Kŕmenie a odmena: Perspektívy troch krysích modelov záchvatov (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 a Mary M. Boggiano⁴

Výskum sa zameriaval na pochopenie toho, ako prejedanie môže ovplyvniť mechanizmy odmeňovania mozgu a následné správanie, a to predklinicky aj v podmienkach klinického výskumu. Táto práca je čiastočne poháňaná potrebou odhaliť etiológiu a možné liečby prebiehajúcej epidémie obezity. Prejedanie alebo iné ako homeostatické stravovacie návyky sa však môžu vyskytnúť nezávisle od obezity. Izolácia premennej prejedania od dôsledkov zvýšenej telesnej hmotnosti je veľmi užitočná, pretože je dobre známe, že zvýšená telesná hmotnosť alebo obezita môžu mať vlastné škodlivé účinky na fyziológiu, nervové procesy a správanie. V tomto prehľade uvádzame údaje z troch vybraných zvieracích modelov správania pri normálnom vážení nehomostatického správania pri kŕmení, ktoré boli významne ovplyvnené kariérou 40 + -yr Bart Hoebel zameranou na štúdium motivácie, kŕmenia, posilnenia a nervových mechanizmov, ktoré sa podieľajú na regulácii tieto procesy. Najprv je opísaný model závislosti od cukru (Avena / Hoebel), pri ktorom zvieratá s opakovaným prerušovaným prístupom k roztoku cukru vyvíjajú správanie a zmeny mozgu, ktoré sú podobné účinkom niektorých zneužívaných drog, ktoré slúžia ako prvý zvierací model. závislosti na potravinách. Po druhé, je opísaný iný model (Boggiano), v ktorom môže história diéty a stresu pretrvávať pri ďalšom jedlom chutných a nechutných potravín. Ďalej je opísaný model (Boggiano), ktorý umožňuje klasifikáciu zvierat, ktoré majú fenotyp náchylný k nadmernému nárazu. Nakoniec je opísaný model s obmedzeným prístupom (Corwin), pri ktorom sa u potkanov bez výživy, ktoré majú ojedinelý obmedzený prístup k jedlu s vysokým obsahom tuku, vyvíja správanie typu perzistentného typu. Tieto modely sa posudzujú v kontexte ich účinkov na systémy odmeňovania mozgu vrátane dopamínu, opioidov, cholínergných systémov, serotonínu a GABA. Súhrnne údaje odvodené z použitia týchto modelov jasne ukazujú, že behaviorálne a neuronálne následky fajčenia na chutnom jedle, aj keď majú normálnu telesnú hmotnosť, sa líšia od tých, ktoré vyplývajú z jednoduchého požívania chutného jedla v nekontrolovateľnom množstve. spôsobom. Tieto nálezy môžu byť dôležité pri porozumení toho, ako prejedanie môže ovplyvniť správanie a chémiu mozgu.

Zrážanie cukru má za následok návykové správanie

Existujú neoficiálne účty, v ktorých ľudia tvrdia, že sú „závislí“ od určitých potravín, a táto závislosť sa prejavuje ako nadmerné prejedanie sa, pocit úzkosti, keď nie je k dispozícii príjemné jedlo, a túžba po určitých potravinách [9]. Tieto potravinové závislosti majú tendenciu zameriavať sa na vysoko chutné, energeticky husté potraviny alebo pre niektorých ľudí rafinované uhľohydráty. Rovnako ako osoba závislá od drog, aj tí, ktorí majú pocit, že sú závislí od určitých potravín, je ťažké prestať prejedať, čo v konečnom dôsledku môže u niektorých jednotlivcov viesť k nárastu telesnej hmotnosti.

Aj keď sa termín „potravinová závislosť“ často používa hovorovo, jeho vedecká definícia sa práve objavuje a hromadí sa dôkazy, ktoré naznačujú, že nadmerný príjem určitých potravín za určitých podmienok môže skutočne vyvolať správanie a zmeny v mozgu, ktoré sa podobajú závislosti. ako štát. Nezávislí závislí od rafinovaných potravín používajú jedlo na samoliečbu; jedia, keď sa cítia unavení, úzkosti, depresie alebo podráždenia, aby unikli negatívnemu stavu nálady [9]. Na stanovenie usmernení na identifikáciu takýchto jednotlivcov bola vyvinutá stupnica závislosti od potravín v Yale. Tento nástroj je prvou psychometricky overenou stupnicou stanovujúcou kritériá závislosti od potravín na základe úprav kritérií DSM-IV pre závislosť od látky [10]. Štúdie mozgu a genetiky podporujú okrem stanovenia jasných identifikačných kritérií správania aj myšlienku, že nadmerná konzumácia chutných potravín má paralely so závislosťou. Skóre na stupnici závislosti od potravín v Yale koreluje s väčšou aktiváciou kortexu predného cingulátu, stredného orbitofrontálneho kortexu a amygdaly, oblastí spojených s motiváciou, v reakcii na očakávanie chutného jedla [11]. Konzumácia potravín, ktoré sú obzvlášť chutné, môže aktivovať tieto rovnaké oblasti mozgu [11, 12], ktoré môžu byť základom kognitívnych aspektov túžby po jedle. Ďalej, PET skenovanie ukazuje, že obézni jedinci vykazujú zníženie striatálneho D₂ dostupnosť receptora, ktorá je spojená s telesnou hmotnosťou subjektu [13] a je podobná rozsahu ako zníženie zaznamenané u osôb závislých od drog [14]. Ďalej tieto zmeny úzko súvisia s návykovým správaním, ako s telesnou hmotnosťou [15]. Ukázalo sa tiež, že subjekty, ktoré sa najedajú, majú „zisk funkcie“ génu mu-opioidného receptora, čo koreluje s vyššími hodnotami pri meraní hedonového jedla podľa vlastného hlásenia [16]. Niekoľko ďalších článkov opísalo prekrývanie, ktoré existuje medzi závislosťou a prejedaním [17].

Možno sa pýtať, ako niečo také neškodné ako chutné jedlo, ktoré mnohí ľudia pravidelne konzumujú a nemajú nepriaznivé účinky na zdravie alebo pohodu, by sa mohlo podobať návykovému zneužívaniu. V tejto časti diskutujeme o zvieracom modeli, ktorý bol vyvinutý v laboratóriu v Hoebeli a ktorý ukazuje spôsoby, ako môže chutná strava produkovať správanie u potkanov, ktoré sú podobné tým, ktoré sa pozorujú pri zneužívaní. Tento model, ktorý bol vyvinutý a vylepšený v záverečnej fáze Bartovej kariéry, je konečným výsledkom 20 + -ročného hľadania pochopiť, či by sa jedlo mohlo stať návykovým. Ako sa uvádza v jednom z jeho skorých článkov o mikrodialýze, v ktorých boli hlásené účinky príjmu potravy na hladiny extracelulárneho dopamínu (DA) v nucleus accumbens (NAc): „Jesť môže byť návykové, pokiaľ má účinky ako kokaín.“ ([18], str. 1711). Model závislosti na cukre demonštruje presvedčenie týchto slov.

