Zlepšené uvoľňovanie dopamínu v striatine počas stimulácie potravy pri poruchy príjmu potravy (2011)

Obezita (Silver Spring). 2011 Aug; 19 (8): 1601-8. dva: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Feb 24.

Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.

zdroj

Medical Department, Národné laboratórium Brookhaven, Upton, New York, USA. [chránené e-mailom]

abstraktné

Subjekty s poruchou príjmu potravy (BED) pravidelne konzumujú veľké množstvo potravín v krátkych časových intervaloch. Neurobiológia BED je zle pochopená. Mozog dopamín, ktorý reguluje motiváciu pre príjem potravy, je pravdepodobne zapojený. Posúdili sme účasť mozgového dopamínu v motivácii na konzumáciu potravy u ľudí s nadmernými dávkami. Pozitrónová emisná tomografia (PET) skenuje s [11C] raclopridu sa uskutočnili u obéznych ľudí s BED a 10 s obezitou 8 bez BED.

Zmeny v extracelulárnom dopamíne v striatúch v reakcii na stimuláciu potravy u osôb s nedostatkom potravy boli hodnotené po placebe a po perorálnom metylfenidáte (MPH), lieku, ktorý blokuje transportér spätného vychytávania dopamínu a tým zosilňuje dopamínové signály. Ani neutrálne podnety (s alebo bez MPH), ani stimuly pre potraviny, keď sa podávali placebo, zvýšili extracelulárny dopamín.

Potravinové podnety, keď sa podávajú s MPH, významne zvýšili dopamín v kaudate a putamen v kŕmnych jedlíkach, ale nie v nonbinge jedlíks.

Zvyšovanie dopamínu v kaudáte sa významne korelovalo s skóre stravovacích návykov, ale nie s BMI. Tieto výsledky dokazujú, že dopamínová neurotransmisia v kaudáte je dôležitá pre neurobiológiu BED.

Nedostatok korelácie medzi zmenami BMI a dopamínom naznačuje uvoľnenie dopamínu sama o sebe nepredpokladá BMI v skupine obéznych jedincov, ale že predpovedá nadmernú stravu.

Prejsť na:

ÚVOD

Porucha príjmu potravy (BED) je charakterizovaná epizódami jesť objektívne veľké množstvo potravy a pocity straty kontroly. Vyskytuje sa u približne 0.7-4% všeobecnej populácie a približne 30% obéznych subjektov zúčastňujúcich sa programov na kontrolu hmotnosti (1). Obézni jedáci zvykli jesť značne viac kalórií ako obézni bezobratí jedáci, keď požiadali, aby jedli, až kým nebudú úplne plní, nebudú jesť alebo sa budú jesť normálne (2). Obézni záchvaty majú veľkú mieru relapsov počas programov kontroly váhy a dlhodobo zažívajú poruchu.

Viaceré faktory regulujú príjem potravy vrátane kalorických potrieb a posilňujúcich reakcií na potraviny, ktoré zahŕňajú chutnosť, ako aj podmienené reakcie (3). Dopamín je jedným z neurotransmiterov zapojených do stravovacieho správania a jeho farmakologická manipulácia má výrazný vplyv na príjem potravy (4). Mozgové zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) a [11C] raclopridu ukázal, že túžba po potravinách počas prezentácie chutných potravinových stimulov bez konzumácie bola spojená s uvolňovaním striatálneho dopamínu (5). Množstvo uvoľňovania dopamínu korelovalo s hodnotením príjemnosti jedla po konzumácii obľúbenej potraviny (6). Tieto zobrazovacie štúdie sú v súlade s úlohou dopamínu pri regulácii spotreby potravín prostredníctvom modulácie odmeňujúcich vlastností potravín a motivácie a túžby po konzumácii potravín (4). Predpokladalo sa, že u ľudí môže nízka dopamínová aktivita predisponovať osobu k patologickému prejedaniu ako spôsob kompenzácie zníženej dopaminergnej aktivity (7). V skutočnosti sme v štúdii vykonanej u chorobne obéznych subjektov zaznamenali znížené hladiny striatálnych dopamínových D2 receptorov, o ktorých sa predpokladá, že vedú k útlmu dopamínových signálov (8). Abnormálna dopaminergná aktivita bola tiež preukázaná u geneticky inbredných hlodavcov pri obezite a bola postulovaná na podloženie prejedania (9). Dopamín moduluje motivačné a odmeňovacie okruhy a preto nedostatok dopamínu u obéznych subjektov môže zachovať patologické stravovanie ako prostriedok kompenzácie zníženej aktivácie týchto obvodov.

Jednotlivci s BED sú charakterizovaní kompulzívnym prejedaním a impulzivitou (10), ktorý zdieľa podobnosti s kompulzívnym a impulzívnym užívaním liekov pri užívaní látoks (11). Food je silným prírodným posilňovačom a pôst môže ďalej posilňovať svoje odmeňujúce účinky (12). Dopamín zohráva dôležitú úlohu pri signalizácii príznakov pre rôzne potenciálne príznaky, ktoré predpovedajú výber odmien počas liečby fasting (13). Niektoré prísady v chutných potravinách, ako je cukor a kukuričný olej, môžu viesť k impulzívnemu požitiu v podobách, ktoré pripomínajú tie, ktoré sú pozorované pri užívaní drog v závislosti (4,14). Rovnako ako v prípade liekov zneužívania, požitie cukru zvyšuje dopamín v nucleus accumbens (14). Napríklad, keď sa potkanom dostávajú prerušovaný prístup k roztokom cukru, pijú podobným spôsobom, uvoľňujú dopamín v nucleus accumbens, podobne ako to bolo pozorované u zvieracích modelov drogovej závislosti (14). Sladká chuť cukru bez výživovej zložky môže tiež vyvolať uvoľňovanie dopamínu (15).

Používanie PET a [11C] raclopridu sme ukázali, že vizuálna a čuchová expozícia chutnej potravy zvýšila extracelulárny dopamín v dorzálnych striatách u kontrolných zvierat s normálnou hmotnosťou, ktorým bola potravina nedostatočná pre 16 h (5). Uvoľňovanie dopamínu významne korelovalo s nárastom vlastných hlásení o hladovaní a túžbe po jedle. Tieto výsledky poskytli dôkaz o podmienenej reakcii v dorsálnom striári.

