BMI moduluje zmeny vápnika závislé od kalórií z príjmu glukózy (2014)

citácie: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT a kol. (2014) BMI moduluje zmeny dopamínu závisiace od kalórií u akumbínov z príjmu glukózy. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, Spojené štáty americké

obdržal: Apríl 21, 2014; Prijatý: Jún 9, 2014; Publikované: Júla 7, 2014

Toto je článok s otvoreným prístupom, bez akéhokoľvek autorského práva a môže byť slobodne reprodukovaný, distribuovaný, prenášaný, upravený, postavený alebo inak používaný nikým na akýkoľvek zákonný účel. Práca je k dispozícii v rámci verejnej domény Creative Commons CC0.

Dostupnosť údajov: Autori potvrdzujú, že všetky údaje, ktoré sú základom týchto zistení, sú plne dostupné bez obmedzenia. Všetky údaje sa nachádzajú v rukopise.

financovania: Ministerstvo energetiky USA OBER: DE-ACO2-76CH00016 na podporu infraštruktúry Národného laboratória Brookhaven a fondov spoločnosti GJW. Národný zdravotný inštitút: Z01AA000550 na NDV, R01DK064087-09 na AC, K01DA025280 na ES. Finančníci nemali žiadnu úlohu v návrhu štúdia, zhromažďovaní a analýze údajov, rozhodovaní o publikovaní alebo príprave rukopisu.

Konkurenčné záujmy: Autori vyhlásili, že nekončia konkurenčné záujmy.

úvod

Mozgový dopamín (DA) moduluje stravovacie správanie prostredníctvom svojej modulácie odmeňovania a motivácie [1], Aktivácia DA v nucleus accumbens (NAc) sa vyskytuje pri expozícii novým potravinovým odmenám, ale pri opakovaných expozíciách sa DA namiesto toho posúva na znaky, ktoré predpovedajú odmenu jedla [2], Mesolimbický systém DA je rozhodujúci pre posilnenie chutnosti jedla a vysoko chutné potraviny zvyšujú DA v NAc [3], zatiaľ čo antagonisti DA znižujú hedonickú hodnotu sacharózy [4], DA tiež sprostredkúva odmeňujúce účinky potravín, ktoré sú poháňané energetickým obsahom [5], Štúdie s hlodavcami odhalili intragastrické podávanie glukózy zvýšenej DA v NAc [6], čo je účinok závislý od využitia glukózy, pretože podávanie antimetabolického glukózového analógu znížilo DA. To naznačuje, že DA neuróny reagujú na energetickú hodnotu živín nezávisle od chuti a zapríčiňujú postingesívne faktory pri zvyšovaní DA v kalóriách súvisiacich s NAc. Okrem toho u ľudí ukázali neuroimagingové štúdie, že roztok sacharózy, ale nie kalorický sladký roztok aktivuje stredný mozog, čo je miesto, kde sa nachádzajú DA neuróny [7], DA neuróny sú tiež aktivované vizuálnymi, sluchovými a somatosenzorickými stimulmi, ktoré predpovedajú odmenu za potravu [8], Nadmerná spotreba potravy môže viesť k obezite, čo spúšťa metabolické úpravy, ktoré ďalej zvyšujú nadmernú spotrebu potravín. Niektoré z týchto neuro-adaptácií sa vyskytujú v dráhach DA, čo dokazujú klinické a predklinické štúdie dokumentujúce zníženie receptorov DA D2 v striate s obezitou [9].

