Krátka expozícia novým alebo obohatenému prostrediu znižuje reaktivitu a spotrebu sacharózy u krýs po 1 alebo 30 dňoch nútenej abstinencie od samosprávy (2012)

úvod

Zneužívanie drog naďalej prispieva k negatívnym zdravotným a sociálnym výsledkom [1], [2], Pozornosť sa nedávno obrátila na nadmernú spotrebu potravín („zneužívanie potravín“), keďže miera obezity sa v niektorých regiónoch USA zdvojnásobila medzi 1999 – 2008 [3], Bolo navrhnuté, že porucha príjmu potravy a drogovej závislosti má spoločné neurobehaviorálne znaky [4], [5], [6], Samopodávanie sacharózy potkanmi poskytuje nielen model správania závislého od drogovej závislosti, ale aj špecifickejšie správanie sa potravín, ktoré môže prispieť k prejedaniu a obezite. [7].

My a iní sme skúmali rôzne aspekty hľadania sacharózy a správania sa u potkanov. V našom typickom postupe potkany získavajú samodávkovanie v denných sedeniach v operačných kondicionovacích komorách, kde je páková reakcia posilnená dodávkami tekutej sacharózy, ktoré sú spojené s prezentáciou vizuálneho a sluchového stimulu. Odozva sa potom testuje v neprítomnosti sacharózy, ale stále je k dispozícii stimulovaný pár sacharózy. Potkany budú reagovať na dodanie tohto stimulu a táto miera odpovede sa zvýši počas obdobia nútenej abstinencie od samopodania sacharózy. [8], Toto zvýšenie reaktivity závislej od abstinencie („inkubácia túžby“) je podobné tomu, čo sa pozorovalo u potkanov s anamnézou drog (kokaín, metamfetamín, nikotín, alkohol) a u ľudí s históriou. zneužívania kokaínu, heroínu alebo cigariet [7].

Pri charakterizácii inkubácie efektu túžby u potkanov sme my a iní skúmali účinnosť behaviorálnych a farmakologických manipulácií na zníženie reaktivity na sacharózovú cue. [6], [8], [9], Jedna výnimočne robustná manipulácia, ktorá blokovala inkubáciu reaktivity sacharózy, bola jeden mesiac obohatenia životného prostredia [10], Účinok bol nápadne podobný u potkanov s anamnézou samoliečby kokaínu [11], [12].

S celkovým cieľom skúmania neurálnych substrátov obohateného účinku bola táto štúdia zameraná na prvé parametrické vyhodnotenie kľúčových zložiek obohateného prostredia, ktoré viedli k zníženej reaktivite sacharózy v cue u potkanov počas obdobia nútenej abstinencie od samo-podávania sacharózy. Skúmali sme účinky akútneho (22 h) vs. chronického (29 dní) izolovaného bývania (CON), sociálneho obohatenia (SE), obohatenia kontextu (SoloEE), vystavenia alternatívnemu prostrediu (AEnv) alebo „úplného“ obohatenia životného prostredia. (EE) na reaktivite cue sacharózy po krátkom alebo predĺženom období (1 alebo 30 dní) nútenej abstinencie. Spotreba sacharózy bola tiež meraná u všetkých potkanov v deň nasledujúci po testovaní reaktivity cue.

Zistilo sa, že zatiaľ čo v niektorých prípadoch SE a AEnv znížili reaktivitu a spotrebu sacharózy, vystavenie kontextom EE trvalo prinieslo najväčší pokles reaktivity a spotreby sacharózy. Akútna expozícia týmto manipuláciám bola v mnohých prípadoch rovnako, ak nie efektívnejšia ako chronická expozícia. Bolo tiež zistené, že takmer všetky manipulácie, ktoré boli chronické alebo podávané tesne pred 30^th nútená abstinencia blokovala expresiu inkubácie reaktivity sacharózy.

Materiály a metódy

Predmety

179 samce potkanov Long-Evans (približne 3.5 mesiacov; 455.1 ± 4.6 g (priemer ± štandardná chyba priemeru) (SEM) na začiatku štúdie; Simonsen-odvodený, Gilroy, Kalifornia, USA) chovaný v viváriu na Univerzite v západnom Washingtone, bol umiestnený individuálne na reverznom dennom / nočnom cykle 12-h (svetlá na 0700 vypnuté) s Purina Mills Inc. Mazuri Pelety z hlodavcov (Gray Summit, MO, USA) a vody podľa chuti v domácich klietkach av operatívnych klimatizačných komorách. Všetky tréningy a testovanie sa uskutočňovali medzi 0900-1500 a kohortami potkanov, ktoré boli vždy denne trénované a testované. Potkany sa odvážili každý pondelok, streda a piatok počas trvania experimentu. Bezprostredne pred tréningovou fázou boli zvieratá zbavené vody pre 17 h, aby sa podporil samopodanie sacharózy v prvý deň tréningu. Všetky postupy sa riadili pokynmi uvedenými v „Zásadách laboratórnej starostlivosti o zvieratá“ (NIH publikácia č. 86 – 23) a boli schválené Výborom pre inštitút pre starostlivosť o zvieratá a využívanie zvierat na Západnom Washingtone.