V tomto modeli sa potkany udržiavajú pri dennej deprivácii 12-h potravou, po ktorej nasleduje prístup 12-h k roztoku 25% glukózy alebo 10% sacharózy a potrava pre hlodavce [19, 20]. Model už bol podrobne opísaný [20] a zistenia využívajúce tento model sú diskutované v predchádzajúcich recenziách [19, 21]. Stručne povedané, po niekoľkých dňoch podľa tohto rozvrhu začnú potkany stupňovať svoj denný príjem a flákajú sa na cukre, čo je naznačené zvýšením ich príjmu roztoku cukru počas prvej hodiny prístupu. Okrem fantázie na začiatku prístupu sa denné kŕmne vzorce menia tak, že potkany prijímajú väčšie dávky cukru počas celého obdobia prístupu v porovnaní s kontrolnými zvieratami kŕmenými cukrom. podľa chuti, Pri podávaní antagonistu opioidného receptora naloxónu sa vyskytujú somatické príznaky z vysadenia, ako napríklad chrastenie zubov, chvenie predných labiek a chvenie hlavy, u potkanov, ktoré pociťujú nadmernú spotrebu cukru [22]. Potkany prchajúce z cukru vykazujú tiež správanie podobné úzkosti, merané zníženým časom stráveným na exponovanom ramene zvýšeného plusu bludiska. Záchvaty podobné opiátom sa objavujú tiež spontánne (tj bez liečby naloxónom), keď je všetka potrava odstránená pre 24 h [19, 22]. Potkany potláčajúce cukor tiež vykazujú známky zvýšenej motivácie získať sacharózu; páka potkanov stlačila o 23% viac cukru v teste po 2 wks abstinencie ako predtým [23], zatiaľ čo kontrolná skupina s predchádzajúcim 0.5-h denným prístupom k cukru nasledovaná 2 wks abstinencie nepreukázala účinok. To naznačuje zmenu motivačného účinku cukru, ktorá pretrváva počas dlhšej doby abstinencie, čo vedie k zvýšenému príjmu. Výsledky ďalej naznačujú, že relatívne krátke záchvaty príjmu cukru nie sú postačujúce na to, aby po abstinencii viedli k zvýšenému príjmu, ale na dosiahnutie tohto účinku je potrebný obmedzený prístup vo forme predĺženého denného jedenia typu binge.

Ďalšie štúdie okrem toho naznačujú, že potkany, ktoré susedia s cukrom, vykazujú skríženú senzibilizáciu s niektorými zneužívanými drogami. Sú hyperaktívne v reakcii na nízku, provokačnú dávku amfetamínu, ktorá má malý alebo žiadny účinok na naivné zvieratá, zatiaľ čo potkany udržiavané podľa plánu kŕmenia cukrom, ale podaný fyziologický roztok, nie sú hyperaktívne, ani potkany v kontrolných skupinách (napr. binge iba na čau alebo s podľa chuti - prístup k cukru a strave, alebo - podľa chuti prístup iba k strave), ktorým bola podaná provokačná dávka amfetamínu [24]. Ďalej, keď sa potkany zhluknú na cukre a potom sú nútené zdržať sa hlasovania, následne vykazujú vyšší príjem alkoholu 9% v porovnaní s kontrolnými skupinami, ktoré sa predtým udržiavali na podľa chuti sacharóza a čau, podľa chuti prístup čeľuste alebo binge iba k čube [25]. To naznačuje, že prerušovaný nadmerný príjem cukru môže byť bránou k alkoholu. Spolu s neurochemickými nálezmi opísanými nižšie, výsledky z tohto modelu naznačujú, že bingeing na roztoku cukru ovplyvňuje mezolimbické DA a opioidné systémy, s výslednými nervovými adaptáciami, ktoré sa prejavujú ako príznaky závislosti.

Jasnou silou tohto modelu je, že je to prvý zvierací model, v ktorom bol opísaný komplexný súbor kritérií spojených so závislosťou, keď potkany konzumovali chutné jedlo. Môže teda predstavovať užitočný nástroj na štúdium mozgových mechanizmov spojených s opakovanými záchvatmi podobnými záchvatom a možno pomáha pri vývoji farmakoterapií zameraných na potlačenie konzumácie príjemného jedla alebo „závislosti“ na chutnom jedle [26]. Takéto terapie sa môžu ukázať ako obzvlášť užitočné medzi klinickými populáciami, ktoré vyjadrujú užívanie komorbidných látok a poruchy návykových látok [5, 6]. Ďalšou silnou stránkou tohto modelu (a samozrejme aj ďalších modelov opísaných v tomto prehľade) je to, že keďže bingeingové potkany neprevyšujú nadváhu, je možné izolovať premennú správania pri konzumácii binge typu. Je to dôležité, pretože je známe, že účinky obezity môžu spôsobiť zmeny v mozgu, ktoré ovplyvňujú odmenu [27]. Izoláciou premennej stravovacej návyky z dôvodu zvýšenej telesnej hmotnosti je teda možné určiť účinky chutného stravovacieho návyku na mozog a správanie.

Iné laboratóriá uviedli doplňujúce zistenia, ktoré naznačujú náznaky závislosti, ktoré sa môžu objaviť pri použití iných prerušovaných prístupových schém pre sacharózu. Intermitentný prístup k sacharóze krížovo senzibilizuje s kokaínom [28] a uľahčuje senzibilizáciu na DA agonistu chinpirolu [29]. U potkanov bolo hlásené aj správanie podobné úzkosti s obmedzeným prístupom k strave s vysokým obsahom sacharózy [30]. U potkanov, ktoré prerušovane konzumujú cukor, boli zaznamenané ďalšie fyziologické zmeny a zmeny správania, ktoré naznačujú negatívny stav. Napríklad sa uvádza, že odstránenie cukru znížilo telesnú teplotu [31] a vyvolávajú známky agresívneho správania [32].

História diéty + stres vedie k nadmernému stravovaniu

Model HD + Stress bol podrobne opísaný inde [33, 34]. Tento model rekapituluje niekoľko charakteristík klinického stravovania.35, 36] a podporuje flámovanie predispozíciou krýs v anamnéze diéty (HD) a stresu. Preto je vhodné študovať nervózu bulímie, nervovú anorexiu očistenú od záchvatov a BED, ktoré sú všetky bežne liečené HD a stresom a vyznačujú sa nadmernou stravou [8, 37-40].

Porovnajú sa štyri skupiny mladých samíc potkanov: čistá kontrolná skupina (noHD + noStress), skupina iba HD (HD + noStress), skupina zameraná iba na stres (noHD + Stress) a experimentálna skupina, ktorá modeluje nadmerné stravovanie, HD + Stresová skupina. HD sa simuluje tak, že sa potkany podrobia cyklom obmedzenia potravy a opätovnému nasadeniu. Dostávajú 66% kontrolnej dávky pre 5 dni, po ktorých nasledujú 2 dni podľa chuti Oreo cookies (ako chutné jedlo) s podľa chuti čau, potom iba 4 dní podľa chuti žrádlo. Testovanie prebieha na 12e^th deň cyklu a potom HD skupiny získali späť stratenú váhu a zvážili to isté ako potkany noHD. Stres sa podáva 3 s šokom nohy 0.6 mA tesne pred testom kŕmenia. Potkany v stave noStress strávia v šokovej komore rovnaký čas bez otrasov. Počas testu kŕmenia majú potkany podľa chuti množstvo cookies a chow v ich domácich klietkach. Po treťom cykle obmedzenia / opätovného nasadenia a stresu a po každom nasledujúcom cykle boli hlásené až cykly 23 [41]), skupina HD + Stress sa odlíši jedením štatisticky väčšieho množstva jedla (z 30 - 100% viac kcal chutného jedla oproti trom ďalším skupinám) v rámci prvých 4 h testu kŕmenia napriek skutočnosti, že neboli v stav nedostatku potravín [33]. Potkany sa spoliehajú na cookies, nie na chow, konzistentné s jedlom za odplatu, na rozdiel od metabolických potrieb [33, 42] a potvrdzujúc, že ​​pri obmedzení / spätnom dávkovaní nedochádza k pretrvávajúcemu kalorickému deficitu. Najpútavejším dôkazom toho, že nadmerné stravovanie nie je homeostaticky riadené, je, keď sú potkany stresované a testované, keď majú hlad (počas fázy kalorického obmedzenia). HD potkany, a to so stresom aj bez stresu, konzumujú viac potravy zvýšením svojho normálneho príjmu potravy, ale skupina HD + Stress prevyšuje tento homeostaticky riadený prejedanie tým, že tiež konzumuje výrazne chutnejšie jedlo [43]. Závislosť na chutnom jedle verzus strava a následné štúdie s opioidergnými liekmi (diskutované nižšie) naznačujú, že konzumácia závislosti je závislá na odmeňovaní. Stravovanie za odplatu a spúšťacie účinky stresu (v porovnaní s hladom) sú charakteristické pre klinické prejedanie sa [44-48]. Je pozoruhodné zdôrazniť, že všetky tri kontrolné skupiny vždy konzumujú viac chutných potravín, ako je potrava, za normálnych podmienok, čo je normálny efekt spôsobený vysokou chuťou cookies. Avšak prehnaný príjem demonštrovaný u potkanov HD + Stress nie je normálny a v tomto modeli sa z operatívneho hľadiska považuje za nadmerné. Niekoľko ďalších skupín modifikovalo model HD + Stress zmenou dĺžky každej zložky cyklu, typu nadmerného kŕmenia, typu podávaného stresu a použitého druhu hlodavcov [60, 62, 91, 92, 182].