Tu sme predpokladali, že pri obezite by bola odpoveď na spotrebu kalórií oslabená, ako sa ukázalo pri konzumácii drog v závislosti [10]-[12], Na tento účel sme použili pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) a [¹¹C] racloprid (radiotraktor receptora D2 / D3 citlivý na súťaž s endogénnym DA) [13] aby sa zistilo, či sa zvýšenie DA indukované kalóriou vo ventrálnom striári (kde sa nachádza NAc), sú závislé od indexu telesnej hmotnosti (BMI). To je možné, pretože [¹¹C] väzba raclopridu na receptory D2 / D3 je citlivá na koncentráciu endogénneho DA; tak, že keď hladiny DA zvyšujú špecifickú väzbu [¹¹C] racloprid klesá a keď sa hladiny DA znižujú [¹¹C] sa zvyšuje špecifická väzba raclopridu [12], [14]. Za účelom kontroly účinkov chutnosti (sladkosti) glukózy sme porovnali účinky sukralózy (umelé sladidlo bez kalórií) s účinkami glukózy. Takže kontrast medzi dvoma sladkými roztokmi (jeden s kalóriami a druhý bez kalórií) nám umožnil merať zmeny v DA, ktoré možno pripísať kalóriám nezávisle od chutnosti jedla.

Metódy

Táto štúdia sa uskutočnila v Brookhaven National Laboratory (BNL) a protokol schválil Výbor pre výskum zameraný na ľudské subjekty Univerzity Stony Brook. Pred začatím štúdie bol účastníkom získaný písomný informovaný súhlas. Do štúdie bolo zahrnutých 40 subjektov, ak boli praváci, 60–21 roční, zdraví a mali 35≤ BMI ≤XNUMX kg / m², Kritériá vylúčenia zahŕňali históriu alebo prítomnosť akéhokoľvek zdravotného stavu, ktorý môže zmeniť mozgovú funkciu; cukrovka; súčasnej alebo minulosti histórie diagnózy na osi I (vrátane depresie alebo úzkostnej poruchy) podľa DSM IV; poruchy príjmu potravy; alkoholu alebo drog alebo závislosti (vrátane nikotínu). Účastníci boli požiadaní, aby ich posledné jedlo dokončilo 7 PM večer pred dňom zobrazovacích návštev a boli skenované medzi 15 a 17 hodinou po poslednom jedle. Predmety boli informované, že hladiny cukru v krvi by boli kontrolované počas štúdie, aby sa zabezpečilo, že sa zdrží jedenia.

Študovať dizajn

Subjekty mali dve zobrazovacie návštevy: v jednom dni štúdia (deň A) subjekt podal perorálny glukózový nápoj 75 gram (Trutola, VWR, PA); na druhý deň (deň B) subjekt podstúpil perorálny placebo nápoj (sukralóza, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ], ktorá má rovnaký objem a sladkosť na roztok glukózy). PET začal v 10 minútach po dokončení glukózového / placebo nápoja. PET skenovanie prebehlo na zariadení Siemens ECAT HR + a [¹¹C] racloprid sa pripravil podľa už publikovaných metód [15], Skúmania sa začali ihneď po injekčnej stopke 8 mCi alebo menej [¹¹C] racloprid a uskutočňovali sa celkovo 60 minút. Vzorky krvi na hladiny glukózy sa získali pred nápojmi, bezprostredne po dokončení nápoja glukóza / placebo, potom každých 5 minút po dobu 30 minút, pri 60, 90 a 120 minútach. PET sa uskutočňoval v približne rovnakom dennom čase pre všetky subjekty. Subjekty boli požiadané, aby sa postili a zostali hydratovaní cez noc (najmenej 12 hodín) pred začiatkom akýchkoľvek postupov štúdie v každý deň zobrazovacej štúdie. Dni A a B boli náhodne rozdelené medzi subjekty. Tieto dva skenovacie dni boli rozdelené medzi 2–42 dňami s priemerom 16 ± 10 dní.

Klinické váhy

Dotazníky týkajúce sa stravovacieho správania sa získali počas skríningovej návštevy s použitím inventára TFA-EI s tromi faktormi na vyhodnotenie troch rozmerov stravovacieho správania: kognitívne procesy; adaptácia správania; a kontrola a škála Gormally Eating Disorder Scale (GBEDS) s cieľom pozrieť sa na nadmerné stravovacie správanie a súvisiacu psychopatológiu [16], Na posúdenie chutnosti glukózových a sukralózových nápojov boli subjekty požiadané o posúdenie kvality sladkosti, úrovne sladkosti a podobnosti sladkosti s použitím vlastných správ [od 1 (menej) po 10 (väčšinu)] ihneď po tom, čo spotrebovali nápoje. Lineárna regresná analýza sa použila na analýzu súvislosti medzi týmito vlastnými správami a BMI. Pair t-testy boli použité na porovnanie rozdielov v týchto vlastných správach medzi glukózou a sukralózovými nápojmi.

