Brain Res Bull. 2009 14 augusta;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.
Stoeckel LE1, Kim J, Weller RE, Cox JE, Varte EW 3rd, Horwitz B.
abstraktné
Prehnaná reaktivita na potravinové podnety u obéznych žien sa zdá byť čiastočne sprostredkovaná hyperaktívnym systémom odmeňovania, ktorý zahŕňa nucleus accumbens, amygdala a orbitofrontal cortex. Predkladaná štúdia použila zobrazovanie funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) na zistenie, či rozdiely medzi ženami s obezitou 12 a ženami s normálnou hmotnosťou 12 pri aktivácii mozgu súvisiacej s odmenou v reakcii na obrazy potravín možno vysvetliť zmenami vo funkčných interakciách medzi kľúčovými regiónmi siete odmeňovania.
Dvojstupňová analýza cesty / všeobecný lineárny model sa použili na testovanie, či existujú skupinové rozdiely v sieťových spojeniach medzi nucleus accumbens, amygdala a orbitofrontálnou kôrou v reakcii na obrázky s vysokým a nízkym obsahom kalórií. V obéznej skupine sa vyskytla abnormálna konektivita v reakcii na vysoké aj nízkokalorické potravinové podnety v porovnaní s kontrolami s normálnou hmotnosťou.
V porovnaní s kontrolami mala obézna skupina relatívny nedostatok v modulácii aktivácie amygdaly tak v orbitofrontálnej kôre, ako aj v nucleus accumbens, ale nadmerný vplyv modulácie aktivácie v orbitofrontálnej kôre v aktivácii v nucleus accumbens. Nedostatočné projekcie z amygdaly by sa mohli týkať suboptimálnej modulácie afektívnych / emocionálnych aspektov hodnoty odmeny za jedlo alebo súvisiacej motivačnej hodnoty tága, zatiaľ čo zvýšená spojitosť medzi orbitofrontálnou kôrou a nucleus accumbens môže prispieť k zvýšenému úsiliu jesť v reakcii na jedlo. tágo.
Je teda možné, že nielen väčšia aktivácia systému odmeňovania, ale aj rozdiely v interakcii regiónov v tejto sieti môžu prispieť k relatívne zvýšenej motivačnej hodnote potravín u obéznych jedincov.
Zdá sa, že etiológia obezity je čiastočne vysvetlená prehnanou reaktivitou na podnety spojené s potravinami, najmä na potraviny s vysokým obsahom tuku, energeticky husté potraviny (napr.12]). Mechanizmus pre zvýšenú motivačnú dôležitosť týchto stimulov u obéznych jedincov môže byť hyperaktívny systém odmeňovania, ktorý zahŕňa nukleus accumbens / ventrálny striatum (NAc), amygdala (AMYG) a orbitofrontálny kortex (OFC). V predchádzajúcej funkčnej štúdii magnetickej rezonancie (fMRI) sa zistila zvýšená aktivácia týchto oblastí v reakcii na snímky s vysokým obsahom kalórií u obéznych pacientov v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou ([77]; Obr. 1). Iné štúdie vystavujúce obéznym jedincom alebo pacientom s vyšším BMI na potravinové stimuly tiež zistili abnormálne vzorce aktivácie v týchto regiónoch ([22], [23], [28], [43], [68]), ako aj ostatných ([40], [68]). Stimulácie spojené s vysokokalorickými potravinami môžu vyvolať nadmernú motiváciu pre ne-homeostatické stravovanie týchto druhov potravín ([10], [11], [53]). Táto nadmerná ne homeostatická túžba konzumovať potraviny bola označená ako stimulačná závažnosť alebo „chcieť“ a zdá sa, že je do značnej miery regulovaná prostredníctvom mezokortikoxikálneho dopamínového systému, ktorý zahŕňa NAc, AMYG a OFC (napr.6]).
Väčšina humánnych fMRI štúdií používa prístup k hmotnostnej univariantnej štatistickej analýze na rozpoznanie funkčných charakteristík rôznych makroskopických oblastí mozgu. Výskumníci často integrujú informácie o funkčnej špecializácii skupiny regiónov, aby vysvetlili, ako by tieto regióny mohli spolupracovať pri vykonávaní danej funkcie. Jediné platné empiricky založené závery, ktoré možno vyvodiť z takýchto analýz, sa však týkajú veľkosti a rozsahu aktivácie v danom súbore mozgových oblastí, nie toho, ako tieto regióny funkčne interagujú. Analýzy konektivity umožňujú vyšetrovateľom študovať, ako siete mozgových oblastí interagujú a vykonávajú kognitívne a behaviorálne funkcie (napr.34]). Je dôležité poznamenať, že závery z tradičných štúdií aktivácie neprenášajú priamo do štúdií o konektivite. To znamená, že sa môžu merať rozdiely v rozsah aktivácie mozgu medzi skupinami, ale v skupine nie sú rozdiely. \ t pripojeniea naopak (napr.52]).
