Bežné bunkové a molekulové mechanizmy pri obezite a drogovej závislosti (2011)

abstraktné

Hedónové vlastnosti potravín môžu stimulovať správanie pri kŕmení, aj keď sú splnené energetické požiadavky, čo prispieva k prírastku hmotnosti a obezite. Podobne môžu hedonické účinky drog zneužívať motiváciu k nadmernému príjmu, ktorý vyvrcholí závislosťou. Časté mozgové substráty regulujú hedonické vlastnosti chutných potravín a návykových látok a nedávne správy naznačujú, že nadmerná konzumácia potravín alebo drog zneužívania spôsobuje podobné neuroakapitívne odpovede v obvodoch odmeňovania mozgu. Tu skúmame dôkazy naznačujúce, že obezita a drogová závislosť môžu mať spoločné molekulárne, bunkové a systémové mechanizmy.

Jednou z primárnych funkcií mozgu počas období negatívnej energetickej bilancie je zmena priority výstupu správania pri získavaní a spotrebovaní potravín, čím sa dopĺňajú zásoby energie, ktoré sú vyčerpané kalorickým výdajom. O hypothalamických a zadných mozgových obvodoch, ktoré regulujú energetickú homeostázu a hormonálnych regulátoroch hladu a sýtosti, ako je leptín, ghrelín (známy aj ako hormón regulujúci chuť do jedla) a inzulín, je o týchto obvodoch veľa známe (inzulín).Obr. 1). Okrem týchto homeostatických energetických systémov majú systémy odmeňovania tiež kľúčovú úlohu pri regulácii správania pri kŕmení. Najmä systémy odmeňovania mozgu riadia učenie sa o hedonických vlastnostiach potravín, zameriavajú pozornosť a úsilie na získanie potravinových odmien a regulujú motivačnú hodnotu potravín alebo environmentálnych stimulov, ktoré predpovedajú dostupnosť potravinových odmien. Hormonálne regulátory homeostázy energie môžu pôsobiť aj na mozgové odmeňovacie obvody, najmä na dopamínový systém mezoaccumbens.¹, na zvýšenie alebo zníženie stimulačnej hodnoty potravín v závislosti od energetických požiadaviek. Elektrická alebo chemická stimulácia oblastí mozgu, ktoré regulujú odmenu za jedlo, však môže vyvolať nadmerné prejedanie, dokonca aj u nedávno kŕmených zvierat, na ktorých sa vyskytli signály homeostatickej sýtosti.^{2, 3}, To naznačuje, že dosiahnutie príjemných účinkov jedla je silnou motivujúcou silou, ktorá môže potlačiť signály homeostatického sýtosti, av súlade s tým sa jedlo, ktoré pozostáva z chutného jedla, vo všeobecnosti konzumuje s vyššou frekvenciou a vo väčšej porcii ako jedlo pozostávajúce z menej chutného jedla. jedlo⁴, Ako jedno jedlo so zvýšenou veľkosťou porcie môže spôsobiť zvýšenie príjmu potravy v priebehu niekoľkých dní⁵, takéto hedonické prejedanie je pravdepodobne dôležitým prispievateľom k zvyšovaniu hmotnosti a rozvoju obezity.

Keďže bežné mozgové okruhy regulujú hedonické vlastnosti chutného jedla a návykových látok a keďže existujú prekvapivé fenomenologické podobnosti medzi prejedaním obezity a nadmerným užívaním drog v závislosti, pravdepodobne nie je prekvapujúce, že tieto poruchy boli zdieľané so spoločným základom. neurobiologické mechanizmy¹. Napriek tomu je dôležité zdôrazniť, že stále prebiehajú debaty o myšlienke, že jedlo môže byť „návykové“ v rovnakom zmysle ako drogy zo zneužívania.^{6, 7}. Tu poskytujeme prehľad mozgových systémov, ktoré spracúvajú informácie súvisiace s hedonickými vlastnosťami a motivačnou hodnotou chutného jedla, a diskutujeme o tom, ako môžu návykové lieky tieto systémy „uniesť“. Ďalej zdôrazňujeme spoločné bunkové a molekulárne mechanizmy v týchto obvodoch, ktoré môžu prispievať k obezite aj k drogovej závislosti.

Mozgové systémy kódujúce chutnosť potravín

Genetické faktory hrajú hlavnú úlohu pri regulácii zraniteľnosti voči obezite a úrovne adipozity sa ukázali ako veľmi dedičné črty (Box 1). V mnohých prípadoch gény spojené s nadmernou telesnou hmotnosťou prispievajú k obezite zvýšením preferencie pre chutné jedlo. Je dobre známe, že chutné jedlá bohaté na tuky a rafinované cukry môžu vyprovokovať prejedanie, Chutné jedlo s vysokým obsahom tukov podporuje väčšie veľkosti jedla, menšiu postprandiálnu saturáciu a väčší kalorický príjem ako diéty s vysokým obsahom uhľohydrátov, ale s nízkym obsahom tuku.⁸, Preto vnímaná chutnosť potravín významne prispieva k nadmernej spotrebe a nárastu hmotnosti. Senzorické vlastnosti jedla, najmä jeho chuť, vôňa, textúra a vzhľad, majú pri určovaní jeho chuti kľúčovú úlohu. Senzorické informácie, ktoré sú odvodené z požitia chutných potravín, sú integrované v primárnych a sekundárnych chuťových kortikáliách (Obr. 2). Chemosenzorické neuróny v ústnej dutine, ktoré sa podieľajú na detekcii chutných látok, projektujú jadro tractus solitarius (NTS) v mozgovom kmeni.⁹, NTS zasa premieta gustatory thalamus (ventroposteromedial (VPM) thalamic nucleus)¹⁰, ktorý inervuje primárnu chuťovú kôru (PGC) v izoláte a operte¹⁰, Ako už názov napovedá, PGC je kriticky zapojená do spracovania informácií týkajúcich sa chuti jedla a jeho hedonického hodnotenia¹¹, Aferenty z projektu PGC do oblasti caudolaterálnej orbitofrontálnej kôry (OFC) sa označovali ako sekundárna chustová kôra (SGC). Okrem chuti sa na PGC a SGC zbližujú aj ďalšie spôsoby senzorického vstupu týkajúce sa chutnosti potravín (napríklad vôňa, zrak a textúra).¹⁰, PGC a SGC premietajú do striata, najmä nucleus accumbens (NAc), čím modifikujú neuronálnu aktivitu v striathypotalamických a striatopalidálnych obvodoch súvisiacich s kŕmením¹, Tieto striatálne napájacie obvody sú zasa ovplyvnené mezolimbickými a nigrostriatálnymi dopaminergnými vstupmi¹, Je dokázané, že striatum reguluje spotrebu tak chutného jedla, ako aj zneužívania drog^{1, 12}, Ako je podrobne opísané ďalej, najnovšie dôkazy naznačujú, že spotrebu návykových látok regulujú aj ďalšie zložky mozgových obvodov, ktoré sa podieľajú na spracovaní chuti potravín - najmä NTS, ostrovček a OFC.

Nucleus tractus solitarius v potravinách a liekoch

Neuróny, ktoré produkujú katecholamínové neurotransmitery, sú hlavnou triedou v NTS, ktorá sa podieľa na regulácii stravovacieho správania (Obr. 3). NTS prijíma informácie od chemosenzorických neurónov v ústnej dutine, ktoré spracúvajú chuť jedla, a stúpajúce projekcie prenášajú túto informáciu do mozgových miest mozgu. Okrem toho sú NTS katecholamínové neuróny aktivované aferentmi z gastrointestinálneho traktu, ktoré signalizujú požitie potravy alebo žalúdočnú distenziu, a cirkuláciou signálov sýtosti, ako je cholecystokinín (CCK).¹³, NTS prenáša tieto viscerálne informácie do homeostatických kŕmnych stredísk v hypotalame. Je prekvapujúce, že potkany alebo myši, ktoré sú držané na diéte s vysokým obsahom tukov, alebo myši, ktoré sú geneticky náchylné na rozvoj obezity, vykazujú zníženú citlivosť keratolaminových neurónov NTS na požitie lipidov.^{14, 15}, To naznačuje, že hyperfágia, ktorá je spojená so spotrebou chutných jedál s vysokým obsahom tuku, môže súvisieť s adaptívnymi reakciami v NTS, čo vedie k zníženej citlivosti na črevné hormóny, ktoré signalizujú saturáciu.

Okrem centier na kŕmenie talamami a hypotalamami NTS katecholaminergné neuróny - konkrétne tie v oblasti A2 NTS, ktoré produkujú noradrenalín - premietajú husto do limbických mozgových oblastí, ktoré sa podieľajú na spracovaní stresu a odmeňovania, vrátane centrálnej oblasti NAc, centrálnej oblasti jadro amygdaly (CeA) a lôžkové jadro stria terminalis (BNST)¹⁶ (Obr. 3). Rovnaké mozgové oblasti, kolektívne súčasť väčšieho súvislého zhluku funkčne, štrukturálne a chemicky príbuzných mozgových štruktúr nazývaných rozšírená amygdala, majú kľúčové úlohy pri regulácii akútnych posilňovacích vlastností drog zneužívania a rozvoja drogovej závislosti počas chronickej expozície drogám.¹⁷ (vidieť Box 2 pre diskusiu o úlohe stresu pri obezite a závislosti). Je zaujímavé, že nikotín, ktorý sa aplikuje na jazyk potkanov, excituje nervové neuróny v NTS a súčasne znižuje ich citlivosť na širokú škálu chutných látok.¹⁸, To naznačuje, že účinky nikotínu a iných drog zneužívania na periférnych senzorických systémoch sa zbiehajú na NTS neurónoch^{19, 20}alebo priame pôsobenie týchto liekov v NTS by mohlo prispieť k ich potenciálnemu zneužitiu. V súlade s touto možnosťou sú prospešné vlastnosti morfínu úplne eliminované u dopamínových β-hydroxylázových (DBH) knockout myší, ktoré nedokážu syntetizovať noradrenalín.²¹, Vírusom sprostredkovaná opätovná expresia DBH v NTS knockoutovaných myší však znovu potvrdila svoju citlivosť na morfínovú odmenu²¹, NTS okrem odmeny za lieky zohráva dôležitú úlohu aj pri vývoji drogovej závislosti a averzívnych dôsledkoch stiahnutia drog. Aktivita NTS je zvýšená u potkanov, ktoré podstúpili vysadenie opiátov, čo vedie k vyšším hladinám prenosu noradrenalínu v rozšírenom amygdale²², čo prispieva k vyjadreniu averzívnych aspektov stiahnutia²², Pretrvávajúca aktivácia NTS v obdobiach roku 2007 zdĺhavá drogová abstinencia u závislých potkanov tiež zvyšuje citlivosť na motivačné vlastnosti návykových látok a zvyšuje náchylnosť k obnoveniu správania pri vyhľadávaní drog (tj relapsu) spôsobeného stresom.¹⁶, Zvýšená citlivosť na odmenu za liečivo u potkanov, ktoré sa podrobujú obdobiam zdĺhavej abstinencie, je spojená so zníženou citlivosťou na odmenu za jedlo²³, Dlhodobé zmeny vo funkcii NTS ako také môžu prispieť k zvýšeným motivačným vlastnostiam návykových látok a zníženej hodnote jedla a iných prírodných spevňovač ktoré sú zrejmé u drogovo závislých jedincov²³.