Zariadenie

Operatívny tréning a testovanie sa uskutočnili v operačných kondicionačných komorách (30 × 20 × 24 cm; Med Associates, St. Albans, VT, USA), obsahujúcich dve páky (jedno stacionárne a jedno zasúvateľné), tónový generátor, biele stimulačné svetlo nad zatiahnuteľnou pákou a červeným domovým svetlom na opačnej stene. Infúzna pumpa dodala sacharózu do nádobky s odmenou vpravo od aktívnej páky. Pracovné klimatizačné komory boli uzavreté v zvukovo izolačných skrinkách s ventilátormi.

Sacharóza Tréning samokontroly

Potkany strávili 2 h / deň po dobu 10 po sebe idúcich dní v operatívnych kondicionačných komorách a nechali stlačiť zatiahnuteľnú (aktívnu) páku v programe 1 s fixným pomerom 0.2 ml dodania roztoku 10% sacharózy do nádoby napravo od nádoby. páka. Táto reakcia tiež aktivovala zložený stimul pozostávajúci z tónu (2 kHz, 15 dB nad okolitým šumom) a bieleho svetla. Podnet zlúčeniny trval 5 s a potom nasledoval časový limit 40-s, počas ktorého boli zaznamenané lisy na aktívnej páke, ale nemali žiadny naprogramovaný dôsledok. Odozva na neaktívnej (stacionárnej) páke nemala žiadny naprogramovaný dôsledok, ale boli zaznamenané lisy. Komora prechádzala štyrmi infračervenými fotoelektrickými lúčmi. Počas tréningu a testovania bol zaznamenaný celkový počet prerušení lúča. Na konci každého tréningu boli potkany vrátené do domácich klietok.

nútené abstinencie

Fáza nútenej abstinencie začala ihneď po 10^th deň tréningovej fázy. Tento deň sa bude označovať ako prvý deň alebo „Deň 1“ nútenej abstinencie.

Podmienky liečby

Potkany boli náhodne rozdelené do liečebných podmienok po samokonzervačnom tréningu. Podmienky liečby boli buď akútne alebo chronické (Obrázok 1). Akútna expozícia bola 22 h pred testom reaktivity cue. Chronická expozícia bola od popoludňajšieho testovania reaktivity cue-1 bezprostredne pred testom reaktivity cue-reaktivity v 30. Okrem akútnych a chronických manipulácií bolo päť liečebných podmienok: kontrola (CON), sociálne obohatenie (SE), obohatenie prostredia (SoloEE), obohatenie životného prostredia (EE) alebo alternatívne prostredie (AEnv). Podrobnosti o týchto podmienkach sú uvedené v Tabuľka 1.

Na stiahnutie:

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (100KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (833KB)

Obrázok 1. Všeobecný experimentálny plán.

Po 10 dňoch samovoľného podania sacharózy (SA) sa sacharidy presunuli do akútnej alebo chronickej manipulácie (pozri Tabuľka 1 pre podrobnosti o manipulácii). Všetky potkany boli premiestnené späť do podmienok CON po testovaní Day 30 Cue-reaktivita (alebo Day 1 Cue-reaktivita pri testovaní akútnych operácií 1 Acute Day XNUMX).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g001

Na stiahnutie:

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (57KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (227KB)

Tabuľka 1. Podrobnosti o stave liečby.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t001

Klietky CON, SE a AEnv boli od Lab Products Inc. (Seaford, DE, USA) a klietky SoloEE / EE boli od firmy Quality Cage Company (Portland, OR, USA). Dôvodom akútnej a chronickej manipulácie bolo zistiť, či relatívne krátka expozícia obohatením môže spôsobiť zmenu reaktivity sacharózy. Takýto účinok bol nedávno opísaný pre reaktivitu kokaínového cue u potkanov [11], [13], Dôvodom skúmania účinku akútnych manipulácií po 1 alebo 30 dňoch nútenej abstinencie bolo testovanie, či akútne manipulácie boli viac či menej účinné pri zmene „inkubovanej“ reaktivity sacharózy. Nakoniec sa zahrnulo päť liečebných podmienok, aby sa preskúmal potenciálny prínos sociálnej interakcie (skupina SE), environmentálne obohatené (ale nie sociálne obohatené) prostredie (SoloEE) a / alebo vystavenie inému kontextu, než je prostredie domácej klietky alebo operačnej klimatizačnej komory (AEnv) na EE efekt, ktorý sme uviedli predtým [10].

Testovanie reaktivity na sacharózovú cue

V deň 1 a deň 30 sa potkany testovali v operatívnych kondicionovacích komorách na reaktivitu sacharózovej cue (sacharóza). Toto sedenie bolo identické s 2-h tréningovým postupom, ale sacharóza nebola podaná po reakcii na páku. Po teste Day 1 boli potkany, ktorým bola pridelená chronická manipulácia, umiestnené do tých stavov a potkany, ktoré práve dostali akútnu manipuláciu, boli vrátené do podmienok CON bývania. Po Day 30 teste sa všetky potkany vrátili do podmienok CON bývania.