Cestová analýza, typ modelovania štruktúrnej rovnice, je viacrozmerný prístup založený na hypotézach, ktorý sa uplatňuje na funkčné neuroimaging na skúmanie smerových vzťahov medzi daným súborom pripojených oblastí mozgu ([51]). Toto je jedna metóda analýzy efektívnej konektivity, v tomto prípade význam zmien v aktivácii jednej oblasti mozgu vyplývajúcej zo zmien v aktivácii v inej oblasti. Modely ciest sú vyvinuté na základe priori hypotézy a predpokladajú kauzálnu štruktúru, kde A → B znamená, že zmeny v regióne A sú predpokladané príčina zmeny v regióne B (napr. [69]). Oblasti mozgu v sieťovom modeli sa typicky vyberajú na základe predchádzajúcich funkčných neuroimagingových štúdií a spojenia medzi týmito regiónmi sa zvyčajne definujú na základe známych neuroanatomických spojení, väčšinou zo živočíšnej literatúry, za predpokladu homológie v oblastiach mozgu medzi druhmi (napr. [69]). Odhadované hodnoty parametrov vypočítané pomocou analýzy dráhy predstavujú kvantifikáciu smerových ciest medzi regiónmi v modeli. Tieto koeficienty dráhy sa potom môžu použiť na porovnanie medzi väzbami v rámci subjektov v reakcii na zmeny v podmienkach úlohy alebo medzi subjektmi a skupinami v rámci všeobecného modelu lineárneho modelu (GLM) (napr. [44], [64]).
Funkcia NAc, AMYG a OFC fungujú spoločne ako súčasť systému odmeňovania. Medzi týmito regiónmi existujú silné anatomické spojenia (pozri Obr. 2; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71] a OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Aj keď je jasné, že NAc, AMYG a OFC sú silnejšie aktivované u obéznych pacientov v porovnaní s normálnou váhou pri sledovaní obrázkov potravín, najmä obrázkov s vysokým obsahom kalórií ([77]), nie je isté, či aktivácia v týchto regiónoch súvisí s nejakým spoločným základným procesom odmeňovania (napr. motivácia motivácie alebo motivácia k prístupu a spotrebou odmeny) alebo či existujú rôzne procesy (napr. hedonics alebo potešujúca zložka odmeny a / alebo odmeny). alebo učenie), ktoré zodpovedajú tomuto aktivačnému vzoru (pozri [8] pre diskusiu o týchto rôznych procesoch odmeňovania). NAc, AMYG a OFC majú početné funkčné vlastnosti. NAc / ventrálna striatum funguje ako rozhranie medzi spracovaním súvisiacim s odmenou, homeostatickými mechanizmami a výstupom motora (napr. [41]), ale môže tiež kódovať hodnotu odmeny ([57]). OFC môže kódovať multimodálne senzorické zobrazenia potravinových a potravinových podnetov ([10], [11]). AMYG a OFC môžu spoločne sprostredkovať asociatívne procesy, pri ktorých stimuly súvisiace s potravinami získavajú stimulačný význam alebo iné motivačné vlastnosti (napr.6], [31]), ale aj kódovanie hedonickej hodnoty, AMYG prostredníctvom postupu zdola nahor a OFC prostredníctvom postupov zhora nadol ([7]).
V tejto štúdii sme použili údaje fMRI Stoeckela a kol. [77] a dvojstupňovú analýzu cesty plus prístup GLM na skúmanie interakcií kľúčových štruktúr odmeňovania (NAc, AMYG a OFC) v jednoduchej sieti s cieľom určiť, či tieto štruktúry fungujú spoločne v reakcii na obrazy potravín s vysokým a nízkym obsahom kalórií. u obéznych a normálnych jedincov. Očakávali sme, že nájdeme účinné spojenia medzi oblasťami mozgu, ako je špecifikované v našom modeli v normálnych kontrolách hmotnosti v reakcii na obrázky s vysokým a nízkym obsahom kalórií. Okrem toho sme očakávali, že v našej obéznej skupine nájdeme množstvo zmenených účinných spojení, ktoré by mohli pomôcť vysvetliť, prečo potraviny zvyšujú motivačnú schopnosť týchto jedincov.
Materiály a metódy
Údaje použité na analýzu dráhy boli rovnaké údaje uvedené v publikácii Stoeckel et al. [77]. S výnimkou časti, ktorá sa zaoberá metódami analýzy dráhy, sú nižšie uvedené informácie podrobnejšie uvedené v Stoeckel et al. [77].
účastníci
Účastníkmi bolo 12 obéznych (Body Mass Index, BMI = 30.8 - 41.2) a 12 osôb s pravou rukou (BMI = 19.7 - 24.5) pravou rukou, ktoré boli vybrané z komunity univerzity v Alabame v Birminghame (UAB). Nezistili sa žiadne skupinové rozdiely týkajúce sa priemerného veku (obézni: 27.8, SD = 6.2; kontrola: 28, SD = 4.4), etnického pôvodu (obézni: 7 afroameričanov, 5 belochov; kontrola: 6 afroameričanov, 6 belochov), vzdelania (obézni: 16.7 rokov, SD = 2.2; kontrola: 17.2, SD = 2.8), alebo priemerný deň menštruačného cyklu (obézni: 6.8. deň, SD = 3.1, kontrola: deň 5.7, SD = 3.3, všetko vo folikulárnej fáze ). Účastníci boli prijímaní do zamestnania s reklamami umiestnenými v novinách UAB a letákmi umiestnenými na rôznych miestach v areáli UAB. Boli informovaní, že účelom štúdie bolo pozrieť sa na vzorce mozgovej aktivity u „hladných“ účastníkov rôznych BMI v reakcii na vizuálne obrazy rôznych predmetov, ako sú potraviny a kontrolné obrázky. Jednotlivci boli vylúčení na základe viacerých zdravotných kritérií, vrátane pozitívnej anamnézy poruchy príjmu potravy, aktívneho stravovania alebo účasti na programe chudnutia, alebo hmotnosti> 305 libier (138 kg) s obvodom> 64 palcov (163 cm), druhé z dôvodu obmedzení skenera. Všetci účastníci podpísali písomný informovaný súhlas po vysvetlení postupov a súvisiacich rizík. Všetky postupy boli preskúmané a schválené Inštitucionálnou hodnotiacou komisiou pre humánne použitie pri UAB.