Začnú sa objavovať poznatky o udalostiach molekulárnej signalizácie v NTS, ktoré prispievajú k obezite a drogovej závislosti. Napríklad nerv vagus prenáša informácie, ktoré súvisia so žalúdočnou distenziou, do NTS²⁴a aktivácia vagálneho nervu potláča príjem potravy u potkanov²⁵ a ľudí²⁶, Štúdie zobrazovania ľudského mozgu ukázali, že implantovateľné zariadenie, ktoré spúšťa expanziu žalúdka v reakcii na stimuláciu vagálneho nervu, zvyšuje metabolizmus v oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní a chuti potravín, vrátane OFC, striatum a hippocampu.²⁷, Je zaujímavé, že bariatrická chirurgia u jedincov s nadváhou môže zvýšiť konzumáciu alkoholu²⁸, Tieto zistenia podporujú myšlienku, že NTS ovplyvňuje aktivitu v odmeňovacích okruhoch mozgu, a tým reguluje príjem potravy a liekov. U potkanov opakovaná stimulácia vagálneho nervu zvyšuje expresiu transkripčného faktora AFOSB v NTS²⁹, Podobne je vývoj závislosti od opiátov u potkanov spojený so zvýšenou expresiou AFOSB NTS³⁰, AFOSB je zostrihovým variantom kompletného génového produktu FOSB³¹ a je známe, že sa hromadí v striate a iných mozgových oblastiach súvisiacich s odmeňovaním u potkanov a myší počas chronického vystavenia rôznym triedam návykových látok a pretrváva dlho potom, čo prestane byť vystavené liečivu. FOSB navyše zvyšuje motivačné vlastnosti návykových liekov pravdepodobne tým, že vyvoláva štrukturálne a funkčné zmeny v odmeňovacích obvodoch, ktoré zvyšujú ich schopnosť reagovať na drogy a podnety súvisiace s liekom.³², Preto je možné, že signalizácia AFOSB v NTS by mohla prispieť k rozvoju obezity. Okrem toho akumulácia AFOSB v NTS by mohla zodpovedať súčasnému zvýšeniu citlivosti na odmenu za liečivo a zníženiu citlivosti na odmenu za jedlo, ako je opísané vyššie, u zvierat, ktoré sa podrobili dlhotrvajúcej abstinencii z chronickej expozície lieku.

Neopeptidy Nucleus tractus solitarius ako liečivá, Okrem katecholaminergných neurónov v NTS produkujú samostatné neurónové populácie neuropeptidy, ako je napríklad proopiomelanocortín (POMC) alebo glukagónu podobný peptid 1 (GLP1, produkt štiepenia glukagónu). Podobne ako neuróny obsahujúce noradrenalín, sú neuróny NTS POMC aktivované vagálnymi aferentmi z gastrointestinálneho traktu a cirkulujúcimi saturačnými signálmi a prispievajú k obmedzeniu príjmu potravy³³, Zlepšenie prenosu POMC v NTS môže spôsobiť chudnutie a chrániť pred diétou indukovanou obezitou³⁴, Je zaujímavé, že NTS infúzia opiátov, o ktorej je známe, že zvyšuje príjem potravy, inhibuje POMC neuróny³³, čo naznačuje, že tieto bunky môžu hrať úlohu pri odmeňovaní a závislosti na opiátoch. GLP1 je primárne syntetizovaný črevnými L bunkami a slúži na zníženie hladiny glukózy v krvi a stimuláciu sekrécie inzulínu.³⁵, GLP1 je tiež produkovaný malým počtom neurónov v NTS, ktoré inhibujú príjem potravy³⁶najmä ako reakcia na žalúdočné ťažkosti³⁷, stres a choroba³⁸, Prerušenie produkcie GLP1 v signalizácii receptorov NTS alebo GLP1 v mozgu vedie u potkanov k hyperfágii.³⁸, čo naznačuje, že prejedanie môže vyvolať deficity v centrálnej signalizácii receptora GLP1, ktoré prispievajú k obezite. Aktivácia receptorov GLP1 v NTS pravdepodobne znižuje príjem potravy prostredníctvom mechanizmu zahŕňajúceho súbežnú inhibíciu proteínkinázy C (PKC) sprostredkovanú proteínkinázou C (PKP) a stimuláciu mitogénom aktivovaných proteínkináz (MAPK) kaskád³⁹, Doposiaľ neboli skúmané úlohy receptorov GLP1 v mozgu a AMPK a MAPK v NTS pri regulácii odmeňovania a závislosti na liekoch.

Ostrovná kôra v obezite a drogovej závislosti

Insula a operculum primárne kódujú a ukladajú informácie týkajúce sa valencie (chutný alebo škodlivý) a veľkosti hedonických vlastností chutných potravín.^{1, 10} (Obr. 2). Okrem svojej úlohy v pamäti chuti môže ostrovček tiež regulovať zážitok vedomých nutkaní a chutí⁴⁰, Ľudia alebo hlodavce, ktorí majú prístup k chutnému jedlu, vykazujú výrazný pokles spotreby, keď sú k dispozícii menej chutné jedlá, ako sa očakávalo, jav, ktorý sa nazýva negatívny kontrast^{41, 42}, Tento posun vpred k naj hedonickejším dostupným potravinám a odmietnutie menej chutných možností môže hrať kľúčovú úlohu pri rozvoji obezity tým, že prispieva k pretrvávajúcej nadmernej konzumácii chutných potravín s vysokou hustotou spotreby.^{41, 42}, Dôležité je, že lézie na ostrove rušia negatívne kontrastné účinky spojené s diétou⁴³, Podobne lézia gustatory thalamus, ktorá je inervovaná NTS a zasa premieta na ostrovček, tiež odstraňuje negatívny kontrast súvisiaci s stravou.⁴⁴, Obézni ľudia vykazujú za pokojových podmienok zníženú funkčnú konektivitu v ostrovnej kôre⁴⁵, možno odrážajúc zníženú kontrolu nad ostrovnou aktiváciou. V súlade s touto interpretáciou obézni jedinci vykazujú zvýšenú ostrovnú aktiváciu v reakcii na chutné jedlo⁴⁶. Okrem toho mladí dospelí, ktorým hrozí riziko vzniku obezity (obaja rodičia mali skóre indexu telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 27), vykazovali v porovnaní s dospievajúcimi, ktorí majú nízke riziko rozvoja, zvýšenú aktiváciu ostrovčeka a operula ako odpoveď na peňažné alebo potravinové výhody. obezita (obaja rodičia so skóre indexu telesnej hmotnosti <25)⁴⁷, To naznačuje, že zvýšená citlivosť ostrovčeka, ktorá môže prispieť k zvýšenej citlivosti na chuť chutných potravín a posunu v stravovacích preferenciách k takýmto potravinám, zvyšuje náchylnosť na obezitu.¹.

Okrem svojej úlohy v pamäti chuti a preferencii jedla hrá ostrovná závislosť aj od drogovej závislosti. Túžba po cigaretách vyvolaná abstinenciou u fajčiarov je vysoko korelovaná s aktiváciou ostrovnej kôry⁴⁸, Presnejšie povedané, poškodenie ostrovčeka súvisiace s mozgovou príhodou u fajčiarov môže viesť k narušeniu závislosti na tabaku, ktorá sa vyznačuje spontánnym ukončením návyku na fajčenie a nízkym nutkaním fajčiť potom⁴⁹, U potkanov chemická inaktivácia ostrovčeka alebo prerušenie signalizácie hypokretínového receptora typu 1 (známeho tiež ako orexínový receptor typu 1) v tejto štruktúre znižuje intravenózne správanie pri podávaní nikotínu.⁵⁰ a amfetamínové správanie⁵¹, Liečba kokaínu v ostrovných neurónoch⁵² alebo vystavenie environmentálnym narážkam, ktoré predpovedajú dostupnosť chutných potravín⁵³ zvyšujú expresiu okamžitého skorého génu a transkripčného regulátora proteínu včasnej rastovej reakcie 1 (tiež známeho ako transkripčný faktor ZIF268), ktorý hrá kľúčovú úlohu pri neuronálnej plasticite a tvorbe dlhodobej pamäte. To naznačuje, že chutné jedlo a drogy zneužívajúce môžu vyvolať podobné adaptívne reakcie v ostrovnej kôre. Myši, ktoré majú dovolené konzumovať vysoko chutné jedlo, vykazujú v ostrovnej kôre zreteľné zvýšenie MAPK signalizácie⁵⁴, Navyše toto zvýšenie ostrovnej signalizácie MAPK, pravdepodobne v dôsledku aktivácie NMDA a aktivácie receptora metabotropického glutamátu 5⁵⁵, riadi vyvolanie dlhodobej chuti⁵⁶, O účinkoch zneužívania drog na signalizáciu MAPK na ostrove a jeho zapojení do správania pri hľadaní drog je známe len málo.

Orbitofrontálna kôra v obezite a závislosti

Na rozdiel od ostrova, ktorý kóduje informácie súvisiace s valenciou a veľkosťou hedonických vlastností potravín, zdá sa, že OFC neustále aktualizuje informácie týkajúce sa relatívnej motivačnej hodnoty chutného jedla na základe informácií z metabolických alebo hedonických obvodov v mozgu.⁵⁷, Preto OFC pravdepodobne hrá kľúčovú úlohu vo vývoji senzorickej špecifickej sýtosti počas jedla na základe zníženej motivačnej hodnoty ktorejkoľvek potraviny, nezávisle od zmien vo vnímaní jej chutnosti.⁵⁷, V nedávnej štúdii dobrovoľníci, ktorí boli požiadaní, aby si predstavovali, že opakovane konzumujú určitý druh žiaduceho jedla (čokoláda alebo syr), následne konzumovali omnoho menej tejto potraviny, keď bolo skutočne k dispozícii, v porovnaní s množstvami, ktoré požili jednotlivci, ktorí si predstavovali, že jedia menej. , ktorí uvažovali o jedle iného chutného jedla alebo o tých, ktorí jedlo vôbec nepovažovali⁵⁸, Znížená spotreba potravín nesúvisí so zmenami subjektívnej hedonickej hodnoty, účastníci ju jednoducho žiadali menej (to znamená, že po predstavivej konzumácii prežili zmyslovú špecifickú sýtost ').⁵⁸, Tieto zistenia ukazujú, ako ľahko možno motivačnú hodnotu potravín oddeliť od svojich absolútnych hedonických vlastností⁵⁸a ukazujú dôležitosť kortikálnych mozgových centier vyššieho poriadku, ktoré sú zapojené do mentálnych reprezentácií pri prideľovaní relatívnej motivačnej hodnoty ktorejkoľvek potraviny. Zohľadnenie kľúčovej úlohy OFC pri prideľovaní hodnoty potravinám⁵⁹, tieto a súvisiace zistenia naznačujú, že narušenie funkcie OFC by mohlo mať za následok neprimerané priradenie stimulačnej hodnoty k jedlu, čo by viedlo k nárastu hmotnosti⁶⁰, V súlade s touto možnosťou je obezita u ľudí spojená s výraznými deficitmi metabolizmu OFC⁶⁰, Frontotemporálna demencia, ktorá má za následok atrofiu OFC a ostrovčeka, spôsobuje u ľudí aj nadmerné prejedanie chutného jedla.⁶¹, Nedávno sa ukázalo, že aktivácia mu opioidných receptorov v OFC indukuje hyperfágiu u potkanov⁶², To naznačuje, že lokálny prenos opioidných receptorov v OFC⁶², ktoré by mohli ovplyvniť činnosť následných napájacích obvodov v striate (pozri nižšie), riadi správanie pri kŕmení.