Aj keď stres je dôležitým spúšťačom nárazov, potkany potrebujú nie byť vystavený stresu alebo chutnému jedlu počas počiatočných cyklov HD, aby mohlo dôjsť k následnému nadmernému stravovaniu [49]. Zatiaľ čo všetky tri faktory sú potrebné na vyjadrenie prejedania sa v neskorších bodoch, predchádzajúca anamnéza nedostatku energie je najdôležitejším faktorom pri neuroadaptácii potkanov na nadmerné stravovanie [33]. Vedecké vysvetlenie súvislosti medzi diétou a odmenou prvýkrát poskytol Bart Hoebel: deprivácia potravín dramaticky znížila hladiny extracelulárneho DA v NAc [50]. Zistil tiež, že potkany tvrdšie pracovali, aby sa elektricky stimulovali v laterálnom hypotalame, keď mali hlad [51] a uviedli, že opätovné kŕmenie u potkanov, ktorým bolo podané jedlo, zvyšuje hladiny DA v škrupine NAc na množstvá, ktoré prevyšujú obdobie kŕmenia [52]. Táto práca pomohla upevniť neurobiologické spojenie medzi stavmi kŕmenia a odmeňovaním a navrhla mechanizmus, pomocou ktorého by HD mohla pripraviť mozog na okraj. HD by vytvoril anedóniu, ktorá je zvrátená nárastom DA poskytovaným jedlom. Následná práca z laboratória Boggiano skutočne zistila, že u potkanov s HD sa vyvinuli neurochemické a behaviorálne zmeny konzistentné s anhedóniou napriek normálnej energetickej rovnováhe. To platilo bez ohľadu na skúsenosti so stresom alebo bez stresu [53] a či boli potkany počas HD občasné, denne alebo nevystavené chutnému jedlu [53, 54]. Pre ľudí sa „zakázané jedlá“ (zvyčajne chutné jedlá) často konzumujú počas prejazdu [55, 56]. Sprievodný nárast v DA by spôsobil, že by tieto potraviny boli oveľa silnejšie pre jednotlivcov v stave nedostatku energie (tj počas diéty s nízkym obsahom kalórií), ako u jedincov, ktorí konzumujú rovnaké potraviny v stave bez energie.

Okrem zjavne silného vplyvu HD na následné nadmerné stravovanie, najnovšie dôkazy tiež naznačujú, že nadmerné stravovanie môže znížiť stres. Táto dodatočná pozitívna hodnota by sťažila zhusnutie jedla. Bart Hoebel predpovedal, že „uvoľnenie DA vyvolané stresom môže uľahčiť obvody v NAc a na ďalších miestach, ktoré spracúvajú stimuly a reakcie na kŕmenie“ ([57], str. 182). Skutočne sa ukázalo, že stres a konkrétne kortikosterón (CORT) zvyšujú uvoľňovanie DA v NAc [58, 59]. Z niekoľkých skúmaných metabolických hormónov štúdie uskutočnené v Boggiano laboratóriu, ako aj iné štúdie využívajúce model HD + Stress odhalili, že zvýšením plazmatického CORTu sa oddeľujú potkany, ktoré jesť, od kontrolných skupín (vrátane skupiny noHD + Stress). Zistilo sa to aj pri použití alternatívnych stresorov. Napríklad Cifani a kol. používali viac izomorfný stresor ako šok z nohy, ktorý umožňoval potkanom vidieť a cítiť chutné jedlo (Nutella® / chow pasta), ale nedovolil im to jesť 15 minút [41, 60-62]. Týmto sa zavádza možnosť zamerania osi HPA na liečbu nadmerného stravovania; toto bude diskutované nižšie v časti neurochémie.

Prekvapujúcim zistením pri modeli HD + Stress bolo to, že ak sa potkanom HD + Stress dostalo mäso chutného jedla, zostalo im po záťaži iba číra krysa, po záťaži sa stále hrýzli. V skutočnosti konzumovali o 160% viac chcal kcal ako kontrolné skupiny, ktoré boli podobne naplnené chutným jedlom [43]. Podobný účinok chutnej potravy na primárne prejedanie holého čreva sa pozoroval u necyklovaných krýs, ak sa nachádzali v mieste s narážkami predtým spárovanými s chutným príjmom potravy (tiež Oreos) [63]. Táto zvýšená spotreba aj menej preferovaného jedla, ktoré môže byť vyvolané konzumáciou chutného jedla [64-67], sa pripisuje vyšším kognitívnym procesom u ľudí (napr. myšlienky alebo racionalizácia, ktoré si samé porážajú v súvislosti so zvyšovaním hmotnosti alebo nedodržaním diéty) [56, 68-70]. Kognitívne procesy bezpochyby zohrávajú úlohu pri spúšťaní nadmerného príjmu potravy u ľudí, ale veľký príjem potravy u potkanov potiahnutých strieborným HD + stresom naznačuje, že chutné jedlo môže aktivovať silný reflexný pohon na prejedanie, ktorý by bolo veľmi ťažké kontrolovať. Rafinované cukry a múky, nasýtené tuky a vysoká hladina sodíka sú bežné zložky moderných chutných potravín [71-73] a môžu pôsobiť ako primery liekov [9, 10, 72-75]. V predisponovanom mozgu môže iba malé množstvo viesť k relapsom. Spoločnosť Hoebel poskytla niektoré z najpútavejších údajov o zvieratách týkajúcich sa existencie „potravinovej závislosti“, ako sa uvádza v predchádzajúcej časti [18, 22, 76-78]. Pri rozhodovaní o zavedení takýchto potravín do riadenia porúch príjmu potravy, ktoré sa vyznačujú nadmerným návykom, by sa malo prihliadať na schopnosť chutného jedla spustiť nadmerné stravovanie v tomto a iných modeloch potkanov (pozri Murphy a kol., 2010 [79], týkajúce sa dodržiavania stravovacích pravidiel pri liečbe nadmerného návyku).

Poznámka k individuálnym rozdielom: vodítka z modelu Binge-Eating Prone vs. Resistant

Medzi ľuďmi, nie všetci s HD alebo ktorí sa stretávajú s traumou alebo stresom závislým od jedla. Je známe, že genetické skúsenosti a skúsenosti z raného života zvyšujú riziko nadmerného stravovania [80-83]. To isté sa môže týkať toho, že jesť binge typu sa má vyjadriť u potkanov, keď už boli vystavené HD a stresu. V priebehu práce s modelom HD + Stress sa zistilo, že v skupine HD + Stress boli potkany, ktoré trvalo konzumovali pod alebo nad priemerným príjmom chutnej potravy skupinu. Preto, ak to nie je pre dramatické prejedanie niektorých potkanov, priemerný príjem skupiny sa nemusí líšiť od kontrol. Preto sa systematicky študovala táto konzistentná konzistencia príjemného jedla u potkanov, ktorá viedla k vývoju iného zvieracieho modelu, modelu náchylného na nadmerné stravovanie a modelu odolného voči nadmernému požívaniu (model BEP / BER) [84].