podnety
Podnety použité počas zobrazovacej relácie sa skladali z farebných obrázkov 252, všetkých konzistentných veľkostí, rozlíšení a jasu ([77]). Obrázky potravín 168 boli rozdelené do nízkokalorických a vysokokalorických kategórií, z ktorých každý sa skladá z unikátnych obrázkov 84. Obrázky s nízkym obsahom kalórií pozostávali z takých nízkotukových výrobkov, ako je dusená zelenina a grilované ryby. Potraviny s vysokým obsahom kalórií boli predovšetkým potraviny s vysokým obsahom tuku, ako je napríklad tvarohový koláč alebo pizza. Kontrolné stimuly pozostávali z obrazov áut, ktoré sa značne líšili v značke, modeli, veku a farbe. Obrázky z auta boli určené ako stredne zaujímavé kontrolné stimuly, ktoré zodpovedali nízkokalorickým obrazom o príjemnosti na základe výsledkov Stoeckel et al. [77], pričom potraviny s vysokým obsahom kalórií sú hodnotené vyššie.
Postup
Po dôkladnom skríningu na overenie BMI a overení ďalších kritérií štúdie boli účastníci naplánovaní na reláciu fMRI. Oni boli poučení, aby jedli normálne raňajky medzi 7-8 AM, ale preskočiť obed a konzumovať len vodu tak, aby sa nalačno približne 8-9 h pred zobrazením medzi 3-5 PM Neexistovali žiadne skupinové rozdiely na subjektívne hodnotenie hladu.
Kým účastníci boli v magnete, vizuálne podnety boli prezentované vo formáte blokového dizajnu, celkovo šesť 3: 09 min beží na jednu reláciu. Každý beh sa skladal z dvoch epoch 21 s každým z áut (C), nízkokalorických potravín (LC) a potravín s vysokým obsahom kalórií (HC) pseudonáhodne prezentovaných účastníkom. V rámci každej doby 21 s jedlom alebo obrázkami z auta bolo pre 2.5 prezentovaných sedem jednotlivých obrázkov. Medzera 0.5 oddelila obrazy a medzera 9 oddelila epochy. Všetky medzery pozostávali zo šedej prázdnej obrazovky s fixačným krížom. Každý beh sa skladal z 63 zväzkov pre celkovo 378 zväzkov v šiestich sériách, z ktorých 84 zväzky boli získané počas každého z automobilov, nízkokalorických potravín a vysokokalorických potravín. Vizuálne obrazy boli prezentované prenosným počítačom so softvérom VPM ([18]). Obrazy sa premietali na obrazovku za hlavou účastníka a prezerali sa cez jednoplošné zrkadlo 45 ° pripevnené k hlavovej cievke. Účastníci boli finančne kompenzovaní za svoju účasť. Všetky postupy boli preskúmané a schválené Inštitucionálnou revíznou komisiou UAB pre humánne použitie.
MRI získavanie a spracovanie
Funkčné MRI dáta boli získané s použitím ultra krátkeho magnetu Philips Intera 3T vybaveného cievkou s citlivosťou kódovania (SENSE). Snímky sa odoberali s použitím jednorazovej gradientovej echo EPI pulzovej sekvencie s hmotnostným gradientom T2 *. Použili sme TE = 30 msec, TR = 3 sek a uhol 85 ° pre axiálne rezy 30 4 mm s medzerou medzery 1 mm, rozlíšenie skenovania 80 × 79, rekonštruované na 128 × 128 a 230 a 149 a 230 a XNUMX × XNUMX × XNUMX mm FOV. Prvé štyri skeny boli vyradené, aby magnet mohol dosiahnuť ustálenú magnetizáciu.
Dáta boli predspracované (korekcia pohybu, normalizácia na súradnicový systém MNI pomocou šablóny SPM2 EPI a vyhladenie pomocou 6 mm FWHM Gaussovho filtra) pomocou softvérového balíka SPM2 (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, Londýn, Veľká Británia). Žiadny súbor údajov nesplnil inklúzne kritériá pohybu, to znamená, že pohyb pred korekciou bol <2 mm v translačnom pohybe a <2 ° v rotačnom pohybe (podrobnosti v [77]).
