BMB Rep. 2013 Nov; 46 (11): 519 – 526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Informácie o autorovi ► Poznámky k článku Autorské práva a licenčné informácie
Tento článok bol citované iné články v PMC.
abstraktné
Dopamín (DA) reguluje emocionálne a motivačné správanie prostredníctvom mezolimbickej dopaminergnej cesty. Predpokladá sa, že zmeny v DA signalizácii v mesolimbickej neurotransmisii modifikujú správanie súvisiace s odmenou, a preto sú úzko spojené s drogovou závislosťou. Nedávne dôkazy teraz naznačujú, že ako pri drogovej závislosti, obezita s nutkavým stravovacím správaním zahŕňa odmeňovanie obvodov mozgu, najmä obvodov zahŕňajúcich dopaminergné nervové substráty. Zvýšenie množstva údajov zo štúdií zobrazovania na ľuďoch spolu s genetickou analýzou ukázali, že obézni ľudia a narkomani majú tendenciu prejavovať zmenenú expresiu receptorov DA D2 v špecifických oblastiach mozgu a že podobné oblasti mozgu sú aktivované prostredníctvom potravín a liekov. súvisiace narážky. Tento prehľad sa zameriava na funkcie DA systému, so špecifickým zameraním na fyziologickú interpretáciu a úlohu signalizácie DA D2 receptora v závislosti od potravín. [BMB Reports 2013; 46 (11): 519-526]
Kľúčové slová: Závislosť, dopamín, dopamínový receptor, potravinová odmena, odmeňovanie
ÚVOD
Katecholamíny boli často spojené s patológiou správania mnohých neurologických a psychiatrických porúch, ako je Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, drogová závislosť, depresia a schizofrénia. Dopamín (DA) je dominantným katecholamínom v mozgu a je syntetizovaný mezencefalickými neurónmi v substantia nigra (SN) a ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). Neuróny DA vychádzajú z SN a VTA do mnohých rôznych oblastí mozgu. Tieto dopaminergné bunkové skupiny sa označujú ako bunky skupiny „A“, čo naznačuje bunky obsahujúce aminergické DA, a ďalej sa delia na bunkové skupiny A8 až A14. Bunky DA v rámci pars compacta (A8) a susedných oblastí (groupA9) projektu SN do bazálnych ganglií (striatum, globus pallidus a subthalamické jadro). Táto projekcia predstavuje nigrostriatálnu dráhu, ktorá sa primárne podieľa na kontrole dobrovoľného pohybu, ale aj na cielenom správaní (Obr. 1). Z VTA, A10 bunková skupina projektuje na nucleus accumbens (NAc), prefrontálny kortex a iné limbické oblasti. Táto skupina buniek sa teda nazýva mezolimbické a mezokortikálne dráhy (Obr. 1). Tieto neuróny zohrávajú kľúčovú úlohu pri správaní a motivácii súvisiacej s odmenou. Ďalšia odlišná skupina buniek predstavuje tuberkulo-infundibulárnu dráhu. Tieto bunky pochádzajú z oblúkového jadra (bunková skupinaA12) a periventrikulárneho jadra (bunková skupinaA14) hypotalamu a premietajú sa do hypofýzy. Je známe, že táto cesta reguluje uvoľňovanie a syntézu hormónu hypofýzy, predovšetkým prolaktínu (1-4).
DAergické cesty v mozgu. Uvádzajú sa tri hlavné dopaminergné cesty: Po prvé, nigrostriatálna dráha, v ktorej sa nachádzajú bunky DA pars compacta (A8) a susednej oblasti (skupina A9) od projektu SN po striatum, táto projekcia je zapojená do \ t ...
Regulácia systému DA pre správanie súvisiace s odmenou je sprostredkovaná mezolimbickými a mezokortikálnymi cestami. Úloha DA v odmene-súvisiace behaviorshas dostal veľkú pozornosť kvôli závažným následkom dysfunkcie v mezolimbických a mezokortikálnych obvodov, ktoré zahŕňajú drogovú závislosť a depresie. Nedávno sa akceptovalo, že odmena sprostredkovaná DA je spojená s obezitou, čo je veľký problém verejného zdravia.
Je dobre známe, že v mozgu, najmä hypotalame, existuje homeostatické regulačné centrum pre kŕmenie a slúži na integráciu rôznych hormonálnych a neuronálnych signálov, ktoré kontrolujú chuť do jedla a energetickú homeostázu pri regulácii telesnej hmotnosti. Táto homeostatická regulácia telesnej hmotnosti monitoruje hladinu telesnej adipozity použitím rôznych regulátorov, ako je leptín, inzulín a ghrelín. (5), Motivácia k jedlu je však silne spojená s odmenou a reagovanie na hédonické vlastnosti jedla, ako je jeho zrak, vôňa a chuť, môže byť spojené s kondičnými podnetmi. Tieto hédonické vlastnosti môžu prepísať homeostatický systém (6), Je preto ťažké vymedziť, ako môže tento okruh odmeňovania potravín v mozgu kontrolovať chuť do jedla a stravovacie návyky v súvislosti s homeostatickým systémom energetickej rovnováhy mozgu.