Podrobnosti o tomto modeli sú opísané inde [84], ale v súhrne sa zistilo, že zatiaľ čo samice potkanov jesť homogénne množstvo čeľuste, keď sú k dispozícii chutné potraviny (napr. sušienky Oreo), približne jedna tretina pravidelne konzumuje podstatne viac chutných potravinových kcal (BEP) ako najnižšie chutné jedlá. tretia (BER) v prvom 4 až 24 hodine chutného prístupu k potravinám, nad rámec ich pravidelného príjmu potravy [84]. Rovnako ako iné tu opísané modely sa chutné jedlo podáva prerušovane verzus denne (2 – 3x týždenne po dobu 24 h). Je zaujímavé, že keď šokujú nohy, obidve skupiny znižujú celkový príjem, ale pokles pre BEP je spôsobený zníženým príjmom potravy, zatiaľ čo pre BER je to spôsobené znížením spotreby chutných potravín [84]. Aj za nasýtených podmienok viac BEP ako BER prekračuje zvyšujúce sa stupne šoku pre chodidlá pre M & Ms® s BEP tiež tolerujúce vyššie úrovne šoku ako BER pre získanie M & Ms® [85]. Konzumácia BEP zovšeobecňuje nielen iné tučné / sladké jedlá [85-87], ale aj na nesladké tuky (napr. Crisco®) a netučné sladkosti (napr. Froot Loops®). Okrem toho, keď sa potkany BEP a BER dostanú do tradičného režimu obezity indukovanej stravou, kde sú denne dostupné iba pelety s vysokým obsahom tuku [88], polovica BEP a polovica BER sa stanú obéznymi, zatiaľ čo druhá polovica BEP a BER odoláva obezite [84]. Preto môže byť tento model užitočný pri skúmaní mechanizmov, ktoré sú základom rôznych klinických stavov, napr. BED (modelované pomocou BEP s náchylnosťou na obezitu), non-BED obezita (modelované pomocou BER so sklonom k ​​obezite), mentálna bulímia (modelované pomocou BER s rezistenciou na obezitu) a normálna váha, ktorá nejedla zdravých jedincov s poruchou správania (modelovaná podľa BER rezistentných voči obezite).

Okrem prirodzených rozdielov v sklonenosti konzumovať chutné jedlo môžu individuálne rozdiely v správaní sa jedlom vyplývať aj z environmentálnych skúseností v ranom veku. Napriek robustnosti modelu HD + Stress na zmeny experimentálnych manipulácií u nás a iných [33, 43, 53, 60-62, 89-92], neboli sme vždy schopní dosiahnuť nadmerné stravovanie u potkanov. Niekedy iní tiež nedokázali dosiahnuť účinok pri šoku z nohy, alebo ak tak urobili, nadmerné stravovanie bolo zoslabené [91, 92]. Hoci je tento problém frustrujúci, predstavuje náhodnú príležitosť preskúmať predispozičné faktory. Je zaujímavé, že Hancock a kol. pri použití modelu HD + Stress zistili, že iba potkany zbavené matiek olizovania a starostlivosti o dieťa, keď sa šteňatá neskôr hnali po HD a stresu [92]. Stalo sa to iba počas dospievania a nie neskôr v dospelosti, ale je to v súlade s typickým ľudským vekom nástupu porúch spojených so závislosťou od návyku [8]. Podobne aj mláďatá potkanov, ktoré zažívajú separáciu matiek, vykazujú prehnaný príjem potravy počas fázy doplňovania počas reštrikčných / opakovacích cyklov v období dospievania. Tieto potkany majú tiež zvýšené hladiny CORT v porovnaní s kohorty bez stresu [93, 94]. Odvtedy sme sa dozvedeli, že komerčné kolónie hlodavcov, a to aj v rámci predajných spoločností, nekontrolujú rozdiely v počte mláďat vyživovaných na matku alebo iných chovných faktoroch. Dokonca aj stres z prepravy môže mať na zvieratá rôzne latentné účinky. Toto sú faktory, o ktorých je známe, že ovplyvňujú výsledky inak dokonale kontrolovaných experimentálnych protokolov [95-100]. Vzhľadom na to nemôžeme vylúčiť možnosť, že skúsenosti v ranom veku môžu viesť k rozdielom v chutnom príjme potravín v modeli BEP / BER. Stručne povedané, pri použití modelov hlodavcov na hlodavcoch sa musia brať do úvahy stresory v ranom veku a prípadne akékoľvek stravovacie rozdiely vyplývajúce z týchto stresorov. To súvisí so silným etiologickým prepojením medzi detskou traumou a stresom v rannom veku pri nadmernom stravovaní u ľudí [101-104].

Ojedinelý obmedzený prístup k chutným potravinám vedie k nadmernému stravovaniu

Model s obmedzeným prístupom bol podrobne opísaný inde [105]. Na rozdiel od vyššie opísaných modelov HD + Stress a cukrového prejedania, model s obmedzeným prístupom nevyužíva predchádzajúcu alebo súčasnú nedostatočnú stravu na stimuláciu jedenia typu „binge“. Potkany v tomto modeli nikdy nie sú zbavené potravy, pretože majú nepretržitý prístup k potrave a vode. To umožnilo študovať spotrebu nadmerného typu, ktorá je nezávislá od neuronálnych zmien, ktoré môžu byť zavedené použitím nedostatku potravy. Aby sa stimulovalo stravovanie typu binge, potkanom sa okrem nepretržite dostupnej potravy podáva sporadický (zvyčajne 3-krát týždenne), časovo obmedzený (všeobecne 1-2 h) prístup k chutnému jedlu. Model s obmedzeným prístupom má význam pre stravovanie bez hladu, ako je opísané pre BED [8, 106], ako aj na hypotézu „zakázaných potravín“ ľudského fantázie, pri ktorej sú jedlom, ku ktorému ľudia obmedzujú prístup, potraviny, na ktoré sa spoliehajú [55, 56].

V tomto modeli sa používajú dve skupiny potkanov, jedna, ktorá má krátky a časovo obmedzený prístup k chutnému jedlu každý deň (skupina na kontrolu denného prístupu), a druhá skupina, ktorá má krátky časovo obmedzený prístup k chutnému jedlu (zvyčajne) 3 dní) týždenne (sporadická prístupová okrajová skupina). Chutným jedlom je zvyčajne misa čistého rastlinného tuku, ktorá je hydrogenovaným tuhým tukom, ktorý sa bežne používa v pečive. Ak je skrátené na hodiny 1 – 2 každý deň, spotreba sa časom príliš nemení a príjem je spravidla okolo 2 g (∼18 kcal). Ak je však skrátenie poskytované ojedinele, príjem počas obmedzeného obdobia prístupu sa zvyšuje v priebehu niekoľkých týždňov na ∼4 – 6 g (∼36 – 54 kcal) a stávajú sa výrazne vyššie ako dávky potkanov s denným prístupom. Zrážanie je v tomto modeli funkčne definované, keď príjem chutného jedla v sporadickej prístupovej skupine presahuje príjem dennej prístupovej skupiny. V skutočnosti približne po 4 týždňoch sporadická skupina konzumuje toľko alebo viac chutných potravín v 1 – 2 h ako potkany s nepretržitým prístupom k chutným potravinám spotrebovaným v 24 h [107, 108]. K eskalácii príjemného príjmu potravy dochádza v sporadickej skupine, aj keď majú vždy prístup k strave; obmedzený je iba prístup k chutným potravinám. Potkany s časovo obmedzeným denným prístupom k chutnému krmivu sú zahrnuté ako kontrola chutnosti chutného jedla, ako aj na zisťovanie obmedzeného časového obdobia, počas ktorého je chutné jedlo k dispozícii. Denná skupina sa preto považuje za „normálnu“ kontrolu, s ktorou sa porovnáva bingeing v sporadickej skupine. Tento jav bol hlásený u mužov a žien, rôznych kmeňov a naprieč niekoľkými vekovými skupinami [107, 109, 110].

Aj keď sa v tomto modeli používalo skrátenie, testovali sa aj iné chutné potraviny vrátane roztokov sacharózy, rôznych koncentrácií tuku vo forme pevných emulzií, diét s vysokým obsahom tuku a zmesí tukov a sacharózy [111-118]. Skrátenie funguje dobre ako chutné jedlo pre tieto štúdie, pretože potkany ho ľahko konzumujú [119] a rozdiely medzi skupinami sa dajú posúdiť. Okrem toho, hoci sa príjem blíži k hornej hranici žalúdočnej kapacity potkana (vypočítané podľa Bulla a Pittsa [120]) nedosahujú úplne maximálnu výplň žalúdka. To umožňuje vyhodnotiť zníženie aj stimulovanie príjmu pomocou farmakologických sond (napr. [121]).

