Porovnanie väzby špecifickej pre receptory D2 u obéznych a normálnych jedincov Použitie PET s (N- [11C] metyl) benperidolom (2013)

, Rukopis autora; k dispozícii v PMC 2014 Nov 1.

Synapsie. 2013 nov; 67 (11): 748 – 756.

Publikované online 2013 May 30. doi:  10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

abstraktné

Predchádzajúce štúdie zobrazovania PET preukázali zmiešané zistenia týkajúce sa dostupnosti dopamínového D2 / D3 receptora u obéznych v porovnaní s neobéznymi ľuďmi. Nešpecifické D2 / D3 rádioligandy neumožňujú oddelený odhad podtypov receptorov D2 (D2R) a D3 (D3R) rodiny receptorov D2, ktoré môžu hrať rôzne funkcie v správaní a sú distribuované v mozgu rôzne. Tieto rádioligandy sú tiež nahraditeľné endogénnym dopamínom, čo komplikuje interpretáciu rozdielov v dostupnosti receptora s rôznymi hladinami uvoľňovania dopamínu. V tejto štúdii sa použilo PET zobrazenie pomocou D2R selektívneho rádioligandu (N-[11C] metyl) benperidol ([11C] NMB), ktorá nie je nahraditeľná endogénnym dopamínom, na odhad špecifickej väzby D2R (BP)ND) a jeho vzťah k indexu telesnej hmotnosti (BMI) a veku v normálnej hmotnosti 15 (priemerná hodnota BMI = 22.6 kg / m)2) a 15 obézny (stredná hodnota BMI = 40.3 kg / m2) muži a ženy. Vylúčení boli pacienti s chorobami alebo užívajúci lieky, ktoré narúšajú dopamínovú signalizáciu. Striatal D2R BPND bol vypočítaný pomocou grafickej metódy Logan s mozočkom ako referenčnou oblasťou. D2R BPND odhady boli vyššie v putamene a caudate v porovnaní s nucleus accumbens, ale nelíšili sa medzi normálnymi a obéznymi skupinami. Hodnoty BMI nekorelujú s D2R BPND, Vek bol negatívne korelovaný s putamenom D2R BPND v oboch skupinách. Tieto výsledky naznačujú, že zmenená špecifická väzba D2R sa nezúčastňuje na patogenéze obezity per se a zdôrazňuje potrebu ďalších štúdií hodnotiacich vzťah medzi D3R, spätným vychytávaním dopamínu alebo endogénnym uvoľňovaním dopamínu a ľudskou obezitou.

Kľúčové slová: dopamín, obezita, NMB

ÚVOD

Obezita je na celom svete hlavným zdravotným problémom a je spojená s vážnymi lekárskymi sprievodnými ochoreniami a hospodárskymi dôsledkami (). Obezita môže byť neurobiologicky a behaviorálne podobná závislosti na drogách, pretože obe sú spojené s podobnými zmenami dopaminergného prenosu v modeloch hlodavcov (). Štúdie na ľuďoch naznačujú, že drogová závislosť je spojená so zníženou dostupnosťou striatálneho receptora dopamínu D2 / D3, ako sa hodnotí in vivo pomocou zobrazovania PET (; Volkow a kol., 1996; ; ). Vzťah medzi obezitou a dopaminergným systémom u ľudí však zostáva nejasný v dôsledku protichodných výsledkov medzi PET štúdiami. Pozoruhodne niekoľko skupín (; ; ) zistili, že obezita je spojená s poklesom času zistili zvýšenie dostupnosti striatálnych receptorov D2 / D3.

Zložitosť hodnotenia striatálnej dopaminergnej signalizácie môže prispieť k nezhodným výsledkom v štúdiách u ľudí s normálnou hmotnosťou a obéznych ľudí. Použili sa PET a SPECT zobrazovacie štúdie dostupnosti D2 / D3 receptorov pri obezite [11C] raclopridu (; ), [18F] fallypride () a [123I] IBZM (). Tieto rádioligandy majú dôležité obmedzenia. Po prvé, tieto rádioligandy nerozlišujú medzi subtypmi receptorov D2 (D2R) a D3 (D3R) skupiny dopamínových receptorov D2 (DXNUMXR) (; ; ). D2R a D3R majú rôzne, hoci trochu prekrývajúce sa distribúcie v ľudskom mozgu (), a tak by mohli mať samostatné funkčné úlohy v správaní súvisiacom s odmeňovaním. Po druhé, endogénne uvoľňovanie dopamínu znižuje špecifickú väzbu [11C] racloprid, [18F] fallypride alebo [123I] IBZM (; ; ), čo robí tieto rádioligandy užitočnými na meranie endogénneho uvoľňovania dopamínu, ale mätúcu interpretáciu dostupnosti D2 / D3 receptorov v predchádzajúcich štúdiách.