OFC môže tiež zohrávať kľúčovú úlohu pri pripisovaní motivačnej hodnoty kokaínu a iným zneužívaným drogám. Chemická inaktivácia OFC spôsobila, že potkany nie sú citlivé na zmeny relatívnej zosilňujúcej hodnoty rôznych jednotkových dávok kokaínu, ktoré boli k dispozícii na intravenózne podanie.⁶³, Lézie OFC tiež blokujú schopnosť environmentálnych podnetov spárovaných s liečivami, ktoré predpovedajú chutnú dostupnosť potravín alebo liekov, aby stimulovali správanie pri hľadaní.^{64, 65}, napríklad prerušením pripisovania dôrazu na narážky spojené s potravinami alebo drogami⁶⁶, Anamnéza intravenózneho správania pri podávaní kokaínu u potkanov v minulosti alebo opakovaná expozícia amfetamínu indukuje štrukturálne a funkčné zmeny v OFC potkanov, ktoré korelovali s deficitmi kognitívnej výkonnosti závislej od OFC.^{67, 68}, Na základe týchto a podobných zistení sa navrhlo, že remodelácia OFC vyvolaná liekmi môže prispieť k prechodu z kontrolovaného na nekontrolované užívanie drog v závislosti^{67, 69}, Začínajú sa objavovať základné molekulárne mechanizmy, ktoré prispievajú k dysfunkcii OFC. U potkanov dobrovoľná konzumácia kokaínu alebo alkoholu zvyšuje expresiu transkripčného faktora AFOSB v OFC⁷⁰, Toto zvýšenie expresie AFOSB v OFC zhoršuje nárast impulzívneho správania, ktoré sa pozoruje počas vysadenia pri chronickom podávaní kokaínu.⁷¹, Pretože sa predpokladá, že zvýšenie impulzívnej voľby zvyšuje náchylnosť na závislosť, zvýšenia AFOSB v OFC vyvolané liečivom môžu viesť k rozvoju závislosti. Preto bude dôležité určiť, či nadmerná konzumácia chutných potravín podobne zvyšuje expresiu AFOSB v OFC a či to ovplyvňuje zraniteľnosť voči obezite.

Mezostriatálny systém obezity a závislosti

Informácie týkajúce sa senzorických vlastností chutných potravín, ktoré sa spracúvajú v OFC a iných kortikálnych štruktúrach, sa prenášajú do okruhov súvisiacich s kŕmením v striate, najmä do takzvaných „hedonických horúcich miest“ v škrupinovej oblasti NAc. Hedonické horúce miesta v accumbens premietajú a riadia činnosť bočných hypotalamických a bledých mozgových miest. Tieto striatohypotalamické a striatopallidné systémy, ktoré sú lokálne regulované signalizáciou opioidov a endokanabinoidov a tiež prenosom dopamínu vyplývajúcim z mezoaccumbenu a nigrostriatálneho vstupu, riadia reakciu na podnety prostredia, ktoré predpovedajú dostupnosť a chutnosť potravín, približujú správanie a prisudzovanie stimulačnej hodnoty chutným potravinám¹.

Okrem zmyslových vlastností chutného jedla zohráva striatum tiež dôležitú úlohu pri reakcii na požitie potravného metabolizmu.⁷², Konkrétne uvoľňovanie makronutrientov z energeticky hustej potravy môže aktivovať metabolické signálne dráhy vo vnútornostiach, a tým stimulovať dopamínové vstupy do potravinových obvodov v striatu, nezávisle od senzorických vlastností potravy.^{73, 74}, Funkčný prechodný receptorový potenciálny kanál podrodiny M člen 5 (TRPM5) je potrebný na detekciu sladkých, horkých a aminokyselinových (umami) chuťou⁷⁵, Chuť-blind Trpm5 knockoutované myši nevykazujú preferenciu sacharózy pred vodou, keď sú prezentované krátko s výberom medzi obidvoma roztokmi^{73, 74}, čo potvrdzuje ich neschopnosť odhaliť sladké chuťové roztoky. Avšak, keď Trpm5 knockout myšiam sa opakovane umožnil dlhší prístup k riedeniu vody alebo sacharózy na diskrétnych miestach v testovacom prostredí, a preto boli schopné spojiť post-požité účinky vody alebo sacharózy s ich konzumným správaním, ukázali jasnú preferenciu pre roztoky sacharózy. Dôležité je, že Trpm5 knockout myši nevyvinuli preferenciu nekalorického sladidla sukralózy za rovnakých testovacích podmienok, čo dokazuje, že požité kalorické účinky sacharózy boli zodpovedné za zvýšenú preferenciu sacharózy u knockoutovaných myší.^{73, 74}, Sacharóza zvýšila hladinu dopamínu v NAc a dorzálne striatum Trpm5 myši^{73, 74}, čo naznačuje, že nechutné metabolické signály u knockoutovaných myší boli dostatočné na stimuláciu dopamínových neurónov midbrainu, ktoré poháňajú preferencie pre kaloricky husté roztoky. Je zaujímavé, že Trpm5 kanály na jazyku tiež regulujú chuťové reakcie na nikotín a alkohol a prispievajú k ich dobrovoľnej konzumácii^{76, 77}, To naznačuje, že okrem ich priamych účinkov v mozgu prispievajú k ich príjmu senzorické informácie, ktoré sa týkajú inhalačných alebo orálne konzumovaných drog zneužívania.

Signálne udalosti po dopamínových receptoroch, Chutné jedlo alebo drogy závislé od návykových látok a environmentálne narážky, ktoré predpovedajú ich dodanie, zvyšujú prenos dopamínu v striate, čím ovplyvňujú striatohypotalamické a striatopalidálne obvody, ktoré kontrolujú hedonické a motivačné vlastnosti potravín a zneužívaných drog.¹, Úlohy prenosu striatálneho dopamínu v obezite, vrátane príspevkov konštitutívnych a stravou vyvolaných zmien vo funkcii dopamínového receptora, boli podrobne preskúmané inde.^{1, 12, 78}, Tu sa zameriame na nové dôkazy naznačujúce, že drogy zneužívania a chutného jedla sa zbližujú na bežných intracelulárnych signálnych kaskádach v striate a v dopamínových neurónoch midbrain, ktoré vyčnievajú do striata, ktoré prispievajú k drogovej závislosti a obezite (Obr. 4). Kokaín a ďalšie zneužívané lieky zvyšujú expresiu AFOSB v celom striate, najmä v dopamínovom receptore D1 a stredne ostnatých neurónoch exprimujúcich dynorfín. priama cesta⁷⁹, Okrem toho postupná akumulácia AFOSB v striate v reakcii na spotrebu drog zvyšuje ich motivačné vlastnosti, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k rozvoju drogovej závislosti.⁸⁰, Je zaujímavé, že myši, ktoré boli vystavené vysokotučnej strave počas skorého postnatálneho vývoja (postnatálne dni 21 – 28) počas 1 týždňa, mali v dospelosti zvýšenú preferenciu pre príjem tukov v potrave.⁸¹a táto zvýšená preferencia pre kaloricky hustú stravu bola spojená so zmenami intracelulárnych molekulárnych prevodníkov signalizácie dopamínového receptora.⁸¹, Hladiny AFOSB sa zvýšili najmä v NAc týchto myší⁸¹, Podobne sa zistila zvýšená expresia AFOSB v striatu u dospelých myší, ktorým sa umožnilo jesť chutnú stravu s vysokým obsahom tuku alebo sacharózu.^{82, 83, 84}, a tento účinok bol spojený so zvýšenou motiváciou konzumovať chutnú stravu. Navyše myši s obmedzeným prístupom k potrave, ktoré boli hladné a vysoko motivované konzumovať jedlo, tiež vykazovali zvýšenú striatálnu expresiu AFOSB.⁸⁵.

Transgénna nadmerná expresia AFOSB v striatu, konkrétne v neurónoch priamej dráhy, viedla k väčšej odpovedi na potravinové výhody pod pevné a progresívne plány pomeru zosilnenia, čo naznačuje, že AFOSB zvyšuje motivačné vlastnosti potravín⁸⁶, Tieto nálezy sú nápadne podobné zvýšeným odpovediam na kokaín v rámci pevných a progresívnych harmonogramov zosilnenia pomeru, ktoré sú indukované striatálnou nadmernou expresiou AFOSB.⁸⁷, Konzumácia chutnej stravy s vysokým obsahom tukov môže normalizovať veľa deficitov signálnych kaskád spojených s dopamínovými receptormi v striatu myší s nadmernou expresiou ΔFOSB.⁸⁸, Medzi tieto deficity patrí pokles proteínu viažuciho sa na cyklický AMP-responzívny element (CREB), regulačná podjednotka proteínovej fosfatázy 1B (DARPP1) a neurotrofický faktor odvodený z mozgu (BDNF).⁸⁸, Okrem toho markery produkcie a uvoľňovania dopamínu, najmä tyrozínhydroxylázy, enzýmu obmedzujúceho rýchlosť produkcie dopamínu a dopamínového transportného proteínu (DAT), boli znížené vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) -striatovej osi ΔFOSB- myši s nadmernou expresiou⁸⁸, čo naznačuje, že myši s nadmernou expresiou AFOSB majú zníženú produkciu dopamínu v stredných mozgových systémoch a znížené uvoľňovanie dopamínu do striata. Dôkaz prerušeného prenosu striatálneho dopamínu u myší s nadmernou expresiou AFOSB sa zlepšil prístupom k diéte s vysokým obsahom tukov po dobu 6 týždňov⁸⁸, To naznačuje, že chutné jedlo môže mať u týchto myší zvýšenú motivačnú hodnotu, pretože môže normalizovať deficity signalizácie dopamínom. Celkovo tieto údaje silne naznačujú, že striatálna signalizácia AFOSB riadi motivačné vlastnosti zneužívania potravín a liekov. Je však dôležité si uvedomiť, že prírastok na hmotnosti je podobný u myší s nadmernou expresiou a u myší s nadmernou expresiou AFOSB s prístupom k štandardnej strave alebo strave s vysokým obsahom tuku.⁸⁸, Je preto zaujímavou možnosťou, že kalorické používanie alebo iné aspekty metabolizmu sa môžu zvýšiť u myší s nadmernou expresiou AFOSB, aby sa kompenzovala ich zvýšená motivácia vyhľadávať jedlo, čo ešte nebola testovaná.

Ostatné zložky signalizácie dopamínového receptora v striatu tiež regulujú motivačné vlastnosti drog zneužívaných aj potravy. Napríklad expresia cyklín-dependentnej kinázy 5 (CDK5) v striatu je regulovaná AFOSB a kokaínom.^{89, 90}, Farmakologické alebo genetické narušenie signalizácie CDK5 v striate zvyšuje odmenu za kokaín u myší^{91, 92}, To naznačuje, že zvýšenie expresie CDK5 v striate vyvolané liečivom môže byť adaptívnou reakciou v mozgových odmeňovacích obvodoch na potlačenie účinkov kokaínu, a tým na ochranu pred závislosťou⁹³, Prerušenie signalizácie CDK5 v mozgu tiež zvyšuje motivačné motivačné vlastnosti jedla⁹², čo opäť naznačuje, že bežné biochemické mechanizmy v striate regulujú motivačné vlastnosti návykových látok a potravín. Napokon je známe, že aktivácia signalizácie dopamínového receptora D1 v striatu spôsobuje defosforyláciu DARPP32 v serínovom zvyšku 97. Nahradenie serínu 97 za alanínový zvyšok, čím sa zabráni fosforyláciou sprostredkovanej regulácii DARPP32 cez toto miesto, vedie k výraznému zníženiu citlivosti na motivačné vlastnosti kokaínu a potravinových výhod.⁹⁴, Celkovo tieto pozorovania poskytujú presvedčivý dôkaz, že podobné dopamínom aktivované signalizačné kaskády v striate regulujú motivačné vlastnosti drog zneužívania a potravy a že narušenie týchto kaskád môže prispieť k rozvoju obezity alebo závislosti.