Testovanie spotreby sacharózy

V deň 2 or Deň 31, potkany sa vrátili do operačných kondicionačných komôr na test self-administration sacharózy (spotreba). Testom bolo vyhodnotiť akékoľvek pretrvávanie obohatenia alebo novátorských účinkov na motiváciu konzumovať sacharózu samotnú. Toto sedenie bolo identické s tréningovým postupom 2-h. Samostatná skupina konzumných potkanov CON (n = 11) sa uskutočnila s testovaním spotreby v deň 2. Toto bola porovnávacia skupina pre všetky správanie 1 a Day 2. Všetky ostatné potkany CON testovali konzumáciu len v deň 31. Toto bola porovnávacia skupina pre všetky správanie Day 30 a 31.

Štatistické analýzy

Aktívne reakcie na páky, dodávky sacharózy, inaktívna reakcia na páku a prestávky fotobeamu počas tréningu samo-administrácie sacharózy boli analyzované pomocou ANOVA so zmiešanými faktormi 10 dní tréningu (TIME) a ​​faktoru MANIPULATION medzi skupinami. V štúdii boli hladiny 14 MANIPULÁCIE, pretože v štúdii boli odlišné skupiny potkanov 14. Táto analýza sa použila na overenie toho, či všetky tieto skupiny absolvovali rovnaký výcvik. Získavanie sacharózy samopodávaním bolo definované ako priemerná dávka 20u alebo viac denných dávok sacharózy v priebehu posledných štyroch dní tréningu pre každého potkana a celkové zvýšenie skupiny v reakcii na sacharózu počas dní 10 tréningu. Údaje o testovaní boli najprv analyzované samostatne pre každý deň nútenej abstinencie. Pri dvojhodinovom cue-reaktivite a spotrebných testoch boli pomocou metódy ANOVA hodnotené účinky MANIPULÁCIE na každé závislé meranie (aktívne pákové odozvy, neaktívne pákové reakcie, prestávky fotobeamu). Tam boli 5 úrovne tejto premennej pre deň 1 porovnanie a 9 úrovne tejto premennej pre deň 30 porovnanie. Následne boli vypočítané dve Pearsonove korelácie na porovnanie cue-reaktivity s reagovaním na spotrebu (pozri Diskusia). Na overenie inkubácie túžby v podmienkach CON sa vypočítal jeden t-test na porovnanie CON Day 1 vs. CON Day 30 aktívnej páky odpovedajúcej.

Aby sa ďalej vyhodnotili abstinentne závislé účinky manipulácií na cue-reaktivitu, všetky údaje aktívnej odozvy na páku sa konvertovali na percento priemerných odpovedí CON Day 1 a potom sa porovnali s použitím ANOVA (hladiny XIPUM MANIPULÁCIE 13). Boli vypočítané dve ďalšie ANOVA, aby sa preskúmali všetky pretrvávajúce účinky akútnych manipulácií, ktoré sa vyskytli pred dňom 1, porovnaním aktívnej páky 30 a 31 aktívnej skupiny reagujúcej na skupiny, ktoré mali akútnu manipuláciu pred testom reaktivity cue 1 (hladiny 5 MANIPULATION, pozri Diskusia).

Pre všetky štatistické porovnania iné ako post-hoc testy bola p <0.05 alfa kritériom pre štatistickú významnosť. ANOVA post-hoc porovnania sa uskutočňovali jednostrannými t-testami s použitím úrovní alfa korekcie chybovosti upravenej podľa Bonferroniho na určenie štatistickej významnosti. Tieto opravené, konzervatívnejšie alfy sa použili, aby sa zabránilo chybe typu 1. ANOVA a korelácie boli vypočítané pomocou SPSS verzie 19. T-testy boli vypočítané pomocou programu EXCEL 2010. Údaje o skupine sú v texte a na obrázkoch prezentované ako priemery ± SEM. Všeobecne sú v texte uvedené iba štatistické údaje o významných účinkoch a interakciách. Pre post-hoc testy sme sa rozhodli znížiť chyby typu 1 aj typu 2 kladením konkrétnych otázok namiesto toho, aby sme skúmali všetky možné rozdiely medzi skupinami. Najskôr sme porovnali manipulačné skupiny s príslušnou podmienkou CON, aby sme určili, či konkrétna manipulácia znížila hľadanie alebo spotrebu sacharózy. Ďalej sme porovnali všetky manipulácie s EE akútnou manipuláciou (EE Acute Day 1 pre konečné porovnanie všetkých skupín CON deň 1), pretože pri všetkých porovnaniach reaktivity tága bola EE Acute hodnotená ako najefektívnejšia manipulácia pri znižovaní reakcie tága oproti skupina CON. Použili sme tento prístup, pretože sme cítili, že manipulácia EE Acute poskytuje meradlo na porovnanie relatívneho významu rôznych manipulácií, ktoré pozostávali z rôznych zložiek EE Acute (sociálne obohatenie, kontextové obohatenie a novosť). Okrem toho sme sa rozhodli primárne preskúmať účinky rôznych manipulácií pomocou porovnania medzi skupinami v 1. alebo 30. deň. Preto sa nezhromaždili všetky údaje (napr. Počiatočná reaktivita potkanov v 1. dni, akútne alebo chronické stavy). sú zastúpené vo výsledkoch.

výsledky

Z potkanov 179, ktorí boli vyškolení na samopodávanie sacharózy, bol 7 zo štúdie odstránený, pretože nespĺňali kritérium minimálnej odozvy na získanie priemeru dodávok sacharózy 20 / deň počas posledných štyroch dní tréningu. Konečné veľkosti skupín sú uvedené v Tabuľky 2 a 3.