V tomto modeli je dôležité používať chutné jedlo, ktoré sa ľahko konzumuje, ale ktoré nepodporuje také veľké príjmy, že rozdiely medzi skupinami sa nedajú rozoznať. Ak denná aj sporadická skupina konzumujú veľké množstvá, potom sa nedá odlíšiť príjem od toho, ktorý je vyvolaný jednoducho chutnosťou chutného jedla, ako sa uvádza v niektorých štúdiách. Napríklad potkany konzumovali veľké množstvá (5 – 9 g) emulzií tuhého tuku počas obmedzeného obdobia prístupu v jednej štúdii a príjem sa nelíšil medzi dennou a sporadickou skupinou [116]. Keď sa ako chutná strava použili jedlá s vysokým obsahom tuku, zmesi cukru a tukov a určité roztoky cukru, bol hlásený aj rozdiel medzi dennými a sporadickými skupinami.111-115, 117, 118]. Je zaujímavé, že boli hlásené behaviorálne a farmakologické rozdiely medzi sporadickými skupinami a skupinami s denným prístupom, aj keď sa príjem počas obmedzeného obdobia prístupu medzi skupinami nelíšil (napr. [115, 116, 121, 122]). Avšak aj v týchto prípadoch bol príjem pomerne vysoký. Ak je príjem obmedzený na množstvo (zovretý) počas počiatočnej 5-týždňovej periódy skrátenia (potkany môžu konzumovať 2 g), potom sa následné bingeing zoslabuje, keď už nie je upnutý príjem [108]. Samotné vystavenie chutnej potravine a jej umožnenie vzorkovania teda nestačí; potkany sa musia pri prvom uvedení do chutnej potravy nechať „pretrhnúť“, aby sa neskôr mohlo úplne prejaviť chovanie pred nárazom.

Potkany s ojedinelým krátkym prístupom k príjemnému jedlu nepriberajú na váhe a hromadia sa výrazne menej telesného tuku, ako je kontrola u chow [107, 109]. Dôvodom je zníženie príjmu chow. U potkanov sa vyvíja prejavy prejedania sa / prejedania potravy alebo „pílenia zubov“, ktoré majú ojedinelý prístup k chutnému jedlu, pretože sa prejedajú v deň, keď sa im poskytne chutné jedlo, a ak sa neposkytujú chutné jedlá, prejedajú sa [107, 109, 112-115, 123]. Čistým výsledkom je, že celkový kumulatívny príjem energie (strava + skrátenie) a telesná hmotnosť sa medzi sporadickými potkanmi s prístupom a kontrolami u krbu nelíšia (napr. [107, 109, 112, 113, 115]. Pretože binge potkany sa prejedajú v binge dňoch a pod sedením v non-binge dňoch, uskutočnili sa štúdie, aby sa zistilo, či sa bingeing vyvíja v dôsledku samočinne ukladaného periodického energetického obmedzenia, ku ktorému dochádza v dňoch pred chutným prístupom k potravinám. Nezdá sa, že by to tak bolo; bingeing sa stále vyvíja, aj keď k predchádzajúcemu dňu nedochádza k podvýžive [124]. Udržiavanie energetického príjmu a telesnej hmotnosti na kontrolných úrovniach je podobné ľudským podmienkam, ako je bulímia nervosa, v ktorej sa vyskytuje bingeing, ale telesná hmotnosť zostáva v normálnom rozmedzí kvôli kompenzačnému správaniu, ako je nedostatočné stravovanie [8]. Skutočne je neschopnosť akumulovať nadbytočnú telesnú hmotnosť spoločným znakom modelov opísaných v tomto prehľade a je typická pre ľudské prejedanie sa; iba asi 35% ľudí, ktorí flámujú, má BMI ≥30 [5].

Okrem toho, že počas obmedzeného prístupového obdobia spotrebovali viac skracovania, sporadické binge potkany tiež tvrdšie pracujú na skrátení operatívnych sedení. Bod prerušenia progresívneho pomeru sa u potkanov časom zvyšuje s ojedinelým prístupom ku skracovaniu [125] a je výrazne vyššia ako u denných potkanov [122]. Progresívny pomer reagujúci na sacharózu po období potravinovej deprivácie sa tiež vo väčšej miere zvýšil u potkanov s ojedinelým prístupom k oslabenému zeleninovému skráteniu v porovnaní s potkanmi s denným prístupom [115]. Progresívny pomer odpovedí sa považuje za mieru motivácie správania [126] naznačujúc, že ​​obvody súvisiace s odmeňovaním môžu byť rôzne zapojené do potkanov so sporadickými a dennými krátkymi záchvatmi chutnej konzumácie potravy.

A čo sporadické záchvaty príjemného príjmu potravy, ktoré by mohli spôsobiť takéto zmeny? Je zrejmé, že potkany sa učia flámovať, ale neurocircuitry zapojené do tohto procesu učenia sa začali len charakterizovať. Jednou z možností je, že sa môže vyskytnúť určitá forma povzbudenia jedlom vyvolaná narážkou. Potkany v cukorníckej závislosti a modely HD + Stress sa naučia konzumovať chutné jedlo, keď ho dostanú. Časť toho, čo môže v týchto modeloch viesť k nadmernému užívaniu alkoholu, je preto neurocircuitry potrebná na učenie sa asociácií medzi environmentálnymi narážkami a chutným jedlom v stave nedostatku energie, ako to opísal Holland a kolegovia [127]. Najnovšie údaje z laboratória v Boggiano naznačujú, že k takémuto učeniu môže dôjsť aj pri absencii nedostatku potravín [63]. Preto je celkom možné, že zosilnenie príjmu potravy vyvolané narážkou funguje aj v modeli obmedzeného prístupu, aj keď potkany nie sú nikdy zbavené potravy.

Zatiaľ čo zosilnenie kŕmenia vyvolané podnetom môže byť spoločné pre všetky tri modely, je celkom možné, že sú zapojené aj rôzne mechanizmy. Model závislosti od cukru poskytuje cukor každý deň potkanom s miernou potravou niekoľko hodín do temného cyklu. V tomto modeli je teda prezentácia cukru vysoko predvídateľná. Na rozdiel od toho je prezentácia chutného jedla sporadická a menej predvídateľná v modeloch HD + Stress a Limited Access. Navrhujeme, aby nepredvídateľná konzumácia chutných potravín prispievala k flámovaniu. Ľudský výskum podporuje túto myšlienku. Binges nie sú vždy plánované [8] a príjem z jednej strany na druhú sa môže pre každého jednotlivca značne líšiť [128]. Zdá sa, že prostredie podporujúce nepredvídateľné stravovacie návyky podporuje flámovanie. Napríklad, keď dospievajúce ženy často jedia večeru s rodinou, je pravdepodobnosť fajčenia nižšia, ako keď večeru s rodinou zriedkavo jedia [129]. Aspoň jeden úspešný terapeutický zásah sa zameriava na nepredvídateľnú povahu epizód jesť a príjemnú konzumáciu potravín zavedením pravidelného stravovania ako súčasť stratégie liečby [79].