Tu hodnotíme hypotézu, že obézni jedinci s BED by mali silnejšiu podmienenú odpoveď na potravinové stimuly v porovnaní s obéznymi subjektami, ktoré nie sú BED. Na meranie zmien v dopamíne indukovaných stimulmi podmienenými jedlom sme použili PET a [11C] raclopridu s paradigmom zobrazovania, ktorý sme opísali predtým (5). Pochopenie neurobiologických mechanizmov, ktoré sú základom stimulácie potravy, môže poskytnúť ciele pre intervencie, ktoré pomôžu jednotlivcom regulovať ich abnormálne správanie pri jedení.

Prejsť na:

METÓDY A POSTUPY

účastníci

Inštitucionálne hodnotiace tabule na univerzite Stony Brook (NY) / Brookhaven National Laboratory (Upton, NY) a nemocnica St. Luke's-Roosevelt (New York, NY) schválili protokol. Písomný informovaný súhlas bol získaný po vysvetlení experimentálneho postupu. Desať zdravých jedincov s BMI (kg / m2)> 30 a DSM IV (Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch - štvrté vydanie) pre BED boli prijatí do štúdie. Kontrolná skupina (n = 8) tvorili obézni jedinci (BMI> 30), ktorí nezodpovedali kritériám pre BED. Kritériá vylúčenia pre obe skupiny boli: anamnéza chirurgickej / lekárskej liečby na kontrolu hmotnosti, závislosť od alkoholu alebo iných návykových látok (s výnimkou kofeínu <5 šálok denne alebo nikotínu <1 balenie / deň), neurologické alebo psychiatrické poruchy (iné ako nadmerné stravovanie pre skupinu BED), užívanie liekov na predpis (nepsychiatrických), ktoré môžu ovplyvniť funkciu mozgu, za posledné 2 týždne zdravotné ťažkosti, ktoré môžu zmeniť mozgové funkcie, kardiovaskulárne choroby a cukrovku, traumu hlavy so stratou vedomia > 30 min. Na potvrdenie nedostatočného užívania drog sa vykonali skríningové testy moču na psychoaktívne lieky (vrátane fencyklidínu, kokaínu, amfetamínu, opiátov, barbiturátov, benzodiazepínov a tetrahydrokanabinolu).

Psychologická diagnostika

Kandidáti boli prijatí a vyšetrení psychologicky v Nemocnici St Luke's-Roosevelt pre BED pomocou vyšetrenia Poruchy stravovania, štruktúrovaného klinického rozhovoru, ktorý bol upravený pre BED (16). Dokončili aj stupnicu depresie Zung (17,18) a stupnicu na dávkovanie Gormally Binge (19), ktoré odráža správanie a postoje týkajúce sa prílišného stravovania.

Študovať dizajn

Subjekty boli požiadané o vyplnenie dotazníka, ktorý obsahoval nasledujúce informácie v deň skríningu: hodnotenie celkového záujmu o potraviny; zoznam obľúbených jedál; zoznam zápachov, ktoré stimulujú chuť do jedla; zoznam potravín, ktoré znižujú chuť do jedla; a hodnotenie zoznamu potravín podľa ich preferencií na stupnici od 1 po 10, pričom 10 je najvyššia. Potravinové výrobky s najvyššou kvalitou boli subjektu podané počas stavu stimulácie potravy.

Subjekty boli štyrikrát skenované s [11C] raclopridu v dvoch rôznych dňoch za nasledujúcich podmienok (Obrázok 1): V prvý deň štúdia sa prvý [11C] racloprid sa začal 70 min po perorálnom placebe (tableta fosforečnanu vápenatého) s neutrálnou intervenciou (neutrálnaplacebo). Druhy [11C] racloprid sa začal 70 min po perorálnom podaní metylfenidátu (MPH: 20 mg) s potravinovou intervenciou (potravinaMPH) o 2 h a 20 min po injekcii radiotraktora prvej. Druhý deň štúdie, prvý [11C] racloprid sa začal 70 min po perorálnom placebe (tableta fosforečnanu vápenatého) s potravinovou intervenciou (potravinaplacebo). Druhy [11C] racloprid začal 70 min po perorálnom podaní MPH (20 mg) s neutrálnou intervenciou (neutrálneMPH) o 2 hs a 20 min po injekcii radiotraktora prvej. Vybrali sme dávku MPH (20 mg perorálne), o ktorej sme predtým ukázali, že indukujú významné zvýšenie hladiny striatálneho dopamínu u osôb s normálnou hmotnosťou počas stimulácie potravy (5). Obe potravinové a neutrálne zákroky sa začali približne 10 min pred injekciou radiotraktora a pokračovali v celkovom počte približne 40 min. Subjekty nevedeli, či dostali placebo alebo MPH. Navyše poradie študijných dní bolo rôzne a vyvážené medzi jednotlivými subjektmi.

Obrázok 1

Obrázok 1

Priebeh štúdie. PET, pozitrónová emisná tomografia.

Pre podmienky stimulácie potravy sa jedlo ohrialo, aby sa zvýšil zápach, a subjekty boli s ním prezentované, aby ich mohli vidieť a cítiť. Bavlnený tampón impregnovaný jedlom bol umiestnený na jazykoch, aby ho mohli ochutnať. Dané položky potravín boli predložené pre 4 min a potom vymenené za nové. Chuť, vôňa a pohľad na jedlo pokračovali počas stimulácie. Predmety boli požiadané, aby popísali svoje obľúbené jedlá a ako ich chcú jesť, zatiaľ čo im boli predložené jedlá, ktoré uviedli ako svoje obľúbené. Pre neutrálnu stimuláciu boli subjekty prezentované s obrázkami, hračky a odevnými predmetmi, aby ich mohli počas stimulácie vidieť a cítiť a diskutovať o nich. Používali sme aj vatový tampón impregnovaný neutrálnou chuťou (ako je kovová alebo plastová), ktorá bola umiestnená na ich jazykoch. Potravinové a neutrálne zákroky sa začali 10 min pred injekciou rádioterapie a pokračovali v celkovom 40 min. Počas obidvoch pracovných dní boli účastníci požiadaní o posledné jedlo na 7: 00 pm večer pred dňom štúdia a hlásené zobrazovaciemu centru na 8: 30 am.