Značné dôkazy naznačujú, že synaptické modifikácie mesolimbického DA systému sú kriticky spojené s odmeňujúcimi účinkami drog zneužívania, ako aj s odmenou za jedlo (7-9), Signalizácia DA odmeny je však oveľa zložitejšia, než sa zdá, a je tiež zapojená do procesov učenia a kondicionovania, o čom svedčia štúdie, ktoré dokazujú, že dopamínergické signály odmeňovania sa podieľajú na kódovaní chyby predikcie v odmeňovaní v učení správania. (10-13), V drogovej závislosti je dobre známe, že odmeňujúce účinky liekov sú primárne indukované zvýšeným uvoľňovaním DA po zacielení špecifického substrátu, ako je DA transportér v prípade kokaínu. V závislosti od potravín však treba objasniť, ako môže potravinová odmena aktivovať signál odmeňovania DA spôsobom podobným tomu, ktorý je vyvolaný drogovou závislosťou. Je dôležité pochopiť mechanizmy, ktorými tieto zložky odmeny vyvolávajú adaptívne zmeny v obvode DA, ktoré sú zodpovedné za tieto návykové správanie (7-9).
V tomto prehľade poskytnem stručné zhrnutie dopaminergnej signalizácie v správaní súvisiacom s odmenou potravín, so zameraním na nedávne štúdie o úlohe subtypov receptora DA, najmä receptorov D2, v tomto procese.
DA D2 RECEPTORY
DA interaguje s membránovými receptormi patriacimi do rodiny siedmich transmembránových receptorov spojených s G-proteínom. To vedie k tvorbe druhých poslov a aktivácii alebo represii špecifických signálnych dráh. Doteraz bolo klonovaných päť rôznych podtypov DA receptora z rôznych druhov. Všeobecné rozdelenie na dve skupiny sa uskutočnilo na základe ich štruktúrnych vlastností a väzbových vlastností G-proteínu: receptorov podobných D1, ktoré stimulujú intracelulárne hladiny cAMP a obsahujú D1 (14,15) a D5 (16,17) a receptory podobné D2, ktoré inhibujú intracelulárne hladiny cAMP a obsahujú D2 (18,19), D3 (20)a D4 (21) receptory.
Receptory D1 a D2 sú najhojnejšie receptory DA v mozgu. Expresia receptorov D3, D4 a D5 v mozgu je podstatne obmedzenejšia a slabšia ako u receptorov D1 a D2. Receptor D2 je reprezentovaný dvoma izoformami generovanými alternatívnym zostrihom rovnakého génu (18,22), Tieto izoformy, konkrétne D2L a D2S, sú identické s výnimkou inzertu aminokyselín 29 prítomných v domnelej tretej intracelulárnej slučke D2L, ktorá je v skutočnosti kódovaná exónom 6 receptorového génu D2, čo je intracelulárna doména, o ktorej sa predpokladá, že má úlohu pri spájaní tejto triedy receptora s konkrétnymi druhými poslami. Zdá sa, že veľká izoforma je prevládajúcou formou prítomnou vo všetkých oblastiach mozgu, hoci presný pomer dvoch izoforiem sa môže líšiť (22), V skutočnosti sa zistilo, že fenotyp myší s totálnym vyradením receptora D2 je celkom odlišný od myší s vyradeným D2L (23-25), čo ukazuje, že tieto dve izoformy D2 receptora môžu mať in vivo rôzne funkcie. Nedávne výsledky Moyera a spolupracovníkov podporujú diferenciálnu in vivo funkciu dvoch izoforiem D2 receptora v ľudskom mozgu. Preukázali, že tieto dva varianty génu receptora D2 (Drd2), ktorý je spôsobený alternatívnym zostrihom receptora D2, mal intronukleotidové polymorfizmy (SNP), ktoré boli diferencovane spojené so zneužívaním kokaínu u belochov. (26,27), Hladiny mRNA D2S a D2L sa merali v tkanivách z ľudských mozgových pitiev (prefrontálny kortex a putamen) získaných od užívateľov a kontrolných skupín kokaínu a skúmal sa vzťah medzi genotypom receptorového génu D2, zostrihom D2S / L a zneužívaním kokaínu. Výsledky podporujú silný vplyv rozdielu špecifických SNP pri znižovaní relatívnej expresie D2S u ľudí, čo predstavuje silné rizikové faktory v prípadoch predávkovania kokaínom. (26), Vzhľadom na to, že tieto dve izoformy sú generované alternatívnym zostrihom jedného génu, bolo by tiež zaujímavé zistiť, či by pomer týchto dvoch izoforiem mohol byť faktorom, ktorý prispieva k takémuto ochoreniu.
Receptory D2 sú tiež lokalizované presynapticky, ako to ukazujú experimenty skúmajúce expresiu receptora a väzbové miesta v DA neurónoch v strednom mozgu (28), Tieto autoreceptory D2 môžu byť buď somatodendritické autoreceptory, o ktorých je známe, že znižujú excitabilitu neurónov (29,30)alebo terminálne autoreceptory, ktoré väčšinou redukujú DA syntézu a balenie (31,32) a inhibujú uvoľňovanie DA (33-35), Predpokladá sa, že v embryonálnom štádiu môže D2 autoreceptor hrať úlohu pri vývoji neurónov DA (36-38).