V modeli s obmedzeným prístupom sa bingeing vyvíja u potkanov bez výživy, ktoré dostávajú binge food iba tri dni v týždni, tj sporadicky. Väčšina z týchto štúdií poskytla každý týždeň fantáziu na pondelok, stredu a piatok. Preto niekedy medzi bingami a niekedy dvoma je len jeden deň. Tento prístupový plán zavádza určitú úroveň neistoty, pokiaľ ide o to, kedy sa objavia príležitosti na prekonanie prekážok. Testovali sme tiež viac sporadických plánov s podobnými výsledkami [36]. Okrem toho sú potkany s ojedinelým prístupom k príjemnému jedlu umiestnené v rovnakej miestnosti ako potkany, ktoré majú denný prístup. Z tohto dôvodu sú sporadické potkany každý deň vystavené narážkam spojeným s chutným jedlom, ale chutné jedlo sa môžu konzumovať len sporadicky. V dôsledku toho sú asociácie cue-food tiež spojené s neistotou. Fiorillo a kol. [130] uviedli diferenciálne pálenie DA neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) ako funkciu neistoty v protokole, v ktorom narážky predpovedali dodávku tekutej potravy. Dopaminergná signalizácia v projekčných miestach VTA (NAc, prefrontálna kôra) sa teda môže líšiť u potkanov s sporadickým (neurčitým / nepredvídateľným) a potkanov s denným (istým / predvídateľným) prístupom k chutnej potrave. Farmakologické údaje zozbierané pomocou modelu s obmedzeným prístupom sú skutočne v súlade s týmto scenárom (pozri nižšie).

dopamín

Účasť DA a jeho receptorov na flámovaní bola preskúmaná inde [131, 132] a práca Bart Hoebel mala hlboký vplyv na túto oblasť výskumu. Drogy zneužívajúce môžu zmeniť receptory DA a uvoľňovanie DA v mezolimbických oblastiach mozgu [133, 134]. Podobné zmeny boli zaznamenané pri použití modelu závislosti na cukre (pozri [19, 21] na preskúmanie). Konkrétne autorádiografia odhaľuje zvýšenú väzbu receptora D1 v NAc a zníženú väzbu receptora D2 v striatu v porovnaní s potkany kŕmenými potravou [76]. Iní uviedli pokles väzby na D2 receptor v NAc potkanov s prerušovaným prístupom k sacharóze a chow v porovnaní s potkanmi kŕmenými iba obmedzeným chow [135]. Potkany s prerušovaným prístupom k cukru a čreve tiež znížili mRNA D2 receptora v NAc a zvýšili mRNA D3 receptora v NAc a kaudate-putamene v porovnaní s kontrolami kŕmenými krmivom [78]. Avšak jednou z najsilnejších neurochemických podobností medzi cukrom a nadmerným užívaním drog je účinok na extracelulárny DA. Opakované zvýšenie extracelulárneho DA v obale NAc je charakteristickým účinkom drog, ktoré sa zneužívajú [136], zatiaľ čo normálne počas kŕmenia reakcia DA ustupuje po opakovanom vystavení jedlu, pretože stráca svoju novosť [137]. Keď sa potkany zhluknú na cukre, odpoveď DA je skôr podobná ako reakcia na zneužívanie drogy ako na jedlo, pričom DA sa uvoľňuje na každý kúsok [77]. Kontrolné potkany kŕmili cukrom alebo čau podľa chuti, u potkanov s prerušovaným prístupom len k potrave alebo u potkanov, ktoré chutia cukru iba dvakrát, sa vyvinie otupená odpoveď DA, ktorá je typická pre jedlo, ktoré stráca svoju novosť. Závislosť na cukre teda vytvára neurologickú odpoveď, ktorá je úplne odlišná od reakcie na konzumáciu cukru bez odvahy, aj keď je celkový príjem cukru v oboch podmienkach podobný. Tieto výsledky sú podporené zisteniami, ktoré využívajú iné modely prejedania cukru, pri ktorých boli zaznamenané zmeny v obratu DA v DA a v transportéri DA [138, 139].

V modeli s obmedzeným prístupom boli testované farmakologické sondy pre receptory D1 a D2. Periférne podávanie antagonistu podobného D1 SCH23390 znížený príjem tukov a cukru u potkanov a kontrolných potkanov, ale tieto výsledky boli často sprevádzané aj znížením príjmu čreva [121]. Preto účinky blokády D1 mohli byť spôsobené všeobecným potlačením správania. Periférne podávanie antagonistu raclopridu podobného D2, na druhej strane, malo účinky, ktoré nebolo možné vysvetliť všeobecnou supresiou správania. Racloprid znížil spotrebu roztokov cukru u potkanov s denným alebo sporadickým prístupom, mal však rozdielne účinky na konzumáciu chutných jedál. Konkrétne príjem mastných chutných potravín bol všeobecne znížený raclopridom pri relatívne vysokých dávkach u potkanov s denným obmedzeným prístupom, ale bol buď nedotknutý alebo sa zvýšil pomocou raclopridu pri nižších dávkach u potkanov s obmedzeným prístupom sporadicky [121]. Tieto výsledky implikujú receptory D2 pri konzumácii tukových potravín, ale tiež naznačujú diferenciálnu signalizáciu D2 u potkanov a kontrolných zvierat. Pretože nižšie dávky stimulovali príjem u binge (sporadických) potkanov a vyššie dávky znižovali príjem u kontrol, tieto výsledky ďalej naznačujú rozdielnu pred- a postsynaptickú D2 signalizáciu za podmienok binge a control. Tieto zistenia sú v súlade so správami u ľudí a potkanov, ktoré naznačujú zmenu DA signalizácie pri konzumácii tukových potravín [3] a pri nadmernom stravovaní [15, 131].

Okrem NAc sa dopamínové neuróny VTA premietajú do oblastí prefrontálneho kortexu, ktoré sa podieľajú na rozhodovaní a výkonných funkciách (predný cingulate), ako aj na pozornosť (stredná agranular alebo Fr2; [140]; pozri [141] na preskúmanie). Štúdie zobrazovania na ľuďoch naznačujú zapojenie predného cingulátu do ľudí, ktorí sa fajčia [142-146] a zapojenie stredných agranulárnych oblastí do žuvania [147]. Preto sa nedávno začali štúdie s použitím modelu s obmedzeným prístupom, v ktorom boli do týchto oblastí mozgu podávané priame infúzie antagonistov DA receptorov. Výsledky sú zatiaľ v súlade s výsledkami získanými pri periférnych injekciách, tj nízka dávka antagonistu D2 eticlopridu zvyšuje spotrebu tuku u potkanov, ale nie u kontrol [148]. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že znížené pôsobenie receptorov D2 v kortikálnych oblastiach nespôsobuje bingeing, ale môže sa zhoršovať, keď sa zistí. Zjednodušene povedané, výsledky naznačujú, že zážitok z nárazu môže narušiť signalizáciu DA, čo sťažuje zastavenie po spustení nárazu.

Opioidné receptory

Okrem účinkov na DA sú opioidné systémy ovplyvňované tiež bingeingom spôsobom, ktorý je v súlade s účinkami niektorých drog zneužívaných. Údaje získané z modelu závislosti na cukre ukázali, že bingeing cukru znižuje mRNA enkefalínu v nucleus accumbens [78] a väzba mu-opioidného receptora je významne zvýšená v NAc shell, cingulate, hippocampus a locus coeruleus, v porovnaní s kontrolami kŕmenými krmivom [76]. Taktiež skutočnosť, že potkany, ktoré susedia s cukrom, sú citlivé na účinky opioidného antagonistu naloxónu, čo môže vyvolať známky abstinenčných príznakov [22], naznačuje, že opakované záchvaty nadmerného príjmu cukru môžu zmeniť opioidné systémy mozgu.

Výsledky z modelov HD + Stress a Limited Access tiež podporujú úlohu opioidov v návykovom stravovacom návyku. HD + Stresom vyvolané nadmerné stravovanie je zrušené naloxónom, zmiešaným antagonistom kappa / mu-receptorov. Aj keď je to krátkodobé pôsobenie, v 24 hodinách nie je kompenzačné nadmerné stravovanie; preto môže byť nevyhnutná signalizácia opioidného receptora, aby došlo k nadmernému stravovaniu [89]. Jedným z mechanizmov, pomocou ktorých sa zdá, že HD stimuluje mozog, je senzibilizácia opioidných receptorov [149]. Senzibilizácia sa môže vyskytnúť pri poklese opioidných receptorov, pretože potkany, ktoré konzumujú nadmerné prejavy, vykazujú prehnanú anorektickú odpoveď na blokádu mu / kappa-receptor naloxónom [89]. Regulácia pomocou receptora-down by priniesla úplnejšiu blokádu naloxónu, ako je tomu v prípade závislosti od opiátov [150-152]. V súlade s citlivosťou na opioidné receptory dosahuje agonista opioidných receptorov butorfanol silnejšiu hyperfágiu u potkanov konzumujúcich záchvaty v porovnaní s kontrolnými skupinami napriek ich už zvýšeným úrovniam príjmu [89]. Vzhľadom na zosilnenie uvoľňovania DA opioidnými receptormi v mezolimbických neurónoch [153] a ich konfluentné úlohy v chuti a chuti [132], nie je prekvapujúce, že zmeny opioidných receptorov vyvolané HD by mali hrať rolu pri pohmožení. Dôležité je, že zistenia rozširujú Hoebelovu priekopnícku správu o inverznom vzťahu medzi nedostatkom potravín a odmenou varovaním, že aj predchádzajúca nedostatočnosť potravín môže spôsobiť dlhotrvajúce zmeny v obvodoch súvisiacich s odmeňovaním.