Správanie a kardiovaskulárne opatrenia

Počas štúdií PET boli účastníci poučení, aby orálne odpovedali na každý deskriptor s použitím celého čísla medzi 1 a 10 pre vlastnú správu o "hlade" a "túžbe po potravinách", ktoré boli získané pred stimuláciou jedlom / neutrálnou stimuláciou a potom v intervaloch 4-min pre celkovú hodnotu 40 min. Okrem toho boli dosiahnuté pulzné frekvencie a krvný tlak pred placebo / MPH, 30 min, 60 min (pred neutrálnou / potravinovou stimuláciou), potom každý 3 min počas stimulácie jedlom / neutrál na celkom 42 min.

PET skenovanie

Subjekty boli skenované pomocou [11C] raclopridu pomocou skenera Siemens HR + PET. Boli uverejnené podrobnosti o postupoch určovania polohy arteriálnej a žilovej katetrizácie, kvantifikácie radiotraktora a prenosu a emisných skenov (5). Stručne, dynamické snímky boli odobraté okamžite po bolusovej intravenóznej injekcii 3-7 mCi z [11C] raclopridu na celkovú hodnotu 60 min. Získali sa krvné vzorky na meranie koncentrácie MPH v plazme pred a pri 30, 60, 90 a 120 min po MPH. Plazmatická koncentrácia MPH bola analyzovaná v laboratóriu Dr. Thomas Cooper (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).

Analýza obrázkov

Oblasti záujmu o dorzálny striatum (kaudat, putamen), ventrálny striatum a cerebellum boli načrtnuté prekrývaním hraníc z neuroanatomického atlasu pomocou šablóny, ktorú sme predtým publikovali (5). Stručne povedané, záujmové oblasti boli na začiatku načrtnuté na súhrnnej základnej línii [11C] (obrázky získané medzi 15 a 54 min) a potom boli premietnuté do dynamickej [11C] raclopridu, aby sa vytvorili krivky časovej aktivity pre striatálne oblasti (caudate, putamen a ventral striatum) a cerebellum. Tieto krivky časovej aktivity pre koncentráciu tkaniva spolu s krivkami časovej aktivity pre nezmenený indikátor v plazme sa použili na výpočet [11C] raclopridu z plazmy do mozgu (K.1) a celkový objem tkanivovej distribúcie (VT), čo zodpovedá rovnovážnemu meraniu pomeru koncentrácie tkaniva ku koncentrácii v plazme, striatu a mozočku pomocou techniky grafickej analýzy pre reverzibilné systémy (20). Pomer VT v striatum k strihu VT v malom mozgu zodpovedá nedisponibilnému väzbovému potenciálu (BPND) + 1, kde BPND je in vivo ktorý je úmerný počtu dostupných väzobných miest Bavail / Kd. Je nepravdepodobné, že BPND pre racloprid je ovplyvnená zmenami prietoku krvi počas vyšetrenia, ale na kontrolu tejto možnosti K1 (ktorá je funkciou prietoku krvi) bola odhadnutá pre východiskové a MPH štúdie, ktoré mali odber vzoriek krvi namontovaním údajov do modelu s jedným oddelením (21). Jednokompartmentový model bol použitý pre obidva cerebely a pre oblasti D2, ktoré sú predmetom záujmu.

Odozva na stimuláciu potravy (s placebom alebo s MPH) bola kvantifikovaná ako rozdiel v Bmax/Kd s ohľadom na neutrálplacebo stav, ktorý bol stav použitý ako východisková hodnota. Podobne bola odpoveď na MPH s neutrálnou stimuláciou (použitá ako miera účinkov MPH) kvantifikovaná ako rozdiel v BPND s neutrálnym / placebovým stavom.

Analýza dát

Rozdiel v hodnotách K1 medzi placebom a MPH sa testoval pomocou párovaných t-test. Rozdiely v BPND medzi podmienkami boli testované pomocou 2 × 2 faktoriálneho návrhu (drug × cue type) a porovnávania skupín pomocou zmiešaného dizajnu ANOVA. Relatívne príspevky pohlavia, ako aj vek a BMI boli zohľadnené v modeli ANOVA. Post hoc t- testy sa potom použili na určenie, za akých podmienok sa účinky líšili od východiskového stavu (neutrálplacebo). Post hoc Analýzy výkonu pre párové vzorky t- testy s viacnásobnou korekciou testu a opakované merania ANOVA. Účinky stimulácie potravy na vlastné správy o správaní boli testované porovnaním skóre získaného pred stimuláciou a priemerného skóre získaného medzi 15 a 40 min po zahájení zásahu použitím opakovaných meraní ANOVA. Účinky stimulácie potravy na kardiovaskulárne odpovede boli testované porovnaním opatrení pred podaním placeba / MPH pred stimuláciou (60 min po placebe / MPH) a priemerné merania získané medzi 3 a 42 min po iniciácii stimulácie použitím opakovania opatrenia ANOVA. Korelácie momentu produktu Pearson sa použili na posúdenie vzťahu medzi zmenami v BP vyvolanými stimuláciou potravyND a parametre, ako sú behaviorálne účinky stimulácie potravy, kardiovaskulárne odpovede (pulzná frekvencia a krvný tlak), skóre v stravovacej škále, vek a BMI, ako aj medzi MPH-indukovanými zmenami v BPND a parametre, ako sú kardiovaskulárne odpovede, vek a BMI. Boli tiež vykonávané korelácie momentu produktu Pearson medzi zmenami dopamínu indukovanými MPH, keď boli podávané s neutrálnou stimuláciou, oproti zmenám pri podávaní s stimuláciou potravy a parametrami, ako sú účinky správania pri stimulácii k jedlu, kardiovaskulárne odpovede, vek a BMI.

Prejsť na:

VÝSLEDKY

Na štúdiu bolo prijatých desať kŕmnych jedlíčiek a ôsmich bezobratých jedlíc. Obe skupiny boli podobné vo veku, BMI, skóre depresie Zung, roky vzdelania a sociálno-ekonomického zázemia (Tabuľka 1). Pesniví jedáci mali výrazne vyššie skóre v stupnici Gormally Binge Eating Scale (P <0.000001).