Meranie koncentrácie glukózy v krvi

Vzorky plazmy sa analyzovali na koncentráciu glukózy pomocou Beckman glukózového analyzátora 2 (Brea, California), ktorý určuje glukózu pomocou metódy rýchlosti kyslíka použitím kyslíkovej elektródy Beckman. Nameraný objem vzorky sa pipetuje do enzýmového reakčného činidla v pohári obsahujúcom elektródu, ktorá reaguje na koncentráciu kyslíka v mg glukózy / 100 ml a udáva koncentráciu kyslíka v mg. Spárované t-testy sa použili na analýzu rozdielov v hladinách glukózy v krvi, nezávisle od každého časového bodu. Lineárna regresná analýza sa použila na posúdenie súvislosti medzi hladinou glukózy v krvi a BMI.

Analýza dát

Krivky časovej aktivity pre koncentráciu tkaniva v striári av mozgu spolu s krivkami časovej aktivity pre [¹¹C] racloprid sa použil na výpočet distribučného objemu (DV) v pixeloch pre celý obrázok. Konkrétne sme pre každý voxel odhadli DV, čo zodpovedá rovnovážnemu meraniu pomeru tkanivovej koncentrácie rádioaktívneho značkovača k jeho plazmatickej koncentrácii pomocou grafickej analytickej techniky pre reverzibilné systémy [17], Vlastný šablón pre Neurologický inštitút v Montreale, ktorý sme predtým vyvinuli pomocou obrázkov distribučného objemu od zdravých jedincov 34 získaných pomocou [¹¹C] raclopridu a rovnakou sekvenciou skenovania, sa použila na priestorovú normalizáciu obrazov DV. Pre potenciál väzby (BP_ND), normalizovali sme DV v každom voxeli na ten v cerebellum (ľavá a pravá oblasť záujmu), čo zodpovedá dopamínovej (DA) dostupnosti D2 / D3 receptorov [17], BP_ND obrazy boli potom priestorovo vyhladené použitím Gaussovho jadra 8-mm na minimalizáciu variability anatómie mozgu u subjektov. Rozdiely v BP_ND medzi glukózou a sukralózou sa použili na odhad výkyvov DA spúšťaných kalóriami.

Štatistické analýzy

Viacvrstvová regresná analýza sa použila na analýzu asociácie medzi BP_ND rozdiely medzi glukózou a sukralózou (ΔBP_ND), ktoré odzrkadľujú zmeny v DA, ktoré sú sekundárne k obsahu kalórií glukózy. Na tento účel sa použilo štatistické parametrické mapovanie (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londýn, Spojené kráľovstvo). Štatistická významnosť bola stanovená ako P_fwe <0.05, korigované na viacnásobné porovnanie na úrovni voxelov s chybou rodiny a malými objemovými korekciami v sférickej oblasti záujmu (ROI) s polomerom 10 mm. Následné analýzy boli vykonané na priemerných meraniach ROI, ktoré boli extrahované pomocou súradníc získaných z SPM na vyhodnotenie účinku behaviorálnych opatrení (zahŕňajúcich skóre kognitívnych obmedzení stravovania, dezinhibície a hladu pomocou TFEQ-EI a skóre nárazového stravovania pomocou GBEDS), hladiny glukózy v krvi, vek a pohlavie. Konkrétne tieto premenné korelovali s priemerom ΔBP_ND signály v ROI po riadení pomocou BMI. Štatistická významnosť pre tieto korelačné analýzy bola stanovená ako P <0.05, neopravená.