Na stiahnutie:

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (59KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (162KB)

Tabuľka 2. Neaktívna reakcia páčky a prestávky fotobeamu počas testovania reaktivity cue (priemer ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t002

Na stiahnutie:

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (59KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (164KB)

Tabuľka 3. Neaktívna reakcia na páku a prestávky fototeam počas testovania spotreby (priemer ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t003

Všetky zostávajúce potkany si samy podali sacharózu s aktívnou odpoveďou páky a dodávky sacharózy sa zvýšili počas 10 dní tréningu (aktívna páka TIME F (9,1422) = 5.9, p <0.001; infúzie TIME F (9,1422) = 39.0, p <0.001) a neaktívna reakcia páky klesá počas 10 dní tréningu (TIME F (9,1422) = 103.0, p <0.001). Pohybová aktivita sa tiež znížila počas 10 dní tréningu (TIME F (9,1422 46.3) = 0.001, p <14). Medzi 166.2 skupinami zvierat neboli významné rozdiely. Priemerná miera odpovedí v posledný deň tréningu bola aktívna páka, 6.1 ± 83.1, infúzie, 2.0 ± 6.1, neaktívna páka, 0.6 ± 1946.3 a rozbitie lúča lúča, 38.4 ± XNUMX.

Testovanie reaktivity na sacharózovú cue

Pri odpovedi na 1. deň bol signifikantný účinok MANIPULÁCIE na aktívne reakcie páky (F (4,55) = 40.8), neaktívne reakcie páky (F (4,55) = 6.8) a zlomy fotobradov (F (4,55) = 5.8), všetky p <0.01. Pri odpovedi na 30. deň bol signifikantný účinok MANIPULÁCIE na aktívne reakcie páky (F (8,103 11.8) = 8,103), neaktívne reakcie páky (F (3.2 8,103) = 14.1) a zlomy fotobradov (F (0.01 XNUMX) = XNUMX), všetky p <XNUMX. Aktívne reakcie páky a výsledky vybraných post hoc testov sú uvedené v Obrázok 2, v Obrázok 2, skupiny sú prezentované napravo od skupiny CON zoradené od najnižšej po najvyššiu priemernú mieru odpovede. Reakcia aktívnej páky na CON deň 30 bola významne vyššia ako na 1. deň CON t (33) = 2.3, p <0.05), čo naznačuje inkubáciu túžby za kontrolných podmienok (významnosť CON deň 1 vs. významnosť 30. deň CON Obrázok 2).

Na stiahnutie:

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (74KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (148KB)

Obrázok 2. Cue reaktivita po 1 alebo 30 dňoch nútenej abstinencie a akútnej alebo chronickej manipulácie.

Skupinové údaje sú prezentované zoradené podľa priemerov skupín. * označuje významný rozdiel od skupiny CON a x označuje významný rozdiel od skupiny EE Acute, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g002

Účinky rôznych manipulácií na inaktívne odozvy páky a prestávky fotobeamu boli pomerne podobné ich účinkom na aktívne pákové reakcie. Prostriedky ± SEMS neaktívnych odoziev páky a prestávky fotobeamu spolu s post-hoc testami sú uvedené v Tabuľka 2.

Testovanie spotreby sacharózy

Pri odpovedi na 2. deň bol signifikantný účinok MANIPULÁCIE na aktívne reakcie páky (F (4,55) = 3.3) a zlomy fotobradov (F (4,55) = 6.4), obidva p <0.05. Pri odpovedi na 31. deň bol signifikantný účinok MANIPULÁCIE na aktívne reakcie páky (F (8,103 10.2) = 8,103), neaktívne reakcie páky (F (2.5 8,103) = 8.5) a zlomy fotobradov (F (0.05 XNUMX) = XNUMX), všetky p <XNUMX. Aktívne reakcie páky a výsledky post-hoc testov sú uvedené v Obrázok 3, Údaje vo formáte Obrázok 3 sú zoradené podľa poradia reaktivity cue, na ktorú reaguje Obrázok 2, Účinky rôznych manipulácií na inaktívne odozvy páky a prestávky fotobeamov (s výnimkou Day 2 inaktívnych pákových reakcií) boli veľmi podobné ich účinkom na aktívne pákové reakcie. Prostriedky ± SEMS neaktívnych odoziev páky a prestávky fotobeamu spolu s post-hoc testami sú uvedené v Tabuľka 3.

Na stiahnutie:

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (73KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (158KB)

Obrázok 3. Spotreba sacharózy deň nasledujúci po teste reaktivity Cue.

