Dysfunkcia bazálnych ganglií prispieva k fyzickej nečinnosti pri obezite (2016)

K dispozícii online 29 December 2016

Zobraziť viac

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

prednosti

• Obezita je spojená s fyzickou nečinnosťou

• Obézne myši majú menej striatálneho viazania D2R, čo môže vysvetliť ich nečinnosť

• Obnovenie G_i signalizácia v iMSN zachraňuje hladiny fyzickej aktivity obéznych myší

• Fyzická inaktivita je skôr dôsledkom ako príčinou nárastu telesnej hmotnosti

zhrnutie

Obezita je spojená s fyzickou nečinnosťou, ktorá zhoršuje zdravotné následky prírastku hmotnosti. Mechanizmy, ktoré sprostredkovávajú túto asociáciu, však nie sú známe. Predpokladali sme, že deficity v dopamínovej signalizácii prispievajú k fyzickej inaktivite obezity. Aby sme to preskúmali, kvantifikovali sme niekoľko aspektov dopamínovej signalizácie u chudých a obéznych myší. Zistili sme, že väzba D2 typu receptora (D2R) v striate, ale nie v úrovni väzby receptora typu D1 alebo dopamínu, bola u obéznych myší znížená. Geneticky odstránenie D2Rs zo striatálnych stredných ostnatých neurónov bolo dostatočné na zníženie motorickej aktivity u chudých myší, zatiaľ čo obnova G_i signalizácia v týchto neurónoch zvýšila aktivitu u obéznych myší. Prekvapivo, hoci myši s nízkymi dávkami D2R boli menej aktívne, neboli náchylnejšie na zvýšenie telesnej hmotnosti vyvolané diétou ako kontrolné myši. Dospeli sme k záveru, že deficity v striatálnej signalizácii D2R prispievajú k fyzickej inaktivite obezity, ale nečinnosť je skôr dôsledkom ako príčinou obezity.

Grafická abstrakcia

Možnosti obrázkov

Kľúčové slová

obezita;
dopamínu;
fyzická aktivita;
cvičenia;
D2;
striatum;
obézny;
chudnutie

úvod

Obezita je spojená s fyzickou nečinnosťou (Brownson a kol., 2005 a Ekkekakis a kol., 2016), ktoré spájajú negatívne zdravotné účinky diabetu typu II a kardiovaskulárnych ochorení (\ tde Rezende a kol., 2014 a Sharma a kol., 2015). Mechanizmy, ktoré sú základom tejto asociácie, nie sú známe, čo sa prejavuje nedostatkom účinných intervencií na zmenu hladín fyzickej aktivity v populáciách s obezitou (Ekkekakis a kol., 2016). Je zaujímavé, že obezita je spojená so zmenami v striatálnom dopamínovom (DA) signalizácii, čo viedlo k hypotézam dysfunkcie odmeňovania pri obezite (Blum a kol., 2011, Kenny, 2011 a Volkow a Wise, 2005). Hoci striatal DA je silne spojený s motorickým výstupom, niekoľko štúdií skúmalo, ako môžu dopaminergné zmeny vyvolané diétou prispieť k fyzickej nečinnosti. Predpokladáme, že striatálna DA signalizácia je zhoršená v obezite a že to prispieva k fyzickej nečinnosti. Pochopenie biologických príčin fyzickej nečinnosti môže viesť k účinným zásahom na zvýšenie aktivity a tým k zlepšeniu zdravia u jedincov s obezitou.

Striatal DA je kriticky zapojený do motorickej kontroly. Toto je evidentné pri motorických ochoreniach, ako je Parkinsonova choroba, ktorá je charakterizovaná úmrtím dopaminergných neurónov v strednom mozgu a následnou stratou striatálneho DA (Hornykiewicz, 2010). Dve populácie striatálnych projekčných neurónov modulovaných DA sú známe ako priame a nepriame dráhy stredných ostnatých neurónov (dMSN a iMSN) (Alexander a Crutcher, 1990, DeLong, 1990 a Gerfen a kol., 1990). dMSN exprimujú G_sreceptor D1 (D1R) a premietajú sa do substantia nigra a vnútorného segmentu globus pallidus, zatiaľ čo iMSNs exprimujú G_iD2R a premieta sa do vonkajšieho segmentu globus pallidus (GPe) (Gerfen a kol., 1990, Le Moine a Bloch, 1995 a Levey a kol., 1993). Genetická eliminácia D2Rs z iMSN alebo optogenetická stimulácia iMSNs je dostatočná na zníženie pohybu (Kravitz a kol., 2010 a Lemos a kol., 2016). Na základe väzieb medzi dysfunkciou D2R a obezitou sme predpokladali, že obézne zvieratá zmenili výstup iMSN, čo vedie k fyzickej nečinnosti.

Tu sme skúmali niekoľko aspektov DA signalizácie u chudých a diétou indukovaných obéznych myší. Väzba D2R bola znížená u obéznych myší, zatiaľ čo väzba D1R a extracelulárne hladiny DA zostali nezmenené. Obézne myši tiež vykazovali narušenie pri striatálnom vypaľovaní a mali znížený pohyb. Geneticky eliminuje D2Rs z iMSNs zníženú aktivitu u chudých myší, zatiaľ čo obnovenie G_i signalizácie v iMSN zvýšili aktivitu u obéznych myší. Tieto výsledky dokazujú, že signalizácia D2R v iMSN môže obojsmerne modulovať fyzickú aktivitu. Potom sme sa pýtali, či myši s nízkou signalizáciou D2R boli náchylnejšie na zvýšenie telesnej hmotnosti pri diéte s vysokým obsahom tukov kvôli ich nízkej aktivite. Za týmto účelom sme skúmali prírastok hmotnosti vzhľadom na prirodzenú odchýlku väzby D2R u myší, ako aj u myší s genetickou elimináciou striatálnych D2R. Aj keď myši s nízkymi hladinami D2R mali nízku úroveň fyzickej aktivity, získali hmotnosť rovnakou rýchlosťou ako myši s intaktnými D2R. To svedčí o silnom príčinnom vzťahu medzi fyzickou aktivitou a prírastkom hmotnosti. Dospeli sme k záveru, že poruchy v signalizácii D2R prispievajú k fyzickej inaktivite pri obezite, ale nečinnosť nemusí nevyhnutne viesť k nárastu telesnej hmotnosti.

výsledky

Obezita vyvolaná diétou bola spojená s fyzickou nečinnosťou

Myši C57BL6 / J (3-4 mesiace) boli kŕmené buď štandardnou potravou (chudá, n = 8) alebo stravou s vysokým obsahom tukov (obézni, n = 8) počas 18 týždňov (Obrázok S1A). Počnúc 2. týždňom a pretrvávajúcim až do 18. týždňa mali obézne myši významne vyššiu telesnú hmotnosť a tukovú hmotu ako chudé myši (p <0.0001; Obrázky 1A a S1B). Štíhla hmota nebola významne zmenená (Obrázok S1C). Úrovne aktivity sme merali na otvorenom poli každé 2 týždne počas 18 týždňov (Ethovision; Noldus Information Technologies). Obézne myši mali nižšiu aktivitu ako chudé myši počnúc 4. týždňom a pretrvávali až do 18. týždňa (p <0.0001; Obrázky 1B a 1C). V 18. týždni obézne myši trávili menej času pohybom (p = 0.005), mali menej pohybov (p = 0.0003) a mali nižšiu rýchlosť pri pohybe (p = 0.0002; Obrázok 1D) vzhľadom na chudé myši. Chov a úprava neboli významne zmenené (Obrázok 1D). Obézne myši tiež bežali menej ako štíhle myši, keď dostali prístup k bežiacim kolieskam v domácej klietke (p = 0.0005; Obrázok 1E). Testovali sme, či deficity pohybu korelujú s prírastkom hmotnosti v obéznej skupine. Hoci nárast telesnej hmotnosti koreloval s kalorickým príjmom diéty s vysokým obsahom tuku (Obrázok 1F), nebola korelovaná s hladinami pohybu v otvorenom poli alebo s energiou vynaloženou počas diéty s vysokým obsahom tuku (Obrázky 1G a 1H). Je zaujímavé, že tieto isté korelácie sa vyskytli, keď sme skúmali príjem potravy v prvom týždni experimentu (Obrázky 1I – 1K), čo poukazuje na to, že počiatočné hladiny príjmu tukov s vysokým obsahom tuku (ale nie pohyb alebo výdaj energie) predpovedali neskorší prírastok hmotnosti.