Na základe dôkazov o zníženej striatálnej špecifickej väzbe D2R a zníženej dostupnosti receptorov D2 / D3 u obéznych hlodavcov () a znížená dostupnosť D2 / D3 receptorov u obéznych ľudí (; ; ), predpokladali sme, že striatálna D2R špecifická väzba by sa znížila u obéznych v porovnaní s mužmi a ženami s normálnou hmotnosťou. Starostlivo sme kontrolovali vek a vylúčili sme tých, ktorí mali psychiatrické a diabetické stavy spojené s dopaminergnou dysfunkciou (; ). Použili sme rádioligand (N-[11C] metyl) benperidol ([11C] NMB), ktorá má jedinečné väzbové vlastnosti na receptor. NMB je viac ako 200-krát selektívnejší pre D2R ako D3R () a je špecifický pre D2R oproti iným typom mozgových receptorov (; , ; ). Okrem toho NMB nie je nahraditeľná uvoľňovaním endogénneho dopamínu (), ktorá umožňuje vyhodnotenie špecifickej väzby D2R bez obmedzenia koncentrácie synaptického dopamínu. Všimnite si, že NMB môže byť označený jedným 11C alebo 18F bez zmeny molekulárnej štruktúry D2 ligandu (; ). Preto [11C] NMB a [18F] NMB nie sú analógy, ale sú chemicky (a preto farmakologicky) identické a líšia sa iba tým, že sú označené 11C alebo 18F, resp.

MATERIÁLY A METÓDY

účastníci

Pätnásť normálnej hmotnosti (BMI 18.9 - 27.7 kg / m)2; vek 22.4 - 39.9 rokov; 4 muži) a 15 obézni (BMI 33.2 - 47 kg / m2; vek 25.4 - 40.9 rokov; 3 muži) muži a ženy sa zúčastnili na tejto štúdii (Tabuľka 1). Všetci potenciálni účastníci absolvovali komplexné lekárske hodnotenie vrátane lekárskej anamnézy a fyzického vyšetrenia, rutinných krvných testov, hemoglobínu A1C a orálneho testu glukózovej tolerancie (OGTT). Ľudia s anamnézou cukrovky v anamnéze, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) alebo výsledky OGTT, ktoré preukázali zhoršenú glukózu na lačno, zhoršenú orálnu glukózovú toleranciu alebo diabetes (≥ 200 mg / dl, ()) boli vylúčené. Účastníci boli tiež vyšetrení na neurologické a psychiatrické stavy pomocou neurologického vyšetrenia, psychiatrického rozhovoru (štruktúrovaný klinický rozhovor pre DSM-IV (SCID, ), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck a kol., 1996), Wechslerova skrátená stupnica inteligencie (WASI, ) a časť A kontrolného zoznamu príznakov stupnice samokontroly ADHD pre dospelých (ASRS-v1.1, ). Jedinci s diagnostikovanou celoživotnou psychózou, mániou, závislosťou od návykových látok, ťažkou depresiou, sociálnou fóbiou, poruchami stravovania a panickou poruchou, parkinsonizmom, IQ <80 alebo mali akékoľvek psychiatrické alebo neurologické ochorenie (napr. Zneužívanie drog, Parkinsonova choroba, Tourettov syndróm, cievna mozgová príhoda), ktoré by mohli interpretáciu údajov boli zo štúdie vylúčení. Jedinci, ktorí fajčili, boli tehotné alebo kojili, boli po menopauze, užívali lieky, ktoré mohli ovplyvniť výsledky štúdie, ako je liečba agonistami alebo antagonistami dopamínu (napr. Antipsychotiká alebo metoklopramid), boli vylúčení. Všetci účastníci podpísali informovaný súhlas pred účasťou na štúdii, ktorú schválil Úrad pre ochranu ľudského výskumu na Washingtonskej univerzite.

Tabuľka 1 

Charakteristika účastníkov

Rádiofarmaceutický prípravok

Syntéza [11C] NMB je automatická adaptácia publikovanej metódy (, ). [11C] CO2 bol vyrobený prostredníctvom internetu 14N (p, α)11Reakcia C na cyklotróne Washington University JSW BC-16 / 8 a konvertovaná na [11C] CH3Používam GE PETtrace MeI MicroLab (). [11C] CH3I, benperidol a báza sa zahrievali na 90 ° C počas 10 minút a [11C] NMB izolovaná pomocou preparatívnej HPLC s obrátenými fázami. Reformácia liečiva použila technológiu extrakcie v tuhej fáze, aby poskytla [11C] NMB v 10% etanole v roztoku chloridu sodného na injekciu, USP. Produkt bol terminálne sterilizovaný (0.2 μm filter) a mal rádiochemickú čistotu ≥ 95% a špecifickú aktivitu ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Akvizícia PET

[11C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) sa podávalo intravenózne počas 20 s cez plastový katéter zavedený do žily na ramene. Pre každého subjektu bolo injikovaných <7.3 μg neznačeného NMB. PET skenovanie bolo urobené pomocou prístroja Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, ktorý má 32 prstencov BGO detektorových prvkov a získal 63 simultánnych rezov s rozstupom 2.4 mm s axiálnym FOV 15.5 cm. Tri zaťahovacie 68Zdroje Ge rod sa používajú na prenosové skenovanie na meranie jednotlivých faktorov útlmu. Transaxiálne a axiálne priestorové rozlíšenie v strede rezu je 4.3 mm a 4.1 mm v plnej šírke polovice maxima (FWHM) v režime 3D (). Údaje o emisiách sa zbierali v režime 3D počas 2 hodín s celkovým počtom snímok 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET skeny boli rekonštruované s filtrovanou spätnou projekciou s filtrom rampy prerušeným pri Nyquistovej frekvencii a zahŕňali útlm, korekciu rozptylu a náhodnú korekciu.

Získanie MRI

Všetci účastníci podstúpili skenovanie MRI v skeneri Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T pomocou sekvencie MPRAGE 3-D (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, uhol preklopenia = 8, 176 sagitálne orientované snímky, FOV = 256 mm; voxely = 1 × 1 × 1 mm).