Všetky krysy boli chované v podmienkach CON po teste Cue reaktivity. * označuje významný rozdiel od skupiny CON a x označuje významný rozdiel od skupiny EE Acute, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g003

Aktívne reakcie páky ako percento odpovedí CON deň 1 sa analyzovali pomocou ANOVA (13 úrovní vrátane CON deň 30, ale bez CON deň 1). Došlo k významnému účinku MANIPULÁCIE F (12,148 19.9) = 0.001, p <XNUMX. Tieto transformované údaje sú prezentované v jazyku Obrázok 4 s výsledkami post-hoc testov. Údaje vo formáte Obrázok 4 sú zoradené od nízkych po vysoké. ANOVA deň 30 a Day 31 aktívna páka reagujúce na skupiny testované v deň 1 po akútnej manipulácii neodhalili žiadne významné pretrvávajúce účinky MANIPULÁCIE (údaje nie sú uvedené). To znamená, že aj napriek veľkým účinkom environmentálnych manipulácií pred testovaním Day 1, potkany odpovedali o mesiac neskôr podobné potkanom CON.

Na stiahnutie:

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (80KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (145KB)

Obrázok 4. Reaktivita cue ako percento dňa 1 CON.

Odpoveď skupiny na deň 30 nad 100% by naznačovala inkubáciu túžby. Skupinové údaje sú prezentované zoradené podľa priemerov skupín. * označuje významný rozdiel od skupiny CON deň 30 a x označuje významný rozdiel od skupiny EE Acute Day 1, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g004

Diskusia

Účinky manipulácie na Cue reaktivitu

Všetky akútne manipulácie okrem SE Acute Day 30 boli účinné pri redukcii reaktivity sacharózy v porovnaní s CON potkanmi. EE a SoloEE chronické manipulácie boli tiež účinné, ale SE Chronic a AEnv chronické neboli. Zdá sa, že nevýznamné manipulácie SE (SE Acute Day 30 a SE Chronic) mali určitú účinnosť, avšak tieto účinky môžu byť maskované naším štatistickým prístupom (pozri Statisitické analýzy). Bez ohľadu na to, najúčinnejšia manipulácia, podľa poradia, bola podmienka EE Acute. To bol prípad, keď sa obohatenie uskutočnilo pred testovaním reaktivity cue-reaktivity 1 alebo 30. Čo sa týka štatistickej významnosti, EE Acute bola účinnejšia ako AEnv Acute a SE Acute, ale nie SoloEE Acute, v časovom bode 1 (Obrázok 2). EE Acute bol tiež účinnejší ako všetky ostatné liečby, ale SoloEE Acute v Deň 30 časového bodu. Ako je uvedené vo výsledkoch pre väčšinu manipulácií, pokles aktívnej reakcie na páku bol paralelný s poklesom neaktívnych odoziev na páku a prestávkami fotobeamu (Tabuľka 2). To môže znamenať všeobecné zníženie stimulačnej hodnoty podnetov spárovaných s sacharózou v operačnej komore.

Účinky manipulácie na spotrebu sacharózy

Táto štúdia bola navrhnutá tak, aby optimalizovala našu schopnosť detegovať účinky manipulácie na reaktivitu na sacharózovú cue a keďže akútne manipulácie mali byť expozíciou na jednu noc, rozhodli sme sa pred testovaním spotreby sacharózy vyhnúť ďalšej expozícii (akútna by už nebola akútne). Napriek tomuto potenciálnemu obmedzeniu dizajnu a skutočnosti, že reaktivita cue nie vždy predpovedá samopodanie (napr [9]) sme dokázali odhaliť významné pretrvávajúce účinky obohatenia alebo novátorskej manipulácie na spotrebu sacharózy (Obrázok 3). V prípade Day 2 testovania sa spotreba znížila v podobnom rozsahu naprieč manipuláciami v porovnaní s CON potkanmi, hoci manipulácia so SoloEE nedosiahla štatistickú významnosť. Pre Day 31, všetky manipulácie, ale SE Chronic a AEnv Chronic znižuje spotrebu; najväčší zjavný pokles bol v EE Chronický skupina. Celkovo boli korelácie medzi reaktivitou na podnet a spotrebou pre všetky potkany: 1. deň a 2. deň (n = 60) r = 0.57, 30. deň a 31. deň (n = 112), r = 0.56 (oba p <0.001). Nakoniec, ako je uvedené vo výsledkoch a vyššie, pokiaľ ide o reakciu na reaktivitu na cue, pokles aktívnej reakcie páky v teste spotreby bol paralelný so znížením neaktívnych reakcií páky a zlomov fotobradov (Tabuľka 3). Spolu s poklesom celkovej reakcie počas testu cue-reaktivity a zníženou aktívnou pákou reagujúcou na sacharózu počas testu spotreby, to naznačuje všeobecné zníženie stimulačnej hodnoty nielen operačnej komory pre kondicionovanie a podnetov spárovaných so sacharózou, ale sacharózy tiež.