Postava 1.

Chronická diéta s vysokým obsahom tuku viedla k fyzickej nečinnosti

(A) Myši kŕmené stravou s vysokým obsahom tuku vážili viac ako myši kŕmené štandardným krmivom začínajúc v týždni 2 a pokračovali v týždni 18 (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B a C) (B) Príkladné grafy aktivity s otvoreným poľom, ktoré ukazujú, že (C) obézne myši majú zníženú fyzickú aktivitu v porovnaní s chudými myšami začínajúcimi v týždni 4 a pokračujúcimi do týždňa 18 (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Po 18 týždňoch stravovania s vysokým obsahom tukov mali obézne myši kratší čas strávený pohybom (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), znížená frekvencia pohybu (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003) a znížená rýchlosť pri pohybe (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) vzhľadom na štíhle ovládacie prvky. Obézne myši tiež vykazovali trend zníženého chovu (p = 0.07).

(E) Keď je v domácej klietke daný prístup k bežiacemu kolesu, obézne myši mali v porovnaní s chudými myšami menej otáčok kolies (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Celkový prírastok hmotnosti tvoril významnú koreláciu s (F) príjmom energie v priebehu experimentu (r = 0.74, p = 0.04), ale nie s (G) energetickým výdajom (r = 0.52, p = 0.19) ani (H) rýchlosť otvoreného poľa (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Celkový prírastok hmotnosti tvoril významnú koreláciu s (I) priemerným príjmom energie počas prvého týždňa (r = 0.88, p = 0.004), ale nie (J) energetickým výdajom (r = −0.19, p = 0.66) , ani (K) rýchlosť otvoreného poľa (r = 0.36, p = 0.38).

Štatistická analýza. (A a C) Obojsmerné opakované merania ANOVA nasledované post hoc t testom s Benjamini-Hochbergovou frekvenciou odhalenia; (D a E) nepárový Studentov t test; (F – H) lineárna regresia; ^*p <0.05, ^**p <0.01, ^***p <0.0001 verzus chudý. (I – K) lineárna regresia; ^***p <0.001 oproti štíhlym myšiam.

Možnosti obrázkov

Obezita bola spojená so znížením väzby dopamínu D2R

Na identifikáciu mechanizmov, ktoré sú základom fyzickej inaktivity, sme kvantifikovali niekoľko aspektov DA signalizácie u chudých a obéznych myší. V súlade s predchádzajúcimi hláseniami u hlodavcov, väzba receptora podobného D2R (prostredníctvom autorádiografie s ³H-spiperón, ďalej označovaný ako väzba D2R) bol nižší u obéznych myší v porovnaní s chudými myšami (p <0.0001; Obrázky 2A a 2B), nález, ktorý bol signifikantný vo všetkých troch rozdeleniach striata (dorzomediálny: p = 0.004; dorsolaterálny: p <0.0001; ventrálny: p <0.001; Obrázky S2A S2B). Väzba D2R však nekorelovala s telesným tukom v skupine chudých alebo obéznych (p> 0.55 pre obidve; Obrázok 2C), čo naznačuje, že hoci väzba D2R a ukladanie tuku sú obaja zmenené chronickou diétou s vysokým obsahom tukov, tieto premenné nemusia byť navzájom kauzálne príbuzné.

Postava 2.

Vysokotučná diétna striatálna dopaminová dopamínová väzba D2R

(A) Obrázky striatálneho viazania D2R merané prostredníctvom ³Autorádiografia H-spiperónu.

(B) Striatálne naviazanie D2R sa znížilo u obéznych v porovnaní so štíhlymi myšami (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Väzba striatálneho D2R nekorelovala s percentom telesného tuku u chudých (p = 0.95) alebo obéznych myší (p = 0.56).

(D – F) (D) Viazanie striatálneho D1R (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) celkový obsah dopamínu (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) a hustota (F) tyrozínhydroxylázy (TH) (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) sa medzi skupinami stravy nelíšili.

Štatistická analýza. Stredné s individuálnym myšou; n = 8-19 myší / skupina; Student t-test (B a D-F), alebo lineárna regresia (C); ^*p <0.01.

Možnosti obrázkov

Pokúsili sme sa identifikovať mechanizmus, ktorý je základom obezity sprostredkovanej redukcie väzby D2R. Aby sme to dosiahli, hľadali sme rozdiely Drd2 mRNA (hybridizáciou in situ) a zistilo sa, že je nezmenená vo všetkých troch rozdeleniach striata (dorzomediálna: p = 0.92; dorzolaterálna: p = 0.90; ventrálna: p = 0.34; Obrázok S2C). Vykonali sme western bloty na kvantifikáciu celkových hladín proteínu D2R a nezaznamenali sme žiadnu zmenu ani v pásmach 50-, ani v 70-kDa, o ktorých sa predpokladá, že reprezentujú rôzne glykozylačné stavy D2R (obidva p> 0.95, Obrázky S2D a S2E) (Johnson a Kenny, 2010). Nakoniec sme hodnotili markery metabolickej dysfunkcie u chudých a obéznych myší, aby sme zistili, či by mohli súvisieť so znížením D2Rs, ako bolo uvedené vyššie (Dunn a kol., 2012). Obézne myši mali vyšší cholesterol nalačno (p <0.0001), leptín (p <0.0001), glukózu (p = 0.0002), inzulín (p = 0.001) a hodnotenie homeostatického modelu založené na rezistencii (HOMA-IR) (p <0.001) , ale nie triglyceridy alebo voľné mastné kyseliny (Obrázky S1D-S1J). Žiadny z týchto faktorov však nekoreloval s väzbou D2R u obéznych myší (údaje nie sú uvedené).

Väzba podobná D1R (pomocou autorádiografie s ³H-SCH23390, ďalej označovaná ako D1R väzba) sa medzi obéznymi a chudými myšami nelíšila (p = 0.20; Obrázok 2D). Taktiež sa nezistili žiadne rozdiely v obsahu striatálneho DA, merané pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) v striatálnych tkanivových razidlách (p = 0.41; Obrázok 2E), alebo tyrozín hydroxyláza imuno-značenie (p = 0.64; Obrázok 2F). Vo svetle viacerých hlásení o rozdieloch v bazálnom DA u obéznych myší (\ tCarlin a kol., 2013, Davis a kol., 2008, Vucetic a kol., 2012 a Wang a kol., 2014), ďalej sme tento bod preskúmali pomocou mikrodialýzy toku bez siete (nové myši, n = 6 na skupinu). Opäť sme nepozorovali žiadne rozdiely v extracelulárnom DA (p = 0.99) alebo v jednom z jeho dvoch metabolitov, kyseline 3,4-dihydroxyfenyloctovej (DOPAC) (p = 0.85) a kyseline homovanilovej (HVA) (p = 0.68, Obrázok S3) s touto metódou, čo ukazuje, že obezita nebola spojená s redukciou extracelulárneho DA tónu v týchto experimentoch.

Striatálne pálenie súvisiace s pohybom bolo narušené v obéznych myšiach

Vykonali sme in vivo elektrofyziológiu, aby sme preskúmali, ako môže znížená väzba D2R v striate zmeniť alteráciu neurónov v striate a tým prispieť k zníženiu pohybu. Zaznamenali sme z dorzomediálneho striata štíhlych a obéznych myší (n = 3 myši na skupinu, histológia v r. Obrázok 3F). Aj keď sa obézne myši pohybovali celkovo menej, rýchlosť vykonaných pohybov sa medzi týmito skupinami nelíšila (p = 0.55; Obrázok 3A), čo nám umožňuje porovnať streľbu súvisiacu s pohybom medzi štíhlymi a obéznymi myšami. Bazálna viacjednotková miera výskytu sa nelíšila medzi štíhla a obézna myš (štíhla, 2.1 ± 0.4 Hz; obézna, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Prevalencia pohybovo aktivovaných jednotiek (Obrázok 3B) bola výrazne nižšia u obéznych myší (p <0.0001; Obrázok 3C). To nezávisí od našej štatistickej definície „pohybom aktivovaných“ jednotiek, pretože sme tiež pozorovali znížený pohyb okolo pohybov v priemernej odozve všetkých zaznamenaných jednotiek u obéznych oproti štíhlym myšiam (interakcia ANOVA, p <0.0002; Obrázky 3D a 3E). Dospeli sme k záveru, že celková rýchlosť výkyvu v striate sa nelíšila, ale organizovanie hrotov okolo pohybu bolo narušené u obéznych myší.