Bello a spolupracovníci nedávno vytvorili myši podmienene deficientné na receptor D2 v DA neurónoch stredného mozgu (označované ako myši autoDrd2KO). Tieto myši s autoDrd2 KO postrádali somatodendritické synaptické odpovede sprostredkované DA a inhibíciu uvoľňovania DA (39) a vykazovali zvýšenú DA syntézu a uvoľňovanie, hyperlokomóciu a supersenzitivitu na psychomotorické účinky kokaínu. Myši tiež vykazovali zvýšenú preferenciu miesta pre kokaín a zvýšenú motiváciu pre potravinovú odmenu, čo poukazuje na dôležitosť autoreceptorov D2 pri regulácii neurotransmisie DA a demonštruje, že autoreceptory D2 sú dôležité pre normálnu motorickú funkciu, správanie pri hľadaní potravy a citlivosť na lokomotorické a odmeňovania vlastností kokaínu (39), Preto sa zdá, že hlavnou úlohou týchto autoreceptorov je inhibícia a modulácia DA neurotransmisie. Ako bolo dokázané u myší s nedostatkom autoreceptorov D2, je možné predpokladať, že modulácia úrovne citlivosti na odozvu odozvy prostredníctvom presynaptického receptora D2 môže byť rozhodujúca pri reakciách na motivačné správanie na návykové lieky, ako aj na odmeny v potravinách, hoci bunková a molekulárna úloha tieto presynaptické receptory D2 sa musia ďalej skúmať.
DOPAMÍNOVÁ SIGNALIZÁCIA V POTRAVINÁCH
Ako bolo uvedené vyššie, drogy zneužívania môžu zmeniť náš systém odmeňovania mozgov, najmä dopaminergný mezolimbický systém. Okrem toho sa preukázalo, že chutné potraviny s vysokým obsahom tuku a cukru môžu významne aktivovať obvody odmeňovania DA. Tieto zistenia naznačujú, že bežné neurálne substráty existujú pre potravinové aj drogové závislosti a že obe závisia od dopaminergných obvodov. Štúdie zobrazovania ľudského mozgu navyše silne podporujú úlohu dopaminergných obvodov pri kontrole príjmu potravy (40-43).
Lieky zneužívania spúšťajú veľké zvýšenie synaptických koncentrácií DA v mezolimbickom systéme (44), Podobne sa uvádza, že odmeňovanie potravín stimuluje dopaminergný prenos v NAc (45-47), Keď sa DA merala mikrodialýzou v jadre accumbens voľne sa pohybujúcich potkanov v prítomnosti potravinových odmien, pozorovalo sa, že injekcia amfetamínu a kokaínu zvýšila hladiny DA v NAc, ktorý sa normálne aktivuje jedením; čo naznačuje, že uvoľňovanie DA jedlom by mohlo byť faktorom v závislosti od potravín (46), Okrem toho pri použití cyklickej voltametrie s rýchlym skenovaním na mikroelektródach uhlíkových vlákien v NAc potkanov vyškolených na stlačenie páky pre sacharózu, Rotiman a spolupracovníci ukázali, že narážky signalizujúce možnosť reagovať na odmenu sacharózy alebo neočakávané dodanie sacharózy, vyvolané uvoľnenie DA v NAc (47); tak silne implikuje DA signalizáciu v NAc ako modulátor správania sa v reálnom čase. Niektoré iné štúdie však odhalili dôležitosť dorzálneho striata namiesto NAc pri kontrole potravinovej odmeny. Napríklad injekcia DA antagonistu cis-flupentixolu do dorzálneho striata, ale nie NAc, amygdala alebo frontálneho kortexu potkanov, vedie k poklesu pákového stlačenia spojeného s potravinovou odmenou (48), Okrem toho, DA-deficientné myši sú hypofagické a vírusovo sprostredkovaná obnova DA produkcie u DA-deficitných myší zvráti afágiu len vtedy, keď sa obnoví DA signalizácia v caudate-putamen a dorzálnych striatumách. Na rozdiel od toho, obnovenie dopaminergnej signalizácie NAc nevrátilo afagiu, hoci lokomotorická odpoveď na nové prostredie alebo amfetamín bola obnovená vírusovou dodávkou do NAc. (49,50).
U ľudí bolo pozorované, že väčšinou koridor dorzálneho striata koreluje so správaním kŕmenia. Napríklad Small a spolupracovníci používali pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) na ľudskom subjekte, čo dokazuje, že regionálny cerebrálny prietok krvi meraný pri konzumácii čokolády koreloval s hodnotami príjemnosti v dorzálnom kaudáte a putamene, ale nie v NAc. (41), V štúdii zobrazovania PET u zdravých ľudí sa pozorovala korelácia medzi redukciou väzby ligandu DA v dorzálnom striate a kŕmení. (42), V súlade s týmto zistením bola expresia striatálneho receptora D2 znížená u obéznych jedincov v pomere k ich indexu telesnej hmotnosti (40); o tejto otázke sa bude diskutovať ďalej v nasledujúcej časti.