Navrhované mechanizmy pre EE účinky na motivované správanie

Ukázalo sa, že EE funguje ako prirodzený zosilňovač [14], ako aj novinku [15], Z hľadiska analýzy správania môže expozícia obohatením alebo novinkou vytvoriť kontrast [16] tak, že keď sa potkanom následne umožní reagovať na tácku, ktorá bola spárovaná so sacharózou, nepovažujú ju za posilňujúcu ako obohatený alebo nový kontext, odkiaľ práve prišli. Sme stále špekulatívni, pokiaľ ide o skutočný mechanizmus účinkov EE v tejto štúdii. Ak však má naša EE posilňujúce vlastnosti, naše zistenia by mohli doplniť ďalšie zistenia týkajúce sa alternatívnych účinkov posilňovania na zvieracích modeloch závislosti. Napríklad prístup za chodu kolesa znižuje reaktivitu kokaínu u potkanov [17] a prístup k alternatívnemu zosilneniu počas vyhynutia urýchľuje reagovanie na zánik [18], V tejto štúdii sa alternatívne vystuženie vyskytlo v inom kontexte, ako je operačná komôrka na kondicionovanie, pričom sa rozšírili podmienky, za ktorých by alternatívne zosilnenie mohlo zmeniť operatívne reakcie.

Na rozdiel od tejto hypotézy na posilnenie, Solinas a kolegovia navrhli, že účinky znižujúce závislosť EE môžu byť spôsobené anti-stresovými účinkami EE. [19], Takéto antistresové účinky boli v nedávnych štúdiách trochu preskúmané. Zistilo sa, že napríklad plazmatické hladiny kortikosterónu sa znížili po akútnej EE u potkanov s anamnézou samoinjikovania kokaínu. [20], Avšak v tejto rovnakej správe sa hladiny kortikosterónu nelíšili pri porovnaní chronicky izolovaných potkanov s potkanmi, ktoré mali chronickú EE. To kontrastuje ešte viac s nálezom kortikosterónových hladín u chronických potkanov v EE vyššie izolovaných kontrol [21], Je zrejmé, že je potrebné urobiť viac, aby sa vyhodnotil potenciálny vplyv stresu na účinky obohatenia životného prostredia.

Vplyv zložiek EE na reaktivitu a spotrebu v sacharóze

Zatiaľ čo v literatúre neexistujú priame porovnania pre akútne manipulácie s potravinovou alebo drogovou samosprávou, naše EE Chronické účinky sú v rovnakom smere ako niektoré predchádzajúce štúdie. Aj keď to nie je štatisticky významné, naše SE Chronické trendy sú tiež podobné predchádzajúcim štúdiám. Napríklad chronické EE potkany si podávajú menej etanolu ako izolované potkany a chronické potkany SE sú v ich príjme do istej miery medzi izolovanými a EE. [22], Chronické EE a SE potkany eskalovali ich samodávkovanie relatívne nízkej dávky kokaínu v porovnaní s izolovanými potkanmi. [23], Chronické EE (samičky) potkany majú nižšie body zlomu pre kokaín ako izolované potkany [24], hoci celková východisková rýchlosť reakcie je vyššia u izolovaných potkanov. Chronické EE a SE potkany si tiež sami podávajú relatívne nízku dávku amfetamínu nižšou rýchlosťou ako izolované kontroly [25], Výsledky samopodania sacharózy sú menej konzistentné. Bardo a kol. zistili, že chronické EE potkany pôvodne samy podávali pelety sacharózy vo vyššej miere ako chronické SE a izolované potkany [25], ale chronické EE a SE potkany konzumujú menej sacharózy (z fľaše) ako izolované potkany [26], V štúdiách vplyvu EE na drogy hľadaniepotkany vystavené sociálnemu bývaniu sú reaktívnejšie na podnety spárované s kokaínom ako potkany EE, ale menej ako potkany s izolovaným ustajnením [27], Potkany so sociálnym umiestnením sú menej reaktívne na tácku, ktorá bola párovaná so sacharózou ako potkany s izolovaným ustajnením, ale viac ako potkany EE [28].

V tejto štúdii potkany SE reagovali trochu (ale nie významne) menej na tágo sacharózy alebo na sacharózu ako potkany CON, ale vo všeobecnosti viac ako potkany EE (buď akútne alebo chronické) (Obrázky 2 a 3). Tieto výsledky zodpovedajú všeobecnému vzoru zistení z práve opísaných štúdií. Je zrejmé, že sociálna interakcia nezohľadňuje účinky EE, ktoré sme pozorovali v tejto štúdii, ale sociálna interakcia dôsledne ovplyvňuje hľadanie odmeňovania a prijímanie protidrogových a potravinových podporovateľov. Cain a kol. uviedli, že sociálne bývanie znižuje reakciu na nový vizuálny podnet u potkanov (opäť nie tak účinne ako u EE) [15], Niektoré aspekty sociálnej situácie, možno posilňujúce herné správanie [29], môže zmeniť motiváciu potkanov odpovedať na zosilňovače (primárne alebo podmienené) alebo novosť. Zahrnutie podmienok SoloEE a AEnv do tejto štúdie bolo snahou izolovať faktory prostredia nad rámec sociálnej interakcie, ktorá by mohla prispieť k účinku EE. Z toho, čo sme manipulovali, sme zistili, že vystavenie obohatenému prostrediu bez sociálnych skupín bolo dostatočné na zníženie reaktivity a prijímania sacharózy. Vplyvy SoloEE, ktoré uvádzame, sú pravdepodobne prvé svojho druhu a ukazujú, že obohatenie životného prostredia môže mať veľký vplyv na motiváciu k sacharóze. Tiež sme zistili, že akútny prechod na nové prostredie (AEnv) bol dostatočný, ale chronická expozícia nebola - aj keď došlo k miernemu (nevýznamnému) poklesu reaktivity a spotreby cue v chronickej skupine. Pre testovanie spotreby by to mohlo byť ironicky ovplyvnené novinkou v prechode z chronického AEnv stavu na CON puzdro pre 24 h medzi testovaním reaktivity cue a testovaním spotreby sacharózy. Zistenia AEnv potvrdzujú zistenia z inej štúdie, kde vystavenie novosti v alebo bezprostredne pred vstupom do operačnej kondičnej komory oneskoruje získavanie samopodania amfetamínu. [30], V súhrne sme zistili, že vo väčšine prípadov všetky „zložky“ samotného EE postačujú na zníženie reaktivity a spotreby sacharózy. Najefektívnejšie manipulácie však boli tie, ktoré mali kontext EE.