Postava 3.

Pálenie súvisiace s pohybom v striatum bolo narušené v obéznych myšiach

(A) Pohybové udalosti mali podobnú rýchlosť u chudých a obéznych myší.

(B) Príklady pohybu aktivovaného a nereagujúceho na striatálne neuróny.

(C) Prevalencia pohybovo aktivovaných neurónov bola nižšia u obéznych myší (p = 0.002).

(D) Priemerné zapálenie všetkých zaznamenaných neurónov súvisiacich s pohybom.

(E) Pálenie súvisiace s pohybom bolo významne nižšie po expozícii diétou (diéta × pohybová interakcia, F.)_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Schematické (prispôsobené z. \ T Franklin a Paxinos, 1997) ilustrujúci umiestnenie elektródového poľa u chudých a obéznych záznamových myší (n = 3 pre každú).

Štatistická analýza. (C) Fisherov exaktný test. (D a E) Dvojcestné opakované merania ANOVA.

Možnosti obrázkov

Inhibícia iMSN výstupu obnovená úroveň aktivity v obéznych myšiach

Na testovanie, či zníženie produkcie iMSN môže zvýšiť pohyb u obéznych myší, sme použili stratégiu závislú od Cre-rekombinázy (Cre) na expresiu inhibičného G_i-pripojený modifikovaný kappa opioidný receptorový dizajnér receptor výlučne aktivovaný dizajnérskymi liekmi (KOR-DREADD) v iMSN obéznych myší (Obrázok 4A). Aj keď sa myš adenozín 2A-receptor Cre (A2A-Cre) predtým overila imunoznačením, aby sa preukázalo, že expresia Cre je špecifická pre striatálne iMSN (Cui a kol., 2013 a Lemos a kol., 2016), sme vykonali ďalšiu validáciu tejto línie s dvojitou fluorescenčnou hybridizáciou in situ. Takmer všetky neuróny (98.7% ± 0.6% z 1,301 XNUMX spočítaných neurónov) exprimovali oba Cre a Drd2 mRNA, zatiaľ čo veľmi málo (1.3% ± 0.6%) sa vyjadrilo buď Cre or Drd2 mRNA, ale nie oboje, čo potvrdzuje, že línia A2A-Cre verne cieli na iMSN ( Obrázok S4).

Postava 4.

DREADD-sprostredkovaná inhibícia iMSNs obnovená fyzická aktivita v obéznych myšiach

(A) Fotografia výrazu KOR-DREADD a schematické (prispôsobené od Franklin a Paxinos, 1997) ilustrujúce miesta vírusovej injekcie všetkých KOR-DREADD u myší A2A-Cre; opacita označuje počet myší exprimujúcich vírus v danom mieste.

(B) Obézne myši sa posunuli viac, keď boli injikované SalB v porovnaní s DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Po podaní SalB vykazovali obézne myši nevýznamné zmeny v (C) frekvencii pohybov, (D) priemerné trvanie pohybu a (E) rýchlosť pohybu, v porovnaní s podávaním DMSO. (F) Podávanie Sal-B zvýšilo frekvenciu chovu (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), ale (G) významne nezmenila frekvenciu ošetrovania.

(H) Štíhle myši sa posunuli viac, keď boli injikované SalB v porovnaní s DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB neovplyvnil pohyb u myší divokého typu, ktoré neexprimovali KOR-DREADD (p = 0.77).

Štatistická analýza. (B – I) Spárované Studentove t testy; priemer s jednotlivými myšami; n = 6-10 myší / skupinu.

Možnosti obrázkov

Injekcie agonistu KOR-DREADD salvinorínu-B (SalB) zvýšili vzdialenosť ubehnutých myší exprimujúcich KOR-DREADD (p = 0.02; Obrázok 4B). SalB tiež zvýšil frekvenciu chovu (p = 0.02; Obrázok 4F) a spôsobil trend smerom k zvýšeniu frekvencie (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), ale nie trvanie alebo rýchlosť pohybu (Obrázky 4C – 4E). Injekcie SalB tiež zvýšili pohyb u chudých myší (p = 0.01; Obrázok 4H), ale nie u myší divokého typu, ktoré neexprimovali KOR-DREADD (p = 0.73; Obrázok 4I). Dospeli sme k záveru, že zníženie produkcie iMSN je dostatočné na zvýšenie úrovne pohybu u chudých aj obéznych zvierat.

Nízka úroveň D2R nepredurčuje zvieratá na budúce zvýšenie hmotnosti

Nakoniec sme skúmali, či už existujúce rozdiely v signalizácii D2R môžu predisponovať jednotlivé myši k obezite vyvolanej diétou. Na riešenie tejto otázky sme vykonali mikro-pozitrónovú emisnú tomografiu (mikro-PET) s ¹⁸F-fallyprid na stanovenie východiskovej dostupnosti D2R pred expozíciou s vysokým obsahom tuku (Obrázok 5A). Zaznamenali sme vysokú úroveň rozptylu väzbového potenciálu D2R u myší, ako ukázali iní (Constantinescu a kol., 2011). Individuálne rozdiely v dostupnosti D2R boli pozitívne koreluje s pohybom v otvorenom poli (p = 0.045; Obrázok 5B), v súlade s úlohou D2R v pohybe. Po mikro-PET skenovaní sa zvieratá udržiavali na diéte s vysokým obsahom tukov po dobu 18 týždňov, aby sa otestovalo, či by myši s nízkym obsahom D2R boli náchylnejšie na prírastok hmotnosti vyvolaný stravou. Prekvapivo sme našli trend smerujúci k pozitívne vzťah medzi počiatočnou dostupnosťou D2R a prírastkom hmotnosti v tomto experimente (p = 0.10; Obrázok 5C). Hoci táto korelácia nebola významná, argumentuje proti hypotéze, že nízka dostupnosť D2R alebo nízka fyzická nečinnosť robí zvieratá zraniteľnejšími na zvýšenie telesnej hmotnosti. Toto bolo tiež v súlade s našimi zisteniami, že ani bazálna aktivita otvoreného poľa, ani aktivita na otvorenom poli v celom experimente, korelovali s prírastkom hmotnosti (Obrázky 1F-1K).

Postava 5.

Bazálne D2R viazanie nepredpovedal budúce zvýšenie hmotnosti

(A) Príklad D2R mikro-PET kriviek dostupnosti v striate a cerebellum pomocou ¹⁸F-fallypride.

(B a C) (B) Väzbový potenciál korelovaný s bazálnym pohybom v otvorenom poli (r = 0.56, p = 0.045) a (C) smerovali k pozitívnemu vzťahu s prírastkom hmotnosti vyvolaným stravou s vysokým obsahom tukov (r = 0.50, p = 0.10, n = 12–14 myší).

(D) Reprezentatívna autorádiografia D2R u myší s intaktnými D2R (hore) a iMSN-Drd2-KO myši (dole).

(E a F) (E) iMSN-Drd2-KO myši znížili fyzickú aktivitu v otvorenom poli (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) a (F) na bežeckých kolesách domácej klietky (p = 0.01, n = 5–19 myší / skupina).

(G) iMSN-Drd2-KO myši a Drd2-floxované kontroly na súrodencoch získali podobné množstvo hmotnosti na diéte s vysokým obsahom tuku (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6–10 myší / skupina).

(H – J) (H) Medzi iMSN-D0.60R-KO neboli významné rozdiely v normalizovanom energetickom príjme (p = 0.47), (I) energetickom výdaji (p = 0.17) alebo (J) RER (p = 2) myši a kontroly súrodencov.