Receptory D2 v potravinovej odmene
Hoci kŕmenie zvyšuje extracelulárnu koncentráciu DA v jadre accumbens u potkanov, (45,46), rovnako ako drogy zneužívania, Deplécia DA v NAc u potkanov po bilaterálnych injekciách neurotoxického činidla 6-hydroxydopamínu (6-OHDA) do samotného nucleus accumbens nemení kŕmenie (51). Farmakologická blokáda receptorov D1 a D2 v NAc ovplyvňuje motorické správanie a frekvenciu a trvanie kŕmenia, ale neznižuje množstvo konzumovaných potravín. (52). Ďalšia štúdia uvádza, že keď sú myši s nižšou hustotou receptora D2 vystavené rovnakej strave s vysokým obsahom tukov, získajú väčšiu váhu ako myši s vyššou hustotou receptora D2 (53), čo ukazuje, že dopaminergný systém reaguje na chutné jedlo. Davis a spolupracovníci hodnotili hypotézu, že obezita vyvolaná diétou znižuje mesolimbickú funkciu DA (54), Porovnali obrat DA v mesolimbickom DA systéme medzi potkanmi kŕmenými diétou s vysokým obsahom tuku a tými, ktorí konzumovali štandardnú diétu s nízkym obsahom tuku. (54). Výsledky ukázali, že zvieratá, ktoré konzumujú diétu s vysokým obsahom tukov, nezávisle od vývoja obezity, vykazovali znížený obrat DA v NAc, zníženú preferenciu amfetamínového tága a oslabené operatívne reakcie na sacharózu.e. Autori tiež pozorovali, že obezita vyvolaná v dôsledku diéty s vysokým obsahom tukov zmiernila mesolimbický DA obrat v nucleus accumbens, zatiaľ čo v orbitofrontálnom kortexe neboli žiadne rozdiely v koncentrácii DA alebo fluktuácii, čo svedčí o špecifickom účinku diéty s vysokým obsahom tuku obmedzenej na NAc (54).
Nedávno Halpern a spolupracovníci skúmali vplyv hlbokej mozgovej stimulácie (DBS) NAc shell (55), Keďže tento postup je v súčasnosti vyšetrovaný u ľudí na liečbu veľkej depresie, obsedantno-kompulzívnej poruchy a závislosti, predpokladali, že môže byť účinný aj pri obmedzovaní nadmerného jedenia. Je zaujímavé, že sa zistilo, že DBS NAc škrupiny redukuje prejedanie a zvýšenie hladín c-Fos v tejto oblasti. Racloprid, antagonista DA D2 receptora, zoslabil účinky DBS, zatiaľ čo antagonista D1 receptora SCH-23390 bol neúčinný, čo naznačuje, že DA signalizácia zahŕňajúca D2 receptory je potrebná pre účinok DBS v NAc shell (55), Keď skúmali účinok chronického NAC shell DBS u obéznych myší indukovaných diétou, zistilo sa, že akútne znižuje kalorický príjem a indukuje úbytok hmotnosti, a tým podporuje zapojenie D2 receptorov obsahujúcich DA dráh do potravinovej odmeny prispievajúcej k obezite , ako aj účinnosť NAc shell DBS pri modulácii tohto systému (55).
Nedávna štúdia spoločnosti Johnson a Kenny navrhla silnú koreláciu medzi expresiou receptora D2 a nutkavým stravovacím správaním (56), V tejto štúdii sa zistilo, že u zvierat, ktorým sa podávala diéta s „kaviarňou“, pozostávajúca z výberu vysoko chutných, energeticky hustých potravín, ktoré sú k dispozícii v kaviarňach na ľudskú spotrebu, tieto zvieratá získali hmotnosť a preukázali nutkavé stravovacie správanie. (56). Okrem nadmernej adipozity a nutkavého stravovania potkany v jedálni s kaviarňou znížili expresiu D2 receptora v striate., V ďalšej nedávnej štúdii selektívna delécia inzulínových receptorov v dopaminergných neurónoch stredného mozgu u myší ukázala, že táto manipulácia má za následok zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšenie hmotnosti tuku a hyperfágiu. (57), Je zaujímavé, že u týchto myší bola expresia DA D2 receptora vo VTA znížená v porovnaní s kontrolnou myšou, čo naznačuje možnú disinhibíciu dopaminergných VTA / SN buniek v mechanizme závislom od D2 receptora. (57). HV našom laboratóriu sme pozorovali, že v porovnaní s myšami divokého typu (WT) majú myši D2 receptora KO chudobný fenotyp a vykazujú znížený príjem potravy a telesnú hmotnosť so zvýšenou signalizáciou hypotalamického leptínu. (58), Na základe týchto zistení nemôžeme vylúčiť, že receptor D2 má úlohu v homeostatickej regulácii metabolizmu v spojení s homeostatickými regulátormi energetickej bilancie, ako je leptín, navyše k jeho úlohe v správaní motivácie potravín. TZdá sa teda, že expresia D2 receptora je úzko spojená s odmenou jedla a stravovacím správaním a že v závislosti od lokalizácie receptorov D2 v mozgu by to mohlo viesť k rôznym výsledkom v príslušných okruhoch.