Akútne vs. chronické manipulácie

Takmer všetky štúdie s obohacovaním manipulujú zvieratá niekoľko týždňov pred testovaním správania. Najrelevantnejšie pre túto štúdiu sú zistenia redukovaného hľadania kokaínu u potkanov po menej ako 24 h environmentálne obohatenie [11], [13], Podobne ako pri ich nálezoch sme pozorovali dramatický pokles v reakcii na podnet predtým spojený so samopodaním po akútnej expozícii EE. Obaja predchádzajúci autori sa pýtali, či akútne EE účinky boli sprostredkované rovnakými neurobehaviorálnymi mechanizmami ako chronická EE. Súhlasíme s tým, že akútne a chronické účinky môžu byť v niektorých prípadoch oddelené. Napríklad, aspekty životného prostredia sú pravdepodobne zvyknuté na niekoľko týždňov a toto bol pravdepodobne prípad všetkých chronických manipulácií, ktoré sme používali. Priebeh času v obohacovaní môže tiež viesť k rozvoju správania, ktoré by mohlo sprostredkovať hľadanie a spotrebu sacharózy. Napríklad sme už predtým predpokladali, že zníženie sacharózy, ktorá by mala nasledovať po jednom mesiaci obohacovania životného prostredia, mohlo byť spôsobené zvýšenou schopnosť učiť sa [10].

S týmto vedomím by vysvetlenie hypotetických zosilňujúcich kontrastných účinkov, ktoré tu uvádzame, mohlo byť rýchle zmeny aktivity / mikroštruktúry nervových systémov vrátane jadra accumbens a orbitofrontálneho kortexu, ktoré sa podieľajú na sledovaní súčasnej hodnoty odmeny [31], [32], Dlhodobejšie zmeny v mozgových funkciách môžu sprostredkovať niektoré z chronických účinkov. Tieto zmeny sa môžu vyskytnúť v oblastiach mozgu vrátane orbitofrontálneho kortexu a frontálneho kortexu. Napríklad chronické EE potkany vykazujú znížené impulzívne správanie pri odpovedi na sacharózu [33], Impulzivita sa všeobecne pripisuje zmenám v orbitofrontálnej a prefrontálnej funkcii kôry [34], [35], Dúfame, že v budúcich štúdiách identifikujeme kľúčové regióny a systémy poslov.

Manipulácia s obohacovaním Blokujte inkubáciu chuti sacharózy

Autori nedávno publikovanej štúdie na potkanoch s anamnézou samokontroly kokaínu dospeli k záveru, že obohacovanie životného prostredia nie je účinné pri blokovaní inkubácie efektu túžby. [36], Tieto zistenia kontrastovali s tým, čo sme uviedli v prípade lieku 2008, pokiaľ ide o potkany s anamnézou podávania sacharózy [10], a trochu zo správy o útlme EE sprostredkovanom pri inkubácii pri vyhľadávaní kokaínu u potkanov [37], V našej predchádzajúcej štúdii sme porovnávali odpoveď potkanov v oboch dňoch 1 a 30 nútenej abstinencie. Potkany, ktoré boli vystavené environmentálnemu obohateniu počas 29 dní nútenej abstinencie medzi testami reaktivity cue, reagovali podobným tempom v oboch dňoch 1 a 30 nútenej abstinencie [10], Thiel a kol. porovnávali odpoveď potkanov, ktorí dostali v podstate „akútnu“ EE pred testom Day 1 s odpoveďou potkanov, ktorí dostali v podstate „chronickú“ EE pred testom 21 v deň. [36], Odpoveď bola vyššia u potkanov Day 21 vs. Day 1. V tejto štúdii sme pozorovali podobný účinok reagujúci na účinok 30 v deň, kedy EE Chronické potkany boli významne vyššie ako u potkanov EE Acute Day 1 (Obrázok 4). Odpoveď EE Akútny deň 30 potkanov sa však nelíšila od odpovedí EE Akútneho dňa 1 potkanov (obe približne 85% zníženie reakcie v porovnaní s ich vhodnou kontrolnou skupinou). Tieto údaje samotné ukazujú, že inkubácia nebola pozorovaná u potkanov EE Acute Day 30. V skutočnosti, keď sa uvažuje ako percento priemernej odpovede CON Day 1, päť z ôsmich testovaných skupín Day 30 (všetky okrem manipulácií SE a AEnv Chronic) reagovalo podstatne menej ako skupina CON Day 30 a sedem z ôsmich skupín (všetky ale AEnv Chronic) odpovedal menej ako benchmark 100% (CON Day 1) (Obrázok 4). Pretože skupina CON Day 30 predstavuje inkubovanú reakciu, tieto zistenia by sa mohli interpretovať tak, že znamenajú, že inkubácia bola do určitej miery blokovaná takmer vo všetkých týchto skupinách.