Štatistická analýza. (B a C) Lineárna regresia; (E, F a H – J) nepárový Studentov t test; (G) obojsmerné opakované merania ANOVA, ^*p <0.05.

Možnosti obrázkov

Na ďalšie skúmanie vzťahu medzi preexistujúcimi rozdielmi v hladinách aktivity a prírastkom hmotnosti sme využili genetický myšací model s cielenou deléciou Drd2 gén z iMSN (iMSN-Drd2-KO) ale zachovaná expresia v iných typoch buniek ( Dobbs a kol., 2016 a Lemos a kol., 2016). Ako už bolo uvedené, iMSN-Drd2-KO myši sa pohybovali menej ako kontroly spolužiakov v otvorenom poli (p = 0.02; Obrázok 5E) a na domácej klietky chode kolesá (p = 0.01; Obrázok 5F). V súlade s vyššie uvedenými pokusmi, iMSN-Drd2-KO myši nepriberali väčšiu váhu ako ich kontroly nad spolužiakmi, keď sa im podávala diéta s vysokým obsahom tuku (p = 0.23; Obrázok 5G). Na bližšie preskúmanie ich využitia energie sme vykonali nepriame kalorimetrické experimenty na porovnanie iMSN-Drd2-KO myši na kontrolu súrodencov. Nezistili sme významné rozdiely v príjme energie (p = 0.60), výdaji energie (p = 0.47) ani v pomere výmeny dýchania (RER) (pomer CO₂ výroby₂ spotreba [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) medzi myšami iMSN-Drd2-KO a ich kontrolami súrodencov, čo naznačuje, že zníženie pohybu myší IMSN-Drd2-KO sa nepremietlo do zmien vo využití energie (Obrázky 5H-5J). Nakoniec sme skúmali, do akej miery by menšie redukcie striatálneho D2R (ako napríklad u našich obéznych myší) mohli regulovať pohyb a prírastok hmotnosti. Na tento účel sme použili myš, ktorá má za následok zníženie 30% –40% striatalu Drd2 mRNA (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos a kol., 2016). Tieto myši tiež vykazovali znížený pohyb, čo dokazuje, že čiastočné odblokovanie D2R je dostatočné na vyvolanie motorických deficitov (p = 0.04; Obrázok S5A). Podobne ako u myší iMSN-Drd2-KO, myši iMSN-Drd2-het neboli náchylnejšie na prírastok hmotnosti vyvolaný stravou s vysokým obsahom tukov (p = 0.89; Obrázok S5B). Dospeli sme k záveru, že zmeny v striatálnych D2R postačujú na zmenu pohybu, ale nie kalorickú rovnováhu alebo telesnú hmotnosť u myší.

Diskusia

Obezita je spojená s fyzickou inaktivitou, o ktorej sa často predpokladá, že prispieva k nárastu telesnej hmotnosti. Okrem toho sa predpokladá, že zvýšená adipozita prispieva k nízkym úrovniam aktivity u ľudí s obezitou (Ekkekakis a Lind, 2006 a Westerterp, 1999), aj keď sa táto myšlienka ťažko testuje priamo. Zaujímavé je, že ľudia, ktorí chudnú buď prostredníctvom stravy (de Boer a kol., 1986, de Groot a kol., 1989, Martin a kol., 2007 a Redman a kol., 2009) alebo bariatrickej chirurgii (Berglind a kol., 2015, Berglind a kol., 2016, Bond a kol., 2010 a Ramirez-Marrero et al., 2014) nezvyšujú svoju aktivitu, argumentujúc proti váhe adipozity, ktorá spôsobuje ich nečinnosť. Tu sme skúmali hypotézu, že obezita vyvolaná diétou spôsobuje fyzickú inaktivitu prostredníctvom deficitov v striatálnom transmisii DA. V súlade s predchádzajúcou prácou sme zistili, že chronická diéta s vysokým obsahom tuku znížila väzbu striatálneho D2R (Hajnal a kol., 2008, Huang a kol., 2006, Narayanaswami a kol., 2013, van de Giessen a kol., 2012 a van de Giessen a kol., 2013). U obéznych myší sme tiež pozorovali deficit v motorickom vypaľovaní striatálnych neurónov. Inhibícia iMSN pomocou G_iDREADD zachránil aktivitu u obéznych myší, čo dokazuje, že myši s nadmernou adipozitou sa môžu normálne pohybovať, keď sa obnoví výstup bazálneho ganglia.. Prekvapivo však ani bazálne merania D2R ani fyzická aktivita korelujú s prírastkom hmotnosti, čo je bod, ktorý sme pozorovali vo viacerých pokusoch. To je v protiklade so štúdiou na potkanoch, ktorá môže odrážať rozdiely medzi druhmi alebo experimentmi (Michaelides a kol., 2012). Dospeli sme k záveru, že zníženie D2Rs a následná fyzická nečinnosť sú dôsledkami obezity, ale nie sú nevyhnutne kauzálne spojené s ďalším prírastkom hmotnosti u myší.

Spojenie medzi zmenenou signalizáciou D2R a obezitou bolo najprv identifikované u ľudí a pôvodne bolo replikované inými (de Weijer a kol., 2011, Kessler a kol., 2014, Volkow a kol., 2008 a Wang a kol., 2001). Novšie dielo však toto zistenie spochybnilo (Caravaggio a kol., 2015, Cosgrove a kol., 2015, Dunn a kol., 2012, Guo a kol., 2014, Karlsson a kol., 2015, Karlsson a kol., 2016, Steele a kol., 2010 a Tuominen a kol., 2015). Aj keď je potrebný ďalší výskum na pochopenie rozdielov pozorovaných medzi klinickými štúdiami, môžu odrážať zložitosť obsiahnutú v klinických štúdiách a zobrazovaní PET. Napríklad racloprid, rádioligand používaný v mnohých štúdiách, môže byť nahradený endogénnou DA, a preto môže byť väzba ovplyvnená rozdielmi v bazálnom DA tóne (Horstmann et al., 2015). Okrem toho vzťah medzi hladinami D2R a obezitou môže byť nelineárny, takže zmeny v D2R sa môžu vyskytnúť odlišne u pacientov s rôznymi úrovňami obezity (Horstmann et al., 2015). Nakoniec, faktory ako trvanie spánku (Wiers a kol., 2016) a príjem kofeínu (\ tVolkow a kol., 2015) môže tiež ovplyvniť väzbu D2R a vo väčšine klinických štúdií nie sú hlásené ani kontrolované. Tieto zdroje rozptylu môžu byť zmiernené v štúdiách na zvieratách, ktoré ukazujú konzistentný obraz redukcií mRNA D2R (Mathes a kol., 2010 a Zhang a kol., 2015), proteín (Adams a kol., 2015 a Johnson a Kenny, 2010) a väzbu receptora (Hajnal a kol., 2008, Huang a kol., 2006, Narayanaswami a kol., 2013, van de Giessen a kol., 2012 a van de Giessen a kol., 2013) u obéznych hlodavcov. Naša práca rozširuje tento súbor literatúry o to, že iné aspekty DA signalizácie zostávajú nezmenené u obéznych myší, dokonca aj u tých, ktorí majú redukciu D2R. Okrem toho, vzhľadom na naše pozorované zníženie väzby D2R ³H-spiperón, ale žiadna zmena celkového proteínu D2R alebo Drd2 mRNA, domnievame sa, že zmeny D2R môžu zahŕňať post-translačné zmeny, ako je napríklad internalizácia receptora. Hoci naše údaje naznačujú, že znížená väzba D2R je dostatočná na zníženie fyzickej aktivity pri obezite, fyzická aktivita je ovplyvnená mnohými faktormi vrátane genetiky a životného prostredia. ( Bauman a kol., 2012). Domnievame sa, že je nepravdepodobné, že D2Rs sú jedinou neurologickou zmenou spojenou s fyzickou inaktivitou obezity. Napríklad zmeny v cirkulujúcich hormónoch, ako je ghrelín, leptín a inzulín, pôsobia na dopaminergné neuróny a môžu ovplyvniť aktivitu (Murray a kol., 2014). Nakoniec, hoci sme nepozorovali zmeny v D1R, nemôžeme vylúčiť zmeny v neuronálnom vypaľovaní neurónov priamej dráhy, ktoré môžu tiež ovplyvniť fyzickú aktivitu.