DA D2 receptory v ľudskej obezite
Mnohé štúdie na ľuďoch poukazujú na dôležitosť receptora DA D2 pri regulácii odmeňovania potravy v kontexte obezity, najmä čo sa týka zmeny funkcie a expresie striatálneho receptora D2 (59,60). Obézni ľudia a narkomani majú tendenciu prejavovať zníženú expresiu receptorov DA D2 v striatálnych oblastiach a zobrazovacie štúdie preukázali, že podobné oblasti mozgu sú aktivované podnetmi súvisiacimi s potravinami a drogami. (61,62). PET štúdie naznačujú, že dostupnosť DA D2 receptorov je znížená u obéznych jedincov v pomere k ich indexu telesnej hmotnosti (40); čo naznačuje, že nedostatok DA u obéznych jedincov môže zachovať patologické stravovanie ako prostriedok na kompenzáciu zníženej aktivácie dopaminergných odmeňovacích okruhov. Alternatívne vysvetlenie je, že jedinci s nízkym počtom receptorov D2 môžu byť náchylnejší na návykové správanie, vrátane nutkavého príjmu potravy, a tak poskytuje priamy dôkaz deficitu receptorov DA D2 u obéznych jedincov (40).
Na základe zníženej dostupnosti receptora D2 v striatálnej oblasti obéznych jedincov, čo naznačuje možnú úlohu receptorov D2 v inhibičnej kontrole kompulzívneho správania pri jedení, Volkow a spolupracovníci skúmali, či dostupnosť receptora D2 u obéznych jedincov by bola spojená s metabolizmom prefrontálnych pacientov. oblasti, ako je cingulózny gyrus (CG), dorsolaterálny prefrontálny kortex (DLPFC) a orbitofrontálny kortex, ktoré sú oblasťami mozgu, ktoré boli zapojené do rôznych zložiek inhibičnej kontroly (63), Ich štúdia ukázala významnú súvislosť medzi hladinami receptora D2 v striate a aktivitou v DLPFC, mediálnom OFC a CG u obéznych subjektov. Keďže tieto oblasti mozgu sú zapojené do inhibičnej kontroly, atribútu saliencie a emocionálnej reaktivity, toto zistenie naznačuje, že narušenie týchto oblastí môže spôsobiť impulzívne a kompulzívne správanie a že to môže byť jeden z mechanizmov, ktorými sú nízke hladiny receptora D2 v obezite. prispievajú k nadmernému jedeniu a obezite (63).
Boli skúmané asociácie medzi genotypom receptora D2 a obezitou u ľudí a navrhlo sa, že alelické varianty Taq1A polymorfizmus v D2 receptorovom géne ovplyvňuje expresiu D2 receptora (64,65), Tento polymorfizmus leží 10 kb downstream od kódujúcej oblasti génu a spadá do oblasti kódujúcej proteín susedného génu. ankyrínová repetitívna a kinázová doména obsahujúca 1 (ANKK1). Taq1A polymorfizmus má tri alelické varianty: A1 / A1, A1 / A2 a A2 / A2. Štúdie Postmortem a PET naznačujú, že jedinci s jednou alebo dvoma kópiami alely A1 majú o 30-40% menej receptorov D2 v porovnaní s tými, ktoré nemajú alelu A1 (64) a bola navrhnutá asociácia alely A1 s alkoholizmom (64,66), Zaujímavé je, že sa zistilo, že posilňovanie potravy má významný vplyv na príjem energie a tento efekt zmierňuje alela A1 (67,68), Epstein a spolupracovníci skúmali posilňovanie potravy, polymorfizmy v dopamínových D2 receptoroch a DA transportných génoch a laboratórny príjem energie u obéznych a neobéznych ľudí. Posilnenie potravy bolo väčšie u obéznych jedincov ako u obéznych jedincov, najmä u obéznych jedincov Taqiy Alela A1. Príjem energie bol väčší pre jednotlivcov s vysokou úrovňou posilnenia potravín a najväčší v tých, ktorí majú vysokú úroveň potravinového posilnenia, ako aj pre ľudí Taqiy Alela A1 (68), V tejto štúdii sa však nepozoroval žiadny účinok predĺženia DA transportéra, čo svedčí o asociácii medzi polymorfizmom génu D2 receptora a potravinovou výstužou.
V súlade s touto štúdiou Stice a spolupracovníci používali funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou (fMRI), aby dokázali, že u jedincov s alelou A1 Taqiy polymorfizmus v géne receptora D2, slabšia aktivácia striatálnej odozvy na príjem potravy bola významne silnejšia v súvislosti s aktuálnou telesnou hmotnosťou a budúcim prírastkom hmotnosti v priebehu sledovania 1 v porovnaní s tými, ktorým chýba alel A1 (59,69,70), Použitím inej experimentálnej paradigmy fMRI, Stice a spolupracovníci preukázali, že slabšia aktivácia frontálneho operkulum, laterálneho orbitofrontálneho kortexu a striata v reakcii na predstavu o jedení chutných potravín, na rozdiel od predstavy o jedení menej chutných potravín alebo pitnej vody, predpovedanej zvýšenej hmotnosti zisk pre tých, ktorí majú alelu A1 (71), Slabšia aktivácia frontálneho operkulum, laterálneho orbitofrontálneho kortexu a striata v reakcii na predpokladaný príjem chutných potravín tiež predpovedala budúce zvýšenie telesnej hmotnosti u tých, ktorí majú \ t TaqIA A1 alely receptorového génu D2 (71), čo naznačuje, že pre tých, ktorí túto alelu nemajú, väčšia citlivosť týchto regiónov odmeňovania potravín predpovedala budúce zvýšenie telesnej hmotnosti.