V tomto bode môžeme len špekulovať, ako manipulácia ako EE blokuje inkubáciu túžby. Napríklad „blokovanie“ inkubácie v chronickej EE skupine mohlo byť spôsobené otupením vývoja inkubácie, zatiaľ čo blokovanie inkubácie v skupine Day 30 EE Acute mohlo byť spôsobené špecifickým účinkom expresie. inkubácie. Alternatívnym vysvetlením je, že oba účinky by mohli byť sprostredkované rovnakým spôsobom EE ako alternatívne posilnenie. Toto môže byť v súčasnosti parsimoniózne vysvetlenie. Ako už bolo uvedené [13], [37]EE účinky sú prechodné. Hoci táto štúdia nebola navrhnutá na posúdenie perzistencie manipulácií, boli sme schopní potvrdiť toto pozorovanie skúmaním reaktivity na cue a reagovaním na spotrebu potkanov v deň 30 a 31, ktoré dostali akútnu manipuláciu pred dňom 1. ANOVA aktívnej páky reagujúcej na dni 30 a 31 neodhalili žiadny významný účinok MANIPULÁCIE (údaje nie sú uvedené). Ak by akútna manipulácia špecificky narušila vývoj inkubácie, nemalo by tomu tak byť. Celkovo, pominuteľnosť EE a ďalších manipulácií podporuje vyššie uvedenú hypotézu, že tieto manipulácie prinášajú prinajmenšom krátkodobú zmenu v posilňujúcej účinnosti prostredia samosprávy. Z praktického hľadiska budú tieto podrobnosti týkajúce sa metód a interpretácie rozhodujúce pri vývoji budúcich štúdií o tom, ako EE ovplyvňuje správanie, ktoré hľadá odmenu.

Nakoniec, ako je uvedené vyššie, jedným z obzvlášť zaujímavých zistení v tejto štúdii bolo, že zatiaľ čo Acute Day 30 aj EE Chronic znížili reaktivitu cue (blokovanie inkubácie, ako sa uvádza vyššie), deň 30 EE Akútna manipulácia mala zjavne väčší účinok na cue- reaktivita, zatiaľ čo EE Chronická manipulácia mala väčší vplyv na spotrebu sacharózy (Obrázky 2 a 3). Aktívna páková odpoveď nebola štatisticky významná medzi skupinami (p = 0.029 s Bonferroniho korigovanou alfa hodnotou p <0.0073), ale následné porovnanie počtu dodávok sacharózy ukázalo, že skupiny sa významne odlišovali (p <0.0073; údaje nie sú uvedené) ). Je možné, že chronická expozícia EE vedie k ďalším zmenám motivácie pre sacharózu. Tento efekt môže byť obzvlášť dôležitý pre pochopenie úlohy životného prostredia nielen v hľadaní potravy, ale aj v jej chovaní. Plánujeme preskúmať potenciálne rozdielne účinky akútneho vs. chronického EE na mozgovú aktivitu (napr. Aktivácia fosfátu po teste na reaktivitu) ako spôsob, ako integrovať tieto nálezy o obohatení s tým, čo je známe ohľadom neurobiológie inkubácie túžby. [38].

Zhrnutie a závery

Obohatenie životného prostredia malo výrazný vplyv na redukciu reaktivity a spotreby sacharózy u potkanov s anamnézou samopodania sacharózy. Vo väčšine prípadov bol na zníženie reaktivity a spotreby sacharózy postačujúci špecifický prístup, komplexnosť životného prostredia a samotná expozícia novosti. Avšak najvýraznejšie poklesy reaktivity a spotreby cue boli pozorované, keď boli potkany vystavené kontextu obohatenia buď so sociálnymi kohortami alebo bez nich.

Naše zistenia sa zameriavajú na budúce štúdie faktorov, ktoré sprostredkúvajú zmeny správania súvisiace s odmenou po obohatení životného prostredia. Zistenia z týchto a budúcich štúdií by mohli poskytnúť rámec pre spôsoby, ako znížiť hľadanie a prijímanie odmien. Napríklad z našich a iných štúdií s EE vyplýva, že hľadanie odmeny môže byť znížené zmenou hodnoty prostredia narkomana. Budúce štúdie objasňujúce neuronálne mechanizmy, ktoré sú základom akútnych a chronických účinkov EE na správanie, by mohli viesť k novým farmakologickým nástrojom na zníženie správania závislostí.