Nie je jasné, či variabilita dostupnosti D2R predisponuje jedincov k zvýšeniu hmotnosti. Ľudia s Drd2 Alela Taq1A má zníženú dostupnosť D2R a zvýšené riziko obezity ( Blum a kol., 1996, Carpenter a kol., 2013, Noble a kol., 1991,, Stice a kol., 2008 a Thompson a kol., 1997). Okrem toho myši s globálnou deléciou D2Rs ľahšie získali hmotnosť na diéte s vysokým obsahom tukov, čo sa pripisuje fyzickej nečinnosti (Beeler a kol., 2015). Naproti tomu individuálna variácia (prirodzená alebo geneticky indukovaná) v striatálnom D2R korelovala s hladinami aktivity v našej štúdii, ale nekorelovala s prírastkom hmotnosti. Dôležitým rozdielom v našej štúdii bolo, že náš genetický model odstránil D2R výlučne z iMSN. Okrem toho pozorné merania príjmu potravy a výdaja energie ukázali, že manipulácia D2Rs na týchto neurónoch nezmenila energetickú rovnováhu. Štúdie, ktoré demonštrujú väzby medzi globálnou funkciou D2R a energetickou bilanciou, môžu ako také pozorovať účinky D2R na iné typy buniek. Naše experimenty podporujú záver, že fyzická nečinnosť je dôsledkom obezity, ale sama o sebe nie je dostatočná na to, aby spôsobila zmeny hmotnosti.

Napriek rastúcemu počtu dôkazov, že fyzická aktivita je spojená so zlepšením kardiovaskulárneho zdravia a zníženým rizikom niekoľkých ďalších chronických ochorení, fyzická aktivita zostáva nízka u jedincov s obezitou (Ekkekakis a kol., 2016). Nedostatok účinných zásahov na zvýšenie hladín fyzickej aktivity sa prejavuje nedostatočným pochopením bunkových a molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom fyzickej inaktivity u jedincov s obezitou. Tu spájame fyzickú inaktivitu so zmenami funkcie bazálnych ganglií, čo poskytuje biologické vysvetlenie nedostatku fyzickej aktivity u jedincov s obezitou.

Experimentálne procedúry

Predmety a diéty

Vo všetkých štúdiách boli myši jednotlivo umiestnené za štandardných podmienok (12-hodinový cyklus svetlo / tma, 21–22 ° C) s prístupom ad libitum k potrave a vode. Myšiam bola poskytnutá buď štandardná strava (5001 hlodavčia strava; 3.00 kcal / g s 29% energie získanej z bielkovín, 13% z tukov a 56% zo sacharidov; LabDiet) alebo strava s vysokým obsahom tuku (D12492; 5.24 kcal / g 20% energie odvodenej z bielkovín, 60% tukov a 20% sacharidov; výskumné diéty). Všetky postupy sa uskutočňovali v súlade s pokynmi Výboru pre starostlivosť a použitie zvierat Národného ústavu pre diabetes a choroby tráviacej sústavy a obličiek.

Transgénny podmienený knockout iMSN-Drd2-KO myši boli generované krížením myší exprimujúcich Cre riadených regulačnými prvkami génu receptora 2A adenozínu (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) s myšami nesúcimi podmienené Drd2 null alely B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello a kol., 2011).

Výpočet zloženia tela a výdavkov na energiu

Zloženie tela sa meralo každý druhý týždeň s použitím ¹1H-NMR spektroskopia (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Výdavky na energiu boli stanovené výpočtom energetickej bilancie (Guo a kol., 2009 a Ravussin a kol., 2013):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake- (Δfatmass + Δfat-freemass).

Zapnite MathJax

Aktivita na otvorenom poli

Testy na otvorenom poli sa uskutočňovali v klietkach PhenoTyper (30 × 30 cm; Noldus IT) a na sledovanie myší počas testovania sa použil softvér na analýzu videa EthoVision (verzia 11; Noldus IT).

Domov Cage Wheel Running

Beh kolesa sa meral umiestnením nízkoprofilových bezdrôtových bežeckých kolies (Med Associates) do domácich klietok myší na 72 hodín každé 3 týždne (experimenty s obezitou vyvolanou stravou) alebo kontinuálne (iMSN-Drd2-KO experimenty).

Merania krvi

Krvná krv z obetovaných zvierat sa použila na analýzu sérových metabolitov a hormónov po rýchlom podaní 4-hr.

Autorádiografia dopamínového receptora

Pravé hemisekcie sa podrobili kryosekcii na úrovni striaty (-0.22, 0.14, 0.62 a 1.18 mm od bregmy, pokrývajúcej celý rozsah striata) do 12 mm rezov. Sklíčka sa nechali roztopiť a predinkubovali sa v skúšobnom pufri (20 mM HEPES, 154 mM NaCI a 0.1% hovädzí sérový albumín [BSA]; pH 7.4) počas 20 minút pri 37 ° C. Viazanie D1R sa hodnotilo inkubáciou sklíčok v testovacom pufri obsahujúcom 1.5 nM tríciom značeného SCH-23390 (Perkin-Elmer) a 100 nM ketanserínu počas 60 minút pri 37 ° C. Väzba D2R sa hodnotila inkubáciou sklíčok so spiperónom značeným tríciom 600 pM (Perkin-Elmer) a 100 nM ketanserínom počas 100 minút pri 37 ° C. Po inkubácii s vhodným rádioligandom sa podložné sklíčka dvakrát premyli 10 minút pri 4 ° C v premývacom pufri (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCI), potom sa ponorili do vody (0 ° C) a nechali sa cez noc sušiť. Sklíčka sa potom vystavili na fosforové zobrazovacie doštičky po dobu 7 (väzba D1R) alebo 11 dní (väzba D2R) a vyvolali sa pomocou fosfoimageru (Cyclone; Perkin-Elmer). Na analýzu boli načrtnuté oblasti záujmu, ktoré boli analyzované pomocou softvéru na analýzu obrazu Optiquant (Perkin-Elmer).

Western Blotting

Western bloty boli inkubované s myšou anti-D2DR protilátkou (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) alebo myšou anti-GAPDH protilátkou (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) a potom kozou anti-myšou IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chemiluminiscenčný signál bol generovaný použitím zosilnených chemiluminiscenčných detekčných činidiel Western blotting (Bio-Rad) a vizualizovaný pomocou systému Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

In situ hybridizácia

Na in situ hybridizáciu sa použila multiplexná fluorescenčná testovacia súprava RNAscope (Advanced Cell Diagnostics). Stručne, rezy fixované formalínom sa dehydratovali v etanole a potom nasledovala expozícia proteáze. Rezy sa potom hybridizovali s oligonukleotidovými sondami RNAscope proti Drd2, Po hybridizácii sondy boli sklíčka inkubované so signálnym zosilňovačom podľa protokolu RNAscope. Sklíčka sa potom premyli premývacím pufrom pre RNAscope. Nakoniec sa sklíčka namontovali s kontrastným farbivom DAPI.

Vysokoúčinná kvapalinová chromatografia s elektrochemickou detekciou

Ľavé hemisekcie boli spracované na detekciu DA použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s reverznou fázou s elektrochemickou detekciou (HPLC-EC), ako bolo opísané vyššie (Kilpatrick a kol., 1986).

Imunohistochémia tyrozínhydroxylázy

Rezy pripevnené na sklíčko boli fixované v 10% neutrálnom pufrovanom formalíne, opláchnuté v 0.1 M TBS (pH 7.5) a inkubované v roztoku primárnej protilátky obsahujúcej 3% normálne oslie sérum, 0.3% Triton X-100 a králičiu protilátku proti tyrozínhydroxyláze. (1: 1,000 152; Millipore; MAB23) cez noc pri 3 ° C. Nasledujúci deň, tkanivové rezy premyté v TBS a inkubujú sa v sekundárnej protilátky roztoku, ktorý obsahuje 0.3% normálnej somárov sérum, 100% Triton X-555, a kozie anti-králičie konjugovaný s Alexa Fluór 132 (Millipore; AQXNUMXF). Pre každú myš sa analyzovali dva striatálne rezy, okrem štyroch myší (dve HFD, dve Chow), kde sa kvôli zlej kvalite tkaniva alebo obrazu analyzovala iba jedna sekcia.