Analýza založená na NI

Pre každého účastníka sa dynamické PET obrazové rámy zaregistrovali navzájom a do MPRAGE obrazu účastníka, ako je opísané (). Miery definované RO a PET údaje boli prevzorkované do priestoru atlasu Talairach na (2 mm)3 ().

Tri MPRAGE každej zúčastnenej strany boli identifikované tromi bilaterálnymi záujmovými oblasťami (ROI) (putamen, caudate a nucleus accumbens) a cerebellum (referenčná oblasť) pomocou FreeSurfer (k dispozícii na http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Aby sa minimalizovali účinky čiastočného objemu, putaménové a kaudátové oblasti boli erodované jedným povrchovým voxelom s použitím gaussovského vyhladzovacieho filtra kombinovaného s prahovaním, čo viedlo k odstráneniu 2 mm z povrchov týchto oblastí (). Nucleus accumbens nebol dostatočne veľký na to, aby sa erodoval.

Oblasti záujmu boli opätovne vzorkované v rovnakom priestore atlasu Talairach ako PET obrázky. Z dynamických údajov PET pre každého účastníka boli potom extrahované krivky tkanivovej aktivity korigované na rozpad. D2R špecifický väzbový potenciál (BPND) bola vypočítaná pre každú oblasť záujmu pomocou grafickej metódy Logan s mozočkom ako referenčnou oblasťou (), ako bolo predtým potvrdené pre [18F] NMB s kinetickým modelom sledovacieho systému 3 a grafickou metódou, ktorá vyžaduje arteriálny vstup (; ). Loganova metóda je vhodná pre túto analýzu, pretože mozoček má zanedbateľnú špecifickú väzbu pre NMB u zdravých jedincov () a je nepravdepodobné, že by u obéznych jedincov vznikli špecifické väzobné miesta v mozočku. Okrem toho, aj keď existujú rozdiely v obéznej skupine pri prijímaní [11C] NMB do mozočka, ako sú zmeny v miestnom prietoku krvi, permeabilita bariéry v krvi mozgu alebo nešpecifická väzba, základný predpoklad prístupu referenčnej oblasti Logan predpokladá, že tieto zmeny, podobné nešpecifickej väzbe, sa vyskytujú aj v cieľová NI pre danú skupinu alebo jednotlivca. Takto vypočítaný BPND berie túto zmenu do úvahy. Svahy sa získali z loganských bodov grafu pre dáta získané 60 – 120 min. Po [11C] NMB injekcia. BPNDBoli spriemerované pre ľavostranný a pravý kaudát, putamen a nucleus accumbens, aby sa minimalizovali regionálne porovnania a pretože žiadny dôkaz nenaznačoval, že by tieto nálezy boli asymetrické.

Voxelova analýza

Vykonala sa analýza založená na voxeli, aby sa zistili možné rozdiely v špecifickej väzbe D2R medzi skupinami s normálnou hmotnosťou a obéznymi skupinami, ktoré sa nezistili analýzami založenými na ROI ako v (). Voľne dostupný softvér PVEOUT (https://nru.dk/pveout/index.php) a spoločne zaregistrované štrukturálne MR obrázky pre každý subjekt boli použité na korekciu účinkov čiastočného objemu (PVE) pomocou publikovanej metódy (; ). [11C] Obrazy NMB PET korigované na PVE boli urobené pre každého jednotlivca. BPND Voxelové mapy boli vytvorené pre každý subjekt pomocou týchto obrázkov a porovnané medzi skupinami s normálnou hmotnosťou a obezitou na úrovni voxelu pomocou SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Štatistické analýzy

Normálnosť distribúcie pre kontinuálne premenné sa hodnotila pomocou samostatných testov normality D'Agostina a Pearsona v skupinách s normálnou hmotnosťou a s obezitou. Distribúcia etnického pôvodu a pohlavia medzi skupinami s normálnou hmotnosťou a obezitou sa hodnotila pomocou chí-kvadrátových testov. Vylúčiť možnosť, že rozdielne rozdelenie etnického pôvodu v skupinách s normálnou hmotnosťou a obezitou ovplyvní výsledky, charakteristiky účastníkov a striatálny TKND odhady sa porovnávali medzi kaukazskými a afroamerickými obéznymi jedincami so študentmi medzi subjektmi t- testy alebo jednorozmerné všeobecné lineárne modely (GLM) s použitím veku ako kovariátu. BMI, vek, úroveň vzdelania, BDI a ASRS skóre časti A sa porovnávali medzi skupinami s medzi subjektami Student t- testy alebo v prípade neobvyklých distribúcií neparametrické Mann-Whitney U-tests. BPND odhady pre putamen, caudate a nucleus accumbens boli porovnané medzi skupinami s opakovanými meraniami GLM použitím veku ako kovariátu. V snahe dosiahnuť súlad s NI v podobných štúdiách (; ) sme tiež porovnali kombinovaný striatálny BPND NI (priemer Putamen a caudate BPND hodnoty) medzi skupinami s jednotným GLM kontrolujúcim vek. Vzťahy medzi BMI, vekom a D2R BPND boli vypočítané pomocou Pearsonovej metódy r alebo Spearmanova rho pre každú NI. Pri analýze SPM8 na základe voxelov sa skupiny porovnávali so študentskými t- testy využívajúce vek ako kovariát. Výsledky boli považované za významné pri a <0.05.