Zaujímavé je, že nedávna správa Davisa a spolupracovníkov ukázala ďalší aspekt prepojenia medzi signálmi receptora D2 a nutkavým stravovacím správaním. (72), Ukázali, že obézni dospelí s poruchami prejedania sa biologicky odlišujú od svojich náprotivkov, ktorí sa neotáčajú. V skutočnosti, obézni dospelí s poruchou prejedania sa pri jedle boli charakterizovaní silnejším DA signálom v porovnaní s ich obéznymi, ale non-binging náprotivky, rozdiel, ktorý bol spojený s odlišným genetickým polymorfizmom Taqiy génu receptora D2 (72).
Okrem toho, hoci sa zdá, že receptorová signalizácia D2 v dorzálnom striate sa podieľa na inhibičnej kontrole kompulzívneho správania pri jedení, Caravaggio a spolupracovníci nedávno uviedli pozitívnu koreláciu medzi telesnou hmotnosťou a väzbou agonistu receptora D2 / D3 vo ventrálnom striate (NAc). nezistili žiadne väzby na väzbu antagonistu. Tieto údaje naznačujú, že u neobéznych jedincov môže byť vyššia telesná hmotnosť spojená so zvýšenou afinitou k receptoru D2 v NAc, a že táto zvýšená afinita môže potencovať stimulačný význam potravinových podnetov a môže zvýšiť motiváciu konzumovať chutné potraviny. (73).
Preto aj keď značné dôkazy naznačujú, že nízke hladiny receptora D2 sú spojené so zvýšením príjmu potravy, prírastkom hmotnosti a rizikom závislosti na potravinách, ako sa pozorovalo u ľudí s problémami so zneužívaním látok (74)Bolo by cenné určiť, ako môže expresia D2 receptora a jeho downstream signalizácia riadiť túto asociáciu.
ZÁVERY A BUDÚCE SMERNICE
Zvýšili sa dôkazy na vymedzenie mozgového okruhu regulujúceho homeostatickú reguláciu príjmu potravy. Nedávne zistenia pomohli demonštrovať pozoruhodnú interakciu medzi homeostatickým a odmeňovacím okruhom kŕmenia. Ľudské štúdie nápadne demonštrujú dôležitosť systémov odmeňovania, najmä systému DA, pri kontrole stravovacieho správania a obezity. Na základe známej genetickej citlivosti a regulácie receptora D2 v štúdiách o odmeňovaní potravín je jasné, že funkcia receptora D2 je rozhodujúca pre potravinovú motiváciu a signalizáciu mozgu pri obezite. Je však stále ťažké definovať rámec zapojených mozgových okruhov, ktoré zahŕňajú molekulárne substráty relevantné pre kontrolu závislosti na potravinách. Nedávne štúdie z nášho laboratória ukázali, že receptor D2 nie je potrebný na získanie drogovej závislosti, ale zohráva kľúčovú úlohu pri regulácii synaptických modifikácií vyvolaných skúsenosťami, ako je stres. Receptor D2 preto funguje skôr ako sprostredkovateľ správania vyvolaného skúsenosťami, vyhľadávaním liekov a relapsom. (75), čo poukazuje na jeho špecifickú úlohu v návykovom správaní.
Pokiaľ ide o drogovú závislosť, zdá sa, že potravinové stimuly aktivujú dopaminergný mezolimbický okruh VTA-NAc s fenotypovým významom kŕmneho správania preloženého signalizáciou v kaudate putamen a dorzálnom striate, ktoré interagujú s prefrontálnym kortexom pri rozhodovaní a vykonávaní stravovacích návykov. , Vyššie uvedené homeostatické regulátory, ako je leptín, inzulín a ghrelín, uplatňujú svoj vplyv na systém stredného mozgu pomocou regulácie spojenia medzi homeostatickými a hedonickými systémami príjmu potravy, (6,9,76) (Obr. 2). Niet pochýb o tom, že tieto línie vyšetrovania poskytli základ pre budúce štúdie o nervových obvodoch DA systému, ktoré pomôžu pri objasnení základnej patofyziológie potravinovej závislosti. Nedávne prevraty v nástrojoch, ako sú optogenetika a DREADDs (návrhári receptorov výlučne aktivovaných dizajnérskymi liekmi), uľahčia tieto štúdie prostredníctvom umožnenia prístupu k špecifickým neurónovým bunkám alebo obvodom, ktoré riadia špecifické správanie súvisiace s odmenou.
Potravinový odmeňovací okruh zahŕňajúci DA systém a D2 receptory. Ako drogová závislosť sa zdá, že potravinové stimuly aktivujú mezolimbický okruh VTA-NAc DA s fenotypovým významom kŕmneho správania preloženého signalizáciou v kaudate putamen, dorzálnom ...