Micro-PET

Myšiam sa injekčne podala injekcia ¹⁸F-fallypride sa špecifickou aktivitou vo výške 2.5 ± 0.34 mCi / nmol v objeme 130 ul do chvostovej žily, zatiaľ čo pod anestéziu izofluranom. Skenovanie mikro-PET bola vykonávaná po dobu 2 hodín, počas ktorých bolo 25 snímok získaných pre analýzu. Vykonávanie vyhodnotenia kriviek čas-aktivity pre ¹⁸F-fallyprid v záujmových oblastiach (ROI) bol extrahovaný pomocou AFNI softvéru (https://afni.nimh.nih.gov/afni) a kinetické parametre boli prispôsobené štvorkompartmentovému modelu s použitím vlastného skriptu MATLAB (s cerebellom používaným ako referenčné tkanivo) na určenie väzbového potenciálu D2R (Lammertsma a Hume, 1996).

In vivo elektrofyziológia

Záznamy sa robili z elektródového poľa obsahujúceho 32 teflónom potiahnutých volfrámových mikrodrôtov (priemer 35 mm) implantovaných jednostranne do dorzomediálneho striata (predný / zadný [A / P]: +0.8; stredný / bočný [M / L]: +1.5 ; dorzálne / ventrálne [D / V]: -2.6 mm na bregmu) a spracované pomocou komerčného softvéru (Offline Sorter a Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaxická vírusová vektorová injekcia

Myši boli krátko anestetizují izofluranom expozície. Po hlbokej anestézii sa urobil jeden rez pozdĺž stredovej čiary, lebka sa obnažila a urobila sa bilaterálna kraniotómia (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm na bregmu). Vírusový vektor obsahujúci inhibičný KOR-DREADD (syn-DIO-hKORD-IRES-MCIT-WPRE; 0.5 ul) bol injikovaný bilaterálne do dorsomedial striatum (D / V, -2.8 mm od hornej časti lebky) a nechali sa exprimovat za 9 týždne pred pokusom.

No-Net Flux Mikrodialýza a Dopamínová analýza

Merania bazálneho extracelulárneho DA, DOPAC a HVA v dorzálnom striate myší sa uskutočňovali mikrodialýzou bez čistého toku. Jednostranné 2 mm sondy (medzná hodnota pre membránu 18 kDa) boli stereotaxicky implantované 1 týždeň po implantácii kanyly s kontinuálnou perfúziou umelej cerebrospinálnej tekutiny (aCSF) rýchlosťou 1 μL / min počas 4 hodín pred odberom vzorky (pozri Doplnkové experimentálne postupy). Experiment bez čistého toku na meranie extracelulárnych hladín DA sa uskutočňoval náhodným premývaním šiestich rôznych koncentrácií DA (0, 2.5, 5, 10, 20 a 40 nM) v aCSF cez dialýzovú sondu. Každá koncentrácia DA bola premývaná po dobu 30 minút a potom boli vzorky 2 x 10 minút zhromaždené v 2.5 ul 100 mM HCI plus 1 mM EDTA, aby sa zabránilo degradácii katecholamínu, a zmrazené pri -80 ° C. Na neurochemické analýzy sa použil izokratický HPLC systém spojený s amperometrickou detekciou (HPLC-EC; BASi LC-4C). Do analýzy boli zahrnuté iba myši so správnym umiestnením sondy (Obrázok S3E).

štatistika

Štatistická analýza sa uskutočňovala pomocou GraphPad Prism (verzia 6.07; GraphPad Software). Pokiaľ nie je uvedené inak, boli použité dvojstranné Studentove t testy. Inak sa v prípade potreby a ako je uvedené, použili dvojstranné párové t testy, jednosmerné opakované merania ANOVA alebo obojsmerné opakované merania ANOVA. Po ANOVA nasledovali t testy pre post hoc porovnania. Výsledky boli považované za významné pri alfa p <0.05 alebo s alfa stanoveným Bejamini-Hochbergovou korekciou rýchlosti falošného objavu (FDR), kde to bolo vhodné.

Príspevky od autorov

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH a AVK, navrhol experimenty. DMF, KD, TJO, MS a AVK uskutočňovali a analyzovali behaviorálne experimenty. IP vykonala experimenty western blot. DMF, a AVK zhotovené a analyzované in vivo elektrofyziologických dát. DMF, J.-SL, JG a AVK uskutočňovali a analyzovali mikro-PET experimenty. Rukopis napísali DMF, KD, TJO a AVK. Všetci autori diskutované výsledky a pripomienky k rukopisu.

Poďakovanie

Táto práca bola podporená Národným výskumným programom NIH, Národným inštitútom pre diabetes a tráviace a obličkové ochorenia (NIDDK). Radi by sme sa poďakovali Mouse Metabolism Core v NIDDK za vyhodnotenie sérových metabolitov a hormónov, Andres Buonanno s jeho pomocou pri navrhovaní experimentov mikrodialýzy dopamínu a Dr. Judith Walters, Dr. Kristin Dupre a Dr. Claire Delaville za pomoc s HPLC analýza obsahu dopamínového tkaniva. Radi by sme tiež poďakovali Dr. Scott Youngovi za používanie jeho laboratórneho vybavenia a pomoc pri záväzných štúdiách. Ďakujeme tiež členom laboratória AVK Marcovi Reitmanovi a Nickovi Rybovi za vstup do experimentálneho dizajnu a pozorného čítania rukopisu.

Doplňujúce informácie

Dokument S1. Doplnkové experimentálne postupy a obrázky S1 – S5.

Pomoc s PDF súbormi

Dokument S2. Článok a doplňujúce informácie.

Pomoc s PDF súbormi

Referencie

1.

Adams a kol., 2015
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Dlhodobý príjem diét s vysokým obsahom tuku u potkanov s obmedzeným príjmom kalórií znižuje kontrolu impulzov a signalizáciu receptora D2 ventrálnou striatálnou cestou - dva markery zraniteľnosti závislostí
Eur. J. Neurosci., 42 (2015), str. 3095-3104
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (5)

2.

Alexander a Crutcher, 1990
GE Alexander, MD Crutcher
Funkčná architektúra bazálnych gangliálnych obvodov: neurónové substráty paralelného spracovania
Trends Neurosci., 13 (1990), pp. 266 – 271
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (2478)

3.

Bauman a kol., 2012
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Pracovná skupina pre fyzickú aktivitu série Lancet
Koreluje s fyzickou aktivitou: prečo sú niektorí ľudia fyzicky aktívni a iní nie?
Lancet, 380 (2012), str. 258-271
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (578)

4.

Beeler a kol., 2015
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Nízky dopamínový receptor D2 zvyšuje zraniteľnosť voči obezite prostredníctvom zníženej fyzickej aktivity, nie zvýšenej motivácie
Biol. Psychiatria, 79 (2015), s. 887 – 897

5.

Bello a kol., 2011
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
Supersenzitivita kokaínu a zvýšená motivácia k odmene u myší bez autoreceptorov dopamínu D2
Nat. Neurosci., 14 (2011), pp. 1033-1038
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (121)

6.

Berglind a kol., 2015
D. Berglind, M. Willmer, U. Eriksson, A. Thorell, M. Sundbom, J. Uddén, M. Raoof, J. Hedberg, P. Tynelius, E. Näslund, F. Rasmussen
Pozdĺžne hodnotenie fyzickej aktivity u žien podstupujúcich Roux-en-Y gastrický bypass
Obesí. Surg., 25 (2015), s. 119 – 125
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (7)

7.

Berglind a kol., 2016
D. Berglind, M. Willmer, P. Tynelius, A. Ghaderi, E. Naslund, F. Rasmussen
Akcelerometer, merané proti úrovňou self-hlásená fyzická aktivita a sedavý spôsob života u žien pred a 9 mesiacov po Roux-en-Y žalúdočnej bypass
Obesí. Surg., 26 (2016), s. 1463 – 1470
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

8.