Tabuľka 1

Tabuľka 1

Charakteristika účastníkov štúdie

Stimulácia jedla zvýšila hlad a túžbu po jedle u pasúcich sa jedál (P <0.001, P <0.001 v uvedenom poradí) a nonbinge jedáci (P <0.05, nevýznamné, v uvedenom poradí) v placebe aj v perorálnom MPH (prejedači: P <0.05, nevýznamné; nonbinge jedáci: P <0.05, P <0.05) podmienky, v uvedenom poradí (Tabuľka 2). Zvýšenie parametrov vlastnej správy počas stimulácie jedla (s alebo bez MPH) sa však nelíšilo medzi jedlíkmi, ktorí sa nabádajú, a nezaujímavými jedlíkmi.

Tabuľka 2

Tabuľka 2

Vyvolávajte pocity hladu a túžbu po jedle po stimulácii jedla (FS) u ľudí s nadmernými dávkami

Stimulácia jedla zvýšila systolický tlak u opylých jedlík (+ 6 ± 7%, P = 0.04) a nonbinge jedlíci (+ 2 ± 2%, P = 0.02) v stave placeba (Tabuľka 3). Porovnanie medzi zmenami systolického tlaku počas stimulácie jedla a neutrálnej stimulácie sa nelíšilo u ľudí s nadmernou bledosťou a u neabsorbovaných jedál (meraných stimuláciou). Počas stimulácie jedla sa znížil počet tepovej frekvencie u neabsorbovaných jedál (P = 0.02) v skupine s placebom, ale nie v prípadoch záchvatov. Krvný tlak meraný pri 60 min (pred neutrálnou stimuláciou) po perorálnom MPH u neabsorbovaných jedál ukázal zvýšenie systolického tlaku (P = 0.002), ktorý pretrvával počas neutrálnej stimulácie (P = 0.004). Avšak systolický tlak u netrvanlivých jedál sa nezmenil, keď bol meraný pred stimuláciou potravy (60 min po perorálnom MPH) a systolický tlak sa medzi štúdiami významne nelíšil (merané interakciou štúdie).

Tabuľka 3

Tabuľka 3

Skupina znamená miery tepovej frekvencie a krvného tlaku pre štyri testovacie podmienky pre základnú líniu pred neutrálnou / potravinovou stimuláciou a počas neutrálnej / potravinovej stimulácie

Priemerná koncentrácia MPH v krvi sa nelíši medzi oboma skupinami subjektov počas neutrálnej liečbyMPH (zálievkovi: 6.75 ± 2.33, bezobratí jedáci: 6.07 ± 2.72) a jedloMPH (záchvaty kŕčov: 6.6 ± 2.83, nehybný jedlík: 6.03 ± 2.48).

K1 Hodnoty priemerných striatálnych oblastí pre podmienky placeba a MPH boli 0.101 ± 0.02 a 0.11 ± 0.026 (potraviny s prehnaným jedlom), 0.09 ± 0.014 a 0.0927 ± 0.02 (neutrálne jedy), 0.107 ± 0.029 a 0.106 ± 0.03 -Food), 0.093 ± 0.012 a 0.098 ± 0.011 (neutrálny jedlík neutrálny). Priemerné% zmeny pre skupiny boli + 8%, + 4%, -0.6% a + 5%. Rozdiely K1 Hodnoty boli významné pre ľudí s nadmerným zákalom: potravinyplacebo v porovnaní s jedlomMPH (P <0.01) a nonbinge jedáci: neutrálni placebo verzus neutrálMPH (P <0.03).

Základná čiara (neutrálnaplacebo) dostupnosť dopamínového D2 receptora sa nijako nelíšila medzi jedlíkmi, ktorí sa stali záhadnými, a neabsorbovanými jedlíkmi a nebola korelovaná s BMI alebo skóre depresie Zung. Ani neutrálne podnety, ani stimuly na podávanie potravy, keď sa podávali placebo, zvýšili extracelulárny dopamín u neabsorbovaných jedál. Neutrálna stimulácia podaná s MPH (neutrálnaMPH, liečivou interakciou, P = 0.003; odhadovaná miera účinku Cohenovho d = 1.63 s výkonom = 99.99% na úrovni významnosti 0.05 a výkon = 99.96% na úrovni významnosti 0.05 / 3 s viacnásobnou korekciou testu), ale nie potravinové stimuly podané s MPHMPH), významne zvýšilo uvoľňovanie dopamínu v kaudáte u neabsorbovaných jedlík. U heterosexuálnych pacientov neutrálna stimulácia ani s MPH, ani bez MPH (neutrálnaMPH) významne zvýšilo uvoľňovanie dopamínu. Potravinové podnety s MPH (potravinyMPH) v porovnaní s východiskovou hodnotou (neutrálnyplacebo) vykazovali signifikantné uvoľňovanie dopamínu u kŕmnych jedlík (P = 0.003; odhadovaná veľkosť efektu, Cohenova d = 1.30) a putamen (P = 0.05; odhadovaná veľkosť efektu = 0.74). Podnety pre potraviny podávané placebom (potravinyplacebo) nevyvolávalo významné rozdiely medzi jedincami, u ktorých došlo k záchvatu, a nezaujímavými jedlíkmi (skenovanie prostredníctvom stimulačnej interakcie). Napriek tomu, že MPH s neutrálnou stimuláciou (neutrálneMPH) indukovali signifikantné uvoľňovanie dopamínového kaudátu u neabsorbovaných jedál, ale nie u oplodňajších jediacich, interakcia nebola signifikantná (skenovanie pomocou diagnostiky). Na porovnanie potravinových podnetov podávaných s MPH (potravinyMPH) oproti východiskovej hodnote (neutrálnyplacebo), mali záchvaty s výrazným množstvom uvolňovania dopamínu v porovnaní s neabsorbovaným jedlom v kaudáte (diagnostika interakcie, P = 0.026, Tabuľka 4 a Obrázok 2 odhadovaná veľkosť efektu = 0.79). Avšak rozdiely medzi putamenmi alebo ventrálnym striatum neboli významné.

Obrázok 2

Obrázok 2

Objem pomeru objemu distribúcie [11C] raclopridu na úrovni striatu pre jedného z oplodňajších jedlík a jedného z neabsorbovaných jedlík pre štyri skenovacie stavy: neutrálna stimulácia s orálnym placebom, neutrálna stimulácia perorálnym metylfenidátom (MPH), potravou ...