Analýza dát
fMRI dáta
Reakcie na krvný tlak závislé od hladiny kyslíka (BOLD) boli analyzované v kontexte všeobecného lineárneho modelu na báze voxel voxel, ako bolo implementované v SPM2 ([27]). Časový priebeh aktivácie mozgu bol modelovaný pomocou funkcie boxcar konvolvovanej s funkciou kanonickej hemodynamickej odozvy (HRF) a časovou deriváciou. Dáta boli vysoko filtrované (1 / 128 Hz) na odstránenie nízkofrekvenčných posunov. Bol tiež implementovaný autoregresívny model prvého poriadku na korekciu autokorelácií v chybovom termíne modelu fMRI.
Na štatistickú analýzu sa použil dvojstupňový postup náhodných účinkov, aby sa zohľadnila variabilita v rámci subjektu aj medzi subjektmi. Po prvé, údaje fMRI od každého jednotlivého účastníka boli použité na generovanie štatistických kontrastov odhadov parametrov, aby sa otestovali rozdiely medzi časovými bodmi zodpovedajúcimi vysokokalorickým a nízkokalorickým potravinám. Výsledky predchádzajúcej štúdie ([77]) zistili skupinové rozdiely vo vzorcoch aktivácie súvisiacej s odmenami, pričom obézna skupina vykazovala väčšiu aktiváciu pri vysokokalorických potravinách a kontrolu pri nízkokalorických potravinách. Kontrast potravinových> kontrolných stimulov bol potom vložený do analýz t-testu jednej vzorky druhej úrovne pre porovnania v rámci skupiny, aby sa lokalizovali skupinové maximá pre naše záujmové oblasti (ROI): bilaterálne NAc, AMYG a stredný OFC (p <05, neopravené).
ROI pre AMYG a OFC boli definované pomocou atlasov WFU Pickatlas a AAL a Talairach Daemon ([47], [49], [79]). Nakoľko NAc v týchto knižniciach nebol k dispozícii, nakreslili sme guľôčku 6 mm v polomere s WFU Pickatlasom so zameraním na polohu voxelu, určenú priemernými rozmermi voxel umiestnenia z relevantných štúdií fMRI ([1], [54], [58]). Klasifikácia regionálnej polohy aktivovaných voxelov bola overená pomocou WFU Pickatlas a vizuálna kontrola údajov pomocou atlasu ľudského mozgu ([48]).
Analýza cesty
Analýza cesty sa použila na určenie sily a smeru vzťahov (efektívne spojenia) medzi pozorovanými premennými (ROI), odhadovanými pomocou simultánnych regresných rovníc pomocou odhadu maximálnej pravdepodobnosti. Toto je jeden z najbežnejších modelovacích prístupov používaných na štúdium efektívnej konektivity ([69]). Použili sme dvojstupňovú dráhovú analýzu / GLM prístup podľa podobnej metódy ako Kim et al. [44]. Pre každého účastníka: (1) ROI boli vybrané tak, aby boli zahrnuté do modelu, (2) údaje časových radov boli rozdelené do dvoch skupín spojených s objemami pre dve podmienky úlohy (potraviny s vysokým a nízkym obsahom kalórií), (3) súhrn dáta boli extrahované pre každú podmienku pre každú ROI, (4) bol určený model, ktorý špecifikoval interakcie ROIs, (5), pre každú podmienku bola vypočítaná matica variance-kovariancie (počet objemov skenovania X počet ROI) pre každú podmienku a (6) koeficienty dráhy pre spojenia medzi ROI v modeloch boli odhadnuté pomocou odhadu maximálnej pravdepodobnosti. ANOVA s opakovanými meraniami sa potom použila na určenie rozdielov v rámci skupiny (tj podmienka) a medziskupinových rozdielov v modelových spojeniach pomocou koeficientov dráhy z modelov pre každého jednotlivca.
Špecifikácia modelu
Oblasti zahrnuté v modeli (OFC, AMYG a NAc) sú súčasťou tzv.63]), zahŕňajúci mezokortikolimbický dopamínový systém ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). Spojenia v modeli boli definované čiastočne na základe známej anatomickej konektivity štruktúr v tejto sieti, ale aj s ohľadom na metodické obmedzenia (napr. Časové rozlíšenie fMRI a problém identifikácie s nerekurzívnymi modelmi pomocou modelovania štruktúrnej rovnice;7], [30], [38], [60], [65], [71]; Obr. 2). Aby bolo možné odhadnúť spoľahlivé hodnoty koeficientu dráhy, model bol obmedzený na rekurzívne (tj v modeli neboli zahrnuté žiadne recipročné cesty).
Pre každý predmet bol skonštruovaný rovnaký model cesty. Aby sme umožnili interindividuálnu variabilitu, definovali sme presné súradnice každej oblasti pre každú hemisféru z lokálneho maxima štatistickej mapy každého účastníka do 12 mm od maxima skupiny (v rámci tej istej anatomickej oblasti) vyplývajúcej z kontrastu potraviny> autá ( p <05, neopravené; [52]). MNI súradnice oblastí boli NAc, vľavo (x, y, z): −6, 10, −10 [kontroly] a −10, 14, −6 [obézny]; NAc vpravo, (x, y, z): 6, 10, −10 [kontroly] a 6, 12, −10 [obézny]; AMYG, vľavo (x, y, z): −26, −2, −20 [kontroly] a −20, 0, −24 [obézny]; AMYG, vpravo (x, y, z): 22, 0, −20 [kontroly] a 24, 2, −24 [obézny]; OFC, vľavo (x, y, z): −22, 36, −10 [kontroly] a −22, 30, −14 [obézny]; OFC, vpravo (x, y, z): 26, 36, −14 [kontroly] a 26, 30, −4 [obézny]. Pre každú oblasť bola hlavná eigenvariácia časových radov extrahovaná z gule 4-mm vycentrovanej na lokálne maximum špecifické pre daný subjekt. Hlavný (tj. 1st) eigenvariate je súhrnné opatrenie podobné váženému priemeru odolnému voči krajným hodnotám, založené na rozptyle všetkých voxelov zahrnutých do gule 4 mm v polomere.