Neuropeptidová a hormonálna signalizácia

Okrem downstream signalizačných udalostí, ktoré súvisia s aktiváciou dopamínového receptora, môže chutná strava a drogy zneužívania vyvolať neuroplasticitu v striatálnych stravovacích obvodoch prostredníctvom hormonálnych a neuropeptidových regulátorov energetickej rovnováhy. Dva hlavné neuropeptidy, ktoré sú produkované v laterálnom hypotalame a ktoré sú známe tým, že modulujú striatálne stravovacie obvody a dopamínový vstup do týchto dráh, sú hormón koncentrujúci melanín (MCH) a hypokretín (známy tiež ako orexín). MCH a hypokretín sa tvoria v laterálnom hypotalame⁹⁵ - oblasť mozgu, ktorá sa podieľa na regulácii správania pri kŕmení a spracovaní odmien - a zvýšenie MCH alebo hypokretínovej signalizácie stimuluje stravovacie správanie^{96, 97}, Je zaujímavé, že genetická ablácia hypokretínových neurónov v laterálnom hypotalame vedie k prejedaniu, prírastku hmotnosti a obezite u myší.⁹⁸, čo naznačuje, že prenos hypokretínu hrá zložitú úlohu pri regulácii príjmu potravy a prírastku hmotnosti. MCH receptory sú exprimované v NAc, pričom aktivácia týchto receptorov stimuluje stravovacie správanie⁹⁹ a inhibíciu NAc neuronálneho vypaľovania¹⁰⁰, Tieto účinky pravdepodobne zahŕňajú zníženie aktivity adenylylcyklázy a následné zníženie aktivity CREB a zníženie povrchovej expresie podjednotky receptora AMPA glutamátu 1 (GluR1).¹⁰⁰, Prerušenie signalizácie MCH receptora v NAc blokuje stimulačné a podmienené účinky odmeňovania kokaínu u myší¹⁰¹, Okrem toho ablácia signalizácie MCH receptora v NAc tiež znižuje intravenózne podávanie kokaínu a blokuje správanie podobné relapsom.¹⁰¹, Neuróny obsahujúce hypokretín sa premietajú z laterálneho hypotalamu do VTA, kde hypokretínový receptor typu 1 (HCRTR1; známy tiež ako orexínový receptor typu 1) zohráva kľúčovú úlohu pri regulácii prenosu mezolimbického dopamínu a odmeňovania rôznych drog zneužívania a stravovania, pravdepodobne prostredníctvom regulácie signalizačných kaskád závislých od PKC^{102, 103, 104}, Stručne povedané, neuropeptidy súvisiace s kŕmením, ako sú MCH a hypocretín, majú kľúčovú úlohu pri kontrole príjmu potravy a užívania drog prostredníctvom modifikácie činnosti systému odmeňovania a pravdepodobne prispievajú k rozvoju obezity a závislosti.

Leptínová signalizácia vo ventrálnej oblasti tegmentálu, Okrem hypotalamických neuropeptidov môžu hormonálne regulátory chuti do jedla, ktoré sa tvoria vo vnútornostiach, modulovať funkciu odmeňovania mozgu. Napríklad ghrelín, ktorý sa vyrába v žalúdku a pankrease, môže zvýšiť chuť do jedla a príjem potravy. Ghrelín účinkuje čiastočne stimuláciou prenosu dopamínu v strednom mozgu, a tým zvyšuje motiváciu k zneužívaniu potravín alebo drog¹⁰⁵, Ďalším hlavným hormonálnym regulátorom energetickej rovnováhy, ktorý moduluje aktivitu mozgu, je leptín. Vrodený nedostatok leptínu vedie k zvýšenej aktivácii striatalu v reakcii na obrázky jedla¹⁰⁶a substitučná terapia leptínom zmierňuje striatálnu aktiváciu samoľúbenej potravy u týchto jedincov¹⁰⁶, Leptín môže modulovať striatálne odpovede na jedlo reguláciou mezolimbických dopamínových dráh. Leptínové receptory sú exprimované na dopamínových neurónoch midbrain^{107, 108, 109}a infúzia leptínu do VTA inhibuje aktivitu dopamínových neurónov¹⁰⁹, znižuje príjem potravy^{109, 110, 111} a vyvoláva všeobecné zníženie citlivosti na odmenu u potkanov¹¹¹, Naopak, knockdown leptínových receptorov vo VTA u potkanov zvyšuje preferenciu chutnej potravy¹⁰⁹ a zvyšuje motivačné vlastnosti potravín¹¹², V hypotalamických obvodoch je kaskáda JAK-STAT (Janus kináza - signálny prevodník a aktivátor transkripcie) hlavnou cestou, ktorou leptín signalizuje jeho anorexigenních účinky¹¹³, Infúzia leptínu do VTA v dávkach, ktoré znižujú stravovacie správanie, aktivuje kaskádu JAK – STAT^{109, 110}a inhibícia signalizácie JAK-STAT vo VTA zoslabuje anorexigénne účinky leptínu¹¹⁰, Ukázalo sa, že chronická liečba kokaínom zosilňuje signalizáciu JAK-STAT vo VTA¹¹⁴, Preto sa navrhlo, že zosilnenie signalizácie JAK-STAT vo VTA vyvolané kokaínom môže prispievať k dlhotrvajúcim úpravám v obvodoch odmeňovania mozgu, ktoré sú základom závislosti na kokaíne. Okrem toho účinkom leptínového spôsobu je možné, že zvýšenie kokaínu vyvolané zvýšením signalizácie JAK-STAT vo VTA môže prispieť k anorexigénnym vlastnostiam lieku.

Inzulínová signalizácia vo ventrálnej oblasti tegmentálu, Inzulín je ďalší hormonálny regulátor energetickej rovnováhy, ktorý môže ovplyvňovať príjem potravy moduláciou striatálnych potravinových obvodov a prívodu dopamínu midbrain do týchto obvodov. Inzulín aktivuje inzulínový receptor a signálnu kaskádu, ktorá zahŕňa aktiváciu fosfoinozitidovej 3-kinázy sprostredkovanej inzulínovým receptorom (IRS) (PI3K). PI3K následne aktivuje tyrozín-proteínkinázu BTK (tiež známa ako ATK), ktorá potom aktivuje cicavčie ciele rapamycínu (mTOR) a jeho downstream efektorový ribozomálny proteín S6 kinázy ß1 (S6K1). Inzulínové receptory sú exprimované v striatu¹¹⁵ a na dopamínových neurónoch midbrain¹⁰⁷, Infúzia inzulínu do VTA znižuje príjem potravy u potkanov^{111, 116}a naopak, selektívna delécia inzulínových receptorov v dopamínových neurónoch midbrain u myší vedie k hyperfágii a zvýšenému prírastku na hmotnosti v porovnaní s kontrolnými myšami¹¹⁷, Tieto účinky súvisia so stratou inzulínom stimulovanej PI3K signalizácie v dopamínových neurónoch¹¹⁷, Diabetické potkany majú značne zníženú hladinu dopamínu v mozgových stredných a stredných mozgových miestach a sú menej citlivé na prospešné vlastnosti metamfetamínu ako kontrolné potkany s fyziologickými hladinami inzulínu.^{118, 119}, čo dokazuje, že inzulínová signalizácia je nevyhnutná na udržanie prenosu dopamínu. Tieto údaje naznačujú, že akútna aktivácia inzulínových receptorov vo VTA môže znížiť aktivitu neurónov obsahujúcich dopamín v tomto mozgovom mieste. Zdá sa však, že inzulín pôsobí vo VTA neurotroficky, pretože prerušenie signalizácie inzulínu má za následok deficity v prenose dopamínu.

Prerušenie expresie BDNF v prednom mozgu alebo špecificky vo VTA má za následok hyperfágiu a prírastok hmotnosti u myší, najmä ak je povolený prístup k chutnej vysokotučnej strave.¹²⁰, podobne ako účinky vyraďovania inzulínových receptorov vo VTA. Centrálna deplécia BDNF je navyše spojená s hlbokým deficitom signalizácie dopamínu v NAc, čo naznačuje, že rovnako ako inzulín, aj BDNF je nevyhnutný na udržanie primeraných hladín mezolimbickej signalizácie dopamínu¹²⁰, Je zaujímavé, že okrem akútnych inhibičných účinkov leptínu na neuróny obsahujúce VTA dopamín a na stravovacie návyky opísané vyššie^{109, 121}, hyperfagický ob / ob myši, u ktorých je narušená signalizácia leptínu, majú nižšie hladiny tyrozínhydroxylázy v dopamínových neurónoch midbrain, čo je kľúčový enzým v biosyntéze dopamínu¹⁰⁸. ob / ob myši tiež znížili uvoľňovanie dopamínu do NAc¹⁰⁸ a znížené somatodendritické vezikulárne zásoby dopamínu vo VTA¹²², Tieto nedostatky v signalizácii dopamínu sa normalizujú ošetrením exogénnym leptínom¹⁰⁸. Tieto objavy spoločne naznačujú, že inzulín, BDNF a leptín, ktoré môžu všetky signalizovať prostredníctvom kaskády PI3K-serín / treonínkináza AKT-mTOR, sú potrebné pre primeranú produkciu dopamínu a prenos signálu. Deficity v ich činnosti narúšajú dopamínový systém mezoaccumbens a zvyšujú sklon zvieraťa k nadmernej konzumácii chutného jedla s vysokým obsahom tukov a vzniku obezity. Na rozdiel od motivačných vlastností chutného jedla a prírastku hmotnosti u myší s narušenou signalizáciou inzulínu, BDNF alebo leptínu vo VTA vykazujú tieto myši zníženú citlivosť na motivačné a psychomotorické stimulačné účinky kokaínu a amfetamínu^{108, 117}, Okrem toho narušenie signálnej kaskády PI3K-AKT – mTOR vo VTA dosiahnuté vírusom sprostredkovanou expresiou dominantného negatívneho proteínu receptora inzulínu 2 (IRS2), oslabuje prospešné vlastnosti kokaínu a morfínu u myší.^{123, 124}, Je teda možné, že prerušenie signalizácie inzulínu, BDNF a leptínu vo VTA nielen zvyšuje náchylnosť k obezite, čo môže odrážať prejedenie hedonika na prekonanie negatívneho afektívneho stavu spojeného s prerušenou signalizáciou dopamínu v strednom mozgu¹, ale tiež znižuje citlivosť na prospešné vlastnosti návykových látok, ako je kokaín alebo morfín.

Inzulínová signalizácia v striate, Inzulín zvyšuje expresiu a funkciu DAT v striatu prostredníctvom kanonickej cesty IRS – PI3K¹²⁵, Inzulín navyše potláča inhibičné účinky kokaínu na uvoľňovanie dopamínu zo striatálnych rezov, čo je účinok, ktorý je blokovaný inhibíciou PI3K¹²⁵, Je zaujímavé, že priama infúzia inzulínu do NAc zvyšuje výskyt impulzívneho správania u potkanov liečených kokaínom.¹²⁵, merané pri úlohe sériovej reakčnej doby s 5 výbermi. Je známe, že vysoká úroveň impulzívnosti pri tejto úlohe predpovedá zraniteľnosť pri vyvíjaní kompulzívneho správania pri vyhľadávaní kokaínu u potkanov.¹²⁶a ľudia s konštitutívne vysokou úrovňou impulzivity sú vystavení zvýšenému riziku vzniku závislosti na drogách alebo obezity¹²⁷, Preto inzulínová signalizácia lokálne v striate môže ovplyvniť zraniteľnosť voči závislosti prostredníctvom kaskády IRS – PI3K – AKT – mTOR. Myšlienka, že kaskáda PI3K-AKT-mTOR má úlohu v závislosti, je tiež podporená zistením, že farmakologická inhibícia signalizácie mTOR pomocou rapamycínu, najmä v NAc, znižuje motivačné vlastnosti kokaínu u potkanov a myší.¹²⁸, Napokon je známe, že cesta PI3K – AKT – mTOR zohráva dôležitú úlohu pri dlhodobej depresii (LTD).¹²⁹, proces, ktorým sa neustále znižuje synaptická sila medzi neurónmi. Striatal LTD tiež závisí od signalizácie endokanabinoidného a metabotropického glutamátového receptora a od kanálu 1 (TRPV1) člena prechodnej katiónovej kanálovej podskupiny V, ktorý je známy tým, že reguluje prospešné vlastnosti návykových látok a motiváciu konzumovať chutné jedlo. Je prekvapujúce, že odňatie samopodania kokaínu môže vyvolať deficity v indukcii LTD v striatu.¹³⁰ a sprievodné zníženie striatálnej expresie hlavných komponentov signálnej kaskády PI3K – AKT – mTOR¹³¹, Tento deficit v LTD sa postupne zotavuje počas dlhého obdobia abstinencie od správania pri samoinjekcii kokaínu u potkanov¹³⁰, Neschopnosť zotaviť sa striatal LTD po období rozšíreného prístupu ku kokaínu je však spojená so vznikom návykových závislostí¹³⁰, Nakoniec, takzvané západné diéty, ktoré sú bohaté na rafinované cukry a tuky, majú nedostatok omega 3 mastných kyselín, a v dôsledku toho sú obézni jedinci často nedostatkom tejto esenciálnej živiny.¹³², Deficit Omega 3 u myší indukuje výrazný deficit v LTD v striate¹³², čo naznačuje, že striatálne LTD deficity, ktoré sú dôsledkom potravinových nedostatkov, môžu prispieť k rozvoju drogovej závislosti a obezity.