Analýza výkonu

Sila našej štúdie na zistenie rozdielov v D2R BPND odhady medzi skupinami s normálnou hmotnosťou a obéznymi skupinami a tiež na zistenie korelácií medzi D2R BPND odhady a BMI v obéznej skupine boli vypočítané na základe výsledkov z predchádzajúcich štúdií dostupnosti D2 / D3 receptorov (; ; ) a naše vlastné použitie G * Power 3, dostupné na http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (). Veľkosti účinkov pre rozdiely v dostupnosti striatálnych receptorov D2 / D3 medzi neobéznymi a obéznymi skupinami pomocou [11C] raclopridu () a [123I] IBZM () sa odhadovali na 1.35 a 1.13 (Cohenova d). Za predpokladu podobných účinkov v našej štúdii mala naša veľkosť vzorky jedincov 15 v skupine silu medzi 0.85 a 0.95 na detekciu rozdielov medzi týmito veľkosťami účinkov medzi normálnou hmotnosťou a obéznymi skupinami. Korelácia medzi dostupnosťou striatálneho receptora D2 / D3 a BMI v obéznej skupine bola −0.84 pomocou [11C] raclopridu () a 0.5 – 0.6 pomocou [18F] fallypride (). Naša veľkosť vzorky mala silu 0.5 – 0.97 na detekciu týchto stredných až veľkých účinkov.

VÝSLEDKY

Posúdenie normality

Všetky kontinuálne závislé opatrenia mali normálne rozdelenie v oboch skupinách (p ≥ 0.07 pre všetky testy) s výnimkou BDI (p = 0.01) a časť ASRS (p Skóre v skupine s normálnou hmotnosťou a vek v skupine s obezitou (p = 0.05). Tieto premenné sa preto v následných analýzach považovali za neobvykle distribuované.

Charakteristiky účastníka a striatálny BPND odhady týkajúce sa etnicity a pohlavia

Distribúcia etnicity medzi normálnymi a obéznymi skupinami sa významne líšila (χ2(2) = 6.2, p = 0.05, Tabuľka 1), zatiaľ čo rozdelenie pohlaví nebolo (χ2(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, vek a roky vzdelávania sa medzi obéznymi belošskými a africkými americkými predmetmi nelíšili (p ≥ 0.2). Keď sa kontroluje vek, faktor, o ktorom je známe, že negatívne koreluje s dostupnosťou striatálneho dopamínového receptora a špecifickou väzbou (; ; ; ), striatálny BPND nelíši sa medzi belošskými a africkými Američanmi v obéznej skupine (p ≥ 0.14 pre všetky porovnania). Ďalej určiť, či rozdiely v pohlaví a etnicite maskujú vzťah medzi obezitou a striatálnym BPND, pre každú striatálnu oblasť u belochov boli uskutočňované univariačné analýzy GLM v rovnakom veku. Kaukazské ženy s normálnou hmotnosťou a obezitou sa v striatálnom BP nelíšiliND pre akýkoľvek región (p ≥ 0.19 pre všetky analýzy). Okrem toho spoločnosť BMI nekoreluje s BPND pre každú oblasť s normálnou hmotnosťou (p ≥ 0.29, kontrola veku) alebo obézna (p ≥ 0.11, kontrolujúci vek) Kaukazské ženy. Preto sa vo zvyšku analýz nekontrolovalo pohlavie a etnicita.

Charakteristika účastníkov

Obézni účastníci a účastníci s normálnou hmotnosťou sa nelíšili vekom (U28 = 78, p = 0.16), úroveň vzdelania (t28 = -1.58, p = 0.13), BDI (U28 = 78, p = 0.16), WASI IQ (t28 = -1.82, p = 0.08) alebo ASRS časť A (U28 = 93.5, p = 0.44) skóre.

[11C] NMB BPND

Skupiny s normálnou hmotnosťou a obezitou sa nelíšili v celkovom D2R BPND odhady (hlavný účinok skupiny, F1,27 = 0.12, p = 0.73; Obr. 1A, C, Tabuľka 2). Podľa očakávania (), došlo k hlavnému efektu regiónu (F2,54 = 30.88, p <0.0001), v ktorom putamen BPND odhady boli vyššie ako odhady kaudátu (p <0.05) a nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BPND odhady boli tiež vyššie ako odhady jadra accumbens (p <0.0001, Obrázok 1A). Medzi skupinou a regiónom nedošlo k žiadnej interakcii (interakcia medzi skupinou a regiónom, F2, 54 = 0.86, p = 0.43, Obr. 1A, C). Kombinovaný striatálny priemer BPND odhady dostupnosti D2R sa nelíšili medzi skupinami s normálnou hmotnosťou a obéznymi skupinami (F1,27 = 0.23, p = 0.63; Obr. 1B, C, Tabuľka 2). Putamen a stredný striatálny BPNDS pre jedného obézneho účastníka boli štandardné odchýlky 2.42 a 2.24 nad priemerom. Vyššie opísané analýzy sa preto uskutočňovali s vylúčením tohto subjektu a podobne neodhalili rozdiely v striatálnom BPND medzi normálnymi a obéznymi skupinami (hlavný účinok skupiny, F1,26 = 0.05, p = 0.82 pre opakované merania GLM; F1,26 = 0, p = 0.98 pre univariate GLM).

Obrázok 1 

Striatálna špecifická väzba D2R sa nelíši medzi obéznymi jedincami a jedincami s normálnou hmotnosťou
Tabuľka 2 

Striatal BPND odhady

Voxelova analýza

Medzi skupinami v skupine D2R BP neboli žiadne rozdielyND po korekcii viacnásobného porovnania, či bol potenciálny odľahlý údaj zahrnutý do analýzy (alebo nie) (p > 0.05 pre všetky klastre).