výsledky

Rozdiel v koncentrácii glukózy v krvi sa nelíšil ako funkcia BMI po provokácii sukralózou a glukózou (r <0.18, R²<0.03). Na základe vlastných správ o kvalite sladkosti neboli medzi nápojmi glukózy a sukralózy žiadne rozdiely (glukóza: 5.4 ± 2.6. Sukralóza: 5.4 ± 2.6); úroveň sladkosti (glukóza: 6.8 ± 2.5. sukralóza: 6.2 ± 2.5) a podobnosť so sladkosťou (glukóza: 4.7 ± 2.8. sukralóza: 4.8 ± 3.0) a tieto vlastné správy neboli ovplyvnené BMI subjektu. Na rozdiel od toho sme pozorovali významnú koreláciu medzi zmenami DA vyvolanými kalorickými hodnotami, ako sme hodnotili pomocou ΔBP_ND (glukóza - sukralóza) vo ventrálnom striate (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxely = 131, Obrázok 1a) a BMI tak, že čím je BMI nižšia, tým väčší je DA a čím vyšší je BMI, tým väčší pokles DA v ventrálnom striate. Korelácia zostala významná po porovnaní s rozdielom koncentrácie glukózy v krvi (glukóza - sukralóza) (Fig.1b).

Na stiahnutie:  

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (475KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (606KB)

Obrázok 1. a: SPM obrazy zmien mozgu dopamínu.

Významné aktivované klastre ukazujú zmeny dopamínu (DA) v nucleus accumbens pri príjme kontrastnej glukózy> sukralózy (ΔBP_ND). Všimnite si, že zvýšenie BP_ND odrážajú poklesy DA (menej konkurencie DA za [¹¹C] raclopridu na viazanie na receptory D2 / D3), zatiaľ čo pokles BP_ND odrážajú DA zvyšuje s glukózou (v porovnaní so sukralózou) Obrázky SPM boli umiestnené na T2 vážené MR snímky v sagitálnej (ľavom hornom), koronálnom (pravom hornom) a priečnom (spodnom) pohľade. Označuje farebný riadok t-score hodnoty. b: Korelácia medzi zmenami DA a mozgu DA. Rozdiely medzi dostupnosťou DRD2 po podaní glukózy a sukralózy (ΔBP_ND) sa porovnávali s BMI (kg / m²). Čistejšie subjekty vykazovali najväčšie zníženie hodnoty DRD2 s glukózou v nucleus accumbens (v súlade s nárastom DA), zatiaľ čo ťažšie subjekty vykazovali zvýšenie DRD2 (v súlade s poklesom DA). ΔBP *: korigovaný na zmeny hladín glukózy v krvi (glukóza - sukralóza) v rámci získania PET (0-60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA zmeny v reakcii na kalorický príjem (ΔBP_ND) boli tiež významne korelované s výsledkami na stravovacích behaviorálnych opatreniach. Konkrétne, delta BP_ND vo ventrálnom striate významne korelovalo s mierami stravovacieho správania, skóre disinhibície TEFQ-EI (r = 0.52, p <0.02) a hlad (r = 0.6, p <0.006) a skóre GBES nárazového stravovania (r = 0.61) , p <0.006), takže subjekty s vyšším skóre dezinhibície, vnímania hladu a nadmerného stravovania vykazovali pokles DA pri kalorickom príjme. Tieto korelácie však neboli významné po získaní BMI a pohlavia.