Zápal obezity a drogová závislosť

Nové dôkazy naznačujú, že indukcia LTD závislej od PI3K – AKT – mTOR v mozgu je kriticky závislá od kaspázy 3, signalizačnej molekuly, ktorá sa podieľa na zápale a apoptóze. Konkrétne aktivácia NMDA receptorov v reakcii na synaptickú aktivitu zvyšuje vnútrobunkové hladiny vápnika, ktoré aktivujú kalcium-závislú fosfatázu kalcineurín.¹³³, To zase zvyšuje uvoľňovanie cytochrómu c od mitochondrie prostredníctvom mechanizmu, ktorý je závislý na proapoptotických faktoroch BCL-XL (BCL2 antagonista bunkovej smrti), XIAP (bakulovírusový proteín obsahujúci IAP opakujúci sa 4) a regulátora apoptózy BAX^{133, 134}, cytochróm c potom aktivuje kaspázu 3, ktorá potom reguluje povrchovú expresiu podjednotiek receptora AMPA a indukuje LTD cestou AKT^{133, 134}, Dôležité je, že kaspáza 3 hrá kľúčovú úlohu pri zápalovej signalizácii v mozgu vrátane striatálnych a stredných mozgových dopamínových miest.^{135, 136}, čo naznačuje, že zápalové dráhy v mozgu môžu tiež prispievať k drogovej závislosti a obezite.

Signalizácia nukleárneho faktora-kB v obezite a závislosti, Iniciácia zápalových signalizačných kaskád spúšťa aktiváciu jadrového faktora -KB (NF-kB), transkripčného faktora, ktorý zvyšuje transkripciu prozápalových cytokínov a iných génov, ktoré sa podieľajú na bunkových odpovediach na poškodenie, infekciu a stres (Obr. 5). Adipocyty produkujú množstvo zápalových cytokínov a obezita je vo všeobecnosti spojená s chronickým stavom zápalu v periférnych tkanivách.¹³⁷, Zápal v mozgových lokalitách, ktoré sa podieľajú na regulácii príjmu potravy, môže hrať kľúčovú úlohu pri vývoji obezity. U myší, ktoré majú povolené konzumovať diétu s vysokým obsahom tuku a nadváhou ob / ob myši, inhibítor NF-κB kinázovej podjednotky-β (IKKB) –NF-κB, je abnormálne zvýšený v neurónoch mediobazálneho hypotalamu (MBH)¹³⁸, Okrem toho, genetické narušenie signalizácie IKKB – NF-kB v MBH a konkrétne v neuronoch príbuzných peptidom (AgRP) v tomto mieste (Obr. 1), chráni myši pred obezitou, ak majú povolené jesť diétu s vysokým obsahom tukov¹³⁸, zatiaľ čo ektopická aktivácia signalizácie IKKB – NF-kB v MBH spôsobuje centrálnu rezistenciu na inzulín a leptín (kľúčové fyziologické znaky obezity)¹³⁸, Mozgovo špecifická delécia MYD88, dôležitého adaptačného proteínu, prostredníctvom ktorého mýtne receptory (základné komponenty vrodeného imunitného systému) aktivujú signalizáciu NF-kB, tiež chráni myši pred prírastkom na hmotnosti a rozvojom rezistencie na leptín, keď konzumujú diétu s vysokým obsahom tuku¹³⁹, ďalej podporuje úlohu zápalovej signalizácie v mozgu pri obezite. Okrem prejedania môže zosilnená signalizácia NF-KB v hypotalame, najmä v POMC neurónoch v MBH, vyvolať ďalšie poruchy spojené s obezitou, ako je hypertenzia¹⁴⁰, Obezita bola tiež spojená so zápalom v extrahypotalamických mozgových miestach, ktoré sa podieľajú na hedonických aspektoch stravovacieho správania. Pri použití MRI sa ukázalo, že obézni ľudia majú chronický zápal OFC, dôležitého mozgového miesta, ktoré sa podieľa na pripisovaní stimulačnej hodnoty chutnému jedlu (pozri vyššie).¹⁴¹, Na základe tohto zistenia sa navrhlo, že zápal v kortikálnych mozgových miestach a možno aj v limbických, striatálnych a stredných mozgových miestach, ktoré sa podieľajú na regulácii chutnej konzumácie potravín, môže prispieť k rozvoju obezity.

Kokaín a ďalšie zneužívané lieky môžu tiež vyvolať zápalové reakcie v mozgu. U myší kokaín aktivuje signalizáciu NF-KB v NAc^{142, 143}, čo vedie k zvýšeniu hladín BDNF a zvýšenej citlivosti na odmenu za kokaín¹⁴², Kakaínom indukovaná signalizácia NF-kB tiež spôsobila štrukturálnu remodeláciu v NAc, čo viedlo k zvýšenému počtu dendritických spinov na neurónoch NAc¹⁴², čo môže byť adaptívna reakcia, ktorá zvyšuje zraniteľnosť voči závislosti¹⁴², Okrem kokaínu, konzumácia alkoholu tiež aktivuje signalizáciu NF-kB v mozgu, a bolo navrhnuté, že to prispieva k rozvoju alkoholizmu.¹⁴⁴.

SIRT1 pri obezite a závislosti, Vzhľadom na dôležitosť signalizácie NF-kB pri náraste hmotnosti a odmeňovaní liečiva možno nie je prekvapujúce, že proteíny, ktoré regulujú signalizáciu NF-KB - ako je napríklad NAD-závislá deacetyláza sirtuín 1 (SIRT1) - sa tiež podieľajú na obezite a drogovej závislosti. , SIRT1 má protizápalové účinky, predovšetkým prostredníctvom deacetylácie a inhibície podjednotky p65 NF-kB.¹⁴⁵, Genetická variácia v SIRT1 Gén je spojený s nižšími skóre BMI u ľudí¹⁴⁵a genetická ablácia SIRT1 v hypotalamických neurónoch POMC zvyšuje citlivosť myší na obezitu spôsobenú stravou tým, že znižuje energetický výdaj¹⁴⁶, Kokaín zvyšuje expresiu SIRT1 v striatu¹⁴⁷ a resveratrolom indukovaná aktivácia aktivity SIRT1 zvyšuje motivačné vlastnosti kokaínu¹⁴⁷, Tieto zistenia naznačujú, že SIRT1 v hypotalame a striatu reguluje príjem potravy a liečiva. Bude zaujímavé zistiť, či tieto účinky súvisia so signalizáciou NF-kB a či aktivita SIRT1 v striatu tiež reguluje hedonické vlastnosti chutného jedla.

Nové výhľady vo výskume obezity a závislosti

Dráždivé nové pozorovania odhaľujú pohľady na nové systémy a biologické procesy, ktoré môžu byť tiež zapojené do obezity a závislosti. Napríklad cirkadiánne rytmy môžu ovplyvniť citlivosť obvodov odmeňovania mozgu, a tým regulovať stravovacie návyky a užívanie drog. Faktory transkripcie CLOCK a BMAL1 sú jadrovými zložkami cirkadiánnych hlavných hodín, ktoré sa nachádzajú v suprachiasmatickom jadre hypotalamu. Mutantné myši CLOCK sú obézne¹⁴⁸sú citlivejšie na odmenu za kokaín ako myši divého typu a vykazujú zvýšenú vzrušivosť dopamínových neurónov midbrainu¹⁴⁹, Bude preto zaujímavé určiť, ako gény regulované CLOCK-BMAL ovplyvňujú príjem potravy a liekov.

Úprava RNA je post-transkripčný proces, pri ktorom sa zvyšky adenozínu upravujú na inozín v sekvencii zrelých transkriptov mRNA, čo môže viesť k zmenám v aminokyselinovom kóde preloženého proteínu.¹⁵⁰, Úpravy RNA sú katalyzované dvojreťazcovými adenozín deaminázami špecifickými pre RNA (ADAR) a možno najznámejším transkriptom mRNA, ktorý je v mozgu podrobený úprave RNA, je serotonín 2C (5-HT)._2C) receptor¹⁵¹, Prerušenie aktivity ADAR2 u myší (je známe, že ADAR2 upravuje podjednotky AMPA a kainát glutamátového receptora) vedie k hyperfágii a obezite u myší. Ďalej, malá nukleárna RNA HBII 52 riadi editáciu 5HT_2C receptory¹⁵²a chromozomálne mikrodelece HBII 85 prispievajú k vlastnostiam Prader-Williho syndrómu neurodevelopmentálnej poruchy¹⁵³, ktorého hlavným príznakom je obezita. MikroRNA sa tiež podieľajú na transkripčnej regulácii génovej expresie a objavuje sa kľúčová úloha mikroRNA pri regulácii motivačných vlastností kokaínu u potkanov a myší.¹⁵⁴, Boli tiež silne zapojené do adipogenézy, metabolizmu glukózy a signalizácie inzulínu. O úlohe pri správaní potravou je však známe len veľmi málo.

Agonisti receptora-y aktivovaného proliferátormi peroxizómov (PPARy), ako je rosiglitazón (Avandia; GlaxoSmithKline plc), sa používajú ako činidlá zvyšujúce citlivosť na inzulín na liečenie cukrovky typu 2. PPARy tiež reguluje adipogenézu a jedným z hlavných vedľajších účinkov agonistov PPARy je prírastok na hmotnosti, najmä zameraním sa na PPARy, ktorá je exprimovaná v mozgu.^{155, 156}, PPARy interaguje so známymi regulátormi príjmu liekov vrátane NF-kB (Obr. 5), SIRT1 a CDK5 a agonisty PPARy znižujú spotrebu alkoholu a tlmia správanie podobné relapsom¹⁵⁷, Preto bude dôležité porozumieť presným mechanizmom, prostredníctvom ktorých PPARy a iné receptory jadrového hormónu regulujú spotrebu potravín a liekov, a zistiť, či pôsobia na rovnakých signálnych dráhach.