Zatiaľ čo HD môže primárne stimulovať mozog prostredníctvom senzibilizácie opioidných receptorov, HD nemusí byť nevyhnutná na to, aby k takejto senzibilizácii došlo na cukor. V modeli s obmedzeným prístupom opioidný antagonista naltrexón znížil príjem pevného 100% tuku (skrátenie), tuhých emulzií vyrobených s rôznymi koncentráciami skrátenia (32%, 56%) a zmesí tukovej sacharózy, keď bola koncentrácia sacharózy nízka u potkanov s denný obmedzený prístup, ako aj potkany so sporadickým obmedzeným prístupom k príjemnému jedlu [116, 121]. Preto bol naltrexón účinný pri znižovaní spotreby tukových potravín bez ohľadu na podmienky prístupu. Naopak, binge a kontrolné potkany konzumujúce sacharózu boli rozdielne citlivé na účinky naltrexónu znižujúce príjem. Konkrétne naltrexón znížil príjem roztokov 3.2% a 10% sacharózy u potkanov s obmedzeným prístupom sporadicky, ale nie u potkanov s obmedzeným prístupom denne [118]. Toto je v súlade s ostatnými správami, ktoré naznačujú zapojenie opioidných receptorov do nadmerného príjmu sladkého jedla u potkanov [76, 78, 89] ako aj u ľudí [154]. Teda, zatiaľ čo blokáda opioidných receptorov účinne znižuje spotrebu tukových látok za podmienok bez nadmerného nárazu, ako aj za podmienok nárazového typu, opioidy môžu mať jedinečnú úlohu pri konzumácii potravín bohatých na cukor v závislosti od typu.

Celkovo uvedené výsledky naznačujú, že nadmerné stravovanie môže byť sprostredkované nadmernou senzitivitou na opioidné receptory (pravdepodobne v dôsledku opakovaného endogénneho uvoľňovania opioidov v dôsledku príjemného príjmu potravy, ktorý uvoľňuje endogénne opioidy [155-160]. Je to analogické závislosti od opiátov, kde opiáty, nie chutné jedlo, zaplavujú mozog endogénnou opioidnou stimuláciou, čo vedie k zníženiu kompenzácie receptorov [150-152]. Je pozoruhodné, že je známe, že závislí, ktorí sa sťahujú z alkoholu, prejedajú cukor, pravdepodobne ako náhrada za pôsobenie opiátov na mozog. Ich snaha o cukor je taká, že môže viesť k obezite a glukózovej dysregulácii [161-163]. Z tohto dôvodu môže byť zacieľovanie na liečbu túžby po závislosti od opiátov užitočné pri liečbe nadmerného užívania alkoholu (napr. Buprenorfínom [164], buprenorfín / naloxón [165], D-fenylalanín / L-aminokyseliny / naloxón [163]). Identifikácia génových markerov, ktoré sú spoločné medzi závislosťou od opiátov a nadmerným stravovaním (skôr ako obezitou), môže tiež urýchliť priebeh liečby. Podporu tejto myšlienky poskytli klinické štúdie, v ktorých znížená väzba inzulínu mu-receptor na pacientov s bulímiou nervózou [166] a bola hlásená vyššia frekvencia variantu mu-receptora A118G (implikovaná v odmeňovaní a závislosti) medzi obéznymi jedincami BED v porovnaní s obéznymi jedincami bez BED [17].

Acetylcholín (ACh)

Zvýšenie extracelulárnej ACh bolo spojené s nástupom sýtosti [167]. V modeli závislosti na cukre sa u krýs, ktoré čelia cukrovke, objaví oneskorenie nárastu ACh, čo môže byť jedným z dôvodov, prečo sa v priebehu času zvyšuje veľkosť kriviek [77]. Zdá sa, že cholinergné neuróny Accumbens tiež zohrávajú úlohu pri averzívnom správaní. Príznaky správania pri odvykaní od drog sú často sprevádzané zmenami v rovnováhe DA / ACh v NAc; DA sa znižuje, zatiaľ čo sa zvyšuje ACh. Táto nerovnováha sa preukázala počas sťahovania z užívania viacerých drog, vrátane morfínu, nikotínu a alkoholu [168-170]. Potkany, ktoré sa potýkajú s cukrom, tiež ukazujú túto neurochemickú nerovnováhu v DA / ACh počas sťahovania. Tento výsledok sa vyskytuje, keď sa potkanom podáva naloxón, aby sa vyzrážali opiátové abstinenčné príznaky [22] a po 36 h nedostatku potravy [19].

serotonín

Hoebel a jeho kolegovia uskutočnili semenné štúdie na potkanoch, ktoré pomohli položiť základy pre zameranie serotonínu na liečbu abnormálneho stravovania [171, 172]. V modeli HD + Stress fluoxetín, selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (SSRI), ktorý je schválený na liečbu bulímie, znížil príjem potkanov HD + noStress rovnako silne ako nadmerné stravovanie potkanov HD + Stress pri 2 h. V čase 4 h po liečbe bol fluoxetín stále účinný u potkanov s nadmernou konzumáciou alkoholu, ale nie pri kontrolách HD + noStress [53]. Preto môže HD vyvolať dlhotrvajúce zmeny v regulácii sýtosti, čo je kľúčová funkcia serotonínu, napriek normálnej telesnej hmotnosti. Je známe, že stres dočasne zvyšuje hladiny synaptického serotonínu, čo môže vysvetľovať predĺženú anorektickú účinnosť fluoxetínu pozorovanú u potkanov HD + Stress [53]. Naopak, fluoxetín je neúčinný pri znižovaní konzumácie nadmerného obsahu, ak sú potkany v zápornej energetickej bilancii, pravdepodobne kvôli nedostatočnému synaptickému serotonínu na pôsobenie SSRI [173]. Okrem toho, fluoxetín mal najsilnejší anorektický účinok u potkanov so sporadickým predĺženým prístupom (24h) k chutnej potrave v porovnaní s potkanmi s HD, ktoré nikdy nemali chutnú stravu alebo ho mali každý deň [54]. Preto by sa nemala podceňovať úloha intermitentného chutného jedla pri interakcii s HD s cieľom narušiť funkciu serotonínu.

GABA a receptory glutamátu

Receptor GABA-B získal v poslednom desaťročí pozornosť kvôli schopnosti agonistov znížiť samoaplikáciu liečiva v štúdiách na zvieratách a kvôli ich potenciálu pri liečbe porúch spojených s užívaním návykových látok [174, 175]. V modeli s obmedzeným prístupom baklofén agonista GABA-B znížil príjem skrátenia, ako aj tukových emulzií s vysokým obsahom tuku (56%) u potkanov s denným aj sporadickým krátkym prístupom v dávkach, ktoré stimulovali alebo nemali žiadny vplyv na príjem potravy. [116, 121]. Naopak, baklofén nemal žiadny účinok na príjem troch rôznych roztokov sacharózy (3.2%, 10%, 32%) u potkanov so sporadickým alebo denným obmedzeným prístupom [121]. Keď sa tuk a sacharóza zmiešali spolu, baklofén znížil príjem u potkanov so sporadickým alebo denným prístupom, keď bola koncentrácia sacharózy nízka (3.2%, 10%), ale nemal žiadny účinok v žiadnej skupine, keď bola koncentrácia sacharózy vysoká (32%) [118]. Podobné výsledky uviedli aj ostatní. Napríklad baklofén neznížil spotrebu chutnej potravy obsahujúcej 40% tuku a ∼16% sacharózy v myšacom modeli nadmerného stravovania [112]. V práci, ktorú opísali Hoebel a kolegovia, baklofén znížil spotrebu rastlinného tuku na potkanoch s denným prístupom 2-h, nemal však žiadny vplyv na príjem roztoku cukru [111]. Účinky baklofénu na zníženie príjmu u potkanov sa teda javia ako špecifické pre potraviny s vysokým obsahom tuku, pričom účinnosť je tlmená zvyšujúcimi sa koncentráciami cukru.