Údaje regionálnych časových radov (hlavné hodnoty vlastných premenných) boli potom rozdelené do dvoch súborov údajov: časové body spojené s (1) vysokokalorickými potravinami a (2) nízkokalorickými potravinami. Na to, aby sme zohľadnili hemodynamické oneskorenie, sme predpokladali fyziologické oneskorenie 6 s (2 TR) medzi nástupom a kompenzáciou našich dvoch stavov a zodpovedajúcim spôsobom upravili údaje, ktoré sme extrahovali ([32]). To viedlo k dvom 84 (počet skenovaných objemov) X 6 (počet ROI) matíc údajov pre každú podmienku (potraviny s vysokým a nízkym obsahom kalórií) pre každého účastníka.
Odhady parametra cesty
Cestový model sa prispôsobil dátovej matici pre vysokokalorické aj nízkokalorické potraviny nezávisle pre každého účastníka. Koeficienty voľnej dráhy boli odhadnuté minimalizovaním rozdielov medzi korelačnou maticou pozorovanou z údajov fMRI a korelačnou maticou predpovedanou modelom pomocou softvéru LISREL (verzia 8, SSI Scientific Software). Štandardizované odhady parametrov (podobné β v regresii) alebo koeficienty dráhy pre každé spojenie (AMYG → OFC, OFC → NAc a AMYG → NAc) v rámci každej hemisféry (vľavo a vpravo) z oboch modelov (vysoko aj nízko) kalorické potraviny) pre každého účastníka boli importované do SPSS na následné analýzy. Pre každé z troch spojení sa uskutočnila zmiešaná modelka ANOVA, v ktorej boli faktory skupina (obézni verzus kontrola), kategória potravín (vysoko versus nízkokalorické) a hemisféra. Pretože išlo o prieskumnú štúdiu, testovali sme významnosť koeficientov špecifických dráh, pokiaľ súhrnné modely vykazujú prinajmenšom takmer významné účinky (p <0.10). Pre každú skupinu sa použil jeden vzorkový t-test na otestovanie, či sa koeficienty dráhy vo vysoko a nízkokalorických potravinových modeloch významne líšia od nuly, čo naznačuje špecifikovanú konektivitu. Na testovanie rozdielov v dráhových koeficientoch pre každú hemisféru (vľavo a vpravo) pre skupinu (vysoko kalorické vs. nízkokalorické potraviny) a medzi skupinami (obézni vs. kontroly pre vysoko kalorické a nízkoenergetické) sa použili párové porovnania. - kalórie, nezávisle). Na porovnanie v rámci skupiny sa použili spárované t-testy a na porovnanie v rámci skupiny sa použili nezávislé vzorky.
výsledky
Všetky odhadované koeficienty dráhy sa signifikantne líšili od nuly pre obéznu skupinu a kontroly pre obe hemisféry vo vysoko aj nízkokalorických potravinových modeloch, v súlade so špecifikovaným modelom pripojenia (hodnoty p <0.001; Tabuľka 1).
Porovnanie medzi skupinami
OFC → NAc
Nebol žiadny hlavný účinok skupiny na spojenie OFC → NAc, aj keď tu bol trend (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), čo naznačuje väčšiu konektivitu pre obéznu skupinu (0.53 ± 0.06) v porovnaní s kontrolami (0.41 ± 0.06). Neboli zaznamenané žiadne významné interakcie laterality skupiny X alebo skupiny X kategórie X, aj keď bol zaznamenaný trend smerom k interakcii laterality skupiny X (p = 0.059). Koeficienty ľavostrannej dráhy z OFC → NAc boli významne vyššie v obéznej skupine pre vysokokalorické aj nízkokalorické jedlá (hodnoty p <03; Obr. 3).
AMYG → OFC
Skupina mala hlavný účinok tak, že priemerná konektivita z AMYG → OFC bola u obéznych účastníkov menšia (0.64 ± 0.07) v porovnaní s kontrolami (0.84 ± 0.07), čo naznačuje relatívne silnejší smerový vzťah v aktivácii mozgu medzi týmito štruktúrami v reakcii na potraviny v kontrolách (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). Neboli významné skupiny podľa kategórie alebo skupiny podľa interakcie laterality, aj keď bol zaznamenaný trend (p = 0.066) smerom k skupine podľa interakcie laterality kategórie X. Následné analýzy ukázali, že koeficienty dráhy boli signifikantne väčšie u kontrol pre vysokokalorické potraviny obojstranne a od pravého AMYG → pravého OFC pre nízkokalorické potraviny (hodnoty p <05; Obr. 3).