A konečne, drogy zneužívania znižujú neurogenézu, proces, ktorým sa rodia a dozrievajú nové neuróny v mozgu dospelých hlodavcov.¹⁵⁸, Podobne apoptóza novonarodených neurónov v čuchovej cibuľke, čo je proces, ktorý môže regulovať pamäť súvisiacu s zápachom, sa v postprandiálnom období u myší zvyšuje.¹⁵⁹, To naznačuje, že neurogenéza v čuchovej cibuľke a možno aj v iných oblastiach mozgu môže prispievať k aspektom stravovacieho správania a užívania drog. Preto bude dôležité skúmať príspevok vznikajúcich mechanizmov neuroplasticity a génovej regulácie v mozgu k hedonickým aspektom stravovacieho správania a prospešných vlastností návykových liekov.

zhrnutie

Ako je uvedené v tomto prehľade, mnoho rovnakých mozgových systémov reguluje príjem potravy a užívanie drog a podobné adaptačné reakcie môžu byť vyvolané v systémoch odmeňovania mozgu drogami zneužívanými a chutnými potravinami. Výsledkom je, že obezita je dnes často koncipovaná ako forma kompulzívneho konzumného správania, podobne ako drogová závislosť. Naše porozumenie neurobiologickým mechanizmom drogovej závislosti môže teda poskytnúť heuristický rámec na dešifrovanie motivačných faktorov u obezity. Napokon sa v súčasnosti kladie veľký dôraz na definovanie účinkov chutného jedla na mozgové odmeňovacie obvody, ktoré sú zapojené do drogovej závislosti. Je však tiež potrebné zvážiť opačný vzťah, ktorý existuje medzi homeostatickými stravovacími okruhmi v hypotalame a mozgovým kmeňom pri regulácii spotreby návykových látok. Nikotín a iné zneužívané drogy môžu stimulovať hypotekárne kŕmne okruhy a tým ovplyvniť prírastok na váhe¹⁶⁰, Je zaujímavé, že tieto hypothalamické potravinové okruhy môžu tiež regulovať odmenu za liek a prispievať k strate kontroly nad užívaním drog, ktoré charakterizuje závislosť.

odkazy

ĎALŠIE INFORMÁCIE

• Domovská stránka Paula J. Kennyho

Poďakovanie

Autor je podporovaný grantmi od Národného inštitútu USA pre zneužívanie drog (NIDA). Toto je rukopisné číslo 21309 z The Scripps Research Institute.

Vyhlásenie o konkurenčných záujmoch

Autor nevyhlasuje žiadne konkurenčné finančné záujmy.

Referencie

1. Kenny, PJ Mechanizmy odmeňovania v obezite: nové pohľady a budúce smery. Neurón 69, 664 – 679 (2011).

   • Článok
   • PubMed
   • ISI
   • ChemPort

2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Na inštrumentálnu podmienenú reakciu vyvolanú elektrickou stimuláciou hypotalamu. veda 130, 336 – 337 (1959).

3. Will, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Farmakologická charakterizácia vysokotučného stravovania vyvolaného opioidnou stimuláciou ventrálneho striata. Physiol. Behave. 89, 226 – 234 (2006).

   • Článok
   • PubMed
   • ChemPort

4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Biobehaviorálne vplyvy na príjem energie a prírastok hmotnosti dospelých. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

   • PubMed

5. Kelly, MT et al. Zvýšená veľkosť porcie vedie k trvalému zvýšeniu príjmu energie v porovnaní s 4 d u mužov a žien s normálnou hmotnosťou a nadváhou.. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

6. Benton, D. Pravdepodobnosť závislosti na cukre a jej úloha pri obezite a poruchách príjmu potravy. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

7. Korzika, JA a Pelchat, ML Závislosť od potravín: pravdivá alebo nepravdivá? Akt. Opin. Gastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

8. Warwick, ZS Skúmanie príčin vysokotučnej diétnej hyperfágie: mechanická a behaviorálna pitva. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

9. Schwartz, GJ Úloha gastrointestinálnych vagových aferentov pri kontrole príjmu potravy: súčasné vyhliadky. Výživa 16, 866 – 873 (2000).

   • Článok
   • PubMed
   • ISI
   • ChemPort

10. Rolls, ET Mozgové mechanizmy, ktoré sú základom chuti a chuti do jedla. Phil. Trans. R Soc. Londa. Séria B 361, 1123 – 1136 (2006).
    Vynikajúci prehľad o neurocenciách, ktoré regulujú vnímanie chuti potravín.

11. Malé, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Zmeny mozgovej aktivity súvisiace s konzumáciou čokolády: od potešenia po averziu. Mozog 124, 1720 – 1733 (2001).
    Dôležitá práca, ktorá identifikuje mozgové systémy, ktoré sa podieľajú na rozvoji sýtosti a miest, ktoré sa prijímajú, aby obmedzili ďalšiu spotrebu.

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Odmena, dopamín a kontrola príjmu potravy: dôsledky obezity. Trendy Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

13. Appleyard, SM et al. Viscerálne aferenty priamo aktivujú katecholamínové neuróny v jadre solitárneho traktu. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

14. Covasa, M. & Ritter, RC Znížená citlivosť na saturačný účinok črevného oleátu u potkanov prispôsobených na stravu s vysokým obsahom tukov. Am. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

    • PubMed

15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Aktivácia neurónov zadného mozgu v reakcii na gastrointestinálny lipid je oslabená vysokotučnou diétou s vysokým obsahom energie u myší so sklonom k ​​obezite vyvolanej stravou.. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

16. Smith, RJ a Aston-Jones, G. Noradrenergný prenos v rozšírenej amygade: úloha pri zvýšenej liečbe a relapsu počas dlhotrvajúcej abstinencie lieku. Brain Struct. Funct. 213, 43 – 61 (2008).

    • Článok
    • PubMed

17. Koob, G. & Kreek, MJ Stres, dysregulácia spôsobov odmeňovania za liek a prechod na drogovú závislosť. Am. J. Psychiatry 164, 1149 – 1159 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI

18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Nikotínové potlačenie chuťových reakcií neurónov v jadre solitárneho traktu. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

19. Múdry, RA a Kiyatkin, EA Odlíšenie rýchlych účinkov kokaínu. Nature Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

    • Článok

20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Kritická úloha periférnych účinkov intravenózneho nikotínu pri sprostredkovaní jeho centrálnych účinkov. neuropsychofarmakologie 36, 2125 – 2138 (2011).
    Dôležitá práca preukazujúca, že nikotínové účinky mozgu môžu prispievať k jeho posilňujúcim vlastnostiam. Naznačuje, že návykové drogy môžu pôsobiť periférnymi mechanizmami na vyvolanie závislosti.

    • Článok

21. Olson, VG et al. Úloha noradrenergickej signalizácie jadrom tractus solitarius pri sprostredkovaní opiátovej odmeny. veda 311, 1017 – 1020 (2006).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Noradrenalín vo ventrálnom prednom mozgu je kritický pre averziu vyvolanú abstinenciou od opiátov. príroda 403, 430 – 434 (2000).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

23. Harris, GC a Aston-Jones, G. Aktivácia v rozšírenom amygdale zodpovedá zmenenému hedonickému spracovaniu počas zdĺhavého odňatia morfínu. Behave. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Čuchové a viscerálne projekcie do jadra solitárneho traktu. Physiol. Behave. 44, 619 – 624 (1988).

25. Ziomber, A. et al. Magneticky indukovaná stimulácia vagus nervov a kŕmenie u potkanov. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71 – 77 (2009).

26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Chudnutie spojené so stimuláciou vagového nervu. Neurológia 59, 463 – 464 (2002).

    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

27. Wang, GJ et al. Stimulácia žalúdka u obéznych jedincov aktivuje hippocampus a ďalšie oblasti zapojené do obvodov odmeňovania mozgu. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 15641 – 15645 (2006).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

28. Ertelt, TW et al. Zneužívanie alkoholu a závislosť pred a po bariatrickej chirurgii: prehľad literatúry a správa o novom súbore údajov. Surg. Obesí. Relat. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Indukcia cFos a ΔFosB imunoreaktivity v mozgu potkana stimuláciou vaginálneho nervu. neuropsychofarmakologie 33, 1884 – 1895 (2008).

    • Článok

30. Nunez, C. et al. Indukcia FosB / ΔFosB v štruktúrach súvisiacich so stresovým systémom mozgu počas závislosti a odňatia morfínu. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Alternatívne zostrihnutie fosB transkriptov vedie k diferenciálne exprimovaným mRNA kódujúcim funkčne antagonistické proteíny. Genes Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

32. McClung, Kalifornia a Nestler, EJ Regulácia génovej expresie a kokaínovej odmeny pomocou CREB a AFOSB. Nature Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

    • Článok

33. Appleyard, SM et al. Proopiomelanocortinové neuróny v jadre tractus solitarius sú aktivované viscerálnymi aferentmi: regulácia cholecystokinínom a opioidmi. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

34. Zhang, Y. et al. Prenos opiomelanokortínového génu do jadra solitárnej dráhy, ale nie oblúkové jadro, zlepšuje chronickú obezitu vyvolanú stravou.. Neurovedy 169, 1662 – 1671 (2010).

35. Holst, JJ Fyziológia glukagónu podobného peptidu 1. Physiol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

36. Turton, MD et al. Úloha glukagónu podobného peptidu1 v centrálnej regulácii kŕmenia. príroda 379, 69 – 72 (1996).
    Dôležitý dokument, ktorý ukazuje, že GLP1, ktorý sa vyrába v NTS, môže kontrolovať príjem potravy. Budú potrebné ďalšie štúdie, aby sa zistilo, či GLP1 tiež reguluje príjem liečiva.

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Aktivácia endogénneho glukagónu podobného peptidu glukagónu podobného peptidu1 prispieva k regulácii príjmu potravy sprostredkovaním signalizácie saturácie žalúdka. endokrinológie 150, 2654 – 2659 (2009).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

38. Barrera, JG et al. Hyperfágia a zvýšená akumulácia tuku v dvoch modeloch chronickej straty funkcie CNS glukagónu podobného peptidu1. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

39. Hayes, MR et al. Intracelulárne signály sprostredkujúce príjem potravy potláčajúce príjem aktivácie receptora glukagónu podobného glukagónu typu hindbrain 1. Cell Metab. 13, 320 – 330 (2011).

40. Paulus, MP Neurálny základ odmeny a túžby - homeostatický pohľad. Dialogy Clin. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

41. Johnson, PM a Kenny, PJ Dopamínové receptory D2 v závislosti od návykovú dysfunkciu a kompulzívnu stravu u obéznych potkanov. Nature Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Tento dokument ukazuje, že konzumácia chutných potravín môže byť nutkavá podobne ako konzumácia návykových liekov. Podporuje hypotézu, že obezita a závislosť zdieľajú spoločné základné mechanizmy.

    • Článok

42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Očakávaný negatívny kontrast závislý od opiátov a nadmerné stravovanie u potkanov s obmedzeným prístupom k vysoko preferovaným potravinám. neuropsychofarmakologie 33, 524 – 535 (2008).
    Tento dokument ukazuje, že potkany presunú svoju konzumnú preferenciu na najchutnejšiu dostupnú položku a odmietnu menej chutnú alternatívu, dokonca aj tú, ktorú predtým ľahko konzumovali, po období vystavenia chutnejšej položke. Autori ukazujú, že tento tzv. Negatívny kontrastný účinok je regulovaný opioidnými receptormi.

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Ostrovná kôra a dokonalý negatívny kontrast u potkanov. Behave. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Excitotoxické lézie chuťového talasu rezervujú simultánne kontrastné účinky, ale eliminujú predpokladaný negatívny kontrast: dôkaz proti nedostatku pamäte. Behave. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

45. Kullmann, S. et al. Obézny mozog: spojenie indexu telesnej hmotnosti a citlivosti na inzulín s funkčnou konektivitou v kľudovej sieti. Hum. Brain Mapp. Apríla 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

    • Článok

46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Vzťah odmeny od príjmu potravy a predpokladaného príjmu potravy k obezite: funkčná štúdia zobrazovania pomocou magnetickej rezonancie. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI

47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Mládež ohrozená obezitou vykazuje väčšiu aktiváciu striatálnych a somatosenzorických oblastí v potrave. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Kľúčový dokument, ktorý ukazuje, že vnútorné rozdiely v mozgovej signalizácii môžu ľudí predisponovať k obezite.

    • Článok
    • PubMed
    • ISI

48. Wang, Z. et al. Nervové substráty chuť do cigariet vyvolané abstinenciou u chronických fajčiarov. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Poškodenie izolácie narúša závislosť na fajčení cigariet. veda 315, 531 – 534 (2007).
    Dôležitá práca naznačujúca, že ostrovček môže byť zapojený do drogovej závislosti.

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Prenos ostrovného hypokretínu reguluje odškodnenie nikotínu. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 19480 – 19485 (2008).