Poďakovanie
Táto práca bola podporená grantom kórejského projektu pre výskum a vývoj zdravotníckych technológií (A111776) od ministerstva zdravotníctva a sociálnych vecí a čiastočne prostredníctvom programu výskumu mozgu prostredníctvom Kórejskej národnej výskumnej nadácie (NRF) financovaného ministerstvom vedy, & Future Planning (2013056101), Kórejská republika.
Referencie
1. Hornykiewicz O. Dopamín (3-hydroxytyramín) a funkcie mozgu. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopamínové neurónové systémy v mozgu: aktualizácia. Trendy Neurosci. (2007); 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fyziológia, signalizácia a farmakológia dopamínových receptorov. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminergná modulácia synaptického prenosu v kôre a striate. Neurón, (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Riadenie príjmu potravy a telesnej hmotnosti centrálnym nervovým systémom. príroda, (2006); 443: 289-295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD Je dopamín fyziologicky relevantným sprostredkovateľom kŕmenia? Trendy Neurosci. (2007); 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Mesolimbický okruh odmeňovania dopamínu v depresii. Biol. Psychiatrami. (2006); 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Chcú drogy: behaviorálna senzibilizácia a recidíva k správaniu pri hľadaní drog. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Bežné bunkové a molekulárne mechanizmy obezity a drogovej závislosti. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Prediktívny signál odmeňovania dopamínových neurónov. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1-27. [PubMed]
11. Schultz W. Behaviorálne dopamínové signály. Trendy Neurosci. (2007); 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Aktualizácia signálov odmeňovania dopamínu. Akt. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Múdry RA Dopamín, učenie a motivácia. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Molekulárne klonovanie a expresia génu pre ľudský D1 dopamínový receptor. príroda, (1990); 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Klonovanie a expresia ľudských a potkaních D1 dopamínových receptorov. príroda, (1990); 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Viacnásobné gény ľudského D5 dopamínového receptora: funkčný receptor a dva pseudogény. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991); 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Klonovanie génu pre ľudský receptor dopamínu D5 s vyššou afinitou k dopamínu ako D1. príroda, (1991); 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Klonovanie a expresia cDNA potkanieho D2 dopamínového receptora. príroda, (1988); 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Dopamínový receptor D2: dve molekulárne formy vytvorené alternatívnym zostrihom. EMBO J. (1989); 8: 4025-4034. [Článok bez PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molekulárne klonovanie a charakterizácia nového dopamínového receptora (D3) ako cieľa pre neuroleptiká. príroda, (1990); 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Klonovanie génu pre ľudský receptor dopamínu D4 s vysokou afinitou pre antipsychotický klozapín. príroda, (1991); 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen. R., Borrelli E. Diferenciálna expresia izoforiem myšacieho D2 dopamínového receptora. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Lokomotorická porucha podobná Parkinsonovej chorobe u myší bez receptorov dopamínu D2. príroda, (1995); 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Rozlišovacie funkcie dvoch izoforiem dopamínových D2 receptorov. príroda, (2000); 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamín D2 dlhé receptory deficientné myši vykazujú zmeny v striatum-dependentných funkciách. J. Neurosci. (2000); 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Polymorfizmy intrónov ovplyvňujúce alternatívny zostrih ľudského receptora dopamínu D2 sú spojené so zneužívaním kokaínu. neuropsychofarmakologie, (2011); 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetika dopamínových receptorov a drogová závislosť. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultraštrukturálna lokalizácia imunoreaktivity typu D2 receptora v dopamínových neurónoch stredného mozgu a ich striatálnych cieľoch. J. Neurosci. (1994); 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Membránové vlastnosti identifikovaných mezencefalických dopamínových neurónov v primárnej disociovanej bunkovej kultúre. Synapsie. (1992); 11: 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamín pôsobí na receptory D2 na zvýšenie vodivosti draslíka v neurónoch krysy substantia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397-416. [Článok bez PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Dôkazy, že adenozínové A2 a dopamínové autoreceptory antagonizujú aktivitu tyrozínhydroxylázy v potkaních striatálnych synaptozómoch. Brain. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presynaptický záznam quanta zo stredných mozgových dopamínových neurónov a modulácia kvantovej veľkosti. J. Neurosci. (1998); 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Blokátory draslíkových kanálov inhibujú D2 dopamín, ale nie A1 adenozín, receptorom sprostredkovanú inhibíciu uvoľňovania striatálneho dopamínu. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dynamické pozorovanie účinkov dopamínových autoreceptorov v plátkoch striatálneho potkana potkana. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2receptory inhibujú sekrečný proces v smere toku od prívodu vápnika do dopaminergných neurónov: implikácia K + kanálov. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Receptor dopamínu D2 reguluje vývoj dopaminergných neurónov prostredníctvom extracelulárnej signálne regulovanej kinázy a aktivácie Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamínové interakcie receptora D2 regulujú vývoj dopamínového neurónu prostredníctvom aktivácie extracelulárnej signálne regulovanej kinázy (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamínový receptor D2 sprostredkovaný transaktiváciou receptora epidermálneho rastového faktora prostredníctvom dezintegrínu a metaloproteázy reguluje vývoj dopaminergného neurónu prostredníctvom aktivácie extracelulárnej signálnej kinázy. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Supersenzitivita kokaínu a zvýšená motivácia k odmene u myší bez autoreceptorov dopamínu D (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamín a obezita. