviolette a kol., 2004). Model má dva dôležité dôsledky. Po prvé, zdá sa, že vzťah medzi týmito dvoma systémami sa vzájomne vylučuje. Stav deprivácie inhibuje systém bez deprivácie [zahŕňajúci jadro pedunkolo-pontínu (TPP)]. Diferenciálna aktivácia týchto dvoch systémov je teda špecificky založená na tom, či sú zvieratá napríklad v stave odňatia alebo nie (Nader et al., 1997). Druhým dôsledkom je, že stav deprivácie zaberá druhý neurobiologicky odlišný motivačný systém, ktorého zložkou je DA.

Z tohto modelu vyplýva zrejmá otázka, či možno všetky motivované správanie považovať za nedobytnú a zanedbanú zložku. Ako ho spochybnili zástancovia (Nader et al., 1997, na kontrolu): „Fungujú niektoré stimuly iba prostredníctvom jedného z týchto dvoch systémov?“ Aj keď táto diskusia nie je cieľom našej súčasnej práce, nemôžeme si nevšimnúť paralelu medzi našimi zisteniami o prefrontálno-accumbálnom systéme CA a nedez deprivovaným / deprivovaným systémom v tom, že náš systém je rozhodujúci pri pripisovaní motivačného výzoru keď je výzor stimulov vysoký a vyznačuje sa veľkým emocionálnym dopadom (pozitívnym alebo negatívnym). V tomto prípade je iný systém zapojený do spracovania s nízkou význačnosťou blokovaný alebo „off-line“ a tento systém, ktorý je online, keď sa spracováva s nízkou význačnosťou (a ktorý sme zatiaľ nepredpokladali), porovnáva nediskriminačný systém, charakterizovaný nízkym emocionálnym dopadom. Naše výsledky tiež silne naznačujú, že rovnako ako navrhované pre model bez deprivácie / deprivácie, systém spracúvajúci vysoký výbežok (prefrontálno-accumbálny systém CA) a predpokladaný systém podieľajúci sa na nízkom výbehu sa navzájom vylučujú. Z hľadiska neurálnej dynamiky zapojenej do selektívneho a výlučného zapojenia týchto systémov môžeme predbežne predpokladať, že postupné zvyšovanie odtoku NE v mpFC v závislosti na nízkej alebo vysokej význame stimulov môže zahŕňať rôzne podtypy AR, ktoré naopak , v závislosti od danej prahovej úrovne uvoľneného SV, zapojí rôzne obvody a v prípade vysokého výbežku vrátane DA v NAc. To je cieľom prebiehajúcich experimentov, ktoré pravdepodobne objasnia túto kritickú otázku.

Poďakovanie

Referencie