[11C] NMB BPND naprieč BMI

BMI nekoreluje s D2R BPND odhady pre každú jednotlivú striatálnu NI alebo kombinované striatum v skupine s normálnou hmotnosťou (p ≥ 0.46) alebo obézna skupina (p ≥ 0.27; Obr. 2, A – D, Tabuľka 3). S výnimkou potenciálneho odľahlého bodu, kaudátny BPND v pozitívnej korelácii s BMI v obéznej skupine (r11 = 0.58, p <0.05, 95% interval spoľahlivosti, 0.08 až 0.85), ale neboli zistené signifikantné vzťahy medzi BMI a inými striatálnymi oblasťami (p ≥ 0.1).

Obrázok 2 

Striatálna špecifická väzba D2R nie je spojená s BMI u obéznych jedincov alebo jedincov s normálnou hmotnosťou
Tabuľka 3 

Čiastočné Pearsonove korelácie (r) Medzi BMI a Striatal BPND, Controlling for Age

[11C] NMB BPND cez vek

U jedincov s normálnou hmotnosťou a obezitou bol vek negatívne korelovaný s D2R BPND odhady pre putamen (p <0.05 pre každú koreláciu), ale nie kaudát, nucleus accumbens alebo kombinované striatum (p ≥ 0.09, Obr. 3A – D, Tabuľka 4). S výnimkou obézneho subjektu, ktorý bol v predchádzajúcej časti označený za potenciálneho odľahlého bodu, vek významne nekoreloval so striatálnym BP.ND v obéznej skupine (p ≥ 0.07).

Obrázok 3 

Striatálna špecifická väzba D2R je spojená s vekom u jedincov s normálnou hmotnosťou a obéznych jedincov
Tabuľka 4 

Spearmanovy korelácie (rho) Medzi Vekom a Striatálnym BPND

DISKUSIA

Nezistili sme žiadny rozdiel v striatálnej väzbe špecifickej pre D2R, ako bolo odhadnuté [11C] NMB BPND, medzi normálnymi a obéznymi ľuďmi. Použili sme jedinečný rádioligand PET [11C] NMB, takže tieto merania neboli ovplyvnené väzbou D3R alebo endogénnym uvoľňovaním dopamínu (; ). Naše výsledky sa navyše nezavádzali vylúčenými súvisiacimi stavmi, ktoré môžu ovplyvniť špecifickú väzbu na dopamínové receptory, ako sú cukrovka, neurologické choroby alebo psychiatrické poruchy a poruchy návykových látok (, ).

Je nepravdepodobné, že by sme nenašli rozdiel v špecifickej väzbe D2R medzi skupinami s normálnou hmotnosťou a obéznymi skupinami v dôsledku nedostatočnej veľkosti vzorky. Na základe výsledkov z predchádzajúcich štúdií (; ; ), počet subjektov zahrnutých do našej štúdie poskytoval silu dostatočnú na detekciu stredných až veľkých veľkostí účinkov na porovnanie medzi skupinami a na korelácie špecifickej väzby D2R s BMI. Malo by sa poznamenať, že veľkosť našej skupiny je väčšia alebo rovnaká ako v niekoľkých predchádzajúcich štúdiách obezity PET D2 / D3 PET (: n = 15 / skupina; : n = 8 – 14 / skupina; : n = 10 / skupina). Naše zistenia naznačujú, že keď sú vylúčené relevantné komorbidity, väzba špecifická pre receptor D2 nie je zodpovedná za predtým pozorované rozdiely v dostupnosti D2 / D3 v obezite (; ; ; ). Mali by sa preskúmať ďalšie aspekty signalizácie dopamínu, ako sú receptory D3R, endogénne uvoľňovanie dopamínu, spätné vychytávanie prostredníctvom dopamínového transportéra alebo systémov druhého posla.

Selektivita [11C] NMB pre D2R rodiny receptorov D2 oproti D3R () by mohli vysvetliť rozdiely medzi našimi výsledkami a predchádzajúcimi štúdiami. Rádioligandy PET používané v predchádzajúcich štúdiách obezity, ako napríklad [11C] raclopridu (; ) a [18F] fallypride () a rádioligand SPECT [123I] IBZM () nerozlišujú medzi subtypmi D2 a D3 (; ; ). Ak sa špecifická väzba D3R zmení v obezite, mohlo by to vysvetliť rozdiel medzi naším nálezom a inými štúdiami s nešpecifickými rádioligandom D2 / D3. D2R sa vyskytujú na vysokých úrovniach v dorzálnom striatume, nucleus accumbens, extrastriatálnych subkortikálnych a kortikálnych oblastiach, zatiaľ čo D3R sú prítomné na vysokých úrovniach v ventrálnych (na rozdiel od laterálnych) caudate a putamen, v oblasti jadier accumbens a ďalších limbických oblastiach (), a preto môžu hrať väčšiu úlohu pri odmeňovaní. Zatiaľ čo D3R je jednoznačne faktorom pri vyhľadávaní a závislosti na drogách u hlodavcov a primátov (okrem človeka) () s určitými náznakmi u ľudí (), existuje zmiešaný a obmedzený dôkaz o úlohe striatálneho D3R u hlodavcov () a ľudské (; ) obezita. Údaje z našej štúdie a predchádzajúcich správ zdôrazňujú potenciálny význam D3R pri obezite a potrebu budúcich štúdií s použitím D3R selektívneho PET rádioligandu.