Nedávne klinické štúdie však naznačujú potenciálnu užitočnosť baklofénu pri liečbe nadmerného stravovania [176, 177]. Konkrétne baklofén významne znížil veľkosť okrajov v otvorenej etikete [176] ako aj placebom kontrolované štúdie [177]. Typy konzumovaných potravín a zloženie makronutrientov v týchto pokusoch sa nehodnotili. Údaje z potkanov však naznačujú, že baklofén sa môže ukázať ako najúčinnejší pre tých ľudí, ktorí sa fandia predovšetkým mastným jedlám, ktoré nemajú vysoký obsah cukru.

Práca s liečivom topiramátom naznačuje, že funkčné zmeny v receptoroch GABA-A a glutamátu môžu byť základom konzumácie nadmerného jedla spôsobeného HD a stresom. Cifani a kol., S použitím ich modifikovaného modelu HD + Stress. zistili, že zatiaľ čo fluoxetín a sibutramín potláčali stravovanie typu binge, iba topiramát selektívne znižoval príjem v skupine HD + Stress bez ovplyvnenia príjmu v čistých kontrolných skupinách, iba v strese a len v HD [60]. Autori majú podozrenie, že to môžu byť anti-craving vlastnosti topiramátu podporované jeho aktiváciou GABA-A receptorov a inhibíciou AMPA / kainát glutamátových receptorov, ktoré selektívne potláčajú stravovanie typu binge [60, 178]. Topiramát s výhľadom na nešťastný profil s vysokými vedľajšími účinkami účinne znižoval klinické jesť klinicky [179]. Výsledky hlodavcov sú však cenné v tom, že poukazujú na jedinečnú neurobiológiu vytvorenú interakciou minulého kalorického obmedzenia, stresu a chutného jedla, aby sa zmenila mozgová kontrola stravovania. Vyžaduje sa ďalšie skúmanie úlohy GABA a glutamátu pri nadmernom stravovaní.

Os HPA

Okrem zjavne silného vplyvu, ktorý má HD na následnú konzumáciu alkoholu, najnovšie dôkazy tiež naznačujú, že konzumácia alkoholu môže znižovať stres, čo sťažuje jeho správanie. Bart Hoebel predpovedal, že „uvoľnenie DA vyvolané stresom môže uľahčiť obvody v NAc a na ďalších miestach, ktoré spracúvajú stimuly a reakcie na kŕmenie“ ([57], str. 182). Skutočne sa ukázalo, že stres a konkrétne CORT zvyšujú uvoľňovanie DA v NAc [58, 59]. Ako už bolo uvedené, zvýšené hladiny CORT sú hormonálnym markerom potkanov s nadmerným požívaním v modeli HD + Stress [41, 61]. Cifani a kol., Pozorovali zvýšené hladiny CORT pomocou modifikovanej verzie modelu HD + Stress [60, 90]. Ukázalo sa, že chutný príjem potravy tupú aktiváciu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) [114, 180, 181]. U myší môže obmedzenie energie zvýšiť citlivosť na stresory (sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním CORT) a môže zvýšiť príjem diéty s vysokým obsahom tukov v reakcii na stres [182]. Dôležité je, že CORT sa zvyšuje aj pri odstraňovaní tukov s vysokým obsahom tukov [2], pretože sa sťahuje z návykových látok [183]. Môže sa tým vytvoriť začarovaný cyklus jedenia chutného jedla, keď je stres, a potom trpí následkami stiahnutia chutného jedla, čo je samo osebe stresor [180].

Aby sa to vyriešilo, Cottone a kol. zistili, že potkany s prerušovaným prístupom k chutnému jedlu vyvolávajú príznaky z vysadenia, keď nie je k dispozícii chutné jedlo, príznaky zvrátené antagonizmom receptorov faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) -1 [4]. Rovnaký proces sa môže vyskytnúť pri poruchách príjmu potravy, ktoré sa vyznačujú nadmerným vylučovaním. U obéznych jedincov s hladinou BED kortizolu sú vysoké v porovnaní s obéznymi jedincami bez BED [184, 185]; hladiny kortizolu v krvi ako reakcia na stres predpovedajú vyšší príjem sladkostí [186]; a hladiny kortizolu v slinách pozitívne korelujú so závažnosťou nadmerného stravovania [187]. Okrem aktivácie stresových reakcií sa CORT podieľa aj na motivácii hľadať užitočné látky [158, 188-190]. Preto všetko, čo môže zastaviť tento cyklus (napr. Substitúcia chutného jedla zdravou odmenou a / alebo farmakologicky zamerané na aktiváciu HPA), sa môže ukázať ako terapeuticky užitočná pri liečení záchvatov zabránením relapsu. Potrebný je ďalší výskum, aby sa zistilo, či je abnormálna aktivácia hormónov HPA na stres už existujúcim rizikovým faktorom pre nadmerné stravovanie, ako naznačuje jedna štúdia [185].

Stále zvýšenia CORT v modeli HD + Stress a u jedincov s BED naznačujú, že nadmerné stravovanie spojené so stresom zahŕňa dysfunkciu v osi HPA. Zacielenie na stresové hormóny tak môže byť účinné pri liečbe nadmerného stravovania. Nociceptín / orphanín je endogénny ligand opioidného receptora nociceptínu (aka OP4, ORL1). Jeho účinky proti stresu a chuti do jedla, ktoré CRF reverzibilne nazýva funkčným antagonistom CRF [191]. Je zaujímavé, že nízke, ale nie vysoké dávky významne znižujú nadmerné stravovanie HD + Stress potkanov [192]. Aj keď vedci opísali účinky ako „mierne“, naznačuje to, že by sme nemali prehliadať prístup liečby nadmerného stravovania pomocou liekov zvyšujúcich chuť do jedla, ak môžu tiež farmakologicky znížiť stres. Preto môže byť dávkovanie kritické. Ďalším atraktívnym znakom tejto molekuly je to, že na rozdiel od antagonistov CRF môže mať terapeutické účinky bez inhibície osi HPA [191].

Salidroside je glukosid v Rhodiola rosea L. (známy ako Golden Root, Roseroot), rastlina známa vo východnej Európe a Ázii pre svoje „adaptogénne“ antistresové vlastnosti [193, 194]. V modeli HD + Stress nemali dávky tejto zlúčeniny žiadny vplyv na príjem potravy v potrave alebo chuti, pokiaľ ide o čistú kontrolu, iba na stres alebo na potkany iba HD, ale úplne zrušili konzumáciu chutného jedla v HD + Stress. krysy. Tiež preto, že to nemalo vplyv na príjem necyklovaných krýs, a to ani v prípade, keď boli nasýtené potravou, alebo bez potravy [62], účinok nemôže byť spôsobený potlačením všeobecného zvýšenia príjmu (vyvolaného hladom alebo chutnosťou), ako je typické pre serotonergné látky [62]. Hoci táto zlúčenina môže zvýšiť monoamíny a B-endorfín, jeho účinok proti nadmernému prejdeniu sa pripisuje oslabeniu stresu [195], pretože zlúčenina tiež zrušila typické zvýšenie CORT u týchto potkanov s nadmernou konzumáciou [62]. Priamy antagonizmus receptorov CRF-1 môže byť tiež sľubným cieľom, ak sa preukáže, že znižujú stresom vyvolané chutné jedlo pri potkanoch [190, 196].

• Opisujú sa tri potkana modely jedenia typu binge a ich neurónové účinky
• Výsledky spojené s vychylovaním sa líšia od toho, čo sa vyfukuje.
• Stravovacie návyky sa môžu vyskytovať nezávisle od obezity.

Podpora tu opísaných štúdií poskytnutých MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State State Institute for Diabetes and Obesity (RLC), Asociácia národných porúch stravovania (NMA) a DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB) ) a cena laureátov NEDA (MMB).

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.