Tabuľka 4

Tabuľka 4

Skupina znamená opatrenia záväzného potenciálu (BPND) pre štyri podmienky testovania a percentuálne zmeny neutrálnej hodnotyplacebo stav pre kaudatové jadro, putamen a ventrálny striatum

Neexistujú žiadne korelácie medzi jedlomplacebo stavov a parametrov vlastnej správy, kardiovaskulárnych odpovedí, skóre na stravovacej škále, veku alebo BMI. Pri porovnaní všetkých subjektov mali subjekty s väčším BMI nižšiu koncentráciu MPH v plazme (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Nárasty striatálneho uvoľňovania dopamínu u neutrálnych osôb u všetkých subjektovMPH stav nespolupracoval s výsledkami vlastných správ, kardiovaskulárnymi odpoveďami, skóre na stravovacej škále, koncentráciou MPH v plazme, vekom a BMI. Zvýšenie uvoľňovania dopamínu u všetkých osôb pod kŕmením pod jedlomMPH boli korelované so závažnosťou v stupnici Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Obrázok 3), ale nie s BMI, koncentráciou MPH v plazme, parametrami vlastnej správy, kardiovaskulárnymi odpoveďami a vekom. V týchto parametroch sa nepozorovali žiadne pohlavné účinky.

Obrázok 3

Obrázok 3

Korelácia medzi uvoľňovaním dopamínu (zmeny v nedisponibilnom väzbovom potenciáli (BPND)) v kaudom jadre všetkých jedincov pod jedlomMPH s hodnotami stupnice Gormally Binge Eating (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, metylfenidát. ...

Prejsť na:

DISKUSIA

Táto štúdia ukázala, že obézni záchvaty s pliesňou mali väčšie zvýšenie hladín extracelulárneho dopamínu v kaviarennom jadre počas stimulácie potravy, keď boli dopamínové prepravky blokované podaním MPH ako neabsorbujúci jedlíci. Na rozdiel od toho, ventrálny striatum, kde sa nachádza nucleus accumbens, sa medzi skupinou nelíšils. Zistilo sa, že dopamín v nucleus accumbens ovplyvňuje motiváciu produkčného správania voči liečivám a stimulom súvisiacim s liekmi (22). Štúdie na zvieratách ukázali, že predvídanie blížiacej sa odmeny z príjmu potravy aktivovaných mesotelencefalických dopamínových neurónov a aktivácia dopamínu v nucleus accumbens bolo väčšie v prítomnosti podmienených stimulov, ktoré signalizovali príjem potravy, ako po skutočnom podaní neočakávaného jedla23). Jadro accumbens integruje konvergentný vstup z limbických miest súvisiacich s chuťou do jedla a odmeny za účelom iniciovania prístupu k správaniur (24). Jeho aktivácia predpovedá okamžitú odmenu. Na rozdiel od toho je hrudný striatum dôležitý pre formovanie behaviorálnych zvykov a ukázalo sa, že je hlavným mediátorom pri užívaní drog (25). Chrbtový striatum prispieva k návyku stimulácie reakcie na návyk, kde sa správanie stáva automatickým a už nie je riadené výsledkom akčného vzťahu (26). Keď podmienené podnety predpovedajú nadchádzajúcu odmenu, spúšťanie dopamínových neurónov nastane skôr po stimulácii predvídania odmeňovania než po samotnej odmene (27). Elektrofyziologické záznamy u opíc v kaviarennom jadre naznačujú, že jeho činnosť môže závisieť od očakávaného dôsledku výkonu (28). Predpokladá sa však, že kazatečné jadro sa zapája do posilňovania akcie, čo môže viesť k odmene, ale nie pri spracovaní odmeny sama o sebe (29).

V tejto štúdii sa BMI nerozlišoval medzi netrpezlivými jedlíkmi a jedlíkmi, ktorí sa bavili. Avšak skóre na stupnici šľachtenia boli vyššie, ako sa očakávalo. Hodnotiace skóre stupnice "Gormally Binge Eating Scale" boli spojené s nárastom extracelulárneho dopamínu v kaudáte počas stimulácie potravy. Subjekty s vyšším stupňom príjmu potravy mali väčší extracelulárny dopamín počas kŕmnej stimulácie v porovnaní s nižšími skóre. Predchádzajúce zobrazovacie štúdie ukázali, že obézni záchvaty majú väčšiu aktiváciu v čelných a prefrontálnych kortikálnych oblastiach ako obézni netrpezliví jedáci počas stimulácie stimulácie jedla (30,31). Jedinci záchvatov v kĺboch ​​vykazovali väčšiu odozvu v mediálnej orbitofronálnej kôre pri pohľade na obrázky potravín, ktoré korelovali s ich citlivosťou na odmenu (30). V predchádzajúcej štúdii s použitím PET-18F-fluórdeoxyglukózy a rovnakej paradigmy stimulácie potravy, sme ukázali, že u jedincov s normálnym nalačno bol orbitofrontálna aktivácia spojená so zvýšenou túžbou po potravinách (32). Mesoakkumbíny / mezokortické vlákna dopamínu, ktoré väčšinou pochádzajú z ventrálnej tegmentovej oblasti, inervujú limbické a kortikálne oblasti vrátane prefrontálnych a orbitofronálnych kortexov (33). Aktivácia v týchto čelných oblastiach by teda mohla odrážať následné účinky dopaminergnej striatálnej aktivácie.