Nahraditeľnosť rádioligandov PET endogénnym dopamínom môže tiež prispieť k rozdielom medzi našimi výsledkami a výsledkami predchádzajúcich štúdií. [11C] NMB nie je nahraditeľná endogénnym dopamínom (), ale [11C] racloprid, [18F] fallyprid a [123I] IBZM sú (; ; ). Ak je teda obezita spojená so zvýšeným obsahom striatálneho extracelulárneho dopamínu v dôsledku zvýšeného uvoľňovania dopamínu alebo zníženého vychytávania, potom [11C] racloprid, [18F] fallypride a [123I] Štúdie IBZM môžu nájsť zníženú dostupnosť D2 / D3 receptorov v striate v dôsledku vytesnenia, zatiaľ čo [11C] NMB by to neurobil. U ľudí sa nepriamo študovali zmeny hladín extracelulárneho dopamínu v obezite. Údaje zo štúdií fMRI vykonaných na ľudských subjektoch naznačujú väčšiu striatálnu aktiváciu v reakcii na jedlo narážky (tj vizuálne obrázky vysoko kalorického jedla) u obéznych ako u neobéznych osôb (), ale v reakcii na spotreba vysoko chutného jedla, ktoré u obéznych jedincov negatívne korelovalo s BMI). Údaje zo štúdií na ľuďoch teda naznačujú, že striatálny systém je u ľudí s nadváhou a obéznych nadmerne aktivovaný v reakcii na potravinové stimuly, ale počas chutnej konzumácie potravín je nedostatočný. Hlavnou výhodou použitia [11C] NMB v PET na meranie D2R je, že nie je citlivý na prechodné zmeny v koncentrácii synaptického dopamínu. Tieto zmeny však môžu súvisieť s obezitou. Vzhľadom na to, že striatálna aktivácia je vysoko dynamická a závisí od správania jednotlivca v priebehu času (napr. Reakcia na jedlo) podnety verzus jedlo príjem), budúce štúdie sa musia zaoberať týmito možnosťami meraním uvoľňovania endogénneho dopamínu za rôznych podmienok sýtosti pomocou ligandov, ktoré sú nahraditeľné endogénnym dopamínom (napr. [11C] Raclopride)] ..

Možným obmedzením tejto štúdie je skutočnosť, že do predmetov boli zaradení muži aj ženy niekoľkých etník. Je možné, že variabilita spôsobená týmito faktormi mohla ovplyvniť tu uvedené zistenia. Štúdia nebola navrhnutá ani zameraná na zistenie, či existujú štatisticky významné rozdiely v úrovni špecifickej väzby D2R medzi mužmi a ženami alebo medzi rôznymi etnikami. Avšak špecifické úrovne väzby D2R sa nelíšili medzi belošskými a africkými Američanmi v obéznej skupine alebo medzi belošskými ženami s normálnou hmotnosťou a obéznymi. V predchádzajúcich štúdiách PET o dostupnosti D2 / D3 receptorovej dostupnosti u obezity neboli hlásené rodové rozdiely na začiatku štúdie.; ) alebo vo väčšom [11C] Štúdia NMB PET u zdravých mužov a žien (). Preto je nepravdepodobné, že k našim zisteniam prispeli etnické a rodové rozdiely. . Ďalej je nepravdepodobné, že rozdiely medzi našou štúdiou a ostatnými charakteristikami subjektu (napr. BMI, pohlavie alebo vek) vysvetľujú rozdiely vo výsledkoch. Naša štúdia bola zameraná na obéznych jedincov s rozsahom BMI 30 - 50 kg / m2, s cieľom zabezpečiť, aby jednotlivci spĺňali kritériá obezity, ale zároveň by sa vyhli závažným zdravotným a vekovým komorbiditám a stále by boli v medziach skenerov (priemerný obézny BMI = 40.3 kg / m2; rozsah = 33.2 - 47 kg / m2). Ďalšie štúdie boli zamerané na jednotlivcov s podobnými (: priemerný obézny BMI = 40 kg / m2, rozsah nie je k dispozícii) alebo nižšie BMI (: priemerná nadváha / obezita BMI = 33 kg / m2, rozsah nie je k dispozícii), ale jedna štúdia mala vyšší a iba čiastočne sa prekrývajúci rozsah BMI (: priemerný obézny BMI = 46.8 kg / m2, rozsah = 38.7 - 61.3 kg / m2; : priemerný obézny BMI = 51 kg / m2, rozsah = 42 – 60 kg / m2). Rozdiely v špecifickej väzbe D2R môžu byť zistiteľné iba u ťažko obéznych jedincov. Avšak výsledky a by argumentoval proti tejto myšlienke. Je zaujímavé, že rovnako ako v prípade ale opak zistení v roku 2006 , väzba špecifická pre kaudát D2R bola pozitívne korelovaná s BMI v obéznej skupine pri kontrole veku a vylučovaní potenciálneho odľahlého stavu. Je možné, že znížené hladiny endogénneho dopamínu a zvýšené BMI u obéznych jedincov prispievajú k zvýšeniu D2R v kaudáte, ako bolo pozorované u .