Blum a kol., 1996
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Zvýšená prevalencia alely Taq I A1 génu dopamínového receptora (DRD2) pri obezite s poruchou užívania komorbidných látok: predbežná správa
Farmakogenetika, 6 (1996), pp. 297 – 305
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (101)

9.

Blum a kol., 2011
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Dopaminergná aktivácia odmeňovania obvodov reguluje chuť a chuť k jedlu
Akt. Pharm. X., 17 (2011), str. 1158 – 1167
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (41)

10.

Bond a kol., 2010
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
Pre-to-pooperačné zmeny fyzickej aktivity u pacientov s bariatrickou chirurgiou: vlastné hlásenie vs. objektívne opatrenia
Obezita (Silver Spring), 18 (2010), str. 2395 – 2397
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (65)

11.

Brownson a kol., 2005
RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
Klesajúce miery fyzickej aktivity v Spojených štátoch: čo prispievajú?
Annu. Verejné zdravie, 26 (2005), s. 421 – 443
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (438)

12.

Caravaggio a kol., 2015
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Väzba ventrálnej striatum na agonistu dopamínu D2 / 3 receptor, ale nie antagonista predpovedá normálny index telesnej hmotnosti
Biol. Psychiatria, 77 (2015), s. 196 – 202
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (12)

13.

Carlin a kol., 2013
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Zvrátenie dysfunkcie dopamínového systému ako reakcia na diétu s vysokým obsahom tuku
Obezita (Silver Spring), 21 (2013), str. 2513 – 2521
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (12)

14.

Carpenter a kol., 2013
CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
Asociácia génov receptora dopamínu D2 a receptora leptínu s klinicky závažnou obezitou
Obezita (Silver Spring), 21 (2013), s. E467 – E473
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (18)

15.

Constantinescu a kol., 2011
CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
Striatálne a extrastriatálne zobrazovanie dopamínových receptorov D2 / D3 v mozgu potkana s [¹⁸F] fallyprid a [¹⁸F] desmethoxyfallypride
Synapse, 65 (2011), str. 778 – 787
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (18)

16.

Cosgrove a kol., 2015
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
Protichodné vzťahy BMI s väzbovým potenciálom BOLD a dopamínu D2 / 3 receptora v dorzálnom striate \ t
Synapse, 69 (2015), str. 195 – 202
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (13)

17.

Cui a kol., 2013
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
Súčasná aktivácia striatálnych priamych a nepriamych ciest počas iniciácie účinku
Príroda, 494 (2013), s. 238 – 242
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (237)

18.

Davis a kol., 2008
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Vystavenie zvýšeným hladinám tuku v strave zmierňuje psychostimulačnú odmenu a mesolimbický obrat dopamínu u potkanov
Behave. Neurosci., 122 (2008), pp. 1257-1263
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (149)

19.

de Boer a kol., 1986
JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
Adaptácia energetického metabolizmu žien s nadváhou na nízkoenergetický príjem, študovaná s celotelovým kalorimetrom
Am. J. Clin. Nutr., 44 (1986), str. 585 – 595
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (57)

20.

de Groot a kol., 1989
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Adaptácia energetického metabolizmu žien s nadváhou na striedavý a nepretržitý príjem energie
Am. J. Clin. Nutr., 50 (1989), str. 1314 – 1323
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (18)

1.

de Rezende a kol., 2014
LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
Sedavé správanie a zdravotné výsledky u starších dospelých: systematický prehľad
BMC Public Health, 14 (2014), str. 333

2.

de Weijer a kol., 2011
BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Nižšia striatálna dopamínová dostupnosť D2 / 3 receptora u obéznych pacientov v porovnaní s neobéznymi jedincami
EJNMMI Res., 1 (2011), str. 37
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (41)

3.

DeLong, 1990
MR DeLong
Primárne modely pohybových porúch bazálneho ganglia
Trends Neurosci., 13 (1990), pp. 281 – 285
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (2315)

4.

Dobbs a kol., 2016
LK Dobbs, AR Kaplan, JC Lemos, A. Matsui, M. Rubinstein, VA Alvarez
Dopamínová regulácia laterálnej inhibície medzi striatálnymi neurónmi bráni stimulačným účinkom kokaínu
Neuron, 90 (2016), str. 1100 – 1113
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

5.

Dunn a kol., 2012
JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Vzťah väzbového potenciálu receptora dopamínového typu 2 s neuroendokrinnými hormónmi nalačno a citlivosťou inzulínu na ľudskú obezitu
Diabetes Care, 35 (2012), str. 1105 – 1111
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (48)

6.

Ekkekakis a Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Cvičenie sa necíti rovnaké, keď máte nadváhu: vplyv samo-vybraných a uložených intenzít na vplyv a námahu
Int. J. Obes., 30 (2006), str. 652 – 660
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (170)

7.

Ekkekakis a kol., 2016
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Tajomný prípad smernice o verejnom zdraví, ktorý je (takmer) úplne ignorovaný: výzva na výskumnú agendu o príčinách extrémneho vyhýbania sa telesnej aktivite pri obezite
Obesí. Rev., 17 (2016), str. 313 – 329
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

8.

Franklin a Paxinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
Myš myšou v stereotaxických súradniciach
Akademická tlač (1997)

9.

Gerfen a kol., 1990
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr., DR Sibley
Génová expresia striatonigrálnych a striatopalidových neurónov regulovaná pomocou D1 a D2 receptora dopamínu
Veda, 250 (1990), s. 1429 – 1432
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (1918)

10.

Guo a kol., 2009
J. Guo, W. Jou, O. Gavrilova, KD Hall
Pretrvávajúca obezita vyvolaná diétou u samcov myší C57BL / 6 vyplývajúcich z dočasných obezigénnych diét
PLoS One, 4 (2009), str. e5370
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (47)

11.

Guo a kol., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herscovitch, A. Martin, KD Hall
Schéma korelácie receptorov korešpondujúcich s dopamínom dopamínu D2 s ľudskou obezitou a oportunistickým stravovacím správaním
Mol. Psychiatria, 19 (2014), s. 1078 – 1084
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (37)

12.

Hajnal a kol., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Zmenená funkcia dopamínového receptora D2 a väzba u obéznych potkanov OLETF
Brain Res. Bull., 75 (2008), s. 70 – 76
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
Stručná anamnéza levodopy
J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), s. S249 - S252
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (40)

14.

Horstmann et al., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Argument pre nelineárny vzťah medzi závažnosťou ľudskej obezity a dopaminergným tónom
Obesí. Rev., 16 (2015), str. 821 – 830
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (12)

15.

Huang a kol., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Hustota väzby dopamínového transportéra a D2 receptora u myší náchylných alebo rezistentných na chronickú obezitu vyvolanú diétou s vysokým obsahom tukov
Behave. Brain Res., 175 (2006), str. 415 – 419
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (73)

16.

Johnson a Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Dopamínové receptory D2 v závislosti od návykovú dysfunkciu a kompulzívnu stravu u obéznych potkanov
Nat. Neurosci., 13 (2010), pp. 635-641
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (549)

17.

Karlsson a kol., 2015
HK Karlsson, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Obezita je spojená so zníženou dostupnosťou μ-opioidného, ale nezmeneného receptora dopamínu D2 v mozgu
J. Neurosci., 35 (2015), s. 3959 - 3965
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (29)

18.

Karlsson a kol., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Úbytok hmotnosti po bariatrickej operácii normalizuje mozgové opioidné receptory v morbidnej obezite
Mol. Psychiatria, 21 (2016), s. 1057 – 1062
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Mechanizmy odmeňovania v obezite: nové pohľady a budúce smery
Neuron, 69 (2011), str. 664 – 679
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (220)

20.

Kessler a kol., 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Zmeny hladín dopamínu a dopamínu D2 / 3 receptora s rozvojom miernej obezity
Synapse, 68 (2014), str. 317 – 320
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (18)

1.

Kilpatrick a kol., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Metóda poloautomatickej analýzy katecholamínov, indoleaminov a niektorých významných metabolitov v mikrodissekovaných oblastiach nervového systému: izokratická HPLC technika využívajúca coulometrickú detekciu a minimálnu prípravu vzorky
J. Neurochem., 46 (1986), s. 1865 - 1876
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (167)

2.