Na rozdiel od ľudí s obéznymi záchvaty, obézni bezbranní jedáci nezvyšovali extracelulárne hladiny dopamínu v striatúch počas stimulácie potravy. Používanie PET- [11C] raclopridu s rovnakou paradigmou stimulácie potravy na vyhodnotenie zmien striatálneho extracelulárneho dopamínu u jedincov s normálnou hmotnosťou zbavených potravy, sme ukázali signifikantné zvýšenie (+ 12%) v extracelulárnom dopamíne v dorzálnych striatách (5). Je možné, že obézni subjekty môžu mať dopamínový systém s nižšou reguláciou (+ 8% u obéznych zvieracích záchvatov a + 1% u obéznych netrpezlivých jediacich). Imagingové štúdie na ľuďoch a zvieratách z našej laboratórií a iných ukázali zvýšenú aktiváciu v oblastiach mozgu súvisiacich so senzorickým spracovaním potravy u obéznych jedincov. Konkrétne pomocou PET a 18F-fluórodeoxyglukózy sme ukázali, že morbidne obézni subjekty mali v chuťovej somatosenzorickej mozgovej kôre vyššiu ako normálnu základnú hladinu glukózového metabolizmu (bez stimulácie) ako neobézne subjekty (34). Funkčná zobrazovacia štúdia zobrazovania dospelých dievčat s magnetickou rezonanciou ukázala, že obézne dievčatá mali väčšiu aktiváciu na insuláte a chuťovej somatosenzorickej mozgovej kôre ako odpoveď na očakávaný príjem potravy a skutočnú konzumáciu potravy ako na chudé dievčatá35). Predklinické štúdie našej skupiny ukázali, že stimulácia jedla (pozorovanie a vôňa bez spotreby) zvyšuje aktiváciu thalamu u obéznych potkanov Zucker viac ako u chudých spoločných zvierat (36). Tieto aktivované / zosilnené oblasti sa podieľajú na senzorických (somatosenzorických, vizuálnych kortexoch, talamu) a hedonických (insulačných) aspektoch potrieb potravín. Signály stimulácie dopamínu signalizujú príznaky a uľahčujú kondicionovanie (37). Modulácia dopamínu v nervovom spracovaní indikácií potravy v senzorických kôre a talamu na potravinové stimuly by mohla zvýšiť ich pozitívnosť, ktorá pravdepodobne bude hrať úlohu pri tvorbe podmienených vzťahov medzi potravinami a environmentálnymi podnetmi súvisiacimi s potravinami. Štúdia funkčnej zobrazovacej magnetickej rezonancie dospievajúcich dievčat (35) ukázali, že obézne dievčatá mali väčšiu aktiváciu v oblasti mozgu, ktoré sa týkajú senzorických a hedonických aspektov potravy. Avšak tieto obézne dievčatá tiež vykazovali zníženú aktiváciu v kaudátom v reakcii na spotrebu potravy, čo môže naznačovať dysfunkčný dopamínový systém, ktorý by mohol zvýšiť riziko prejedania sa (35).

Tu uvádzame, že terapeutická dávka perorálneho MPH (20 mg) signifikantne zvýšila extracelulárny dopamín v kaudáte u neabsorbovaných jedlík, ale nie u žiariviek. Zvyšovanie dopamínu sa však medzi skupinami významne nelíšilo. Naše predchádzajúce zistenie u zdravých osôb s normálnou hmotnosťou ukázalo, že MPH nevyvolával významné kardiovaskulárne účinky, podobné nálezom tejto štúdie a nárast dopamínu vyvolaný MPH bol väčší, keď bol MPH podávaný s výraznou stimuláciou (vizuálna stimulácia jedla pri potrave peniaze), než keď je podávaný s neutrálnym podnetom (5,38). Tieto výsledky môžu odrážať kontextovo závislé účinky MPH (dopamín zvyšuje výsledok blokády dopamínového transportéra a spontánne uvoľňovanie dopamínu). Väčší dopamín sa zvyšuje, ak je vystavený výraznému podnetu, ktorý pravdepodobne zvyšuje odpálenie buniek dopamínov v pôrode. Zistenie je podobné našej štúdii u subjektov závislých od kokaínu, pri ktorých sa vyvoláva nutkanie vyvolané MPH iba vtedy, keď sa podávajú s vystavením kokaínom (39). Dôvod, prečo sme nezaznamenali dopamín, sa zvyšuje, keď bol MPH podávaný s výraznými podnetmi (stravovacie návyky) u netrpezlivých jediacich, nie je jasné. Je možné, že keď MPH zosilňuje účinky pomerne slabých posilňovacích stimulov (ako u oplodňajších jedlí), nemusí to robiť pre silnejšie (ako u subjektov s normálnou hmotnosťou). Je tiež možné, že pomalé a malé zvyšovanie dopamínu indukované MPH by mohlo postačovať na inhibíciu uvoľňovania dopamínu via dopamínových D2 autoreceptorov a potláčajú fázové spalovanie dopamínových buniek spojené s stimuláciou potravy.

Použitie MPH zavádza možnosť zmeny krvného toku, ku ktorej dochádza počas skenovania. To je len potenciálny problém pri odhade BPND ak dôjde k zmenám v skenovaní po orálnom MPH. Ak je prietok väčší, ale konštantný počas skenovania, nebude mať vplyv na VT, Slifstein et al. že najväčšia chyba vo VT odhad sa vyskytne pri veľkých rýchlych zmenách toku v priebehu prvých niekoľkých minút po injekčnej indikácii (21). Ukázali však, že pri kinetických parametroch charakteristických pre fallyprid dochádza k náhlemu nárastu 60% prúdu, ktoré má za následok iba malé rozdiely vo VT, Odkedy K1 pre racloprid je menšie ako pre fallyprid, zmena toku bude mať menší vplyv na príjem. Taktiež dávka MPH sa podáva perorálne a nie injekciou, takže sa očakáva, že akékoľvek zmeny toku sú kontinuálne. Od zmeny K1 bol v kŕmnych jedlíkach, porovnávajúc jedloplacebo a jedloMPH, by sme dospeli k záveru, že zmena v K1 nemal žiadny vplyv na VT pretože sa nezmenila. Pre nezbedných jedlík porovnávajúcich neutrálneplacebo a neutrálneMPH, priemerná zmena v K1 bolo 5%, čo je nepravdepodobné, že by bola zodpovedná za každú zmenu viditeľnú vo VT, Vzhľadom na malé rozdiely v K1 v tejto štúdii sme dospeli k záveru, že akékoľvek zmeny v BPND neboli spôsobené zmenami prietoku krvi.