Nakoniec boli naši účastníci s normálnou hmotnosťou a obéznymi mladšími (vekové rozpätie s normálnou hmotnosťou: 22.4 - 39.9 rokov; obézni: 25.4 - 40.9 rokov) ako v (rozsah: 25 - 54 rokov), (rozsah = 20 - 60 rokov) a (priemerný vek = 40 rokov, rozsah nie je k dispozícii). Vek je negatívne spojený s dostupnosťou striatálneho receptora D2 / D3, merané pomocou [11C] racloprid, [18F] fallyprid a [123I] IBZM (; ; ) a so špecifickou väzbou D2R meranou pomocou [11C] NMB (), ktorá bola v súčasnej štúdii u putaménov zistená v obidvoch skupinách. Na rozdiel od toho sme nenašli významný vzťah medzi väzbou špecifickou pre D2R a vekom pre ďalšie striatálne oblasti. Je to pravdepodobne kvôli trochu úzkemu študovanému vekovému rozpätiu, ktoré bolo zámerne vybrané vylúčiť vek ako mätúci faktor v BP.ND odhadov.

Naše zistenia objasnili úlohu striatálnej dopaminergnej signalizácie pri obezite tým, že sa preukázalo, že špecifická väzba podtypu striatálneho receptora D2 skupiny receptorov D2 sa na základnej línii nelíši medzi dospelými s normálnou hmotnosťou a obéznymi dospelými. Keďže jednotlivci s cukrovkou boli vylúčení z tejto štúdie, zostáva neznáme, či D2R môže zohrávať úlohu v súvislosti medzi cukrovkou a obezitou. Na zodpovedanie tejto otázky a lepšie pochopenie prínosu striatálneho dopaminergného prenosu a špecifickej väzby D3R na dopaminergnú signalizáciu u jedincov s normálnou hmotnosťou a obéznych jedincov sú potrebné ďalšie štúdie.

POĎAKOVANIE

Túto štúdiu podporil Národný inštitút zdravia - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Výskumné centrum obezity výživy). ), NS41509, NS075321, NS058714 a UL1 TR000448 (cena za klinické a translačné vedy).

Autori ďakujú Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA a Johanna M. Hartlein, MSN za ich príspevky do štúdie.

poznámky pod čiarou

 

Autori neuvádzajú žiadne konflikty záujmov.

 