Kravitz a kol., 2010
AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Regulácia parkinsonovského motorického správania optogenetickou kontrolou bazálneho ganglia
Príroda, 466 (2010), s. 622 – 626
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (591)

3.

Lammertsma a Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Zjednodušený referenčný model tkaniva pre štúdie PET receptorov
Neuroimage, 4 (1996), s. 153 – 158
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (1170)

4.

Le Moine a Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
Expresia génu D1 a D2 dopamínového receptora v krysom striate: citlivé cRNA sondy vykazujú výraznú segregáciu mRNA D1 a D2 v odlišných neuronálnych populáciách dorzálneho a ventrálneho striata
J. Comp. Neurol., 355 (1995), s. 418–426
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (382)

5.

Lemos a kol., 2016
JC Lemos, DM priateľ, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinstein, AV Kravitz, VA Alvarez
Zvýšený prenos GABA poháňa bradykinézu po strate signalizácie receptora dopamínu D2
Neuron, 90 (2016), str. 824 – 838
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

6.

Levey a kol., 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Price, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
Lokalizácia dopamínových receptorov D1 a D2 v mozgu s protilátkami špecifickými pre subtyp
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (1993), s. 8861 – 8865
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (410)

7.

Martin a kol., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufová, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Vplyv kalorického obmedzenia na pokojovú metabolickú rýchlosť a spontánnu fyzickú aktivitu
Obezita (Silver Spring), 15 (2007), str. 2964 – 2973
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (99)

8.

Mathes a kol., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr., D. Pomp
Dopaminergná dysregulácia u myší sa selektívne chovala na nadmerné cvičenie alebo obezitu
Behave. Brain Res., 210 (2010), str. 155 – 163
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (48)

9.

Michaelides a kol., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
Zobrazovanie PET predpovedá budúcu telesnú hmotnosť a preferencie kokaínu
Neuroimage, 59 (2012), s. 1508 – 1513
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (24)

10.

Murray a kol., 2014
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Hormonálne a nervové mechanizmy potravinovej odmeny, stravovacie návyky a obezita
Nat. Endocrinol., 10 (2014), str. 540 – 552
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (36)

11.

Narayanaswami a kol., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Obezita vyvolaná diétou: funkcia transportéra dopamínu, impulzívnosť a motivácia
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 1095 – 1103
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (26)

12.

Noble a kol., 1991,
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
Alelická asociácia génu dopamínového receptora D2 s charakteristikami receptora viažuceho alkoholizmus
Arch. Psychiatria, 48 (1991), str. 648 – 654
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (470)

13.

Ramirez-Marrero et al., 2014
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Samohlásená a objektívna fyzická aktivita v postgastrickej bypassovej operácii, obéznych a chudých dospelých: asociácia s telesným zložením a kardiorespiračnou kondíciou
J. Phys. Zák. Zdravie, 11 (2014), s. 145–151
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (3)

14.

Ravussin a kol., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Odhad výdaja energie u myší s použitím techniky energetickej bilancie
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 399 – 403
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (15)

15.

Redman a kol., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE Team
Metabolické a behaviorálne kompenzácie v reakcii na kalorické obmedzenie: dôsledky pre udržanie úbytku hmotnosti
PLoS One, 4 (2009), str. e4377

16.

Sharma a kol., 2015
S. Sharma, A. Merghani, L. Mont
Cvičenie a srdce: dobré, zlé a škaredé
Eur. Heart J., 36 (2015), str. 1445 – 1453
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (21)

17.

Steele a kol., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Zmeny centrálnych dopamínových receptorov pred a po operácii bypassu žalúdka
Obesí. Surg., 20 (2010), s. 369 – 374
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (85)

18.

Stice a kol., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
Vzťah medzi obezitou a tupou striatálnou odpoveďou na jedlo moderuje alela TaqIA A1
Veda, 322 (2008), s. 449 – 452
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (412)

19.

Thompson a kol., 1997
J. Thompson, N. Thomas, A. Singleton, M. Piggott, S. Lloyd, EK Perry, CM Morris, RH Perry, IN Ferrier, JA Court
D2 dopamínový receptorový gén (DRD2) Polymorfizmus Taq1 A: znížená väzba dopamínového D2 receptora v ľudskom striatu spojenom s alelou A1
Farmakogenetika, 7 (1997), pp. 479 – 484
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (398)

20.

Tuominen a kol., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Aberantná mezolimbická interakcia dopamín-opiát v obezite
Neuroimage, 122 (2015), s. 80 – 86
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

1.

van de Giessen a kol., 2012
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Voľne zvolená strava s vysokým obsahom tukov a voľba bez tuku ovplyvňujú dostupnosť striatálneho dopamínu D2 / 3 receptor, kalorický príjem a adipozitu
Obezita (Silver Spring), 20 (2012), str. 1738 – 1740
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (19)

2.

van de Giessen a kol., 2013
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Vysoký pomer tuku / sacharidov, ale nie celkový príjem energie indukuje nižšiu dostupnosť striata dopamínu D2 / 3 v obezite vyvolanej diétou
Int. J. Obes., 37 (2013), str. 754 – 757
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (16)

3.

Volkow a Wise, 2005
ND Volkow, RA Wise
Ako nám môže drogová závislosť pomôcť pochopiť obezitu?
Nat. Neurosci., 8 (2005), pp. 555-560
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (584)

4.

Volkow a kol., 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Nízke dopamínové striatálne receptory D2 sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych subjektov: možné faktory, ktoré prispievajú
Neuroimage, 42 (2008), s. 1537 – 1543
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (240)

5.

Volkow a kol., 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Kofeín zvyšuje dostupnosť striatálneho dopamínu D2 / D3 v ľudskom mozgu
Transl. Psychiatria, 5 (2015), s. e549
CrossRef

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (4)

6.

Vucetic a kol., 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Epigenetická dysregulácia dopamínového systému pri obezite vyvolanej diétou
J. Neurochem., 120 (2012), s. 891 - 898
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (53)

7.

Wang a kol., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logan, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Mozog dopamín a obezita
Lancet, 357 (2001), str. 354-357
Článok

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (955)

8.

Wang a kol., 2014
GJ Wang, D. Tomasi, A. Convit, J. Logan, CT Wong, E. Shumay, JS Fowler, ND Volkow
BMI moduluje zmeny kalórií závislé od dopamínu v akumulovanej látke z príjmu glukózy
PLoS One, 9 (2014), str. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Obezita a fyzická aktivita
Int. J. Obes. Relat. METABO. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), str. 59 – 64
Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (60)

10.

Wiers a kol., 2016
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, et al.
Znížené trvanie spánku spôsobuje zníženie striatálnej dostupnosti receptora D2 / D3 u užívateľov užívajúcich kokaín
Transl. Psychiatria, 6 (2016), s. e752
CrossRef

11.

Zhang a kol., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Hlboká mozgová stimulácia jadra nucleus accumbens indukuje účinky proti obezite u obéznych potkanov so zmenou dopamínovej neurotransmisie
Neurosci. Lett., 589 (2015), str. 1 – 6
Článok

|

|

|

Zobraziť záznam v Scopus

|

Citované články (2)

zodpovedajúci Autor

Spoluautor

Vedúci kontakt

Vydané spoločnosťou Elsevier Inc.

Poznámka pre používateľov:
Opraveným dôkazom sú články v tlači, ktoré obsahujú opravy autorov. Je ešte potrebné pridať údaje o konečnej citácii, napr. Číslo zväzku a / alebo čísla vydania, rok vydania a čísla strán, a text sa môže pred konečným zverejnením zmeniť.

Aj keď opravené dôkazy zatiaľ nemajú k dispozícii všetky bibliografické údaje, je možné ich už citovať pomocou roku publikácie online a DOI: autor (-i), názov článku, publikácia (rok), DOI. Presný vzhľad týchto prvkov, skratky názvov časopisov a použitie interpunkcie nájdete v referenčnom štýle časopisu.

Keď je posledný článok pridelený zväzom / publikáciám, článok v tlačovej verzii bude odstránený a konečná verzia sa objaví v súvisiacich publikovaných zväzkoch / vydaniach publikácie. Dátum, kedy bol článok prvýkrát sprístupnený online, sa prenesie.