AMYG → NAc
Skupina mala hlavný účinok na priemerné spojenie AMYG → NAc tak, že bola slabšia konektivita pre obéznu skupinu (0.35 ± 0.05) v porovnaní s kontrolnými účastníkmi (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023) ). Neboli zaznamenané žiadne významné interakcie laterality skupiny X alebo skupiny X kategórie X, aj keď bol zaznamenaný trend smerom k interakcii laterality skupiny X (p = 0.09). Párové porovnania naznačili, že koeficienty dráhy na ľavej strane boli významne väčšie pre kontroly pre vysoko aj nízkokalorické potraviny (hodnoty p <05; Obr. 3).
Vnútroskupinové porovnávanie vysokokalorických a nízkokalorických potravinových podmienok
Koeficienty dráhy z AMYG → OFC bilaterálne boli výrazne vyššie pre porovnávanie kategórií s vysokým obsahom kalórií v kontrolách (vľavo: p = 0.007, vpravo: p = 0.002; pozri Obr. 4). Žiadny z dráhových koeficientov sa významne nelíšil medzi potravinovými podmienkami s vysokou a nízkou kalorickou hodnotou v obéznej skupine.
Diskusia
Predchádzajúce výskumy ukázali, že podnety z potravín, najmä tie, ktoré sú spojené s vysokokalorickými potravinami, spúšťajú hyperaktivitu v oblastiach mozgu, vrátane NAc, AMYG a OFC, ktoré sprostredkúvajú alebo aspoň kódujú motivačné a emocionálne procesy u obéznych jedincov (napr. [68], [77]). V tejto štúdii sme testovali, či existujú rozdiely v sieťových spojeniach medzi NAc, AMYG a OFC v reakcii na obrázky s vysokým a nízkym obsahom kalórií v rámci a medzi obéznymi a normálnymi skupinami. Je dôležité poznamenať, že ide o prvú štúdiu o konektivite človeka, ktorá využíva funkčné neuroimaging na meranie interakcie oblastí mozgu v sieti odmien. Zistili sme aberantnú konektivitu v obéznej skupine v reakcii na vysoké aj nízkokalorické potravinové podnety v porovnaní s kontrolami s normálnou hmotnosťou. Konkrétne sa zdá, že obézna skupina má relatívny nedostatok pri aktivácii modulovania OFC a NAc modulovanej AMYG, ale tendenciu k nadmernému ovplyvňovaniu modulácie aktivácie NAc OFC. Je teda možné, že nielen väčší aktivácia systému odmeňovania, ale aj rozdiely v interakcia v tejto sieti môže prispieť k relatívne zvýšenej motivačnej hodnote potravín u obéznych jedincov.
Model odmeny
Všetky prepojenia medzi NAc, AMYG a OFC boli významné pre modely s vysokým aj nízkym obsahom kalórií v obéznych skupinách a normálnych kontrolách hmotnosti, čo je v súlade so známymi anatomickými väzbami medzi týmito regiónmi ([7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Táto sieť je inervovaná ventrálnou tegmentálnou oblasťou, ktorá uvoľňuje dopamín do tohto okruhu v reakcii na motivačné výrazné udalosti ([9], [39], [71]). Avšak projekcie medzi NAc, AMYG a OFC, ako je znázornené na obr Obr. 2 sú glutamátergické ([39], [71]).
Táto sieť odmeňovania NAc, AMYG a OFC je subcirkuláciou väčšieho „motívového okruhu“, ktorý si vyžaduje aktiváciu a priame správanie v reakcii na motivačne relevantné stimuly ([39], [63]). Najmä NAc, AMYG a OFC majú dôležité funkcie súvisiace s odmenami, ktoré pravdepodobne prispievajú k všeobecným aj potravinovým motivačným procesom ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). NAc / ventrálne striatum bolo konceptualizované ako „limbické motorické“ rozhranie ([55]) a zdá sa, že je zapojený do spracovania súvisiaceho s Pavlovovskou úpravou, stimulačnou dôležitosťou a odmenou za dostupnosť, hodnotu a kontext ([13], [15], [21]). Táto oblasť, v spojení s ventrálnou pallidum prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných opioidmi, môže tiež kódovať hedonickú hodnotu ([9], [10], [11], [74], [75]). Zdá sa, že NAc / ventrálna striatum kóduje aj všeobecné motivačné prostredie (napr. [14]), ktoré by umožnilo hierarchickú organizáciu prichádzajúcich signálov súvisiacich s odmenou. Pre potravinovú odmenu sa zdá, že NAc / ventrálna striatum vykazuje preferenčné zapojenie do kódovania podnetov spojených s potravinami (oproti konzumácii potravín) a môže integrovať homeostatické a ne-homeostatické signály na moduláciu motivačného stavu ([42], [76]). Tento región môže tiež kódovať relatívnu hodnotu odmeny dostupných potravinových stimulov ([57]). Zdá sa, že AMYG je zapojený do motivačne relevantných asociatívnych procesov ([61], [62]). Okrem kódovania všeobecnejších afektívnych a motivačných vlastností sa aktivita AMYG môže týkať špecifických vlastností stimulov súvisiacich s potravinami ([2]). OFC sa zdá byť kľúčovým regiónom pre preklad hodnoty odmien do hedonických skúseností ([46]), spracovanie časových a istotných charakteristík odmeny ([14]), a je zapojený do procesov učenia súvisiacich s motiváciou v spojení s AMYG ([24], [59]). OFC ukazuje multimodálne reakcie na potravinové podnety ([67]) a bola označovaná ako „terciárna chuťová oblasť“ po spracovaní chuti v ostrovnom kortexe ([10], [11]).