Táto štúdia má určité obmedzenia. Po prvé, účinky stimulácie potravy samy osebe neboli dostatočné na vyvolanie odpovedí, ktoré by mohli byť zistené s PET- [11C] cyklopridu. Museli sme použiť nízku dávku MPH, ktorá blokuje transportéry dopamínu, aby sa zvýšila detekcia dopamínu (5). Preto nemôžeme vylúčiť možnosť farmakologickej interakcie medzi MPH a reakciou na stimuláciu potravy. Avšak nepozornosť asociácie medzi dopamínovými zmenami vyvolanými MPH medzi týmito dvoma skupinami, keď sa podáva s neutrálnou stimuláciou, poskytuje dôkaz, že účinky MPH boli riadené podmienkou stimulácie potravy. Po druhé, keďže všetci jedinci dostali rovnakú perorálnu dávku MPH, subjekty s vyšším BMI mali nižšie koncentrácie MPH v plazme. Avšak subjekty s väčším BMI nepreukázali nižšie uvoľňovanie dopamínu ani pre neutrálny MPH, ani pre podmienky MPH potravín, čo dokazuje, že účinky MPH boli riadené stimuláciou potravy. Po tretie, aby sa zabránilo vkladaniu ďalších arteriálnych línií, štúdie boli dokončené v 2 dňoch, čo prináša potenciálne zámeny z účinkov na objednávku. Po štvrté, zmeny v ventrálnom striatum sa nelíšili v podmienkach, ktoré by mohli odrážať zníženú reaktivitu týchto subjektov na príznaky potravy, o ktorých vedeli, že nemôžu jesť. Veľkosť zmien vo ventrálnych striatálnych oblastiach však mala veľkú variabilitu, čo môže byť dôsledkom pohybu počas stimulácie jedlom / MPH a štruktúry oblasti nad rámec priestorového rozlíšenia PET skenera. Vzhľadom na to, že štúdia bola vykonaná u malého počtu heterogénnych subjektov (odlišných vo veku, pohlaví a BMI), nemôžeme vylúčiť, že nedostatok skupinového účinku v reaktivite ventrálneho striatu bol spôsobený nízkou štatistickou silou. Ďalším obmedzením bolo, že ani sme nekontrolovali čas menštruačného cyklu, v ktorom boli vykonané štúdie, ani sme nezmerali gonádové hormóny. Menštruačný cyklus by mohol ovplyvniť reakcie mozgu na potraviny, pretože sa ukázalo, že vylučovanie estradiolu počas ovariálneho cyklu ovplyvňuje stravovacie správanie; napr. ženy jesú viac počas luteálnej a menštruačnej fázy ako fázy folikulov a periovulátorov (40).

V súhrne ide o prvú štúdiu, ktorá používa PET na meranie zmien mozgu dopamínu počas stimulácie potravy v prípade záchvatov. Tieto výsledky poskytujú dôkaz o účasti caudátového jadra v patofyziológii BED. Vzhľadom na to, že pri obéznych indivínoch sa výskyt bažantov zjavne nevyskytuje, sú potrebné ďalšie štúdie na posúdenie neurobiologických faktorov, ktoré môžu rozlišovať medzi obéznymi a neobytnými jedlíkmi.

Prejsť na:

Poďakovanie

Štúdia pozitrónovej emisnej tomografie (PET) bola vykonaná v národnom laboratóriu Brookhaven s podporou infraštruktúry od amerického ministerstva energetiky OBER (DE-ACO2-76CH00016) a čiastočne podporovaná Národným inštitútom zdravia: R01DA6278 (G. ), R01DA06891 (G.-JW), Intramurálny výskumný program Národného ústavu pre alkoholizmus a zneužívanie alkoholu, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) a M01RR10710 (Všeobecné klinické výskumné centrum Univerzity Stony Brook). Študijné zložky v nemocnici St Luke's-Roosevelt boli čiastočne podporované spoločnosťami R01DK068603 (AG) a R001DK074046 (AG). Nábor a psychologické vyšetrenie boli v nemocnici St Luke's-Roosevelt. Ďakujeme Davidovi Schlyerovi a Michaelovi Schuellerovi za cyklotronové operácie; Donald Warner, David Alexoff a Paul Vaska pre PET operácie; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench a Payton King pre prípravu a analýzu rádiotelegrafiu, Karen Apelskog-Torres pre prípravu študijného protokolu a Barbara Hubbardová a Pauline Carterová pre starostlivosť o pacienta.

Prejsť na:

poznámky pod čiarou

podstata

G.-JW hlási, že dostal prednáškové poplatky a financovanie výskumu od Orexigen Therapeutics Inc .; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ neuviedli žiadny konflikt záujmov.

Prejsť na:

REFERENCIE

1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Posúdenie poruchy príjmu potravy s obávaným ochorením u choroboplodných obéznych pacientov hodnotených v prípade žalúdočného bypassu: SCID verzus QEWP-R. Jedzte poruchy hmotnosti. 2004, 9: 211-216. [PubMed]

2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Vyskúšajte príjem jedla u obéznych ľudí s nadmernou náladou vo vzťahu k náladám a pohlaviu. Int J jesť disord. 2001, 29: 488-494. [PubMed]

3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Detská obezita: zasiahnutá do "limbického trojuholníka" Annu Rev Med. 2008, 59: 147-162. [PubMed]

4. Bello NT, Hajnal A. Správanie dopamínu a nadmerného stravovania. Pharmacol Biochem Behav. 2010, 97: 25-33. [Článok bez PMC] [PubMed]

5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. "Non-hedónová" motivácia potravy u ľudí zahŕňa dopamín v dorzálnom striate a metylfenidát zosilňuje tento účinok. Synapsie. 2002, 44: 175-180. [PubMed]

6. Malé DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané kŕmením v chrbticovom striate koreluje s hodnotením príjemnosti jedla u zdravých dobrovoľníkov. Neuroimage. 2003, 19: 1709-1715. [PubMed]

7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC a kol. Gén dopamínového receptora D2 ako determinantu syndrómu nedostatku odmien. JR Soc Med. 1996, 89: 396-400. [Článok bez PMC] [PubMed]

8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ a kol. Nízka hladina receptorov mozgového dopamínu D2 u pacientov užívajúcich metamfetamín: asociácia s metabolizmom v orbitofronálnej kôre. Am J Psychiatria. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]

9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Potravinové obmedzenie výrazne zvyšuje dopamínový D2 receptor (D2R) v potkanom modeli obezity, ktorý sa hodnotil pomocou in-vivo muPET zobrazovania ([11C] raclopridu) a in vitro ([3H] spiperónová autorádiografia. Synapsie. 2008, 62: 50-61. [PubMed]

10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Testovanie príjmu jedla u obéznych bláznivých jedákov vo vzťahu k impulzívnosti a kompulzívnosti. Int J jesť disord. 2007, 40: 727-732. [PubMed]