51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inaktivácia interoceptívnej ostrovčeky narušuje chuť na lieky a nevoľnosť vyvolanú lítiom. veda 318, 655 – 658 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI

52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Dlhodobá dysregulácia génovej expresie v kortikostranálnych obvodoch po opakovanej liečbe kokaínom u dospelých potkanov: účinky na zif 268 a homer 1a. Eur. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Príspevky súvisiace s potravinami menia funkčnú konektivitu predného mozgu, ako sa hodnotí s okamžitou expresiou skorého génu a proenkefalínu. BMC Biol. 5, 16 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

54. Swank, MW & Sweatt, JD Zvýšená aktivita histón acetyltransferázy a lyzín acetyltransferázy a bifázická aktivácia kaskády ERK / RSK v ostrovnej kôre počas nového učenia chuti. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropický glutamátový receptor 5 v učení sa s averziou chuti. Neurobiol. Učiť. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Špecifická a diferenciálna aktivácia mitogénom aktivovaných proteínkinázových kaskád neznámou chuťou v ostrovnej kôre chovaného potkana. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

57. Rolls, ET Funkčné neuroimaging umamiho chuti: čo ju robí príjemným? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Myšlienka na jedlo: predstavovaná spotreba znižuje skutočnú spotrebu. veda 330, 1530 – 1533 (2010).
    Zaujímavé zistenie naznačujúce, že mentálne vyjadrenie konzumácie konkrétnej potraviny môže byť dostatočné na vyvolanie sýtosti v prípade, že potravina skutočne neje. Článok zdôrazňuje dôležitosť kortikálnych mozgových miest vyššieho rádu pri regulácii relatívnej stimulačnej hodnoty konkrétnych potravinových položiek.

    • Článok
    • PubMed
    • ISI

59. Salzman, CD & Fusi, S. Zastúpenie emócií, kognície a mentálneho stavu v amygdale a prefrontálnej kôre. Annu. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

60. Volkow, ND et al. Nízke dopamínové striatálne receptory D2 sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych subjektov: možné faktory, ktoré prispievajú. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Dôležitá práca demonštrujúca, že zmenená hustota receptora D2 v striate je spojená so zmenenou kortikálnou aktivitou u obéznych jedincov, čo môže ovplyvniť ich schopnosť kontrolovať príjem potravy.

    • Článok
    • PubMed
    • ISI

61. Woolley, JD et al. Zjednocovanie je spojené s pravou obežnou dráhou prednej časticovej atrofie pri frontotemporálnej demencii.. Neurológia 69, 1424 – 1433 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Indukcia príjmu hyperfágie a uhľohydrátov stimuláciou mu-opioidných receptorov v ohraničených oblastiach čelnej kôry. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Úloha orbitofrontálnej kôry a dorzálneho striatu pri regulácii účinkov závislých od dávky samostatne podaného kokaínu. Behave. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. Úloha orbitofrontálnej kôry v snahe o šťastie a konkrétnejšie odmeny. príroda 454, 340 – 344 (2008).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Lézie orbitofrontálneho, ale nie mediálneho prefrontálneho kortexu, narušujú podmienenú výstuž u primátov. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

66. Hutcheson, DM a Everitt, BJ Účinky selektívnych orbitofrontálnych lézií kôry na získanie a výkonnosť vyhľadávania kokaínu pod kontrolou u potkanov. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

    • Článok
    • PubMed

67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Rozšírený prístup k samoinjekcii kokaínu vedie k dlhodobým poruchám pracovnej pamäti, ktoré sú závislé od prefrontálnej kôry. neuropsychofarmakologie 33, 2474 – 2482 (2008).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Progresia bunkových adaptácií v mediálnom prefrontálnom a orbitofrontálnom kortexe v reakcii na opakovaný amfetamín. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Úloha orbitofrontálneho kortexu v drogovej závislosti: prehľad predklinických štúdií. Biol. psychiatrie 63, 256 – 262 (2008).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

70. Winstanley, CA et al. Indukcia FosB v orbitofrontálnej kôre sprostredkuje toleranciu kognitívnej dysfunkcie vyvolanej kokaínom.. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

71. Winstanley, CA et al. Zvýšená impulzivita počas vysadenia kokaínového samopodania: úloha ΔFosB v orbitofrontálnej kôre. Cereb. kôra 19, 435 – 444 (2009).
    Elegantná demonštrácia, že adaptívne reakcie v OFC v reakcii na drogy spojené so zneužívaním môžu ovplyvniť zložité behaviorálne stavy, ktoré môžu zasa ovplyvniť zraniteľnosť pri vývoji nutkavého správania pri hľadaní drog.

72. Sclafani, A. Pozitívne pozitívne kontroly požitia. Chuť 36, 79 – 83 (2001).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

73. Ren, X. et al. Výber živín pri absencii signalizácie chuti. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

74. de Araujo, IE et al. Odmena za jedlo pri absencii signalizácie receptora chuti. Neurón 57, 930 – 941 (2008).
    Seminárna štúdia, ktorá dokazuje, že požité účinky chutného jedla, nezávisle od ich chuti, môžu podporovať odmenu za jedlo a uprednostňovať jedlo s vysokým obsahom makronutrientov, ako sú tuky a cukry.

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

75. Perez, CA et al. Prechodný kanál potenciálneho receptora exprimovaný v bunkách chuti receptora. Nature Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

    • Článok

76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotín aktivuje TRPM5-dependentné a nezávislé chuťové dráhy. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 1596 – 1601 (2009).

77. Blednov, YA et al. Vnímanie sladkej chuti je dôležité pre dobrovoľnú konzumáciu alkoholu u myší. Gény Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Centrálne dopaminergné obvody regulujúce príjem a odmeňovanie potravín: implikácie pre reguláciu obezity. Wiley Interdiscip. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

79. Muller, DL a Unterwald, EM D1 dopamínové receptory modulujú indukciu AFosB v striatume potkana po občasnom podaní morfínu.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

80. Nestler, EJ Preskúmanie. Transkripčné mechanizmy závislosti: úloha AFosB. Phil. Trans. R Soc. Londa. B 363, 3245 – 3255 (2008).

    • Článok
    • ChemPort

81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Včasné vystavenie diéte s vysokým obsahom tuku podporuje dlhodobé zmeny v stravovacích preferenciách a signalizáciu centrálneho odmeňovania. Neurovedy 162, 924 – 932 (2009).

82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP „Snacking“ spôsobuje dlhodobé oslabenie stresových reakcií na os HPA a zvýšenie expresie mozgových FosB / AFosB u potkanov.. Physiol. Behave. 103, 111 – 116 (2011).

83. Wallace, DL et al. Vplyv ΔFosB v jadre pripadá na prirodzené správanie súvisiace s odmeňovaním. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Tento dokument ukazuje, že transkripčný faktor, ktorý sa podieľa na závislosti, môže tiež ovplyvniť spotrebu prírodných výhod, ako je jedlo.

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

84. Teegarden, SL & Bale, TL Zníženie preferencií v strave spôsobuje zvýšenú emocionalitu a riziko relapsu diét. Biol. psychiatrie 61, 1021 – 1029 (2007).

    • Článok
    • PubMed

85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Potravinové obmedzenie zvyšuje najvyššie hladiny kortikosterónu, kokaínom indukovanú lokomotorickú aktivitu a expresiu AFosB v jadre accumbens potkana. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

86. Olausson, P. et al. AFosB v nucleus accumbens reguluje inštrumentálne správanie a motiváciu posilnenú potravinami. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Nadmerná expresia AFosB špecifická pre bunkové typy striatálnych buniek zvyšuje stimuláciu pre kokaín. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Zmeny v dopamínovej signalizácii sprostredkované Delta FosB sú normalizované chutnou stravou s vysokým obsahom tuku. Biol. psychiatrie 64, 941 – 950 (2008).

89. Bibb, JA et al. Účinky chronickej expozície kokaínu sú regulované neuronálnym proteínom Cdk5. príroda 410, 376 – 380 (2001).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

90. Kumar, A. et al. Remodelácia chromatínu je kľúčovým mechanizmom, ktorý je základom plasticity vyvolanej kokaínom v striate. Neurón 48, 303 – 314 (2005).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

91. Taylor, JR et al. Inhibícia Cdk5 v nucleus accumbens zvyšuje lokomotoricky aktivačné a stimulačno-motivačné účinky kokaínu.. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 4147 – 4152 (2007).

92. Benavides, DR et al. Cdk5 moduluje kokaínovú odmenu, motiváciu a excitabilitu striatálnych neurónov. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuroscience. Kináza na tlmenie účinkov kokaínu? veda 292, 236 – 237 (2001).

    • Článok
    • PubMed

94. Stipanovich, A. et al. Fosfatázová kaskáda, pomocou ktorej stimulujúce stimuly regulujú nukleozomálnu odpoveď. príroda 453, 879 – 884 (2008).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM a Zamir, N. Imunohistochemická lokalizácia peptidu koncentrujúceho hormón melanínu v mozgu potkana. Brain Res. Bull. 15, 635 – 649 (1985).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

96. de Lecea, L. et al. Hypokretíny: peptidy špecifické pre hypotalamus s neuroexcitatívnou aktivitou. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 (1998).

    • Článok
    • PubMed
    • ChemPort

97. Qu, D. et al. Úloha hormónu koncentrujúceho melanín v centrálnej regulácii stravovacieho správania. príroda 380, 243 – 247 (1996).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

98. Hara, J. et al. Genetická ablácia orexínových neurónov u myší vedie k narkolepsii, hypofágii a obezite. Neurón 30, 345 – 354 (2001).
    Dôležitý dokument, ktorý ukazuje, že prenos hypokretínu riadi príjem potravy.

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

99. Georgescu, D. et al. Hypotalamický neuropeptidový hormón koncentrujúci melanín pôsobí v jadre accumbens a moduluje správanie pri kŕmení a výkonnosť núteného plávania.. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

    • Článok
    • PubMed
    • ISI
    • ChemPort

100. Sears, RM et al. Regulácia aktivity nucleus accumbens hypotalamickým neuropeptidovým hormónom koncentrujúcim melanín. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

101. Chung, S. et al. Hormónový systém koncentrujúci melanín moduluje odmenu za kokaín. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 6772 – 6777 (2009).

102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Orexínová signalizácia vo ventrálnej tegmentálnej oblasti je potrebná pre chuť k jedlu s vysokým obsahom tuku indukovanú opioidnou stimuláciou nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

     • Článok
     • PubMed
     • ChemPort

103. Uramura, K. et al. Orexina aktivuje fosfolipázu C a proteínkinázu sprostredkovanú Ca²⁺ signalizácia v dopamínových neurónoch ventrálnej tegmentálnej oblasti. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

104. Cason, AM et al. Úloha orexínu / hypokretínu pri hľadaní odmeny a závislosti: dôsledky obezity. Physiol. Behave. 100, 419 – 428 (2010).

105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin sa priamo zameriava na ventrálnu tegmentálnu oblasť, aby sa zvýšila potravinová motivácia. Neurovedy 180, 129 – 137 (2011).

106. Farooqi, IS et al. Leptín reguluje striatálne regióny a stravovacie návyky u ľudí. veda 317, 1355 (2007).
     Elegantná demonštrácia, že leptín môže ovplyvňovať činnosť v systémoch odmeňovania mozgu, a tým môže kontrolovať príjem potravy.

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Expresia receptorov pre inzulín a leptín vo ventrálnej tegmentálnej oblasti / substantia nigra (VTA / SN) potkana. Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

108. Fulton, S. et al. Leptínová regulácia dráhy dopamínu mezoaccumbens. Neurón 51, 811 – 822 (2006).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

109. Hommel, JD et al. Signalizácia receptora leptínu v dopamínových neurónoch stredného mozgu reguluje kŕmenie. Neurón 51, 801 – 810 (2006).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Pôsobenie leptínu vo ventrálnej oblasti tegmentálu na zníženie príjmu potravy závisí od signalizácie Jak2. Am. J. Physiol. Endocrinol. METABO. 297, e202 – e210 (2009).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI

111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Účinky inzulínu a leptínu vo ventrálnej oblasti tegmentu a oblúku hypotalamického jadra na príjem potravy a funkciu odmeny v mozgu u samíc potkanov. Behave. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

112. Davis, JF et al. Leptín reguluje energetickú rovnováhu a motiváciu pôsobením v rôznych nervových obvodoch. Biol. psychiatrie 69, 668 – 674 (2011).