Význam skupinových rozdielov v konektivite
OFC → NAc
Obézne ženy vykazovali väčšiu ľavostrannú hemisféru OFC → NAc konektivitu ako kontroly pre potraviny s vysokým aj nízkym obsahom kalórií. Táto dráha môže byť v obéznej skupine posilnená kombináciou zvýšenej aktivácie OFC prostredníctvom potravinových snímok a zvýšenej funkcie dopamínu (DA) v rámci NAc u týchto jedincov. Horvitz [33] navrhol, aby DA pôsobilo na vstupy glutamátergickej odmeny od OFC do NAc. Kvôli tomuto hradlovaniu, v prítomnosti vysokej DA funkcie v NAc, sa vysoké hladiny aktivity v OFC stávajú účinnejšími pri ďalšom zvyšovaní NAc aktivity. Hoci úloha DA pri obezite je kontroverzná ([20], [29], [81]), nepriame dôkazy naznačujú zvýšenú funkciu DA v rámci systému odmeňovania u miernych až stredne obéznych jedincov (napr.20]), ako napríklad v našej vzorke. Predpokladáme, že cesta OFC → NAc môže byť kľúčom k navrhovaným pozitívnym vzťahom medzi reaktivitou potravinového cue, väčším príjmom a vysokým BMI ([25], [78]) z dôvodu silného prepojenia prehnanej subjektívnej hodnoty odmeny potravinových podnetov sprostredkovaných OFC s výstupnými cestami prístupnými NAc. Nakoniec, vzhľadom na navrhované paralely medzi obezitou a drogovou závislosťou (napr.82]), je pozoruhodné, že vyšetrovatelia závislostí navrhli, že dysregulovaný PFC (vrátane OFC) → prenos synaptického glutamátu NAc vysvetľuje zvýšenú motiváciu k liekom v reakcii na podnety súvisiace s drogami [[37], [39]).
AMYG → OFC a AMYG → NAc
U obéznych účastníkov sme v porovnaní s kontrolami zistili znížené koeficienty dráhy od AMYG k OFC aj NAc. Tieto rozdiely boli významné pre AMYG → OFC obojstranne pre potraviny s vysokým obsahom kalórií a na pravej hemisfére pre nízkokalorické potraviny. AMYG → NAc konektivita bola nižšia v obéznej skupine na ľavej hemisfére pre vysokokalorické aj nízkokalorické potraviny. Hoci význam týchto skupinových rozdielov pre obezitu nie je jasný, je možné, že znížená konektivita z AMYG na tieto štruktúry môže narušiť flexibilitu pri aktualizácii hodnoty odmeny. Základné učenie, pri ktorom sa v AMYG môžu vyskytnúť stimuly spojené s primárnymi odmenami, ktoré získavajú motivačnú hodnotu ([5]). Projekcia AMYG → OFC môže preniesť základné motivačné relevantné asociatívne informácie na OFC, ktorá používa informácie z AMYG na určenie subjektívnej hodnoty a ovplyvnenie následného správania inštrumentálnej voľby ([15]). Ako príklad dôležitosti tejto cesty na úpravu hodnoty odmeny Baxter a kolegovia [3] zistili, že makak rhesus nedokázal zmeniť svoje správanie počas devalvačnej úlohy odmeny po prerušení spojenia medzi AMYG a OFC. Schoenbaum a jeho kolegovia vo vzdelávacom paradigme výučby výsledkov [70] zistili, že narušenie AMYG → OFC dráhy prostredníctvom lézií malo za následok viac cue-selektívne OFC neurónové odpaľovanie v odozve na zmysly ako protiklad k asociatívnym vlastnostiam cue. Čo sa týka ingestívneho správania, nedostatočný spoj AMYG → OFC u obéznych účastníkov môže indikovať suboptimálny prenos základnej afektívnej / emocionálnej hodnoty potravín a potravinových podnetov dôležitých pre aktualizáciu subjektívnej hodnoty odmeny týchto podnetov na uľahčenie flexibility v správaní príjmu potravy. V porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou môže byť hodnota odmeny potravín a potravinových podnetov silnejšie poháňaná zmyslovými vlastnosťami potravín a potravinovými pokynmi pre obéznych jedincov. Okrem toho, smyslovo orientovaná hodnota odmien v potravinách a potravinových podnetoch môže byť menej tvárná vzhľadom na meniace sa nepredvídané okolnosti.
Podobne ako pripojenie AMYG → OFC, aj v prípade obéznych pacientov z AMYG → NAc môže byť nedostatočné spojenie so základným hedonickým signálom, ktorý slúži na moduláciu hodnoty odmien potravín alebo potravinových podnetov (AMYG), nie je primerane vážený inými signálmi (napr. , homeostatický) pred určením vhodného ingestívneho správania ([84]).