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Malé DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Zmeny v mozgovej aktivite súvisiacej s konzumáciou čokolády: od radosti k averzii. Mozog, (2001); 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / brain / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. Malé DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením v dorzálnom striatu koreluje s hodnotami príjemnosti jedla u zdravých dobrovoľníkov. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Odmeňovanie, dopamín a kontrola príjmu potravy: Dôsledky pre obezitu. Trendy Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú synaptické koncentrácie dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988); 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Diferenciálny vplyv mechanizmov asociatívneho a neasociatívneho učenia na citlivosť prefrontálneho a akumulovaného dopamínového prenosu na potravinové stimuly u potkanov kŕmených ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Potravinová odmena a kokaín zvyšujú extracelulárny dopamín v nucleus accumbens, merané mikrodialýzou. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine funguje ako subsekundový modulátor vyhľadávania potravín. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Mikroinjekcie flupenthixolu do kaudát-putamenu, ale nie nucleus accumbens, amygdala alebo frontálny kortex potkanov, spôsobujú pokles intra-session u operátorov reagujúcich na jedlo. Behave. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Produkcia dopamínu v kaudátovom putamene obnovuje výživu u myší s deficitom dopamínu. Neurón. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombinázou sprostredkovaná obnova nigrostriatálneho dopamínu u myší s deficitom dopamínu zvracia hypofágiu a bradykinézu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006); 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolaterálna striatálna deplécia dopamínu zhoršuje kŕmenie a manipuláciu s potravinami u potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Účinky selektívnej blokády dopamínu D1 alebo D2 receptora v rámci nucleus accumbens subregiónov na ingestívne správanie a asociovanú motorickú aktivitu. Behave. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamínový transportér a hustoty väzby receptora D2 u myší náchylné alebo rezistentné voči chronickej obezite vyvolanej diétou s vysokým obsahom tuku. Behav Brain Res. (2006); 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Expozícia zvýšeným hladinám tuku v strave zmierňuje psychostimulačnú odmenu a mesolimbický obrat dopamínu u potkanov. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL. Ameliorácia záchvatového prejedania nukleus accumbens v hlbokej mozgovej stimulácii u myší zahŕňa moduláciu D2 receptora. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamínové receptory D2 v závislosti od závislosti a dyspulzívne stravovanie u obéznych potkanov. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Úloha pre inzulínovú signalizáciu katecholaminergné neuróny pri kontrole energetickej homeostázy. Cell Metab. (2011); 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH. Zvýšená signalizácia hypotalamického leptínu u myší bez receptorov dopamínu D2. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopamínová závislosť odmeňovania obvodov, genetika a prejedanie sa. Akt. Top Behav. Neurosci. (2011); 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamín a závislosť na potravinách: lexikón je veľmi potrebný. Biol. Psychiatrami. (2013); 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Zobrazovanie dráh dopamínu v mozgu: Dôsledky pre pochopenie obezity. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Zobrazovacia úloha dopamínu pri zneužívaní drog a závislosti. Neuropharmacology, (2009); 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Nízke dopamínové striatálne receptory D2 sú spojené s prefrontálnym metabolizmom u obéznych predmetov: možné prispievajúce faktory. Neuroimage, (2008); 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Asociácia siedmich polymorfizmov D2 dopamínového receptorového génu s vlastnosťami viazania mozgového receptora. Neurochem. Res. (2003); 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Vyhodnotenie štruktúrneho polymorfizmu v ankyrínovej repetitívnej a kinázovej doméne obsahujúcej gén 1 (ANKK1) a aktiváciu sietí s výkonnou pozornosťou. Cogne. Ovplyvniť. Behave. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Ušľachtilý EP D2 dopamínový receptorový gén pri psychiatrických a neurologických poruchách a jeho fenotypoch. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003); 116B: 103-125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Vzťah medzi potravinovým posilňovaním a dopamínovými genotypmi a jeho vplyvom na príjem potravy u fajčiarov. Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Posilnenie potravy, genotyp dopamínového receptora D2 a príjem energie u obéznych a neobéznych ľudí. Behave. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Vzťah medzi obezitou a otupenou striatálnou odpoveďou na potravu moderuje alela TaqIA A1. veda, (2008); 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Vzťah odmeňovania od príjmu potravy a predpokladaného príjmu k obezite: funkčná zobrazovacia štúdia s magnetickou rezonanciou. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Odpoveď na odmeňovanie obvodov na potraviny predpovedá budúce zvýšenie telesnej hmotnosti: zmierňujúce účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge stravovacie poruchy a dopamín D2 receptor: Genotypy a subfenotypy. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. psychiatrie, (2012); 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S., Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Väzba dopamínu na dopamínový agonista dopamínu D2 / 3, ale nie antagonista predpovedá normálny index telesnej hmotnosti. Biol. Psychiatrami. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Článok bez PMC] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Závislosť od kokaínu a dostupnosť receptora d2 v funkčné rozdelenie striatum: vzťah s kokaínovým správaním. neuropsychofarmakologie, (2004); 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Úloha dopamínových D2 receptorov v plasticite stresovo indukovaného návykového správania. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamín Signalizácia v odmeňovaní. Predná. Neural. Obvody. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
;