Diskusia

V tejto štúdii nám kontrastná glukóza so sukralózou umožnila posúdiť účinky spotreby kalórií v striatálnej DA signalizácii po kontrole odpovedí na odmenu spojených s chuťou. Tzmeny DA v ventrálnom striate z tohto kontrastu odzrkadľujú reakcie z energetického obsahu spotreby glukózy. Opačné vzory odpovedí DA vo ventrálnom striatum u chudých jedincov, ktorí preukázali DA, sa zvyšujú v porovnaní s poklesmi DA pozorovanými u obéznych subjektov, môže odrážať rozdiely medzi očakávanou a skutočnou odpoveďou na kalorický príjem, pretože DA reakcie sú ovplyvnené rozdelením pravdepodobnosti odmeňovania [18]. Konkrétne odmena, ktorá je lepšia ako predpokladaná, vyvoláva aktiváciu DA neurónov a odmena, ktorá je horšia než predpokladaná, vyvoláva inhibíciu [19]. Hoci koncentrácie glukózy v krvi boli podobné medzi chudé a obézne subjekty, odozva na obsah kalórií u obéznych subjektov by mala za následok nižšiu než predpovedanú odozvu, ktorá má za následok inhibíciu DA neurónov a zníženie uvoľňovania DA po glukózovom nápoji, Pretože sme však nezískali opatrenia na dostupnosť receptorov D2 / D3 bez podania sladeného roztoku (základná miera), nemôžeme vylúčiť, že abnormálna odpoveď u obézneho subjektu je tiež spôsobená abnormálnou odpoveďou na sladkosť a nielen abnormálna odpoveď na kalórie.

U myší, ktoré nemajú funkčné receptory sladkej chuti, sacharóza, ale nie umelé sladidlo zvyšuje DA v NAc [20], čo je v súlade s našimi zisteniami, ktoré ukazujú zvýšenie DA v ventrálnom striatáte vyvolanom kalorickým požitím u chudých jedincov. Avšak takáto odpoveď nebola pozorovaná u obéznych jedincov, čo naznačovalo prerušenie reakcií DA na mozog na obsah kalórií.

Väčšie skóre na disinhibíciu TEFQ súvisia so zníženou kontrolou príjmu potravy [21] a boli spojené s horšími frontálnymi výkonnými funkciami [21], [22], Sú tiež v súlade s našimi predchádzajúcimi zisteniami, ktoré ukazujú významnú koreláciu medzi skóre obmedzenia potravín a striatálnymi nárastmi DA vyvolanými vystavením potravín [23], čo podporuje spojenie medzi zníženou signalizáciou striatálnej DA a poruchou sebakontroly [24]. Korelácia hladu na TFEQ so zmenou DA v NAc s kalorickou hodnotou poskytuje ďalšie dôkazy o úlohe DA vo vnímaní hladu u ľudí. [25]. Nakoniec, spojenie medzi poklesom DA po glukóze a vyšším stupňom konzumácie pripomína zníženie stimulačných účinkov indukovaných DA nárastov u užívateľov kokaínu, ktorých správanie je charakterizované kompulzívnym príjmom kokaínu [10], [12], [26]. Hoci je lákavé vyvolávať hypo-reaktivitu odmeňovacieho okruhu DA u obéznych subjektov, je to nedostatočný deskriptor; pretože sme špecificky pozorovali hypo-reaktivitu na spotrebu kalórií, ale je pravdepodobné, že by mohli mať vysokú reaktivitu na expozíciu podávaním potravín. Je preto pravdepodobnejšie, že rozdiel medzi zvýšeným očakávaním a zníženou reakciou na kalórie spotrebované u obéznej osoby by mohol viesť k pokračovaniu stravovania s cieľom kompenzovať tento deficit.

Poďakovanie

Štúdia PET bola vykonaná v národnom laboratóriu Brookhaven. Ďakujeme J. Rotrosenovi z Newyorskej univerzity za postúpenie veci; D. Schlyer a M. Schueller pre cyklotrónové operácie; D. Warner, D. Alexoff a P. Vaska pre PET operácie; C. Shea, Y. Xu, L. Muench a P. King pre prípravu a analýzu rádioterapeutov, K. Torres pre prípravu študijného protokolu a B. Hubbard M. Jayne a P. Carter pre starostlivosť o pacienta.

Príspevky od autorov

Koncipované a navrhnuté experimenty: GJW NDV. Vykonali sa experimenty: GJW AC CTW JSF. Analyzovali sa údaje: GJW DT JL ES. Prispelo k písaniu rukopisu: GJW NDV.