11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobnosť medzi obezitou a drogovou závislosťou, ktorá bola hodnotená neurofunkčným zobrazovaním: prehľad koncepcie. J Addict Dis. 2004, 23: 39-53. [PubMed]

12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Účinky predĺženého kalorického obmedzenia vedúceho k úbytku hmotnosti pri hedonike potravín a posilňovaní. Physiol Behav. 2008, 94: 474-480. [PubMed]

13. Carr KD. Chronické obmedzenie potravín: zvýšenie účinkov na odmeňovanie liekov a signalizáciu striatálnej bunky. Physiol Behav. 2007, 91: 459-472. [PubMed]

14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Objavovanie cukru a tuku má výrazné rozdiely v správaní podobnom návyku. J Nutr. 2009, 139: 623-628. [Článok bez PMC] [PubMed]

15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sacharóza, ktorá sa podieľa na schémach záchvatov, opakovane uvoľňuje adumbín dopamínu a eliminuje odpoveď na pocity sýtosti acetylcholínom. Neuroscience. 2006, 139: 813-820. [PubMed]

16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Platnosť vyšetrenia poruchy príjmu potravy a jej podskupín. Br J Psychiatria. 1989, 154: 807-812. [PubMed]

17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Self-rating stupnice depresie na ambulancii kliniky. Ďalšie potvrdenie KBÚ. Arch Gen Psychiatria. 1965, 13: 508-515. [PubMed]

18. Schaefer A, Brown J., Watson CG a kol. Porovnanie platností Beck, Zung a MMPI Depression Scale. J Consult Clin Psychol. 1985, 53: 415-418. [PubMed]

19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. Posúdenie závažnosti stravovania medzi obéznymi osobami. Addict Behav. 1982, 7: 47-55. [PubMed]

20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND a kol. Grafická analýza reverzibilného väzby rádioligandu z meraní časovej aktivity aplikovaných na PET štúdie [N-11C-metyl] - (-) - kokaínu u ľudí. J Cereb Blood Flow Metab. 1990, 10: 740-747. [PubMed]

21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR a kol. Účinok amfetamínu na [(18) F] fallyprid in vivo viazanie sa na receptory D (2) v striatálnych a extrastriatálnych oblastiach mozgu primátov: Štúdie s jednorazovým bolusom a bolusom s konštantnou infúziou. Synapsie. 2004, 54: 46-63. [PubMed]

22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedónske horúce miesta v mozgu. Neurológ. 2006, 12: 500-511. [PubMed]

23. Schultz W. Neural kódovanie základných termínov odmien teórie zvieracieho učenia, teórie hier, mikroekonómie a behaviorálnej ekológie. Curr Opin Neurobiol. 2004, 14: 139-147. [PubMed]

24. Weiss F. Neurobiológia túžby, podmienená odmena a relaps. Curr Opin Pharmacol. 2005, 5: 9-19. [PubMed]

25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Mohlo by to byť zvyk tvoriť: drogy zneužívania a striatal synaptic plasticity. Trendy Neurosci. 2003, 26: 184-192. [PubMed]

26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Zapojenie chrbtového striatu v hľadaní kokaínu riadeného cue. J Neurosci. 2005, 25: 8665-8670. [PubMed]

27. Schultz W., Preuschoff K, Camerer C, et al. Explicitné neurálne signály odrážajúce neistotu odmien. Philos Trans R. Soc Lond, B, Biol Sci. 2008, 363: 3801-3811. [Článok bez PMC] [PubMed]

28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Spracovanie odmeny v orbitofrontálnom kortexu primátov a bazálnych gangliách. Cereb Cortex. 2000, 10: 272-284. [PubMed]

29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulácia aktivity caudate pomocou akčných udalostí. Neurón. 2004, 41: 281-292. [PubMed]

30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Poruchy príjmu potravy, ktoré sa prejavujú pri prehĺbení: citlivosť na odmeňovanie a aktivácia mozgu na obrázky jedla. Biol Psychiatry. 2009, 65: 654-661. [PubMed]

31. Geliebter A, Ladell T, Logan M a kol. Odozva na potravinové stimuly u obéznych a štíhlych záludných jedlík pomocou funkčných MRI. Chuti do jedla. 2006, 46: 31-35. [PubMed]

32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, et al. Expozícia na chuť do jedla výrazne aktivuje ľudský mozog. Neuroimage. 2004, 21: 1790-1797. [PubMed]

33. Swanson LW. Projekcie ventrálnej tegmentálnej oblasti a priľahlých oblastí: kombinovaná fluorescenčná retrográdna značka a imunofluorescenčná štúdia u potkanov. Brain Res Bull. 1982, 9: 321-353. [PubMed]

34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C a kol. Zvýšená pokojová aktivita orálnej somatosenzorickej kôry u obéznych subjektov. Neuroreport. 2002, 13: 1151-1155. [PubMed]

35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Vzťah odmeny od príjmu potravy a očakávaného príjmu potravy k obezite: funkčná štúdia magnetickej rezonancie. J Abnorm Psychol. 2008, 117: 924-935. [Článok bez PMC] [PubMed]

36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD a kol. Rozdiely v odpovedi na potravinové podnety v modeli obezity potkanov: in vivo hodnotenie metabolizmu glukózy v mozgu. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1171-1179. [Článok bez PMC] [PubMed]

37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Ľudská striatálna odpoveď na hlavné neredukujúce podnety. J Neurosci. 2003, 23: 8092-8097. [PubMed]

38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. Dôkaz, že metylfenidát zvyšuje príťažlivosť matematickej úlohy zvýšením dopamínu v ľudskom mozgu. Am J Psychiatria. 2004, 161: 1173-1180. [PubMed]

39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F a kol. Dopamín zvyšuje striatum nevyvoláva túžbu u zneužívajúcich kokaínu, pokiaľ nie sú spojené s kokaínmi. Neuroimage. 2008, 39: 1266-1273. [Článok bez PMC] [PubMed]

40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Zmeny nálady, kognitívnej výkonnosti a chuti do neskorých luteálnych a folikulárnych fáz menštruačného cyklu u žien s PMDD a bez PMDD (premenštruačná dysforická porucha) Horm Behav. 2008, 54: 185-193. [Článok bez PMC] [PubMed]