REFERENCIE

  • American Diabetic Association Standards of Medical Care in Diabetes - 2010. Starostlivosť o cukrovku. 2010, 33: S11-S61. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Overenie modelu referenčného tkaniva na odhad väzby dopaminergných receptorov podobných D2 s [18F] (N-metyl) benperidolom u ľudí. Nucl Med Biol. 2008, 35: 335-341. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Antonini A, Leenders KL. Dopamínové D2 receptory v normálnom ľudskom mozgu: Vplyv veku meraný pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) a [11C] -raclopridom. Ann NY Acad Sci. 1993, 695: 81-85. [PubMed]
  • Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Porovnanie troch neuroleptických liekov butyrofenónu značených 18F v paviánovi pomocou pozitrónovej emisnej tomografie. J Neurochem. 1985, 44: 835-844. [PubMed]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fyziológia, signalizácia a farmakológia dopamínových receptorov. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182 – 217. [PubMed]
  • Beck AT, Steer RA, Brown G. Manuál pre inventarizáciu depresie Beck-II. Psychologická spoločnosť; San Antonio, TX: 1993.
  • Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Návyková mozog: Všetky cesty vedú k dopamínu. J Psychoaktívne drogy. 2012, 44: 134-143. [PubMed]
  • Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Vyššia väzba ligandu preferovaného pre dopamínový D3 receptor [11C] - (+) - propyl-hexahydro-nafto-oxazín u užívateľov viacerých drog metamfetamínu: štúdia pozitrónovej emisnej tomografie. J Neurosci. 2012, 32: 1353-1359. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Vyhodnotenie výkonnosti celotelového PET skenera pomocou protokolu NEMA. Národné združenie výrobcov elektriny. J Nucl Med. 1997, 38: 1614-1623. [PubMed]
  • Zobrazovanie Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamine D2 receptor a meranie pomocou SPECT. Adv Neurol. 1993, 60: 494-500. [PubMed]
  • DeFronzo RA. Bromokriptín: Sympatolytický agonista D2-dopamínu na liečenie cukrovky typu 2. Starostlivosť o cukrovku. 2011, 34: 789-794. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Smerom k zvieraciemu modelu závislosti na potravinách. Obes Fakty. 2012, 5: 180-195. [PubMed]
  • de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Dostupnosi receptorov dopamínu D2 / D3 u obéznych jedincov nižšia v porovnaní s neobéznymi predmety. EJNMMI Res. 2011, 1: 37. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Striatálna väzba PET ligandu 11C-raclopridu je zmenená liečivami, ktoré modifikujú hladiny synaptického dopamínu. Synapsie. 1993, 13: 350-356. [PubMed]
  • Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Účinok antagonistu dopamínového D3 receptora GSK598809 na mozgové odpovede na odmeňujúce sa obrázky jedla u jedákov s nadváhou a obezitou. Chuť do jedla. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
  • Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, LiR, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Vzťah väzbového potenciálu receptora dopamínového typu 2 k neuroendokrinným hormónom nalačno a citlivosti na inzulín pri ľudskej obezite. Starostlivosť o cukrovku. 2012, 35: 1105-1111. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Charakterizácia extrastriatálnej D2 in vivo špecifickej väzby [18F] (N-metyl) benperidol použitím PET. Synapsie. 2012, 66: 770-780. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET indikátory pre zobrazovanie dopaminergného systému. Curr Med Chem. 2006, 13: 2139-2153. [PubMed]
  • Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: Flexibilný program štatistickej analýzy sily pre spoločenské, behaviorálne a biomedicínske vedy. Metódy Behav Res. 2007, 39: 175-191. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Účinky intravenóznej glukózy na dopaminergnú funkciu v ľudskom mozgu in vivo, Synapsie. 2007, 61: 748 € "756. [PubMed]
  • Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Hodnotenie metód korekcie parciálneho objemu pre mozgovú pozitrónovú emisnú tomografiu: Kvantifikácia a reprodukovateľnosť. J Med Phys. 2007, 32: 108-117. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Dlhodobá liečba a závažnosť ochorenia menia mozgové odpovede na levodopu pri Parkinsonovej chorobe. J Neurol Neurosurg psychiatria. 2003; 4: 844–851. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatálne väzbové charakteristiky dopamínového receptora D2 in vivo u pacientov so závislosťou od alkoholu. Psychofarmakológia (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  • Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Znížená väzba striatálneho dopamínového receptora v primárnej fokálnej dystónii: defekt D2 alebo D3? Mov Disord. 2011, 26: 100-106. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Svetová zdravotnícka organizácia (ADHD) Self-Report Scale (ASRS) Psychol Med. 2005, 35: 245-256. [PubMed]
  • Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT zobrazenie uvoľňovania striatálneho dopamínu po expozícii amfetamínu. J Nucl Med. 1995, 36: 1182-1190. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Pomery distribučného objemu bez odberu krvi z grafickej analýzy údajov o PET. J Metabolizmus krvného toku J. 1996, 16: 834-840. [PubMed]
  • Moerlein SM, Bank WR, Parkinson D. Výroba fluór-18 značeného (N-metyl) benperidolu na PET skúmanie väzby mozgových dopaminergných receptorov. Appl Radiat Isot. 1992, 43: 913-917. [PubMed]
  • Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Automatizovaná výroba N - ([11C] metyl) benperidol na klinické použitie. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010, 37: S366.
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetika [18F] (N-metyl) benperidolu: Nový PET indikátor na hodnotenie väzby dopaminergných receptorov podobných D2. J Metabolizmus krvného toku J. 1997, 17: 833-845. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Špecifická reverzibilná väzba [18F] benperidolu na pavián D2 receptory: PET hodnotenie zlepšeného 18F-značeného ligandu. Nucl Med Biol. 1995, 22: 809-815. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Rádiosyntéza (N- [11C] metyl) benperidol na PET výskum väzby na D2 receptor. Radiochem Acta. 2004, 92: 333-339.
  • Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Predbežné hodnotenie väzby mimstriatálnych dopamínových D-2 receptorov v hlodavcoch a nehumánnych primátoch s použitím vysoko afinitný rádioligand, 18F-fallyprid. Nucl Med Biol. 1999, 26: 519-527. [PubMed]
  • Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Účinky dopamínu D.3 receptorový antagonista GSK598809 o zaujatosti pozornosti voči chutným stravovacím signálom u obéznych a obéznych jedincov. Int J Neuropsychopharmacol. 2012, 15: 149-161. [PubMed]
  • Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Zisťovanie medikácie pre závislosť: Preklad hypotézy dopamínového D3 receptora. Biochem Pharmacol. 2012, 84: 882-890. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Quarentelli M, Berkouk K, knieža A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Integrovaný softvér na analýzu štúdií PET / SPECT v mozgu s korekciou parciálneho objemu. J Nucl Med. 2004, 45: 192-201. [PubMed]
  • Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamínom vyvolané vytesnenie [18F] fallypride v striatu a mimozemské oblasti u ľudí. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 1016-1026. [PubMed]
  • Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Vylepšená špecifická aktivita rádioligandu PET [11C] FLB 457 pomocou lekárskych systémov GE PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000, 43: 331-338.
  • Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiológia a ekonomický dopad obezity a cukrovky typu 2. Surg Clin North Am. 2011, 91: 1163-1172. [PubMed]
  • Steiner JL, Tebes JK, Sane W, Walker ML. Porovnanie štruktúrovaného klinického rozhovoru pre DSM-III-R a klinických diagnóz. J Nerv Ment Dis. 1995, 183: 365-369. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Prírastok hmotnosti je spojený so zníženou striatálnou reakciou na chutné jedlo. J Neurosci. 2010, 30: 13105-13109. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Rozšírená aktivácia systému odmeňovania u obéznych žien v reakcii na snímky s vysokým obsahom kalórií. Neuroimage. 2008, 41: 636-647. [PubMed]
  • Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN, Jr In vivo značenie dopamínového D2 receptora N-11C-metyl-benperidolom. J Nucl Med. 1990, 31: 2015-2021. [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Účinok dvoch vysoko selektívnych antagonistov dopamínového D3 receptora (SB-277011A a NGB-2904) na samoaplikáciu potravy pri modeli obezity u hlodavcov. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 89: 499-507. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. Indikátor SPECT [(123) I] IBZM má podobnú afinitu k dopamínovým D2 a D3 receptorom. Synapsie. 2000, 38: 338-342. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Nízka hladina dopamínu D v mozgu2 receptory u osôb užívajúcich metamfetamín: asociácia s metabolizmom v orbitofrontálnej kôre. Am J Psychiatry. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u osôb užívajúcich kokaín. Synapsie. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Receptory D2 s nízkym dopamínom sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych jedincov. Neuroimage. 2008, 42: 1537-1543. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamínová dostupnosť D2 u pacientov závislých od opiátov pred a po vysadení naloxónom. Neuropsychofarmakologie. 1997, 16: 174-182. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Mozog dopamín a obezita. Lancet. 2001, 357: 354-357. [PubMed]
  • Wechsler D. Wechsler Skrátená stupnica spravodajských informácií (WASI) Harcourt Assessment; San Antonio, TX: 1999.