113. Vaisse, C. et al. Leptínová aktivácia Stat3 v hypotalame divokých a ob / ob myší, ale nie db / db myší. Príroda Genet. 14, 95 – 97 (1996).

     • Článok

114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Vplyv kokaínu na dráhu JAK-STAT v mezolimbickom dopamínovom systéme. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

     • PubMed
     • ChemPort

115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Charakterizácia a regulácia inzulínových receptorov v mozgu potkana. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Inzulín pôsobí na rôznych miestach CNS na zníženie akútneho príjmu sacharózy a samo-podávanie sacharózy u potkanov. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

     • PubMed
     • ChemPort

117. Konner, AC et al. Úloha inzulínovej signalizácie v katecholaminergných neurónoch pri kontrole energetickej homeostázy. Cell Metab. 13, 720 – 728 (2011).

118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Účinky cukrovky na metamfetamínom vyvolané uprednostňovanie myší. Eur. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

119. Murzi, E. et al. Diabetes u potkanov znižuje limbický extracelulárny dopamín. Neurosci. Letí. 202, 141 – 144 (1996).

120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Mozgový neurotrofický faktor reguluje hedonické kŕmenie pôsobením na mezolimbický dopamínový systém. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

     • Článok
     • PubMed

121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Bazálne a kŕmne vyvolané uvoľňovanie dopamínu v jadre potkana je znížené leptínom. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

122. Roseberry, AG, Painter, T., Mark, GP & Williams, JT Znížené zásoby vezikulárneho somatodendritického dopamínu u myší s deficitom leptínu. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

123. Iniguez, SD et al. Inzulínový receptorový substrát2 vo ventrálnej tegmentálnej oblasti reguluje behaviorálne reakcie na kokaín. Behave. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

124. Russo, SJ et al. Dráha IRS2-Akt v dopamínových neurónoch midbrain reguluje behaviorálne a bunkové reakcie na opiáty. Nature Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

     • Článok

125. Schoffelmeer, AN et al. Inzulín moduluje funkciu monoamínového transportéra citlivého na kokaín a impulzívne správanie. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Vysoká impulzivita predpovedá prechod na kompulzívne užívanie kokaínu. veda 320, 1352 – 1355 (2008).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

127. Brewer, JA & Potenza, MN Neurobiológia a genetika porúch kontroly impulzov: vzťahy k drogovým závislostiam. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

     • Článok
     • PubMed
     • ChemPort

128. Wang, X. et al. Jadro cicavčieho cicavčieho cieľa signálnej dráhy rapamycínu je rozhodujúce pre narúšanie vyvolané vyhľadaním kokaínu u potkanov.. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

129. Hou, L. & Klann, E. Na dlhodobú depresiu závislú od metabotropického glutamátového receptora je potrebná aktivácia fosfoinozidového 3kinázyAkt-cicavčieho cieľa signálnej dráhy rapamycínu.. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

130. Kasanetz, F. et al. Prechod na závislosť je spojený s pretrvávajúcim zhoršením synaptickej plasticity. veda 328, 1709 – 1712 (2010).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI

131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Down-regulovaná expresia striatálneho génu pre proteíny spojené so synaptickou plasticitou u závislostí a relapsu zraniteľných zvierat. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

132. Lafourcade, M. et al. Nedostatok výživy omega3 odstraňuje endonekanabinoidmi sprostredkované neurónové funkcie. Nature Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
     Tento článok ukazuje, že mastná kyselina, ktorá sa zvyčajne vyskytuje v mastných rybách, môže ovplyvniť endokanabinoidovú signalizáciu - dôležitú súčasť systémov odmeňovania mozgu.

     • Článok

133. Jiao, S. & Li, Z. Nonapoptotická funkcia BAD a BAX pri dlhodobej depresii synaptického prenosu. Neurón 70, 758 – 772 (2011).

134. Li, Z. et al. Aktivácia Caspase3 prostredníctvom mitochondrií je potrebná na dlhodobú depresiu a internalizáciu AMPA receptorov. Bunka 141, 859 – 871 (2010).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

135. Burguillos, MA et al. Kaspázová signalizácia riadi aktiváciu mikroglie a neurotoxicitu. príroda 472, 319 – 324 (2011).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI

136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Aktivácia striatálnych zápalových mediátorov a kaspázy3 je ústrednou orofaciálnou dyskinézou vyvolanou haloperidolom.. Eur. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

137. Hotamisligil, GS Zápal a poruchy látkovej výmeny. príroda 444, 860 – 867 (2006).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

138. Zhang, X. et al. Hypotalamické IKKβ / NF-κB a ER stresové prepojenie spája nadmernú výživu s energetickou nerovnováhou a obezitou. Bunka 135, 61 – 73 (2008).
     Semenná práca, ktorá ukazuje, že cirkulujúce zápalové cytokíny môžu ovplyvniť hypotalamické funkcie, a tým ovplyvniť príjem potravy.

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

139. Kleinridders, A. et al. MyD88 signalizácia v CNS je potrebná na rozvoj rezistencie leptínu a obezity vyvolanej diétou mastnými kyselinami.. Cell Metab. 10, 249 – 259 (2009).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Oddelenie mechanizmov obezity a hypertenzie zameraním sa na hypotalamus IKK-β a NFκB. Prírodné liečivá 17, 883 – 887 (2011).

     • Článok

141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Zápal sprostredkovaný obezitou môže poškodiť mozgový obvod, ktorý reguluje príjem potravy. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

142. Russo, SJ et al. Signalizácia jadrového faktora B reguluje neuronálnu morfológiu a kokaínovú odmenu. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
     Dôležitá práca, ktorá ukazuje, že zápal v systémoch odmeňovania mozgu môže prispieť k drogovej závislosti.

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

143. Ang, E. et al. Indukcia jadrového faktora-kB v jadre accumbens chronickým podávaním kokaínu. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Indukcia vrodených imunitných génov v mozgu vytvára neurobiológiu závislosti. Brain Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

145. Yeung, F. et al. Modulácia transkripcie závislej od NFKB a prežitia buniek pomocou SIRT1 deacetylázy. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

146. Ramadori, G. et al. SIRT1 deacetyláza v POMC neurónoch je potrebná na homeostatickú obranu proti diétne vyvolanej obezite. Cell Metab. 12, 78 – 87 (2010).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI

147. Renthal, W. et al. Analýza génovej regulácie chromatínu kokaínom odhalila úlohu sirtuínov. Neurón 62, 335 – 348 (2009).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

148. Turek, FW et al. Obezita a metabolický syndróm u cirkadiánnych Clock Mutant myší. veda 308, 1043 – 1045 (2005).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

149. McClung, CA et al. Regulácia dopaminergného prenosu a kokaínovej odmeny pomocou génu Clock. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9377 – 9381 (2005).

     • Článok
     • PubMed
     • ChemPort

150. Maas, S. Génová regulácia prostredníctvom úpravy RNA. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

151. Burns, CM et al. Regulácia väzby serotonín-2C receptora na proteínový proteín pomocou editácie RNA. príroda 387, 303 – 308 (1997).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

152. Kishore, S. & Stamm, S. SnoRNA HBII52 reguluje alternatívne zostrihovanie serotonínového receptora 2C. veda 311, 230 – 232 (2006).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

153. Sahoo, T. et al. Prader-Williho fenotyp spôsobený otcovským deficitom pre malý nukleárny RNA klaster HBII85 C / D box. Príroda Genet. 40, 719 – 721 (2008).

     • Článok

154. Hollander, JA et al. Striatálna mikroRNA kontroluje príjem kokaínu prostredníctvom signalizácie CREB. príroda 466, 197 – 202 (2010).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

155. Ryan, KK et al. Úloha centrálneho nervového systému PPAR-γ v regulácii energetickej rovnováhy. Nature Med. 17, 623 – 626 (2011).

     • Článok

156. Lu, M. et al. Mozgový PPAR-y podporuje obezitu a je potrebný na inzulín senzitizujúci účinok tiazolidíndiónov. Nature Med. 17, 618 – 622 (2011).
     Tento dokument a tiež referencia 156 ukazujú, že PPARy v mozgu môže kontrolovať príjem potravy.

     • Článok

157. Stopponi, S. et al. Aktivácia jadrových receptorov PPARy antidiabetikom pioglitazónom potláča pitie alkoholu a relapsu pri hľadaní alkoholu. Biol. psychiatrie 69, 642 – 649 (2011).

158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Zníženie neurogenézy hipokampu u dospelých dodáva zraniteľnosť na zvieracom modeli závislosti na kokaíne. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

     • Článok
     • PubMed

159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Počas postprandiálneho obdobia je podporovaná eliminácia neurónov dospelých v čuchovej cibuli. Neurón 71, 883 – 897 (2011).

160. Mineur, YS et al. Nikotín znižuje príjem potravy prostredníctvom aktivácie POMC neurónov. veda 332, 1330 – 1332 (2011).

     • ISI

161. Church, C. et al. Nadmerná expresia Fto vedie k zvýšenému príjmu potravy a vedie k obezite. Príroda Genet. 42, 1086 – 1092 (2010).

     • Článok

162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Strava s vysokým obsahom tuku u matky mení metyláciu a génovú expresiu dopamínu a génov súvisiacich s opioidmi. endokrinológie 151, 4756 – 4764 (2010).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI

163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Chronická strava s vysokým obsahom tuku riadi postnatálnu epigenetickú reguláciu mu-opioidného receptora v mozgu. neuropsychofarmakologie 36, 1199 – 1206 (2011).
     Veľmi dôležité zistenie naznačujúce, že zmeny v metylácii DNA môžu ovplyvniť zraniteľnosť voči závislosti.

     • Článok

164. Dunn, GA & Bale, TL Dieta s vysokým obsahom tukov ovplyvňuje veľkosť ženského tela tretej generácie prostredníctvom otcovskej línie. endokrinológie 152, 2228 – 2236 (2011).
     Tento dôležitý dokument naznačuje, že strava môže vyvolať epigenetické zmeny, ktoré môžu ovplyvniť stravovacie preferencie a prenášať sa po generácie.

     • Článok
     • PubMed

165. Dallman, MF et al. Chronický stres a obezita: nový pohľad na „komfortné jedlo“. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 11696 – 11701 (2003).

     • Článok
     • PubMed
     • ChemPort

166. Cottone, P. et al. Nábor systému CRF sprostredkúva tmavú stránku kompulzívneho stravovania. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 20016 – 20020 (2009).

     • PubMed
     • ChemPort

167. Koob, GF Úloha CRF a peptidov príbuzných CRF v temnej strane závislosti. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

168. Macht, M. Účinky jedál s vysokým a nízkym obsahom energie na hlad, fyziologické procesy a reakcie na emocionálny stres. Chuť 26, 71 – 88 (1996).

169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivácia pre chutné jedlo napriek dôsledkom živočíšneho modelu nadmerného stravovania. Int. J. Jesť Disord. 44, 203 – 211 (2010).

170. Hagan, MM et al. Nový zvierací model príšerného stravovania: kľúčová synergická úloha minulého kalorického obmedzenia a stresu. Physiol. Behave. 77, 45 – 54 (2002).

     • Článok
     • PubMed
     • ISI
     • ChemPort

Pridruženia autorov

1. Laboratórium behaviorálnej a molekulárnej neurovedy, oddelenie molekulárnych terapeutov a oddelenie neurovedy, výskumný inštitút Scripps Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, USA.
   Email [chránené e-mailom]

Publikované online 20 október 2011