Obmedzenia a upozornenia
- Špecifikovanie modelu pomocou analýzy dráhy v fMRI môže byť výzvou, pretože počet a kombinácia spojení medzi regiónmi sa podstatne zvyšuje s každou ďalšou oblasťou zahrnutou v modeli, čo robí spoľahlivo odhadnutie týchto koeficientov cesty a sťažuje interpretáciu zistení. Napríklad v tejto štúdii s oblasťami 3 na hemisféru (celkové oblasti 6) existuje k = N(N + 1) / 2 = 21 stupňov voľnosti na súbor údajov (k = 42 stupňov voľnosti pre obidva testované modely) pridelených na odhad účinkov, ktoré sú predmetom záujmu. Dvanásť stupňov voľnosti sa používa na odhad odchýlok spojených s každou oblasťou v oboch modeloch (oblasti 6 na model × modely 2). S minimálny 5 dátových bodov potrebných na spoľahlivé odhadnutie hodnôt parametrov pre každú cestu v modeli ([4]), to ponecháva maximálne 30 odhadovateľné cesty pre dva modely s oblasťami 6 každý (15 odhadovateľné cesty na model). To obmedzuje zložitosť modelu, ktorý je možné testovať pomocou analýzy dráhy a je jedným z dôvodov, prečo sme sa rozhodli, že v našich modeloch nebudeme zahrnúť interhemisférické spojenia.
- Vybrali sme dvojstupňový prístup SEM / GLM, aby sme mohli priamo testovať skupinové rozdiely medzi spojeniami v hypotetickom modeli a nemali sme záujem o porovnanie zhody modelu medzi skupinami per se. Tento prístup sa líši od tradičnej metodiky fMRI a metodiky analýzy cesty, ktorá sa nazýva „stohovaný modelový prístup“, pričom porovnáva model medzi úlohami alebo skupinami ([50]). Protzner a McIntosh [64] nedávno uviedli, že informácie o fite absolútneho modelu nie sú potrebné na vytvorenie spoľahlivých odhadov parametrov pomocou analýzy dráhy.
- Ďalšie obmedzenie tejto štúdie sa týka schopnosti detegovať rozdiely medzi koeficientmi dráhy odhadovanými v našich modeloch vzhľadom na malé veľkosti vzoriek použité pre každú skupinu. Pri väčších veľkostiach skupín by naše zistenia na úrovni trendov pravdepodobne dosiahli štatistický význam.
- Nezahŕňali sme ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA), zdroj dopamínu v rámci mezokortikolimického okruhu navrhovaného na sprostredkovanie mnohých procesov spojených s odmenou ([26], [35], [72]), v našom modeli kvôli metodologickým obmedzeniam súvisiacim s BOLD fMRI, ktoré robia detekciu aktivácie v oblastiach mozgového kmeňa ako VTA ([19]).
Závery a zhrnutie
V súhrne, naša neuroimagingová štúdia zistila aberantnú odplatu sieťovej konektivity u obéznych jedincov v porovnaní s kontrolami, so zníženou konektivitou z AMYG na OFC a NAc a zvýšenou konektivitou v OFC → NAc u týchto účastníkov. Tieto výsledky dopĺňajú predchádzajúce správy a ukazujú, že nie je len prehnaná aktivácia systému odmien v reakcii na potraviny, ale aj abnormálna interakcia medzi regiónmi v tejto sieti u obéznych jedincov. Predovšetkým si myslíme, že prejedanie sa u obéznych jedincov by mohlo byť ovplyvnené dvoma mechanizmami: (1) zvýšená OFC → NAc konektivita by mohla prispieť k zvýšenému úsiliu konzumovať potraviny a (2) nedostatočná konektivita z AMYG by mohla viesť k suboptimálnej modulácii afektívnej / emocionálnej aspektov ocenenia potravín alebo potravinových podnetov. Bez vhodných afektívnych / emocionálnych informácií, ktoré by signalizovali devalváciu potravín alebo potravinových podnetov po príjme potravy, by zvýšený pohon mohol premôcť homeostatické mechanizmy vedúce k hyperfágii a zvýšenému prírastku hmotnosti. Je pravda, že sme testovali jednoduchú sieť odmien. Ďalšie štúdie sú potrebné na skúmanie konektivity v systéme odmeňovania a na to, ako môžu tieto oblasti interagovať s homeostatickými mechanizmami v hypotalame a mozgovom kmeni, ako aj kognitívne mechanizmy kontroly príjmu potravy v prefrontálnom kortexe. Bude tiež zaujímavé zistiť, ako jednotlivé rozdiely a interoceptívne a exteroceptívne faktory modulujú túto sieť odmeňovania, aby lepšie pochopili, ako mechanizmy odmeňovania ovplyvňujú tráviace správanie.
Poďakovanie
Podporený NIH-NIDCD Intramural Research Program, grant GCRC M01 RR-00032 z Národného centra pre výskumné zdroje, Procter a Gamble Co., a zdroje Centra pre rozvoj funkčného zobrazovania UAB (CDFI).
poznámky pod čiarou
Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.
Konflikt záujmov
Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne konkurenčné finančné záujmy.
Referencie
;